3. Epidemiologie – Larynxkarzinom
3.1 Prävalenz/ Inzidenz
Die geschätzte rohe Inzidenzrate für das Larynxkarzinom für 2016 beträgt 8,0 pro 100.000 bei Männern und 1,4 pro 100.000 bei Frauen.
Seit 2000 nimmt die Erkrankungsrate beim Larynxkarzinom bei jüngeren Männern deutlich ab. Auch bei älteren Männern ist eine leichte Abnahme zu beobachten. Im gleichen Zeitraum ist die Inzidenzrate bei Frauen konstant geblieben. Die Sterberaten sind bei beiden Geschlechtern geringer geworden.
Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei Frauen bei 64 Jahren und bei Männern bei 66 Jahren.
- Konsens
- Starker Konsens (95%)
Das Larynxkarzinom ist nach dem Mundhöhlen- und Rachenkarzinom der dritthäufigste bösartige Tumor im Kopf-Halsbereich. Die altersstandardisierte Inzidenzrate lag in Deutschland im Jahr 2012 bei 5,4 pro 100.000 bei Männern und bei 1,0 pro 100.000 bei Frauen. Es erkranken pro Jahr derzeit etwa 3100 Männer und 490 Frauen neu an einem Larynxkarzinom [1].
Das Geschlechterverhältnis liegt in Deutschland etwa bei 7:1 [2]. Einer von 170 Männern erkrankt im Laufe seines Lebens an Kehlkopfkrebs, dagegen erkrankt nur eine von 1.100 Frauen [3]. Die 5-Jahresprävalenz betrug 2012 für Männer 11.400 Fälle und für Frauen 1.800 Fälle [3].
Im internationalen Vergleich liegt die Neuerkrankungs- und Sterberate in Deutschland hinter Ländern wie Polen und Frankreich, aber vor Ländern wie Finnland und Schweden. Die Erkrankungsrate ist insbesondere vom Risikofaktor Rauchen abhängig (siehe Kapitel 3.2). In der Europäischen Union blieb die Mortalität im Zeitraum 1980–1991 nahezu konstant, seit 1991 zeigt sich dagegen ein jährlicher Rückgang der Mortalität um 3,3 % pro Jahr [4][5]. Die altersstandardisierte Mortalität verminderte sich in der EU in einer Dekade von 4,7 (1990-91) auf 2,5 (2010-11) [6]. Auch in den USA sank die Inzidenz und Mortalität für das Larynxkarzinom in den letzten 2 Dekaden.
Nach Schätzungen von GLOBOCAN traten 2015 weltweit bei Männern über 150.000 und bei Frauen über 20.000 Larynxkarzinome neu auf. Bei Männern ist das Larynxkarzinom weltweit damit der 14. häufigste bösartige Tumor [7]. Weltweit liegt die Inzidenz für das Larynxkarzinom bei 5,1/100.000 für Männer und 0,6/100.000 für Frauen [8].
Die Häufigkeit des Larynxkarzinoms in den definierten Sublokalisationen liegt bei 17 - 23 % für supraglottische Karzinome, bei 75 - 80 % für glottische Karzinome und bei 2 bis 5 % für subglottische Karzinome [2]. In einer aktuellen Analyse der deutschen Krebsregisterdaten machten bei Männern glottische Karzinome 50 % und bei Frauen 33 % der neu aufgetretenen Larynxkarzinome aus [8].
Bei Erstdiagnose eines Larynxkarzinoms lag bei Männern die T-Kategorie T1 bei 42 %, T2 bei 21 %, T3 bei 20 % und T4 bei 17 %, bei Frauen lag die T-Kategorie T1 bei 38 %, T2 bei 24 %, T3 bei 23 % und T4 bei 15 % vor [3]. Die Mortalität (altersstandardisierte Rate pro 100.000 Einwohner) lag 2012 in Deutschland bei Männern bei 2,1 und bei Frauen bei 0,3. Die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit lag in den USA von 2006-2011 bei 60,7 % und hat sich in den letzten 40 Jahren damit nicht verbessert [9]. Insgesamt liegt die relative 5-Jahres-Überlebensrate beim Larynxkarzinom in Deutschland bei Männern bei 62 % und bei Frauen bei 65 % [3].
3.2 Risikofaktoren
Tabakkonsum ist ein wesentlicher Risikofaktor für die Entwicklung des Larynxkarzinoms.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Alkoholkonsum ist ein wesentlicher Risikofaktor für die Entwicklung des Larynxkarzinoms.
- Konsens
- Starker Konsens (96%)
Bei Asbestexposition, intensiver und mehrjähriger Exposition gegenüber schwefelsäurehaltigen Aerosolen und bei Ionisierenden Strahlen z.B. durch Uran ist das Larynxkarzinom als Berufskrankheit anerkannt.
Weitere berufliche Faktoren, wie Zementstaub, Holzstaub und Emissionen aus policyklischen Aromaten, erwiesen sich in Metaanalysen als weniger bedeutend.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die Adressaten dieser Leitlinie sollten ihre Patienten darauf hinweisen, den Tabakkonsum aufzugeben und den Alkoholkonsum weitgehend zu reduzieren.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Epidemiologische Risikofaktoren
Hauptrisikofaktoren für das Auftreten eines Larynxkarzinoms sind chronischer Tabak- und Alkoholabusus, insbesondere in Kombination. Bei chronischem Tabak- oder Alkoholabusus ist ein bis zu 6-fach, bei Kombination beider Risikofaktoren ein bis zu 30-fach erhöhtes Erkrankungsrisiko vorhanden [10][11][12].
Der Einfluss des Alkohols als Risikofaktor ist lokalisationsabhängig. Insbesondere supraglottische Karzinome entstehen auf dem Boden von kombiniertem Konsum während glottische Karzinome eher rein tabakassoziiert zu werten sind [13].
Neben diesen beiden bekannten Noxen, die zum Larynxkarzinom führen können, existieren auch berufsbedingte Ursachen. So ist bei Asbestexposition das Larynxkarzinom als Berufskrankheit anerkannt. Ionisierende Strahlen z.B. durch Uran wurden in der Vergangenheit ebenfalls im Rahmen der BK 2402 in weniger als 100 Fällen als ursächlich für die Karzinomentstehung anerkannt. Ein um den Faktor 2,67 erhöhtes Risiko für das Larynxkarzinom nach beruflicher Exposition gegenüber Steinkohlen- und Teerprodukten, das für Rauchen und Alkohol adjustiert war, wurde darüber hinaus in einer Fallkontrollstudie beschrieben [14]. Die Aufnahme von schwefelsäurehaltigen Aerosolen über die Atemwege mit einer Expositionshöhe von mindestens 0,2mg/m3 und vollschichtiger Exposition von mehr als 5 Jahren kann zu einem Kehlkopfkarzinom führen (BK-Nr. 1319) [15]. Bei Exposition gegenüber Schwefelsäureaerosolen erhöht sich das Risiko für Raucher und Nichtraucher gleichmäßig [16]. Die in der Literatur teilweise hervorgehobenen weiteren beruflichen Faktoren, wie Zementstaub, Holzstaub und Emissionen aus policyklischen Aromaten, erwiesen sich in Metaanalysen [17] als weniger bedeutend. Dennoch kann postuliert werden, dass in emissionsfreier beruflicher Umgebung weniger Kehlkopfkrebs beobachtet wird, als in staub- und emissionsbelasteter Umgebung.
Die Infektion mit Hochrisiko-Typen der Humanen Papillomaviren (HPV), insbesondere HPV16, stellt einen, wenn auch im Gegensatz zum Oropharynxkarzinom deutlich weniger bedeutenden weiteren Risikofaktor für ein Larynxkarzinom dar. In seltenen Einzelfällen kann auch nach einer langjährigen Infektion mit den Niedrigrisiko-Typen HPV6 oder HPV11 ein Larynxkarzinom entstehen [18][19]. Während frühere Untersuchungen von einer Rate von 24 % HPV-positiven Larynxkarzinomen ausgingen [20], zeigen aktuelle Untersuchungen viel geringere Raten mit 5,7 % HPV-positiven Larynxkarzinomen [21]. Allerdings ist die alleinige Detektion von HPV-DNA im Karzinom nicht ausreichend, um die kausale Rolle von HPV nachzuweisen. Ein solcher Nachweis kann durch den zusätzlichen Nachweis der mRNA der viralen Onkoproteine E6 oder E7 erfolgen. Der alleinige Nachweis einer p16(INK4A) Proteinexpression ist beim Larynxkarzinom im Gegensatz zum Oropharynxkarzinom kein guter Surrogatmarker für einen HPV-assoziierten Tumor [22][23].
Unter der Prämisse eines Nachweises viraler DNA in Kombination mit HPV E6 mRNA waren in einer aktuellen Studie nur 3,1 % der Larynxkarzinome HPV-assoziiert [21]. In einer Metaanalyse, die 2739 Patienten mit Larynxkarzinomen einschloss, konnte bei 22,1 % der Fälle HPV-DNA nachgewiesen werden, allerdings wurde nur bei 8,6 % der Fälle gleichzeitig E6/E7 mRNA detektiert. Nur bei letzteren Fällen kann von einer kausalen Karzinogenese durch HPV ausgegangen werden. In einer Untersuchung aus Deutschland konnte ebenfalls nur bei <5 % der Fälle eine kausale Rolle von HPV16 beim Larynxkarzinom nachgewiesen werden [24].
Der serologische Nachweis von Antikörpern gegen HPV16 ist allerdings dennoch mit einer Steigerung des Risikos für ein Larynxkarzinom um den Faktor 2,4 assoziiert [25]. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass für Patienten mit Antikörpern gegen HPV16-E6 das Risiko für ein Larynxkarzinom um 4,18 und mit Antikörpern gegen HPV16-E6 & E7 um 30,84 erhöht ist. Allerdings ist zum Vergleich das Risiko für ein Oropharynxkarzinom beim Nachweis von HPV16-E6 Antikörpern bereits 132-fach erhöht. Auch beim Nachweis von Antikörpern gegen HPV6 ist das Larynxkarzinomrisiko erhöht (3,25-fach) [26].
Neben den genannten Faktoren wird auch eine einseitige Ernährung, unter anderem ein übermäßiger Konsum von Fleisch oder gebratenem Essen, als mitursächlich für die Karzinomentstehung im Kehlkopf kontrovers diskutiert [27][28][29][30][31]. Umgekehrt konnte gezeigt werden, dass bei einer ausgewogenen z. B. „mediterranen“ Ernährung das Risiko für eine Karzinomentwicklung im Larynx, adjustiert nach Nikotinkonsum und BMI, mehr als halbiert werden kann [32]. Die protektiven Schlüsselelemente einer solchen Ernährung sind Zitrusfrüchte, Gemüse - besonders frische Tomaten, Olivenöl und Fischöle [33][34][35][36]. Eine Erhöhung der Aufnahme vielfach ungesättigter Fettsäuren auf mehr als 1g pro Woche reduziert ebenfalls das Risiko eines Kelkopfkarzinoms [37]. Insgesamt aber treten die zuletzt genannten Ernährungsfaktoren gegenüber dem für Tabak- und Alkohol gemessenen Risiko eindeutig in den Hintergrund.
Zusätzlich bestehen nicht richtungsweisende Hinweise für die Annahme, dass auch genetisch prädisponierende Faktoren die Entwicklung von Karzinomen in der Kopf-Hals Region begünstigen können; familiäre Häufungen sind bekannt. Für die Identifikation dieser Risikofaktoren stehen momentan noch keine Screening-Methoden zur Verfügung [38]
Zu den histopathologischen Voräuferläsionen und mit Ihnen assoziierten Risikoabschätzungen vergleiche weiter unten.
3.2.1 Histologische Vorläuferläsionen als Risikofaktoren
Bei klinischem Verdacht auf eine mögliche Vorläuferläsion eines Larynxkarzinoms (z.B. Leukoplakie, Erythroplakie, papillomatöse Schleimhautveränderungen) soll eine histologische Abklärung erfolgen, bevorzugt als Exzisionsbiopsie. Bei mittelschwerer oder schwerer Dysplasie/squamöse intraepitheliale Neoplasie sollten regelmäßige Kontrollen erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Zur Verbesserung der Lesbarkeit wird im folgenden Text einheitlich der Begriff der Vorläuferläsion anstelle der sehr unterschiedlichen häufig synonym genutzten Bezeichnungen (Präkanzerose, präkanzeröse Läsion, potentiell maligne Läsion, Precursorläsion etc.) verwendet.
Weißliche Schleimhautläsionen im Larynx, die sich vornehmlich auf den Stimmlippen finden, werden bei entsprechendem (bevorzugt exzisionsbioptisch zu verifizierendem) histologischen Bild einer Schleimhautakanthose sowie Hyper-/Parakeratose als „einfache“ Leukoplakie bezeichnet und müssen von entzündlichen Veränderungen die ebenfalls eine weissliche Schleimhautalteration im Larynx induzieren können klinisch und morphologisch abgegrenzt werden. Der Nachweis einer histomorphologisch bestätigten Leukoplakie geht mit einem erhöhten Risiko einer Dysplasie (siehe weiter unten) bzw. ein manifestes Larynxkarzinom zu entwickeln, einher [43].
Makroskopisch ebenfalls weisslich aber auch rötlich (=Erythroplakie) oder papillomatös imponierende Schleimhautveränderungen können sich histologisch jedoch auch bereits als echte im eigentlichen Sinne bereits unzweifelhaft neoplastische Vorläuferläsionen darstellen [44][45].
Die aktuelle WHO-Klassifikation verwendet für diese Gruppe von Läsionen nun wieder den Begriff der Dysplasie [46][47]. Hierbei wird eine „low-grade“ von einer „high grade“ Dysplasie unterschieden, das Carcinoma in situ ist eine besonders ausgeprägte Form der „high grade“-Dysplasie und kann auch unter dieser subsummiert werden. Im deutschsprachigen Raum ist das etwas differenziertere dreistufige System der geringen, mäßiggradigen und hochgradigen Dysplasie etabliert. Die geringe Dysplasie entspricht einer „low grade“ Läsion, die mäßiggradige und hochgradige Dysplasie entspricht einer „high grade“ Läsion, diese Einordnung ist auch durch Daten zu Progressionsraten bestätigt [45].
Leider hat sich bei den Kopf-/Halskarzinomen das nach Ansicht der Leitlinienautoren bessere und auch in der vorherigen Version der WHO-Klassifikation propagierte sowie in Deutschland auch flächig verwendete Konzept [48] der Squamösen intraepithelialen Neoplasie (SIN) zur Bezeichnung dieser Läsion aufgrund internationaler Streitigkeiten zur Begrifflichkeit nach wie vor nicht final durchgesetzt und ist nun wieder durch die alte Begrifflichkeit der Dysplasie „ersetzt“ worden [46][47]. Der Begriff der intraepithelialen Neoplasie ist jedoch nach Meinung der Leitlinienautoren grundsätzlich der Bezeichnung der Epitheldysplasie vorzuziehen, da der neoplastische Charakter der Läsionen damit auch in der Nomenklatur abgebildet ist.
Nach SIN-Klassifikation unterscheidet man im Larynxbereich eine niedriggradige, mäßiggradige und hochgradige squamöse intraepitheliale Neoplasie (SIN) [49][50][51]. In dieser Nomenklatur entspricht die niedriggradige Dysplasie/squamöse intraepitheliale Neoplasie einem Grad SIN I, die mäßiggradige Dyplasie/squamöse intraepitheliale Neoplasie einem Grad SIN II und die hochgradige Dysplasie/squamöse intraepitheliale Neoplasie einem Grad SIN III [51] der auch das Carcinoma in situ mit einschliesst (siehe oben).
Die Autoren sind der Meinung, dass auch die SIN-Klassifikation analog zum dreistufigen Dysplasiegrading nach wie vor verwendet werden kann, empfehlenswert scheint eine Angabe beider Begrifflichkeiten im Sinne einer Dysplasie/squamösen intraepithelialen Neoplasie inklusive Schweregrad (gering/mäßig/stark). Zudem sollte zur internationalen Harmonisierung und zur Interpretierbarkeit zukünftiger Studiendaten noch eine Einschätzung angegeben werden ob hier eine „low grade“ oder „high grade“-Läsion nach WHO vorliegt.
Die in der aktuellen WHO weiterhin vorgeschlagene optionale Separierung der high grade-Kategorie in „high-grade Dysplasie“ und „Carcinoma in situ“ erscheint zusätzlich verwirrend, nicht zielführend, nicht ausreichend von Daten gedeckt und wird auch nicht in anderen Organsystemen gespiegelt. Sie sollte daher nach Meinung der Autoren vorerst keine Anwendung finden. Obschon das Risiko ein invasives Karzinom zu entwickeln bei höhergradigen Vorläuferläsionen – ganz unabhängig vom zur Anwendung kommenden Graduierungssystem – ansteigt, variieren die entsprechenden Zahlen zur Bezifferung des Risikos zwischen einzelnen Studien stark [45].
Aus klinischer Sicht muss die Leukoplakie engmaschig, ggf. auch durch wiederholte histologische oder zytologische Untersuchungen auf mögliche Transformationstendenzen in eine Dysplasie/intraepitheliale Neoplasie kontrolliert werden, initial ist die Abklärung durch eine Exzisionsbiopsie – wo immer machbar - angezeigt. Bei dysplastischen Läsionen wird die komplette Entfernung empfohlen. Grundsätzlich gilt, dass jede länger als 3-4 Wochen bestehende Schleimhautveränderung tumorverdächtig ist und abgeklärt werden muss.
Es sei zudem in diesem Zusammenhang ergänzend auf die Leitlinie zur Diagnostik und zum Management von Mundschleimhautveränderungen, insbesondere von Vorläuferläsionen des oralen Plattenepithelkarzinoms in der Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde verwiesen, die sich allerdings im Wesentlichen auf Mundhöhlenläsionen konzentriert [52].
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[52] Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF), Deutsche Gesellschaft für Mund- Kiefer- und Gesichtschirurgie (DGMKG), Diagnostik und Management von Mundschleimhautveränderungen, insbesondere von Vorläuferläsionen des oralen Plattenepithelkarzinoms in der Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde. S2k-LeitlinieAWMF, 2010.