4. Prognose/Prädiktion – Larynxkarzinom
4.1 Prognostische und prädiktive Faktoren
Die Prognose des Larynxkarzinoms hängt im Wesentlichen von der Lokalisation, TNM-Klassifikation und vom R-Status ab. Ferner sind die Differenzierung und das Vorhandensein einer Lymphgefäßinvasion (Lymphangiosis carcinomatosa) prognoserelevant.
Glottische Karzinome haben die beste, subglottische Karzinome die schlechteste Prognose
- Konsens
- Konsens (95%)
Etablierte Klinisch-pathologische prognostische Faktoren
Aktuell dienen als prognostische therapierelevante Faktoren beim Larynxkarzinom einige klinische und pathologische Eigenschaften des Primärtumors (siehe auch Kapitel 7). Hierbei gilt im Wesentlichen, dass die allgemeinen prognostischen Faktoren, die für alle Kopf-Hals-Karzinome zutreffen, auch für das Larynxkarzinom gültig sind.
Der wesentliche therapierelevanten Prognosefaktor im Larynxkarzinom ist – wie in nahezu allen epithelialen Kopf-/Halstumoren - das etablierte klinisch oder (am Resektat) pathologisch zu bestimmende TNM-Stadium (siehe weiter unten) dar [53][54][55]. Die bedeutendsten lokoregionären pathologischen Faktoren in diesem Kontext sind das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen, deren Größe und der Nachweis von kapselüberschreitendem Wachstum. Ferner stellen die lokale Tumorausbreitung (T) sowie eine Lymphgeäßinvasion (Lymphangiosis carcinomatosa) (L) und eine Veneninvasion (V) im Resektat des Primärtumors weitere relevante prognostische Faktoren dar. Auch die Tumordifferenzierung (G) hat eine – wenn auch eingeschränkte und nach wie vor teilweise umstrittene – gewisse prognostische Bedeutung.
Ein weiterer bedeutender prognostischer Faktor ist die Tumorlokalisation. Das Stimmlippenkarzinom hat aufgrund seiner frühen Symptomatik und der damit einhergehenden geringen Wahrscheinlichkeit einer Metastasierung die beste Prognose. Bei einer Fixation der Stimmlippe verschlechtert sich allerdings die Prognose. Das supraglottische Karzinom hat eine deutlich schlechtere Prognose im Vergleich zum glottischen Karzinom, da es relativ früh zu Lymphknotenmetastasen führt. Von prognostischer Bedeutung ist beim supraglottischen Karzinom insbesondere die Infiltration des präepiglottischen Raumes, welche die Prognose deutlich verschlechtert [56][57].
4.1.1 Weitere prognostische Faktoren
Im Gegensatz zum Oropharynxkarzinom spielt beim Larynxkarzinom der HPV-Status als prognostischer Faktor keine Rolle
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Der Nachweis von humanen Papillomaviren (HPV), insbesondere HPV16, der beim Oropharynxkarzinom mit einer besseren Prognose assoziiert ist und daher Einzug in die TNM Classification of Malignant Tumours [58] gefunden hat, spielt beim Larynxkarzinom als prognostischer Faktor keine wesentliche Rolle [59]. So belegen mehrere retrospektive Studien mit Larynxkarzinom-Patienten, dass weder der Nachweis von p16(INK4A) als HPV-Surrogatmarker noch HPV E6/E7 mRNA signifikant mit dem Überleben korreliert [60][61]. In den vergangenen Jahrzehnten wurde die Expression von zahlreichen Proteinen und RNAs sowie die An-/Abwesenheit spezifischer genomischer und epigenetischer Alterationen in retrospektiven Studien untersucht und mit dem Ansprechen auf Therapie bzw. der Prognose von Patienten mit einem Larynxkarzinom korreliert. Bislang konnte jedoch kein prognostischer und/oder prädiktiver Biomarker oder ein Biomarkermuster im Rahmen der klinischen Routinediagnostik etabliert und somit für die Therapieentscheidung herangezogen werden.
Aktuelle Studien konzentrieren sich in diesem Zusammenhang insbesondere auf den Nachweis von genetischen bzw. epigenetischen Aberrationen, um Patienten mit hohem Risiko für Therapieversagen zu identifizieren bzw. innovative Strategien im Sinne der personalisierten Therapie zu etablieren [62][63]. Erste vielversprechende Daten müssen jedoch erst in größeren prospektiven Studien validiert werden.
4.2 Definition anatomischer Regionen, TNM
Der Kehlkopf wird in drei Regionen (siehe die folgende Abbildung) unterteilt:
- Supraglottis
- Glottis
- Subglottis
Diese 3 Regionen werden auch in der TNM-Klassifikation gesondert berücksichtigt [58]. Besondere Bedeutung für die Tumorausdehnung hat der präepiglottische Raum.
Quelle der Abbildung: S1-Leitlinie zur pathologisch-anatomischen Diagnostik von Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereiches (Link).
4.2.1 TNM-Klassifikation der Larynxkarzinome und R-Klassifikation (2017)
Die Tumorstadien gemäß der TNM Klassifikation sind die wichtigsten prognostischen Faktoren beim Larynx-Karzinom und soll in allen Fällen in der jeweils gültigen Fassung angewendet werden.
Die R-Klassifikation soll angegeben werden.
Als zusätzliche Parameter am Primärtumor sollen erhoben werden: Lymphgefäß-, Venen- und Perineuralscheiden-Invasion und Differenzierungsgrad.
Zur Festlegung der T-Kategorie soll der Kliniker die Einschätzung der Stimmlippenbeweglichkeit dem Pathologen mitteilen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die anatomische Ausbreitung von Karzinomen des Larynx wird durch die TNM-Klassifikation beschrieben [58]. Diese Klassifikation gilt nur für Karzinome, wobei es sich bei malignen Tumoren des Larynx in mehr als 90 % der Fälle um Plattenepithelkarzinome handelt. Seltene Adenokarzinome werden ebenfalls nach TNM klassifiziert. Die Klassifikation gilt nicht für Sarkome, maligne Lymphome oder für Metastasen im Larynx. Für die anatomischen Bezirke Supraglottis (ICD-1O C32.1) mit Ausnahme der lingualen Fläche der Epiglottus (ICD-10 C 10.1) und der lateralen Fläche der aryepiglottischen Falte (ICD-10 C13.1), Glottis, ICD-1O C32.0) und Subglottis (ICD-10 C32.2) existieren jeweils eigene Klassifikationen. Es werden zusätzlich noch einige Unterbezirke abgegrenzt (z. B. bei der Glottis Stimmlippen sowie vordere und hintere Kommissur), die bei der Definition der T-Kategorien eine Bedeutung haben.
Man unterscheidet eine klinische cTNM-Klassifikation und eine pathologische am Resektat vorzunehmende pTNM-Klassifikation.
Zur grundsätzlichen Handhabung des TNM-Systems sei auf das jeweils aktuelle Manual (siehe oben) verwiesen, einige Besonderheiten zu den entsprechenden Kategorien werden hier kurz benannt.
Kategorie T:
Die Kategorien T4b/pT4b sind in allen drei Lokalisationen identisch (T4b = Tumor infiltriert den Prävertebralraum, mediastinale Strukturen oder umschließt die A. carotis interna). In der Regel ist eine Operation bei Festlegung eines klinischen T4b nicht mehr sinnvoll.
Auch die Definition der Kategorie T4a/pT4a ist für die drei Lokalisationen identisch. In der Zusammenarbeit zwischen Operateuren und Pathologen ist darauf zu achten, dass in Resektaten, die äußere Muskulatur der Zunge enthalten, diese Muskulatur durch den Operateur für den Pathologen eindeutig identifiziert wird, da sonst die Gefahr einer Fehlkategorisierung droht und kein pT4a klassifiziert wird.
Die Definitionen der Kategorien T3/pT3 ist für die Lokalisationen unterschiedlich festgelegt und dem jeweiligen Ausbreitungsverhalten der Karzinome in den verschiedenen Bereichen angepasst. Diese Aussage gilt auch für die Definitionen der Kategorie T2/pT2. Bei den Definitionen der Kategorien T1/pT1 sind die Karzinome auf die jeweiligen Bereiche begrenzt (Unterbezirk der Subglottis, Stimmlippe mit/ohne vordere/hintere Kommissur, Subglottis) mit normaler Stimmlippenbeweglichkeit. Für die pathologische pT Klassifikation muss in einigen Fällen die Information zu einer eingeschränkten Beweglichkeit oder einer Fixation der Stimmlippen vorliegen, diese muss daher zwingend dem Pathologen auf dem Einsendeschein mitgeteilt werden.
Die integrale abschließende pathologische Klassifikation folgt dem Grundsatz der Allgemeinen Regel Nr. 2 des TNM-Systems „die pathologische Klassifikation basiert auf Befunden, die vor der Behandlung erhoben wurden, ergänzt oder modifiziert durch zusätzliche Befunde, die während des operativen Eingriffes oder durch die pathologische Untersuchung gewonnen wurden“. Bei invasiven Karzinomen beruht die Klassifikation nur auf der invasiven Komponente.
Um das Vorhandensein eines assoziierten Carcinoma in situ anzuzeigen (direkt angrenzend oder separat) kann das Kennzeichen “(is)" zu der entsprechenden T-Kategorie hinzugefügt werden, z. B. T2(is). Das Vorhandensein eines zusätzlichen Carcinoma in situ kann die Behandlung beeinflussen und sollte deswegen Erwähnung finden.
Kategorie N:
In der 8. Auflage der TNM-Klassifikation haben sich die Definitionen der N-Klassifikationen geändert, wobei sich die klinische (cN) von der pathologischen N-Klassifikation (pN) unterscheidet. Wurde lediglich eine Gewebeprobe aus dem Lymphknoten entnommen wird die klinische Klassifikation (cN) angewandt.
Kategorie M:
Für die Beschreibung der Fernmetastasen werden die Kategorien cM0, cM1 und pM1 unterschieden. pM0 kann nur bei der Darstellung der Ergebnisse der Obduktionen von an Larynxkarzinomen verstorbenen Patienten angewendet werden. Davon abzugrenzen ist ein aM0 (oder apM0), das verwendet werden muss, wenn ein zu Lebzeiten nicht bekanntes Larynxkarzinom bei der Obduktion festgestellt wird. Die Kategorien MX und pMX existieren nicht mehr.
In Studien sollen grundsätzlich Kombinationen von den T-, N- und M-Kategorien ausgewertet werden, z. B. T1N0M0 oder T3N1M0. Da dies häufig aufgrund kleiner Fallzahlen nicht möglich ist, besteht auch für Larynxkarzinome die Möglichkeit, verschiedene Kombinationen in Stadien (identisch für Karzinome der Supraglottis, Glottis und Subglottis) zusammenzufassen:
Tabelle 4: Stadien / T-, N- und M-Kategorien
| Stadium | T | N | M |
| Stadium 0 | Tis | N0 | M0 |
| Stadium I | T1 | N0 | M0 |
| Stadium II | T2 | N0 | M0 |
| Stadium III | T1, T2 | N1 | M0 |
| T3 | N0, N1 | M0 | |
| Stadium IVA | T1, T2, T3, | N2 | M0 |
| T4a | N0, N1, N2 | M0 | |
| Stadium IVB | Jedes T | N3 | M0 |
| T4b | Jedes N | M0 | |
| Stadium IVC | Jedes T | Jedes N | M1 |
Die Kategorien der R-Klassifikation sind klar definiert. R gehören nicht zur obligaten TNM-Klassifikation, sondern beschreibt das Vorhandensein von Residualtumor nach Therapie, meistens nach einer operativen Therapie. Da die Anwendung der R-Klassifikation wichtige Informationen zu einer eventuell notwendigen weiteren Therapie und zur Prognose der Patienten beiträgt und da diese in der S3-Leitlinien gefordert wird, sollen einige Prinzipien nachfolgend dargestellt werden. Als R0 werden Karzinome definiert die in sano reseziert wurden, der exakte Abstand von Tumorverbänden zum Resektionsrand spielt keine Rolle, solange der unmittelbare Rand tumorfrei ist. Der minimale Abstand der Tumorverbände zum Resektionsrand sollte für alle relevanten Resektionsränder exakt angegeben werden (in mm/cm, siehe weiter unten). Eine R1-Situation liegt vor, wenn der Tumor mikroskopisch einen der Präparateränder unmittelbar erreicht, eine R2-Situation liegt vor, wenn makroskopisch Tumor im Patienten verblieben ist (dies gilt auch z. B. im Falle eines in sano operierten Primärtumors bei klinisch bekannter nicht operativ sanierter Metastasierung). Eine RX-Situation liegt vor, wenn der Resektionsrand histomorphologisch nicht sicher beurteilt werden kann (z.B. bei stark fragmentiertem Material). Für eine umfassendere Erläuterung der Kategorien vergleiche die entsprechende Literatur [58].
Die Angabe des R-Status ist an Resektaten und Exzisionsbiopsaten obligat, bei allen weiteren Biopsieformen ist die Angabe einer R-Klassifikation nicht sinnvoll.
4.3 Histopathologischer Befundbericht
Folgende Parameter sollen angegeben werden:
- Tumorlokalisation und –größe,
- histologischer Tumortyp nach aktueller WHO-Klassifikation,
- lokale Tumorausdehnung, infiltrierte Strukturen,
- Lymphknotenmetastasen nach Level und Seite getrennt:
- Anzahl der untersuchten LK,
- Anzahl der befallenen LK,
- größter Durchmesser der Lymphknotenmetastasen,
- kapselüberschreitendes Tumorwachstum
- Lymphgefäß-/Veneninvasion und perineurale Invasion,
- Vorhandensein einer in situ Komponente (mit Größe),
- Differenzierung des Tumors entsprechend dem etablierten Graduierungsschema
Abstand zu den lateralen und basalen Resektaträndern für alle relevanten Absetzungsränder sowie für die invasive und die in situ-Komponente.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Bei Biopsien soll die Probeentnahme aus dem Randbereich des Tumors und wenn möglich zentral aus dem Tumorgrund erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Resektate für den Pathologen sollen mit topographisch eindeutigen Informationen bezüglich der anatomischen Ausrichtung und der genauen Lokalisation versehen werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Zur pTNM-Klassifikation als Basis der pathologischen Beurteilung von Resektaten ist bereits weiter oben erläuternd Stellung bezogen worden.
Die Therapieentscheidung beeinflussen darüber hinaus folgende teilweise auch mit pTNM assoziierten bzw. dort abgebildeten Parameter:
- Tumorlokalisation und -größe
- histologischer Tumortyp nach aktueller WHO-Klassifikation[46][47]
- Lokale Tumorausdehnung, infiltrierte Strukturen
- Lymphknotenmetastasen (Anzahl der untersuchten LK, Anzahl der befallenen LK, größter Durchmesser der Lymphknotenmetastasen, kapselüberschreitendes Tumorwachstum)
- Lymph-/Veneninvasion und perineurale Invasion
- Vorhandensein einer in situ Komponente (mit Größe)
- Differenzierung des Tumors entsprechend dem zurzeit gültigen Graduierungsschema [64]
- Abstand zu den lateralen und basalen Resektaträndern (cm/mm) für alle relevanten Absetzungsränder (Abstand des Tumors <5 mm) sowie für die invasive und die in situ-Komponente getrennt.
Die entsprechenden o.g. Parameter sind in der histopathologischen Befundbeschreibung (wo anwendbar) exakt anzugeben. Für Biopsate ergibt sich natürlicherweise eine reduzierte Anzahl an Parametern.
Biopsate:
Klinisch soll bei Biopsien eines manifesten makroskopisch eindeutigen Neoplasmas die Probeentnahme aus dem Randbereich des Tumors und wenn möglich zentral aus dem Tumorgrund erfolgen (siehe auch unten). Der Untersuchungsauftrag an den Pathologen muss alle klinisch relevanten Informationen enthalten. Bei unklarem Befund soll die Biopsie nach Rücksprache mit dem Pathologen wiederholt werden.
Resektate:
Im Fall von Resektaten soll das Tumorpräparat vom Operateur mit klarer Bezeichnung der anatomischen Topographie (Faden- oder Farbmarkierung, Nadelmarkierung, Uhrzifferblattschema) an den Pathologen übersandt werden [65]. Im Zweifelsfall sollte eine persönliche Rücksprache erfolgen. Bei einer Neck-dissection müssen die Level separat markiert, oder –präferentiell - als einzelne Präparate portioniert zur pathohistologischen Untersuchung eingeschickt werden. Die Schnittränder am Resektat können nach klinischer Relevanz mittel Schnellschnitt untersucht werden, damit bei Tumorbefall eventuell in gleicher Sitzung nachreseziert werden kann. Zu favorisieren ist eine en bloc-Übersendung und eine Präparation der Ränder durch den Pathologen im Schnellschnitt. Areale mit spezifischen klinischen Fragestellungen sollten hierbei gesondert markiert werden. Diese Vorgehensweise erhält die Integrität des Präparates bestmöglich und erlaubt die sicherste Aussage zum R-Status, da nicht retrospektiv kleinteilige Entnahmen virtuell aneinander adaptiert werden müssen. Sollte eine sichere en-bloc Resektion nicht möglich sein, ist die Übersendung separater Randschnitte geeignet, die idealerweise ebenfalls als Schnellschnitte zu den Pathologen geschickt werden sollten.
Nach laserchirurgischen Verfahren ist die Beurteilung der Ränder oftmals erschwert aufgrund der Karbonisation bzw. Hitzeschädigung des Gewebes. Hier ist auch eine Übersendung von en-bloc Resektaten regelhaft nicht möglich. Die gesondert zu entnehmenden Randschnitte sollten daher mit „kalten“ Instrumenten gewonnen werden.
Lymphknoten:
Eine lokale Metastasierung des Primärtumors in die Halslymphknoten ist ein verlässlicher negativer Prädiktor für die Prognose, wobei der Krankheitsverlauf umso ungünstiger ist, je mehr Lymphknoten befallen sind. Weiterhin beeinflussen eine Beteiligung der kaudalen Level (IV und V) und ein kapselüberschreitendes Wachstum die Prognose negativ [66][67][68][69][70][71][72][73][74]. Präferentiell erfolgt eine Portionierung der Level durch den Chirurgen, da selbst unter Anbringung von Markierungen eine exakte ex-situ Zuordnung in der Pathologie nur sehr eingeschränkt möglich ist. Hierbei ist eine Durchtrennung von Lymphknoten (insbesondere mit Metastasen) zu vermeiden, die Lymphknoten sollten dem Level zugeordnet werden, in dem der größte Lymphknotendurchmesser zur Darstellung kommt. Strukturen von besonderem Interesse sollten gesondert markiert werden.
Der histopathologische Befund der Neck-dissection Präparate sollte die Halsseite, die ausgeräumten Level, die Gesamtanzahl der Lymphknoten mit Anzahl der befallenen Lymphknoten pro Level, den Durchmesser der größten Lymphknotenmetastase, zusätzlich entfernte Strukturen und - falls vorhanden - Angaben über ein lymphknotenkapselüberschreitendes Wachstum beinhalten. Die Detektion von isolierten Tumorzellen in Lymphknoten bzw. von Mikrometastasen die ausschließlich mittels Immunhistologie nachgewiesen werden können, ist momentan noch von unklarer klinischer Relevanz [75].
Zu weiterführenden Erläuterungen bzgl. der histopathologischen Beurteilung von Larynxkarzinomen verweisen wir auf die aktuelle S1-Leitlinie zur pathologisch-anatomischen Diagnostik von Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereiches 1. Auflage [65].
4.4 Sicherheitsabstand
Bei transoraler-laserchirurgischer Resektion von T1/T2-Glottiskarzinomen mit strenger Begrenzung auf die Stimmlippe soll ein Sicherheitsabstand von mindestens 1 mm eingehalten werden.
- Konsens
- Konsens (83%)
Bei der Laryngektomie von T3 und T4a Karzinomen sollte ein Sicherheitsabstand von mindestens 5 mm eingehalten werden.
- Konsens
- Konsens (91%)
Bei der chirurgischen Behandlung eines Larynxkarzinoms führen positive Schnittränder unabhängig von der chirurgischen Technik zu einer signifikanten Verschlechterung der lokoregionären Kontrolle, des Rezidivfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens. Der Einfluss positiver Schnittränder auf die Prognose kann durch eine Intensivierung der adjuvanten Behandlung nicht ausgeglichen werden. Die anzustrebenden Sicherheitsabstände sind abhängig von der chirurgischen Technik. Bei transoraler-laserchirurgischer Resektion von T1/T2-Glottiskarzinomen kann ein Sicherheitsabstand von mindestens 1 mm ausreichend sein [76][77]. Bei der Laryngektomie bei T3 und T4a Karzinomen sollte ein Sicherheitsabstand von 5 mm eingehalten werden [78][79][80]. Zur Bestimmung des R-Status, siehe oben.
Literaturhinweise
[53] Zheng, Z., Park, J. Y., Guillemette, C., Schantz, S. P., Lazarus, P., Tobacco carcinogen-detoxifying enzyme UGT1A7 and its association with orolaryngeal cancer risk, J Natl Cancer Inst, 2001. 93(18): p. 1411-8.
[54] International Agency for Research on Cancer (IARC), World Health Organization (WHO), El-Naggar, A. K., Chan, J. K. C., Grandis, J. R., Takata, T., et.al. WHO Classification of Head and Neck Tumours. Fourth editionWHO, 2017.
[55] Neid, M., Tannapfel, A., Intraepitheliale Plattenepithelneoplasie (WHO 2005). Präkanzerose Läsion im Kopf-Hals-Bereich. [Squamous intraepithelial neoplasia (WHO 2005). Precancerous lesions of the head and neck region], HNO, 2009. 57(2): p. 181-7; quiz 188.
[56] Brandstorp-Boesen, J., Sorum Falk, R., Boysen, M., Brondbo, K., Impact of stage, management and recurrence on survival rates in laryngeal cancer, PLoS One, 2017. 12(7): p. e0179371.
[57] van Dijk, B. A., Karim-Kos, H. E., Coebergh, J. W., Marres, H. A., de Vries, E., Progress against laryngeal cancer in The Netherlands between 1989 and 2010, Int J Cancer, 2014. 134(3): p. 674-81.
[58] Brierley, J. D., Gospodarowicz, M. K., Wittekind, C., TNM Classification of Malignant Tumours. Eigth EditionJohn Wiley & Sons, 2016.
[59] Ndiaye, C., Mena, M., Alemany, L., Arbyn, M., Castellsague, X., Laporte, L., et.al. HPV DNA, E6/E7 mRNA, and p16INK4a detection in head and neck cancers: a systematic review and meta-analysis, Lancet Oncol, 2014. 15(12): p. 1319-31.
[60] Lassen, P., Primdahl, H., Johansen, J., Kristensen, C. A., Andersen, E., Andersen, L. J., et.al. Impact of HPV-associated p16-expression on radiotherapy outcome in advanced oropharynx and non-oropharynx cancer, Radiother Oncol, 2014. 113(3): p. 310-6.
[61] Young, R. J., Urban, D., Angel, C., Corry, J., Lyons, B., Vallance, N., et.al. Frequency and prognostic significance of p16(INK4A) protein overexpression and transcriptionally active human papillomavirus infection in laryngeal squamous cell carcinoma, Br J Cancer, 2015. 112(6): p. 1098-104.
[62] Cancer Genome Atlas Network, Comprehensive genomic characterization of head and neck squamous cell carcinomas, Nature, 2015. 517(7536): p. 576-82.
[63] Kostareli, E., Hielscher, T., Zucknick, M., Baboci, L., Wichmann, G., Holzinger, D., et.al. Gene promoter methylation signature predicts survival of head and neck squamous cell carcinoma patients, Epigenetics, 2016. 11(1): p. 61-73.
[46] International Agency for Research on Cancer (IARC), World Health Organization (WHO), El-Naggar, A. K., Chan, J. K. C., Grandis, J. R., Takata, T., et.al. WHO Classification of Head and Neck Tumours. Fourth editionWHO, 2017.
[47] Slootweg, P. J., Grandis, J. R., Tumours of the hypopharynx, larynx, trachea and parapharyngeal space., in WHO Classification of Head and Neck Tumours. Fourth Edition, International Agency for Research on Cancer (IARC) and World Health Organization (WHO), Editors. 2017, WHO: Lyon. p. 77-104.
[64] Agaimy, A., Weichert, W., Grading von Tumoren der Kopf-Hals-Region. [Grading of head and neck neoplasms], Pathologe, 2016. 37(4): p. 285-92.
[65] Bundesverband Deutscher Pathologen, Deutsche Gesellschaft für Pathologie, S1-Leitlinie zur pathologisch-anatomischen Diagnostik von Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-BereichesBDP, 2017.
[66] Byers, R. M., El-Naggar, A. K., Lee, Y. Y., Rao, B., Fornage, B., Terry, N. H., et.al. Can we detect or predict the presence of occult nodal metastases in patients with squamous carcinoma of the oral tongue?, Head Neck, 1998. 20(2): p. 138-44.
[67] Coatesworth, A. P., MacLennan, K., Squamous cell carcinoma of the upper aerodigestive tract: the prevalence of microscopic extracapsular spread and soft tissue deposits in the clinically N0 neck, Head Neck, 2002. 24(3): p. 258-61.
[68] Brasilino de Carvalho, M., Quantitative analysis of the extent of extracapsular invasion and its prognostic significance: a prospective study of 170 cases of carcinoma of the larynx and hypopharynx, Head Neck, 1998. 20(1): p. 16-21.
[69] Tankere, F., Camproux, A., Barry, B., Guedon, C., Depondt, J., Gehanno, P., Prognostic value of lymph node involvement in oral cancers: a study of 137 cases, Laryngoscope, 2000. 110(12): p. 2061-5.
[70] Woolgar, J. A., Rogers, S. N., Lowe, D., Brown, J. S., Vaughan, E. D., Cervical lymph node metastasis in oral cancer: the importance of even microscopic extracapsular spread, Oral Oncol, 2003. 39(2): p. 130-7.
[71] Suoglu, Y., Erdamar, B., Katircioglu, O. S., Karatay, M. C., Sunay, T., Extracapsular spread in ipsilateral neck and contralateral neck metastases in laryngeal cancer, Ann Otol Rhinol Laryngol, 2002. 111(5 Pt 1): p. 447-54.
[72] Greenberg, J. S., Fowler, R., Gomez, J., Mo, V., Roberts, D., El Naggar, A. K., et.al. Extent of extracapsular spread: a critical prognosticator in oral tongue cancer, Cancer, 2003. 97(6): p. 1464-70.
[73] Esposito, E. D., Motta, S., Cassiano, B., Motta, G., Occult lymph node metastases in supraglottic cancers of the larynx, Otolaryngol Head Neck Surg, 2001. 124(3): p. 253-7.
[74] Enepekides, D. J., Sultanem, K., Nguyen, C., Shenouda, G., Black, M. J., Rochon, L., Occult cervical metastases: immunoperoxidase analysis of the pathologically negative neck, Otolaryngol Head Neck Surg, 1999. 120(5): p. 713-7.
[75] Ferlito, A., Partridge, M., Brennan, J., Hamakawa, H., Lymph node micrometastases in head and neck cancer: a review, Acta Otolaryngol, 2001. 121(6): p. 660-5.
[76] Ansarin, M., Santoro, L., Cattaneo, A., Massaro, M. A., Calabrese, L., Giugliano, G., et.al. Laser surgery for early glottic cancer: impact of margin status on local control and organ preservation, Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2009. 135(4): p. 385-90.
[77] Lucioni, M., Bertolin, A., Rizzotto, G., Accordi, D., Giacomelli, L., Marioni, G., CO(2) laser surgery in elderly patients with glottic carcinoma: univariate and multivariate analyses of results, Head Neck, 2012. 34(12): p. 1804-9.
[78] Alicandri-Ciufelli, M., Bonali, M., Piccinini, A., Marra, L., Ghidini, A., Cunsolo, E. M., et.al. Surgical margins in head and neck squamous cell carcinoma: what is 'close'?, Eur Arch Otorhinolaryngol, 2013. 270(10): p. 2603-9.
[79] Langendijk, J. A., Slotman, B. J., van der Waal, I., Doornaert, P., Berkof, J., Leemans, C. R., Risk-group definition by recursive partitioning analysis of patients with squamous cell head and neck carcinoma treated with surgery and postoperative radiotherapy, Cancer, 2005. 104(7): p. 1408-17.
[80] Gallo, A., Manciocco, V., Simonelli, M., Pagliuca, G., D'Arcangelo, E., de Vincentiis, M., Supracricoid partial laryngectomy in the treatment of laryngeal cancer: univariate and multivariate analysis of prognostic factors, Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2005. 131(7): p. 620-5.