6. Klinische Diagnostik – Larynxkarzinom

Verdächtig auf das Vorliegen eines Plattenepithelkarzinoms ist jegliche Veränderung der Stimme und des Schluckens mit Fremdkörpergefühl. Alle Bezirke des Kehlkopfes können betroffen sein und führen zu unterschiedlichen Symptomen. Da die Kehlkopfschleimhaut der direkten Inspektion nicht zugänglich ist, können sichtbare Gewebsveränderungen, die bei anderen Lokalisationen im Vordergrund stehen weder durch den Patienten noch durch den Arzt direkt entdeckt werden. Es müssen entsprechende endoskopische- /Spiegel- Untersuchungen erfolgen. Die Symptome sind je nach Lokalisation des Karzinoms sehr unterschiedlich. Bei supraglottischen Karzinomen dominieren Schluckbeschwerden, ein Kloßgefühl und Schluckschmerzen (ins Ohr ausstrahlend). Bei glottischen Karzinomen steht die Heiserkeit im Vordergrund. Subglottische Karzinome manifestieren sich in der Regel erst spät durch eine Behinderung der Atmung. Bei Persistenz der o.g. Symptome über vier Wochen muss eine fachärztliche Abklärung erfolgen.
Bereits initial kann eine Lymphknotenschwellung am Hals vorliegen, die mit entzündlichen Erkrankungen, etwa einer Pharyngo-Laryngitis oder einer Lymphadenitis verwechselt werden kann. Ein fortschreitendes Tumorwachstum führt zu zunehmenden funktionellen Beeinträchtigungen wie erheblichen Stimm- und Atemstörungen als auch Schwierigkeiten beim Schlucken sowie zu Ernährungsstörungen mit Gewichtsverlust. Es entwickeln sich starke, auch in die gesamte Kopf- und Nackenregion ausstrahlende Schmerzen. Bei bis zu 40 % der Patienten mit supraglottischen Karzinomen kann es bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose trotz eines klinisch unauffälligen Halses zu einem Befall der Halslymphknoten kommen [90][91]. Eine sofortige Überweisung zu einem Spezialisten soll bei folgenden Befunden erfolgen, wenn sie über vier Wochen anhalten:

• Heiserkeit
• Schwierigkeiten beim Sprechen und Atmen
• persistierendes, speziell einseitiges Fremdkörpergefühl
• Schmerzen, ins Ohr ausstrahlend
• Schluckstörungen und/oder Schmerzen beim Schlucken
• unklares Bluthusten
• Schwellung am Hals
• Foetor ex ore

Eine intensivere Aufklärung der Bevölkerung und eine beschleunigte Weiterleitung von Patienten mit unklaren Befunden und mit spezieller Risikokonstellation zum Spezialisten sind notwendig, um das Zeitintervall vom ersten Symptom bis zum Einsetzen der tumorspezifischen Behandlung zu verkürzen
Die klinische Untersuchung beim Verdacht auf ein Larynxkarzinom umfasst die Spiegelung/ Endoskopie des Kehlkopfes in Phonations- und Respirationsstellung. Hierzu sollte ein 90° Lupenlaryngoskop eingesetzt werden, wobei meist eine Oberflächenanästhesie des Rachenraumes die Untersuchungsmöglichkeiten verbessert. Bei vielen Patienten mit Malignomen des Kopf-Hals-Bereiches besteht ein erheblicher Würgereiz, der eine indirekte Untersuchung des Kehlkopfes über die Mundhöhle erschwert oder gar unmöglich macht. In solchen Fällen ist nur eine flexibel endoskopische Untersuchung mit einem 4 mm flexiblen Rhino- Pharyngo-Laryngoskop möglich, das nach lokaler Oberflächenanästhesie über den unteren Nasengang und den Rachen bis zum Kehlkopf vorgeschoben wird. Neben der Beurteilung von pathologischen Schleimhautveränderungen muss ein besonderes Augenmerk auf die Stimmlippenbeweglichkeit gerichtet werden. Eine phoniatrische Untersuchung zur Beurteilung des Schwingungsverhaltens der Stimmlippen insbesondere bei sehr kleinen, malignomsuspekten pathologischen Schleimhautveränderungen unter Zuhilfenahme eines Stroboskops ist empfehlenswert.
Auch eine systemische Tumoraussaat, besonders in die Lunge ist möglich. Ist ein gleichzeitiger Befall mehrerer Regionen des Larynx oder des Pharynx vorhanden, so spricht man von multilokulärem Tumorwachstum. Aus diesem Grunde und wegen eines möglichen Vorhandenseins synchroner Zweitkarzinome im Bereich des Pharynx oder Larynx gehört die Endoskopie der benachbarten Schleimhautbereiche z.B. mit einem 90° Lupenlaryngoskop oder mit einem flexiblen Rhino-Pharyngo-Laryngoskop zur klinischen Primärdiagnostik beim Larynxkarzinom. Bei der Panendoskopie in Narkose können zusätzlich das Tracheo-Bronchial-System und der Ösophagus untersucht werden, um weitere Zweitkarzinome auszuschließen.
Suspekte Läsionen entfernt vom Primärtumor sollten jeweils gesondert biopsiert werden. In diesen Situationen kann zusätzlich eine Mappingbiopsie in unauffälligen Schleimhautarealen sinnvoll sein. Die klinische Untersuchung umfasst ferner die Palpation des Halses zur Aufdeckung von Lymphknotenmetastasen, die bei Neoplasieverdacht noch durch Ultraschall und CT/MRT ergänzt wird. Auch neuere endoskopische Verfahren wie Coherenztomographie, Autofluoreszenz und Elektronische Chromoendoskopie (narrow band imaging) können Anwendung finden.

Die überwiegende Zahl publizierter systematischer Untersuchungen, die die klinische Diagnostik in Bezug zu pathologischen Resultaten setzen, fokussieren auf die Frage, ob vorhandene Läsionen als solche durch die klinische Diagnostik korrekt erkannt werden, und ob die Dignität dieser Läsionen von der klinischen Diagnostik korrekt zugeordnet wird. Zur Frage der Unterschiede zwischen klinischer und pathologischer T-Klassifikation liegen kaum systematische Untersuchungen vor. Einzelne Publikationen zeigen beim Vergleich unterschiedlicher bildgebender Verfahren eine vergleichbare Genauigkeit in Bezug zur T-Klassifikation die durch die pathologische Untersuchung erhoben wurde.

Bei Einschluss aller T-Kategorien ermöglichen sowohl die Sonographie, die CT und die MRT in 75-80 % aller Patienten eine T-Klassifikation, die mit der pT Kategorie übereinstimmt [92][93][94][95]. Während es bei der CT-Diagnostik eher zu Unterschätzungen der T-Kategorie kommt, führt die MRT tendenziell eher zu einer Überschätzung der T-Kategorie [92][96]. Für die MRT werden mit bis zu 88 % die höchsten Übereinstimmungsquoten berichtet [96]. Die Übereinstimmung nimmt bei den Schnittbildverfahren CT und MRT von niedrigen T-Kategorien zu hohen T-Kategorien mit einer Spanne zwischen 50 % und 88 % deutlich zu.

Für endoskopische Verfahren liegt die Übereinstimmung über alle T-Kategorien bei 40-55 % [93][96]. Endoskopische Verfahren unterschätzen dabei meist die T-Kategorie, mit Ausnahme des pT1. Eine Verbesserung der Erkennung der Tumorränder und damit auch eine Verbesserung der Festlegung der T-Kategorie ermöglicht die Elektronische Chromoendoskopie [97].

Eine therapierelevante diagnostische Entscheidung hinsichtlich der T-Klassifikation besteht beim Larynxkarzinom in der Frage nach der Tumorinfiltration der Larynx-Knorpel. Eine Überschätzung der T-Kategorie aufgrund einer falsch positiven Beurteilung der Knorpel-Infiltration kann zu einer Übertherapie in Form einer operativen Entfernung des Larynx mit entsprechend erheblicher Einschränkung der Lebensqualität führen [98].

Kleine Karzinome insbesondere der Glottis können durch Bildgebung nicht immer dargestellt werden, sie werden endoskopisch diagnostiziert. Bei größeren Karzinomen kann die gesamte Ausdehnung anhand der Endoskopie nicht beurteilt werden. Dazu ist die Bildgebung in Form von CT und/oder MRT unabdingbar.

Der Ultraschall spielt nur eine untergeordnete Rolle zur Diagnostik des Larynxkarzinoms, er kann jedoch zur Aufdeckung von möglichen Halslymphknotenmetastasen beitragen.

Beim Larynxkarzinom spielt die Bildgebung zur Therapieentscheidung eine sehr große Rolle in der Zusammenschau mit klinisch apparativen Untersuchungsmethoden [92][100][101]. Die Notwendigkeit der Bildgebung ist abhängig von der Lokalisation des Tumors. Kleine glottische Karzinome lassen sich durch die Bildgebung nicht oder nur schlecht darstellen. In diesen Fällen spielt die Endoskopie die zentrale Rolle bei der Festlegung der Tumorausdehnung. Eine wichtige Zusatzinformation des HNO-Arztes an den Radiologen ist die Stimmlippenbeweglichkeit. Bei einer Fixation der Stimmlippe ist von einer tieferen lnfiltration auszugehen.

Die MRT ist aufgrund der besten Weichteilauflösung die bildgebende Methode der ersten Wahl. Computertomographie ist gegenüber der MRT zu bevorzugen, wenn im Einzelfall damit zu rechnen ist, dass erkrankungsbedingte Bewegungsartefakte im Bereich des Kehlkopfes die Diagnostik erschweren. Die kurze Akquisitionszeit der CT ist hier deutlich von Vorteil. Sie ermöglicht auch eine Untersuchung in E-Phonation, bei der im Gegensatz zur spontanen Atmung die Stimmlippen in einer symmetrischen Mittelposition stehen. Abweichungen von der Symmetrie können auf diese Weise als sensitive Zeichen die Erkennung diskreter pathologischer Befunde erleichtern [102]. Die Verwendung von jodhaltigem Kontrastmittel verbessert den Weichteilkontrast bei der CT und erhöht hierdurch die diagnostische Aussagekraft der CT entscheidend.Die MRT kann bei der Frage nach Infiltration des Knorpelskelettes Zusatzinformationen geben.

Bei fortgeschrittenen metastasiernden (>=N2) Larynxkarzinomen soll zum Ausschluss einer Fernmetastase ein CT des Thorax und Abdomen oder ein CT des Thorax und eine Sonographie des Abdomens durchgeführt werden. Alternativ zum CT Thorax/Abdomen kann eine Ganzkörper-FDG-PET-CT zum Ausschluss bzw. zur Objektivierung von Fernmetastasen vorgenommen werden (siehe Kapitel 6.3.1).

Supraglottische Karzinome

Bei der Operationsplanung ist primär der endoskopische Befund ausschlaggebend, um feststellen zu können ob eine z.B. horizontale Kehlkopfteilresektion möglich ist. Die endoskopische Befundung muss jedoch ergänzt werden durch die CT oder MRT [103], aus der sich die Ausdehnung über den supraglottischen Raum bzw. die Epiglottis in den präepiglottischen Raum [104], in die Vallecula oder in den Zungengrund ergibt [105]. In solchen Fällen kann zwar der Tumor unter Erhalt der Glottis entfernt werden, jedoch zu Ungunsten der den Kehlkopfeingang schützenden Strukturen. Die Bildgebung gibt auch wichtige Informationen darüber, ob der Eingriff transoral, z.B. laserchirurgisch durchgeführt werden kann oder ob der Tumor aufgrund seiner Ausdehnung transzervikal entfernt werden muss.

Glottiskarzinome

Die CT oder die MRT sind die bildgebenden Verfahren der ersten Wahl zur lokalen Ausbreitungsdiagnostik. Zur erweiterten Abklärung der Ausbreitung im Bereich des Thorax ist die CT die Methode der ersten Wahl.

Zur Beurteilung der Schildknorpelinfiltration ist die MRT im Hinblick auf den Nachweis geringfügig der CT überlegen.

Die Beurteilung der Infiltration des Larynx-Karzinoms in das Knorpelskelett des Larynx hat eine besondere Wichtigkeit in der prätherapeutischen Diagnostik, da sich hieraus wesentliche Konsequenzen für das T-Staging und das therapeutische Vorgehen ergeben. Während die Ary-Knorpel der klinisch-endoskopischen Untersuchung meist gut zugänglich sind, ist dies beim Schildknorpel als größtem Knorpel des Larynx nicht der Fall. Eine Beurteilung einer Tumorinfiltration des Schildknorpels ist deshalb nur mit Schnittbild Verfahren möglich.

Die Sensitivität der CT in dieser Frage liegt bei 62-87 % im Vergleich zur histopathologischen Untersuchung als Goldstandard und bei einer Spezifität von 75-98 %, einem PPV von 63-82 % und einem NPV von 85-92 % [98][105][106][107][108]. Für die MRT liegt die Sensitivität bei 64-95 %, die Spezifität bei 56-88 %, der PPV bei 45-73 % und der NPV bei 84-96 % [94][106][109]. Eine mögliche Ursache für diese große Spannbreite der Testgütekriterien ist die von allen Autoren genannte Schwierigkeit beider genannter Verfahren, tumoröse Infiltrationen von einer peritumorösen Entzündung zu unterscheiden [95].

Neuere Studien zeigen, dass unter Anwendung einer T2 Wichtung oder Hinzuziehen der diffusionsgewichteten MRT Bildgebung die Treffsicherheit auf 85-88 %, die Sensitivität auf 85-93 %, die Spezifität auf 82-85 %, der PPV auf 85-88 % und der NPV auf 85-90 % zu verbessern ist [110][111]. Die Infiltration der inneren Knorpellamelle ist dabei tendenziell mit höherer Treffsicherheit zu diagnostizieren als die Infiltration der äußeren Lamelle [111].

Für die Sonographie liegt die Sensitivität in der Beurteilung der Knorpelinfiltration bei 67 %, die Spezifität bei 92 %, der PPV bei 75 %, der NPV bei 84 % und die Genauigkeit bei 85 % [94]. Die Sonographie ist damit der CT und der MRT unterlegen.

Auch eine Infiltration des paraglottischen Raums ist mit der MRT besser beurteilbar als mit der Sonographie. Die Genauigkeit für den Nachweis der Tumorinfiltration beträgt für die MRT / die Sonographie supraglottisch 90 % / 83 %, subglottisch 83 % / 80 % und paraglottisch 87 % / 83 % [94]. Eine Infiltration des präepiglottischen Raums wird mit der MRT eher überschätzt [92]. Die Beurteilung einer Infiltration der vorderen Kommisssur gelingt mit der MRT mit einer Genauigkeit von 87-100 % [92][94].

Hintergrund zu Empfehlung 6.5.

Kommen Patienten in einem frühen Stadium des Stimmlippenkarzinoms zur Abklärung, wird die Diagnose zunächst durch die endoskopische Untersuchung gestellt. Die Bildgebung ist bei kleinen Läsionen meist nicht in der Lage die pathologischen Veränderungen an der Stimmlippe hinreichend genau darzustellen [112]. Bei größeren Läsionen kann die Bildgebung mittels kontrastverstärkter CT und/oder MRT, die Ausdehnung des Tumors in die Tiefe oder eine eventuelle submuköse Ausbreitung wesentlich genauer als die klinische Untersuchung darstellen. Karzinome, die die vordere Kommissur erreichen, können zu einer lnfiltration des Schildknorpels führen oder gar über den Schildknorpel hinaus in das prälaryngeale Gewebe wachsen. Die Aufdeckung einer solchen Tumorinfiltration durch die CT und/ oder MRT ist für die weitere operative Therapieplanung von großer Bedeutung, da in diesen Situationen oft die Indikation zu einer transoralen endoskopischen laserchirurgischen Tumorexstirpation nicht mehr gegeben ist. Bei einer solchen Fragestellung ist die hochauflösende MRT einer CT überlegen. Allerdings bietet die CT die Möglichkeit funktionelle Untersuchungen wie E-Phonation und Valsalva-Manöver durchzuführen [102]. Die MRT kann jedoch gerade bei frühen glottischen Karzinomen eine höhere Sensitivität besitzen [113].

Zur Panendoskopie gehören die Ösophagoskopie, die Tracheobronchoskopie, die Pharyngoskopie, die Mikrolaryngoskopie und die Inspektion der Mundhöhle.

Die Angaben über die Häufigkeit von klinisch okkulten Zweitkarzinomen differieren in der Literatur erheblich von 1 % bis über 10 %. Es gibt Anzeichen, dass es bei der Häufigkeit von Zweitkarzinomen eine Abhängigkeit vom Stadium des primär erkannten Tumors gibt.

Bei Patienten, die an einem Larynxkarzinom erkrankt sind und insbesondere sowohl rauchen als auch regelmäßig größere Mengen Alkohol trinken, besteht die Wahrscheinlichkeit, dass durch diese Noxen auch in anderen Regionen der oberen Luft-und Speisewege Karzinome bzw. deren Vorläuferläsionen entstanden sind. Wie hoch diese Wahrscheinlichkeit ist, wird in der Literatur sehr unterschiedlich angegeben [126][127][128][129][130][131]. Zweitkarzinome können synchron oder metachron auftreten. Synchrone Zweitkarzinome können zum Zeitpunkt der Manifestation des Larynxkarzinoms klinisch bereits bei der Hals-Nasen-Ohrenärztlichen Untersuchung auffallen oder man wird durch die spezifische Symptomatik darauf aufmerksam. Zum Ausschluss bzw. Aufdeckung klinisch okkulter Zweitkarzinome und ihrer Vorstufen ist die Panendoskopie geeignet. Sie gehört daher vor einer therapeutischen Entscheidung eines histologisch nachgewiesenen Larynxkarzinomes zu den üblicherweise durchzuführenden diagnostischen Maßnahmen. Die Angaben über die Häufigkeit von klinisch okkulten Zweitkarzinomen differieren in der Literatur erheblich von 1 % bis über 10 %. Es gibt Anzeichen, dass die Häufigkeit von Zweitkarzinomen eine Abhängigkeit vom Stadium des primär erkannten Tumors zeigt. Im Prinzip ist sich die Mehrzahl der Experten nach Publikationslage einig, dass eine Panendoskopie außer bei Glotiskarzinomen des Stadium I generell im Rahmen des Stagings erfolgen sollte, insbesondere jedoch bei Patienten mit besonderer Risikokonstellation wie Tabakrauch und/oder übermäßigem Alkoholkonsum, sowie bei Patienten, bei denen ein höheres Tumorstadium vorliegt. Wird die Durchführung einer Panendoskopie empfohlen, so sollte diese den gesamten oberen Luft- und Speiseweg außer Nase und Nasenrachen umfassen, d.h. es wird die gesamte Mundhöhle, der gesamte Oro- und Hypopharynx und der Kehlkopf inspiziert. Zusätzlich erfolgt eine Endoskopie des Tracheobronchialsystems und des Ösophagus. Die Inspektion der Mundhöhle und des Oropharynx kann auf direktem Wege ohne Endoskop erfolgen, wobei die Beurteilung der Schleimhaut, des Zungengrundes, des Hypopharynx und des Larynx mit einem Endoskop vorgenommen werden sollte. Üblicherweise werden hierzu Laryngoskope wie z.B. das sogenannte Kleinsasserrohr eingesetzt.
Die Endoskopie des Tracheobronchialsystems kann mit starren Endoskopen mit unterschiedlichen Winkeln erfolgen. Auch die Ösophagoskopie kann mit einem starren, vorzugsweise pneumatischen Ösophagoskop durchgeführt werden. Aufgrund der möglichen Komplikationen wie Perforation der Ösophaguswand, insbesondere am Übergang vom Sinus pirifomis in den Ösophagus hinein, aber auch distal davon wird von manchen Autoren empfohlen, die Ösophagoskopie ausschließlich mit einem flexiblen Endoskop durchzuführen. Auch die Tracheobronchoskopie kann flexibel optisch vorgenommen werden.Die Panendoskopie wird in der Regel zusammen mit der Endoskopie der bekannten Tumorregion (Kehlkopf), die auch eine Gewebeprobe beinhaltet, durchgeführt. Beim Vorliegen eines Larynxkarzinoms ist die im Rahmen der Panendoskopie zusätzlich durchgeführte Mikrolaryngoskopie von besonders großer Bedeutung, um die Ausdehnung des Primärtumors definieren zu können, insbesondere oberflächliche Schleimhautveränderungen, die durch die Bildgebung nicht erfasst werden können. Zusätzlich kann durch die prätherapeutisch durchgeführte Mikrolaryngoskopie festgestellt werden, ob sich der gesamte Kehlkopf endoskopisch einstellen lässt, um bei der definitiven Therapie möglicherweise eine transorale laserchirurgische Resektion vornehmen zu können oder ob eine transzervikale Kehlkopfoperation als Teil- oder Totalentfernung notwendig ist. In diesen Situationen kann auch eine Mappingbiopsie sinnvoll sein.

Die Entnahme einer Gewebeprobe und deren histopathologische Untersuchung mit Nachweis/Ausschluss eines malignen Tumors bzw. einer Vorläuferläsion ist für das Einleiten einer tumorspezifischen Therapie eine unabdingbare Voraussetzung [65]. Es wird grundsätzlich empfohlen, eine für die weitere Behandlung relevante Bildgebung vor der Entnahme einer Gewebeprobe vorzunehmen, da es durch die Biopsie zu Gewebsreaktionen kommen kann, die eine Beurteilung bei der Bildgebung erschwert bzw. verfälscht.

Die Entnahme der Gewebeprobe soll bei makroskopisch eindeutig identifizierbaren fortgeschrittenen Tumoren präferentiell aus dem Randbereich des Tumors, also der Progressionszone entnommen werden und keinesfalls nur aus dem nekrotischen Zentrum. Das Erfassen von Tumorgrundanteilen aus nicht-nekrotischen Arealen ist allerdings – wo machbar - ebenfalls wünschenswert. Die übliche Form der Biopsiegewinnung bei makroskopisch eindeutigen, fortgeschrittenen Tumoren ist die lncisionsbiopsie mit Mikroscherchen oder einer scharfen Zange (Blakesly). Eine Exzisionsbiopsie sollte bei umschriebenen Läsionen ohne Tiefeninfiltration durchgeführt werden. Dieses Verfahren bietet sich insbesondere bei älteren Patienten an, um möglichst bei in sano Resektion (R0) einen zweiten Eingriff in Narkose zu vermeiden. Schleimhautareale die verdächtig sind auf das Vorliegen einer Vorläuferläsion sollten ebenfalls mittels Exzisionsbiopsie abgeklärt werden (siehe auch weiter oben). Eine sogenannte Bürstenbiopsie ist nicht empfehlenswert. Eine Fotodokumentation des Tumors während der Endoskopie in Narkose und vor der Probeentnahme ist wünschenswert und bei der späteren Therapieentscheidung von großem Nutzen. Bei unerwartet negativem Histologiebefund soll die Biopsie mindestens einmal wiederholt werden. Die histomorphologisch anzugebenden Parameter sind oben dargelegt, die Beschreibung des R-Status ist nur bei der Exzisionsbiopsie sinnvoll.