10. Therapie bei Metastasierung und in der Palliation – Kolorektales Karzinom
Der folgende Teil der S3-Leitlinie enthält 2024 aktualisierte Empfehlungen zur Tumortherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom (mKRK), die vor allem Erkenntnisse aus Studien der Jahre 2003-2023 Jahre widerspiegeln. Auf die primär resektablen/lokal abladierbaren Metastasen wird ebenso eingegangen wie auf die besondere Situation einer sekundären Resektion/lokalen Therapie in einem primär palliativen Therapiekonzept. Die Entscheidung über das therapeutische Vorgehen bei Nachweis einer Metastasierung beginnt mit der Beurteilung der Resektabilität der Metastasierung und ggf. des Primärtumors unter Berücksichtigung des Allgemeinzustandes des Patienten.
Bei resektablen Tumormanifestationen und günstiger Risikokonstellation soll primär die Metastasenresektion angestrebt werden. Für Patienten, für die primär keine chirurgische Interventionsmöglichkeit besteht, sollten andere lokaltherapeutische Verfahren geprüft werde. Besteht keine Möglichkeit der lokalen Therapie sollte eine möglichst effektive medikamentöse Therapie mit dem Ziel der maximale Tumorreduktion angestrebt werden. Die Wahl des Therapieregimes hängt entscheidend von dem molekularpathologischen Profil des Tumors ab. Bei Patienten mit RAS-Wildtyp Tumoren kommt als weitere Entscheidungsgrundlage die Lokalisation des Primärtumors hinzu.
Die therapeutische Strategie in der Behandlung der metastasierten Erkrankung sollte im Rahmen einer Tumorkonferenz interdisziplinär festgelegt werden. Die Patienten sind ihren individuellen Erfordernissen entsprechend ausführlich über die Therapieoptionen aufzuklären und in die Entscheidung miteinzubeziehen. Neben der Tumortherapie, die im Folgenden dargestellt wird, sind die Sicherstellung einer adäquaten Schmerztherapie und Ernährung, eine bedarfsgerechte psychosoziale und psychoonkologische Versorgung sowie supportive Therapiemaßnahmen integrale Bestandteile des palliativen Therapiekonzepts (siehe themenspezifische Leitlinien unter http://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/ und http://www.awmf-leitlinien.de).
Palliativmedizin ist definiert als ein Ansatz zur Verbesserung der Lebensqualität von Patienten und ihren Familien, die mit Problemen konfrontiert sind, welche mit einer lebensbedrohlichen Erkrankung einhergehen. Dies geschieht durch Vorbeugen und Lindern von Leiden durch frühzeitige Erkennung, sorgfältige Einschätzung und Behandlung von Schmerzen sowie anderen Problemen körperlicher, psychosozialer und spiritueller Art.
Bezüglich palliativmedizinischer Aspekte unabhängig der zugrunde liegenden Diagnose wird auf die S3-Leitlinie Palliativmedizin des Leitlinienprogramms Onkologie verwiesen (AWMF-Registernummer: 073 - 006OL, http://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/palliativmedizin/). Weitere Quellen, Stand 09/2020: S3-Leitlinie Klinische Ernährung in der Onkologie, S3-Leitlinie Supportivtherapie, AWMF-Registernummer: 032/054OL, 02/2020: http://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/supportive-therapie/).
In Hinblick auf die Ziele der Tumortherapie kommt der krankheits- und therapiebezogenen Lebensqualität ein zunehmend größerer Stellenwert zu. Als sehr gut messbarer Parameter wird sie immer häufiger als ein sekundärer Endpunkt klinischer Studien erhoben. Dem Wunsch der Patienten nach Informationen über alle relevanten verfügbaren Maßnahmen (tumorspezifische, supportive, psychosoziale, psycho-onkologische Therapieoptionen) und Hilfsangebote (z. B. Krebsberatungsstellen, Selbsthilfegruppen) ist nachzukommen. Auch komplementäre/unkonventionelle Behandlungsmethoden sollten offen mit den Patienten besprochen werden, auch um ungünstige Wechselwirkungen mit anderen Therapeutika zu vermeiden.
10.1 Allgemeine Behandlungsstrategie
Grundsätzlich sollen Patienten im Laufe ihrer Erkrankung Zugang zu allen Therapiemodalitäten haben und die Therapiestrategie soll in einem interdisziplinären Tumorboard festgelegt werden, vorzugsweise in zertifizierten Zentren.
- Konsens
- Starker Konsens (96,9%)
Das Tumorboard soll bei jedem Patienten initial sowie unter laufender Behandlung prüfen, ob lokale Therapieverfahren in kurativer Intention in die Therapiestrategie integriert werden können.
Hier kommen die Metastasenresektion und andere lokale Therapieverfahren (SRBT, thermoablative Verfahren, TACE, intraarterielle CTx) in Frage.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Eine Tumortherapie soll zum Zeitpunkt des Nachweises von Metastasen unabhängig von metastasenbezogenen Symptomen eingeleitet werden.
- Konsens
- Starker Konsens (93,4%)
Die Intensität der Tumortherapie soll an den Allgemeinzustand des Patienten und das molekulare Tumorprofil angepasst werden. Hierbei ist zu berücksichtigen, ob der AZ vorrangig tumorbedingt reduziert ist. Grundsätzlich sollen Patienten Zugang zu der effektivsten und noch tolerablen Therapie haben. Alter per se stellt keine Kontraindikation dar. Bei der Therapieentscheidung sollen die Patienten mit einbezogen werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Vor Einleitung einer Erstlinientherapie soll die Bestimmung des molekularen Tumorprofils (dMMR/MSI, RAS- und BRAF-Mutationen) erfolgen (siehe Kapitel Pathologie).
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1a
- Konsens
- Starker Konsens (96,8%)
- Literatur
- [707]
Vor Einsatz einer Fluoropyrimidinhaltigen (FP) Therapie soll eine Mutation in den 4 wichtigsten DPD-Loci ausgeschlossen werden. Die FP Dosis ist bei einem DPD Mangel entsprechend anzupassen.
Vor Beginn einer CTx mit Irinotecan kann eine UGT1A1-Genotypisierung hilfreich sein, um Patienten mit einem erhöhten Risiko für schwere Neutropenien und Durchfälle zu identifizieren, z. B. bei v.a. Morbus Meulengracht oder anderen Bilirubin-Konjugationsstörungen.
Hintergrund
Die therapeutische Strategie wird auf dem Boden patientenspezifischer und tumor-spezifischer Eigenschaften festgelegt. Die Behandlung von Patienten im Stadium IV eines kolorektalen Karzinoms verfolgt nicht mehr lediglich palliative Ziele. Die Resektion von Metastasen ist zentraler Bestandteil des kurativen Konzeptes, da für bis zu 25 % der Patienten mit hepatischen und oder pulmonale Metastasen die Möglichkeit einer kurativen Behandlung durch Operation (R0-Resektion) oder andere lokale Therapieverfahren besteht. Patienten mit operablen Leber- oder Lungenmetastasen erreichen in bis zu 50 % der Fälle ein krankheitsfreies Fünfjahresüberleben. In Einzelfällen profitieren auch Patienten mit anderen Metastasenlokalisationen von lokalen Therapieansätzen.
Zu den lokalen Therapieverfahren zählen neben der Operation:
- Radiofrequenzablation (RFA) [950], [951]
- Selective interne Radiotherapie (SIRT) [952]
- Transarterielle Radioembolisation (TARE) [953]
- Sterotaktische Body Radio-Therapie (SRBT) [954]
- Transarterielle Chemoembolisation (TACE) [955]
- Hepatisch Intraarterielle Chemotherapie (HIA) [956]
Setzt man den Behandlungswillen (partizipative Entscheidungsfindung) des Patienten voraus, sind die patientenbezogenen Parameter (wie Allgemeinzustand, Komorbiditäten, Lebenserwartung) für die Auswahl der Therapiekonzepte und -intensität entscheidend. Unter den tumorbezogenen Charakteristika kommt der molekularen Markerkonstellation und der Lokalisation des Primärtumors die größte Bedeutung zu. Vor diesem Hintergrund der Patienten- und tumorspezifischen Faktoren sollten Patienten in der Erstlinientherapie die möglichst effektivste Therapie erhalten. Da pro Therapielinie 25 – 30 % der Patienten die nächste Therapielinien nicht mehr erreichen können, sollten wirksame Medikamente in der Erstlinientherapie nicht zurückgehalten werden.
Fluorouracil (FU)-haltige Therapieschemata sind die Grundlage für die Behandlung des kolorektalen Karzinoms. Das Risiko schwerer Nebenwirkungen unter einer FU-haltigen Therapie liegt in bis zu 9 % der kaukasischen Patienten an genetischen Varianten der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), einem für den Abbau von FU verantwortlichen Enzym. Eine Testung auf das Vorliegen der vier häufigsten, genetischen DPYD Varianten (DPYD*2A, DPYD*13, Polymorphismus c.2846A>T (rs67376798) und HaplotypB3) ist obligat. Das Ergebnis der genetischen Analyse ist Basis eines differenzierte Dosisanpassung des FU [947].
Eine UGT1A1-Genotypisierung kann hilfreich sein, um Patienten mit einem erhöhten Risiko für schwere Neutropenien und Durchfälle unter Irinotecan zu identifizieren. Patienten, die langsame UGT1A1-Metabolisierer sind (z. B. homozygot für UGT1A1*28- oder *6-Varianten, wie beim Gilbert-Syndrom), haben nach einer Behandlung mit Irinotecan ein erhöhtes Risiko für schwere Neutropenie und Durchfall. Dieses Risiko steigt mit der Dosis von Irinotecan. Eine geringere Irinotecan-Anfangsdosis sollte bei Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität in Betracht gezogen werden. Dies gilt insbesondere für Patienten, denen Dosen von über 180 mg/m2 verabreicht werden, oder die geschwächt sind. Bei guter Verträglichkeit können nachfolgende Dosen erhöht werden [949].
Aktuelle Versorgungsstudien haben gezeigt, dass eine Behandlung in zertifizierten Zentren zu einer besseren Überlebensrate beitragen kann [957].
10.2 Resektable Metastasierung
Bei primär resektabler Metastasierung (inklusive Oligometastasierung) ist die Anwendung lokaler Therapieverfahren zu prüfen. Neben einer Operation sind andere lokalen Therapieverfahren zu berücksichtigen.
- Konsens
- Starker Konsens (96,7%)
Die Beurteilung der Resektabilität oder des Einsatzes anderer lokaler Therapieverfahren soll unter Beteiligung eines in der Metastasenchirurgie erfahrenen Chirurgen bzw. in der Anwendung lokaler Therapieverfahren (SRBT, thermoablative Verfahren, TACE, intraarterielle CTx) erfahrenen Therapeuten erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Eine neoadjuvante Therapie von primär resektablen Lebermetastasen kann insbesondere bei prognostisch ungünstiger Tumorbiologie (z. B. kurzes krankheitsfreies Intervall oder synchrone Metastasierung, Anzahl und Lokalisation der Metastasen etc.) erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [958]
Kann durch diese systemische Therapie eine Stabilisierung der Erkrankung erreicht werden, so sollte die Resektion möglichst zeitnah (d. h. nach 2 – 3 Monaten Therapie) angestrebt werden.
Der Stellenwert einer adjuvanten/additiven medikamentösen Therapie nach Lebermetastastenresektion/-ablation ist nicht gesichert.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Hintergrund
Bei primär resektabler Erkrankung besteht die grundsätzliche Frage, inwieweit durch eine primäre Resektion (oder Intervention) ein längeres krankheitsfreies Intervall oder im besten Fall eine Heilung erreicht werden können. Dies schließt auch eine Oligometastasierung mit ein.
Definition Oligometastasierung
- 1 – 5 Metastasen ggf. mehr falls komplette Eradikation möglich
- Bis zu 2 Organmanifestationen
- Primärtumor resektabel oder schon entfernt
- Alle Metastasen müssen einer lokalen Therapie zugänglich sein
Entscheidend ist die Tumorbiologie der Erkrankung (synchrone vs. metachrone Metastasierung, rasche Tumorprogression, ungünstige molekulare Faktoren etc.). Bei ungünstigen Prognosefaktoren sollte eine neoadjuvante medikamentöse Therapie der Operation vorangestellt werden. Durch eine neoadjuvante Therapie kann auch die Dynamik der Erkrankung besser abgeschätzt werden und bei Progress unter Therapie eine nicht zielführende Operation vermieden werden.
Für die Resektablität von Lebermetastasen oder Lungenmetastasen können folgende Kriterien herangezogen werden:
- Ausschluss nicht resektabler, extrahepatischer/ extrapulmonaler Metastasen
- > 30 % funktionsfähiges, residuales Lebergewebe postoperativ
- Ausreichendes pulmonales Residualvolumen postoperativ
- R0-Resektion möglich
- Ausreichender Sicherheitsabstand zu kritischen Lebergefäßen
- Keine hepatische Insuffizienz, keine Leberzirrhose Child B oder C
- ECOG 0–2
- Keine schwere Komorbidität
Nichtoperative ablative Verfahren sind die Thermoablation, die Lasertherapie oder die stereotaktische Bestrahlung. Für diese Behandlungsformen liegen nur sehr wenige Daten zum Gesamt-Überleben vor. Die Collision Studie ist eine aktuelle vergleichende und randomisierte Phase 3 Studie, die eine mögliche onkologische Gleichwertigkeit der Thermoablation versus der Resektion von Lebermetastasten kolorektaler Karzinome berichtet [959].
Die Resektabilität von Metastasen sollte von einem erfahrenen Organchirurgen (Leber/ Lunge/Peritoneum) entschieden werden. Das Gesamttherapiekonzept und die Einordnung der möglichen Resektion in das Therapiekonzept müssen von einem multidisziplinären Tumorboard entschieden werden. Bisher gibt es keine sichere Definition der Kriterien, die einen in der Metastasenchirurgie erfahrenen Chirurgen charakterisieren. Von der Einholung einer Zweitmeinung insbesondere auch im Bereich der Metastasenchirurgie sollte Gebrauch gemacht werden.
Bei technischer Resektabilität und günstigen Prognosekriterien ist der klinische Nutzen einer neoadjuvanten/präoperativen Therapie nicht sicher belegt. Dieser wurde in einem systematischen Review, mit überwiegend retrospektiven kontrollierten Beobachtungsstudien, einer randomisierten Studie sowie mehreren nicht kontrollierten Analysen untersucht. Insgesamt ist kein Einfluss auf das Gesamtüberleben (OS) nachweisbar.
In der Bewertung der präoperativen Therapie kommt der EORTC-40983-Studie (EPOC) eine zentrale Bedeutung zu. In diese Studie wurden Patienten mit überwiegend günstigen Risikofaktoren eingeschlossen (1-4 resektable Lebermetastasen, 52 % 1 Lebermetastase, 26 % 2 Lebermetastasen, 65 % metachrone Metastasierung). Bei primär resektabler Lebermetastasierung wurden eine perioperative Chemotherapie (6 Zyklen FOLFOX4 jeweils vor und nach der Operation) mit der alleinigen Operation verglichen. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben. Das Ziel, durch eine perioperative Chemotherapie eine PFS-Verlängerung mit einer Hazard Ratio von ≤ 0.71 zu erreichen, wurde bei den randomisierten Patienten knapp verfehlt (HR 0.79; 95% KI, 0·62-1·02; p=0·058). Darüber hinaus zeigte die Auswertung des 5-Jahresüberlebens keinen Überlebensvorteil. Im Arm der perioperativen Chemotherapie lag die 5-Jahresüberlebensrate bei 51 % (95% KI 45–58) im Vergleich zu 48 % (95% KI 40–55) in der Gruppe der primär operierten Patienten [960]. Einschränkend muss hier darauf hingewiesen werden, dass das statistische Design (Power) der Studie nicht dazu ausgelegt war, um einen Überlebensvorteil zu belegen [961], [960], [962].
Die Schlussfolgerungen aus der EPOC-Studie gelten für eine prognostisch günstigere Patientenpopulation. Entsprechend sollte bei günstiger Prognose (z.B. langes krank-heitsfreies Intervall bei metachroner Metastasierung) und technisch einfacher Resektabilität (geringe Anzahl und günstige Lokalisation der Metastasen), eine primäre Metastasenresektion angestrebt werden. Bei Vorliegen prognostisch ungünstiger Kriterien kann dagegen primär eine systemische Therapie erfolgen. Daten aus einer randomisierten japanischen Studie zeigten zwar eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens durch eine 6-monatige adjuvanten Chemotherapie mit FOLFOX nach Resektion von Lebermetastasen, jedoch keinen Vorteil in Bezug auf das Gesamtüberleben. Insgesamt kann eine adjuvante/additive medikamentöse Therapie außerhalb von Studien nicht empfohlen werden.
Der Nutzen einer adjuvanten/additiven Chemotherapie nach R0-Resektion von Metastasen ist nicht sicher belegt. Trotz R0-Resektion von Lebermetastasen bleiben nur ca. 30 % der Patienten langfristig rezidivfrei. Zur Fragestellung des möglichen Nutzens einer adjuvanten Therapie liegen eine gepoolte Analyse von 2 prospektiven randomisierten Studien sowie mehrere retrospektive Analysen vor. In der gepoolten Analyse wurde eine Verbesserung des 5J-DFS (36,7 % vs. 27,7 %) gefunden, die aber knapp das Signifikanzniveau verfehlte (p=0.058) [963][Mitry, E. et al. 2008].
Gleichfalls wurde auch keine signifikante Verbesserung des 5J-OS (52,8 vs. 39,6) erreicht (p=0.095). Darüber hinaus ist das 5-FUBolus-Regime, das bei den beiden Studien eingesetzt wurde, heute nicht mehr als Standard anzusehen. Der Nutzen einer nach aktuellen Standards durchgeführten adjuvanten/additiven Chemotherapie ist nicht belegt. In den retrospektiven Analysen wurde ein Einfluss auf das DFS und teilweise OS beschrieben. Allerdings besteht bei fehlender Randomisierung ein beträchtliches Risiko für eine Fehlbeurteilung, insbesondere da Unterschiede in der Zusammensetzung der verglichenen Kohorten (z. B. Patientenzahl, Alter, extrahepatische Metastasierung) bestanden. In einigen Studien wurde kein Einfluss auf das OS gefunden. Einzelne Studien legen einen Nutzen bei höherem Rezidivrisiko (z.B. anhand des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Clinical Risk Score (MSKCC-CRS)) nahe. Insgesamt muss die verfügbare Datenbasis als unbefriedigend bezeichnet werden. Eine weitere Meta-Analyse beinhaltet sowohl perioperative als auch additive Therapie, in einer Netzwerk-Meta-Analyse wurden v.a. verschiedene CTX-Regime miteinander verglichen, sodass keine konklusive Aussage zu Chemotherapie vs. keiner Chemotherapie nach R0-Resektion von Lebermetastasen gemacht werden kann [964], [965].
10.3 Nicht resektable Metastasen
Die Resektion eines asymptomatischen Primärtumors (keine Stenosesymptomatik, keine klinisch relevanten Blutungen) bei Patienten mit inoperabler metastasierter Erkrankung soll nicht erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1b
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [660]
Hintergrund
Im Rahmen der kombinierten Analyse der Synchronous und der CCRe-IV Studie wurden insgesamt 393 Patienten mit nicht synchronen resektablen Metastasen randomisiert. Die Patienten erhielten entweder primär eine Chemotherapie (n=206) oder eine Resektion des Primärtumors gefolgt von einer medikamentösen Therapie. Die Resektion des Primärtumors konnte das Gesamtüberleben nicht verbessern. Eine Ausnahme stellen blutende Primärtumoren dar. Bei mechanischem Ileus kann neben der Resektion des Primärtumors auch die Anlage eines Stomas sinnvoll sein [660].
10.3.1 Patienten in gutem Allgemeinzustand
Patienten mit metastasierter Erkrankung und dMMR/MSI-H-Status sollen eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie erhalten.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens (97,4%)
- Literatur
- [682] [2] [966] [967]
Evidenztabellen (1)
Wertigkeit der Checkpointblockade bei MSI/dMMR KRK im Stadium IVPatienten mit RAS-Wildtyp (RAS-wt) und BRAF-wt Erkrankung und linksseitiger Lokalisation des Primärtumors sollen in der Erstlinientherapie mit einer Chemotherapie-Doublette plus anti-EGFR-Therapie behandelt werden. Eine Triplette plus EGFR-AK sollte nicht gegeben werden.
Leitlinienadaptation ASCO Guideline 2022, siehe auch Abbildung
Änderungshinweis
Patienten, die in einer erweiterten RAS-Analytik (KRAS und NRAS, Exone 2-4) einen RAS-Wildtyp (RAS-wt) zeigen und eine linksseitige Lokalisation des Primärtumors (Kolonkarzinom) aufweisen, sollen in der Erstlinientherapie der metastasierten Erkrankung präferentiell mit einer Chemotherapie-Doublette plus anti-EGFR-Therapie behandelt werdenPatienten mit RAS-Wildtyp (RAS-wt), BRAFwt Erkrankung und rechtsseitiger Lokalisation des Primärtumors sollen in der Erstlinientherapie präferentiell mit einer Chemotherapie-Doublette plus anti-VEGF Therapie behandelt werden.
Eine Doublette oder Triplette plus EGFR-AK sollte nicht gegeben werden. In Einzelfällen kann eine Triplette plus anti-VEGF Therapie zum Einsatz kommen.
Leitlinienadaptation ASCO Guideline 2022
- Empfehlungsgrad
- A/B
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
- Konsens
- Starker Konsens (96,3%)
- Literatur
- [958]
Patienten mit RAS-mutierter (RAS-mut) Erkrankung unabhängig von der Lokalisation des Primärtumors sollen in der Erstlinientherapie präferentiell mit einer Chemotherapie-Doublette oder Triplette +/- Bevacizumab behandelt werden.
Leitlinienadaptation ASCO Guideline 2022
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
- Konsens
- Starker Konsens (96,4%)
- Literatur
- [958]
Patienten mit BRAF-V600E-Mutation sollten in der Erstlinie eine Therapie mit FOLFOX + Encorafenib + Cetuximab erhalten.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens (97,5%)
- Literatur
- [3]
Änderungshinweis
Die optimale Erstlinientherapie bei BRAF-Mutation ist unklar. Es kann eine Chemotherapie-Doublette +/- Bevacizumab oder in Einzelfällen eine Triplette +/- Bevacizumab gegeben werden.Hintergrund
Empfehlung 10.13: MSI-H bzw. dMMR mKRK
MSI-H oder dMMR ist bei etwa 4 % der Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom (KRK) vorhanden.
In der Keynote-177 (randomisierte kontrollierte Studie) wurde in der Erstlinie Pembrolizumab im Vergleich zu FOLFOX mit oder ohne Bevacizumab oder FOLFIRI mit oder ohne Bevacizumab oder Cetuximab bei 307 Patienten mit MSI-H oder dMMR mKRK untersucht. Das progressionsfreie Überleben (PFS) verbesserte sich nach einer medianen Nachbeobachtung von 32,4 Monaten signifikant mit Pembrolizumab (medianes PFS 16,5 vs. 8,2 Monate, HR, HR, 0,60, 95% KI, 0,45 bis 0,80) [682]. Allerdings betrug die Rate der initialen Krankheitsprogression im Pembrolizumab-Arm 29 %, verglichen mit 12 % im Chemotherapie-Arm.
Nach einer medianen Nachbeobachtung von 73,3 Monaten war die mediane Überlebenszeit unter Pembrolizumab verdoppelt (77,5 vs. 36,7 Monate, OS nach 5 Jahren 54,8 % mit Pembrolizumab vs. 44,2 % mit Chemotherapie, HR, 0,73, 95% KI, 0,53 bis 0,99) trotz eines Cross-over zu Pembrolizumab 62,3 % nach Progress im Kontrollarm. Die Toxizität war unter Pembrolizumab deutlich geringer (Grad 3-5 21,6 % vs. 67,1 %). Die häufigsten Nebenwirkungen unter Pembrolizumab waren Diarrhoen (alle Schweregrade 24,8 %) und Fatigue (20,3 %) und die häufigsten immunologischen Nebenwirkungen Hypothyreose (10,5 %) und Colitis (5,2 %) [966],
Die Pembrolizumab-Monotherapie führte zu klinisch bedeutsamen Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Vergleich zur Chemotherapie [682].
Günstige Ergebnisse für Checkpoint-Inhibitoren bei MSI-H bzw. dMMR mKRK zeigte auch die Phase-2-CheckMate-142-Studie für Nivolumab plus niedrig dosiertes Ipilimumab bei 45 Patienten in der Erstlinie. Die Ansprechrate betrug 69 %, die CR-Rate 13 % und 74 % der Responder waren nach einer medianen Nachbeobachtung von 29 Monaten noch rezidivfrei. [683].
In der nachfolgenden 3-armigen Phase 3-Studie CheckMate 8HW wurde bei Patienten mit MSI-H bzw. dMMR mKRK Nivolumab (240 mg alle 3 Wochen, ab der 5. Dosis 480 mg alle 4 Wochen) plus Ipilimumab (1 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Dosen) vs. Nivolumab mono (240 mg alle 2 Wochen für 6 Dosen, danach 480 mg alle 4 Wochen) vs. Chemotherapie mit oder ohne EGFR- oder VGFR-Antikörper 2:2:1 verglichen. Primärer Endpunkt war das PFS. Eine Besonderheit der Studie war, dass der MSI-H bzw. dMMR-Status zentral nachuntersucht wurde. Die erste publizierte Auswertung betraf den Vergleich von Nivolumab/Ipilimumab (n=354) vs. Nivolumab mono (n=353) und beinhaltete sowohl Patienten ohne als auch mit Vortherapien. Bei 18 % der Patienten konnte der MSI-H bzw. dMMR-Status zentral nicht bestätigt werden. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 47,0 Monaten zeigte die Kombination mit Ipilimumab ein längeres PFS im Vergleich zu Nivolumab mono (alle randomisierten Patienten: medianes PFS 54,1 vs. 18,4 Monate, HR 0,64 (95%KI 0,52-0,79), nur zentral bestätigte MSI-H bzw. dMMR-Status: medianes PFS nicht erreicht vs. 39,3 Monate, HR 0,62 (95%KI 0,48 – 0,81)). Der Unterschied war aber nur für letztere signifikant (p=0,0003). Die Toxizität war höher im Kombinationsarm (Grad 3-4 22 % vs. 14 %) [2].
Zusätzlich wurde im Rahmen der CheckMate 8HW in der Erstlinientherapie die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab mit einer primären Chemotherapie untersucht [968]. 303 Patienten wurden randomisiert, von denen bei 255 Patienten (84 %) der MSI-H bzw. dMMR-Status zentral bestätigt wurde. In der Gruppe mit zentral bestätigter MSI-H bzw. dMMR-Status betrug nach einem medianen Follow-up von 31,5 Monaten das mediane PFS in der Kombinationstherapiegruppe nicht erreicht vs. 5,9 Monate in der Chemotherapiegruppe, p<0,001. Das mediane PFS nach 1 Jahr betrug 79 % (95%KI 72-84) vs. 21 % (95 KI 11-32), nach 2 Jahren 72 % (95% KI 64-79) vs. 14 (95% KI 6-25). Die Grad 3-4 Toxizität betrug 23 % in der Immuntherapiegruppe vs. 48 % in der Chemotherapiegruppe. In der Immuntherapiegruppe zeigte die Lebensqualität ab Woche 13 eine Verbesserung, in der Chemotherapie blieb die Lebensqualität stabil bis Woche 29 und nahmen dann ab.
Somit zeigen sowohl die Keynote-177 als auch die Checkmate 8HW-Studie eindrucksvoll eine klare Überlegenheit für die Immuntherapie im Vergleich zur Chemotherapie für metastasierte KRK Patienten mit MSI-H bzw. dMMR-Tumoren. Die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab scheint der Monotherapie mit Nivolumab überlegen, geht aber mit einer höheren Nebenwirkungsrate einher. Gleichzeitig zeigt die 8HW-Studie, wie wichtig eine qualitätsgesicherte Untersuchung des MSI-H bzw. dMMR-Status ist.
Empfehlung 10.14 und 10.15: mKRK mit RAS-wt und BRAF-wt
Patienten mit linksseitigen Primärtumoren und RAS-wt profitieren signifikant von einer Erstlinientherapie mit Anti-EGFR-Antikörpern und Kombinationschemotherapie, während bei Patienten mit rechtsseitigen Primärtumoren und RAS-wt kein Vorteil dieser Therapie festgestellt wurde.
Für die Erstlinientherapie bei Patienten mit RAS-Wildtyp (RASwt) zeigen die Metaanalyse von Ciliberto et al. und die in den Einzelstudien erzielten Ergebnissen den signifikanten Nutzen von Anti-EGFR-Antikörpern (Panitumumab und Cetuximab) in Kombination mit Doublet-Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Doublet-Chemotherapie oder der Kombination mit Anti-VEGF-Antikörpern (Bevacizumab). Dies trifft insbesondere für linksseitige Tumoren zu. Diese Therapie führt zu einem verbesserten Gesamtüberleben (OS) (HR, 0,71; 95% KI, 0,58 bis 0,85). Bei rechtsseitigen Tumoren ergab sich hingegen kein signifikanter Vorteil für das OS (HR 1,35; 95% KI, 1,0 bis 1,8) [969].
Empfehlung 10.16: mKRK mit aktivierender RAS-Mutation
Patienten mit nachgewiesenen Mutationen in den RAS-Genen (KRAS Exon 2-4 und NRAS Exon 2 – 4) sollten nicht mit Anti-EGFR-Antikörpern behandelt werden, da sie keinen Nutzen daraus ziehen. Der Stellenwert der Hinzunahme von Bevacizumab zu einer Doublette oder Triplette bei Vorliegen einen RAS Mutation ist nicht eindeutig klar, da die meisten Studien bei einem Mischkollektiv von Patienten mit oder ohne RAS Mutation durchgeführt wurden. Diese Studien hatten zwar einen Vorteil im PFS, aber keinen im OS ergeben [970].
Die einzige randomisierte Studie zu diesem Thema ist die BECOME Phase 2 Studie aus China, in der 241 Patienten mit RAS mutierter Erkrankung und isolierten Lebermetastasen mit FOLFOX allein oder in Kombination mit Bevacizumab behandelt wurden. Die RR der mit Bevacizumab behandelten Pateinten war signifikant höher (55 vs. 37 %, p<0.001), das PFS mit 9.5 vs. 5.6 Monaten (Median p<0-001) und auch das OS mit 26 vs. 21 Monaten (Median, p= 0.03). Außerdem war die R0 Resektionsrate mit 22 vs. 6 % signifikant (P<0.001) erhöht [971].
Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse und Analysen, dass die Behandlung von mKRK unter Berücksichtigung des RAS-Status des Patienten und der Tumorlokalisation personalisiert werden muss, um den größtmöglichen Nutzen zu erzielen. Die Verwendung von Anti-EGFR-Antikörpern in der Erstlinientherapie bietet signifikante Vorteile für Patienten mit linksseitigen RASwt mKRK.
Empfehlung 10.17: mKRK und aktivierende BRAF-Mutation
Die Empfehlung zur Erstlinientherapie bei Patienten mit BRAF-Mutation leitet sich aus den Ergebnissen der BREAKWATER-Studie ab [3]. In dieser randomisierten Studie wurde bei Patienten mit BRAF-V600E-Mutation als Erstlinientherapie eine Kombination aus mFOLFOX6 mit Encorafenib und Cetuximab mit einer Standardtherapie bestehend aus Chemotherapie +/- Bevacizumab verglichen. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug nach einem medianen Follow-up von 16,8 Monate in der Gruppe mit mFOFOLX6, Encorafenib und Cetuximab 12,8 Monate (95%KI 11,2-15,9) versus 7,1 Monate (95% KI 6,8-8,5) in der Standardtherapiegruppe mit einer Hazard-Ratio von 0,53 (95% KI 0,41-0,68; p<0,001). Das mediane Gesamtüberleben betrug 30,3 Monate (95%KI 21,7-nicht erreicht) vs. 15,1 Monate (95%KI 13,7-17,7) mit einer Hazard-Ratio von 0,49 (95%KI 0,38-0,63; p<0,001). Höhergradige Nebenwirkungen (Grad 3/4) traten bei 46,1 % der Patienten unter mFOLFOX6 mit Encorafenib und Cetuximab und 38,9 % in der Standardtherapiegruppe auf. Die Ergebnisse zeigten somit eine hoch signifikante Verbesserung sowohl für das progressionsfreie als auch das Gesamtüberleben für die Kombination aus mFOLFOX6 mit Encorafenib und Cetuximab im Vergleich zu dem bisherigen Standard in Form einer Chemotherapie +/- Bevacizumab.
10.3.2 Patienten in reduziertem Allgemeinzustand
Bei herabgesetztem Allgemeinzustand können in Abwägung zu Best-Supportiv-Care Fluoropyrimidine als Monotherapie (5-Fluorouracil/Folinsäure oder Capecitabine) oder in Kombination mit Bevacizumab eingesetzt werden. Bei RAS-wt Patienten können auch EGFR-AK als Monotherapie zum Einsatz kommen. Auch Doubletten in reduzierter Dosis können eingesetzt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Änderungshinweis
Bei herabgesetztem Allgemeinzustand können in Hinblick auf die Chemotherapie Fluoropyrimidin-Monotherapien (5-Fluorouracil/Folinsäure oder Capecitabin) ge-wöhnlich in Kombination mit Bevacizumab eingesetzt werden.Hintergrund
Ein herabgesetzter Allgemeinzustand ist nicht klar definiert, es sei denn, man orientiert sich ausschließlich am ECOG oder Karnofsky-Index. Grundsätzlich sollte man zwischen einem (ausschließlich) durch die Tumorerkrankung reduziertem und einem überwiegend durch Ko-Morbiditäten reduziertem AZ unterscheiden. Dadurch ist dies auch in hohem Maße eine klinische Entscheidung. Bei überwiegend (auschließlich) durch die Tumorerkrankung reduziertem AZ kann auch (gerade) bei einem ECOG 3 eine intensive medikamentöse Therapie indiziert sein.
Die AVEX-Studie evaluierte die Effektivität einer Kombination aus Capecitabin plus Bevacizumab bei älteren Patienten (≥ 70 Jahre) und verglich diese im Rahmen eines Phase III Designs mit einer Capecitabin Monotherapie. Überwiegend wurden Patienten mit einem Performance Status ECOG 0 (45 %) und ECOG 1 (45 %) eingeschlossen. Die Häufigkeit von Patienten mit ECOG ≥2 betrug unter 10 %. Als primärer Endpunkt wurde das PFS untersucht. Unter der Behandlung mit Capecitabin plus Bevacizumab wurde eine signifikante Verlängerung des PFS (9,1 vs. 5,1 Monate; HR 0,53, p<0,0001; primärer Studienendpunkt) sowie eine Steigerung der ORR (19 % vs. 10 %; p=0,04) erreicht. Das Gesamtüberleben (sekundärer Endpunkt) betrug 16,8 Monate im Kontrollarm und 20,7 Monate in der mit Capecitabin und Bevacizumab behandelten Gruppe ((HR 0,79, 95% KI 0,57–1,09; p=0,18), dieser Unterschied war nicht signifikant. Die Behandlung kann grundsätzlich als gut verträglich eingestuft werden. Die Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen (SAEs) lag unter der Capecitabin-Monotherapie bei 31 %, unter der Kombination von Capecitabin und Bevacizumab bei 30 %. Analysen der Lebensqualität wurden nicht durchgeführt.
Diese Daten werden durch eine randomisierte Phase II Studie unterstützt, die bei Patienten durchgeführt wurde, die für eine Erstlinientherapie mit Irinotecan nicht in Betracht kamen. Auch in dieser Studie lag die Häufigkeit der Patienten mit ECOG 2 unterhalb von 10 %. In dieser Population wurde Bevacizumab plus 5-FU/LV mit einer alleinigen 5-FU/LV-Behandlung verglichen. Die Zugabe von Bevacizumab zu 5-FU/LV induzierte eine signifikante Steigerung des PFS (9,2 vs. 5,5 Monate; HR 0.50, p=0.0002) sowie eine nicht signifikante Steigerung des OS (16,6 vs. 12,9 Monate; HR 0.79, p=0.16) und der ORR (26,0 % vs. 15,2 %, p=0.055). Die Evaluation des FACT-C Scores zeigte keinen negativen Effekt von Bevacizumab auf die Lebensqualität (QOL). Die mediane Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität lag im Bevacizumab-Arm bei 3,2 Monaten und im Placebo-Arm bei 2,3 Monaten (HR 0,66; p=0,016) [972].
Kleinere Phase II Studien ergaben eine Ansprechratge von 10 % und eine stabile Erkrankung von 34 – 58 % auf eine Cetuximab Monotherapie in zum Teil unselektioniertem Kollektiv [973].
Zusammengefasst weisen diese Studienergebnisse darauf hin, dass die Erstlinien-Chemotherapie mit einem Fluoropyrimidin und Bevcizumab bei älteren Patienten und solchen, die für eine initiale Irinotecan-basierte Therapie nicht geeignet waren, effektiv ist und damit für diese Patientenpopulation eine sinnvolle Behandlungsoption darstellt. Außerdem scheint eine Cetuximab Monotherapie in Einzelfällen eine Option darzustellen.
10.3.3 Dauer der Erstlinientherapie
Die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren bei dMMR/MSI-H-Tumoren sollte – bei guter Verträglichkeit – bis zur Progression der Erkrankung oder für maximal 2 Jahre durchgeführt werden.
Änderungshinweis
Eine Therapie mit Pembrolizumab bei dMMR/MSI-H Tumoren wird bei guter Verträglichkeit bis zum Progress und für maximal 2 Jahre durchgeführt.Hintergrund
Die Empfehlung zur Dauer der Erstlinientherapie basiert auf den Daten der Keynote 177 Studie und der Checkmate 8HW Studie [682], [968]. In beiden Studien wurde die Monotherapie mit Pembrolizumab bzw. Nivolumab, bei guter Verträglichkeit entweder bis zum Progress oder für maximal 2 Jahre fortgeführt. Bei Gabe von Ipilimumab und Nivolumab wurden von Iplimumab nur maximal 4 Dosen verabreicht und anschließend Nivolumab als Monotherapie wieder für maximal 2 Jahre fortgeführt.
Eine Erstlinienchemotherapie sollte nach Möglichkeit über einen Zeitraum von 4 – 6 Monaten bei anhaltender Tumorverkleinerung und guter Verträglichkeit ggf. auch länger durchgeführt werden.
Limitierend für den Einsatz von Oxaliplatin ist die Entwicklung einer peripheren Polyneuropathie, deren Inzidenz und Schwere mit der kumulativen Dosis von Oxaliplatin zunimmt.
- Konsens
- Starker Konsens (98,3%)
Änderungshinweis
Eine Oxaliplatin-basierte Induktionstherapie (FOLFOX, CAPOX, FOLFOXIRI) sollte nach Möglichkeit über einen Zeitraum von 4 – 6 Monaten durchgeführt werden, bevor auf eine Oxaliplatin-freie Behandlung deeskaliert wird. Limitierend für den Einsatz von Oxaliplatin sind nicht nur allergische Reaktionen, sondern auch die Entwicklung einer peripheren Polyneuropathie, deren Inzidenz und Schwere mit der kumulativen Dosis von OxaliplatinIm Rahmen einer Erstlinienchemotherapie kann die Behandlung pausiert oder im Sinne einer Erhaltungstherapie deeskaliert werden.
Dies sollte insbesondere bei einer Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie in Betracht gezogen werden.
Hintergrund
Traditionell wurde einen Erstlinienchemotherapie bei CRC bis zum Progress oder intolerabler Toxizität gegeben und nicht für eine fixierte Anzahl an Zyklen.
Aufgrund der durch Oxaliplatin induzierten Polyneuropathie können FOLFOX oder CAPOX im Regelfall nicht länger als 4 – 6 Monate verabreicht werden. In der MACRO- sowie auch der CAIRO3-Studie wurden vor Beginn der Erhaltungstherapie 6 Zyklen CAPOX (4,5 Monate) gegeben. In der AIO KRK-0207 Studie folgte die Erhaltungstherapie nach 6 Monaten. Gleichfalls wurde auch in der TRIBE-Studie die Dauer der Erstlinientherapie auf maximal 12 Zyklen der 2-wöchentlich gegebenen Chemotherapie beschränkt, woraufhin eine Erhaltungstherapie mit 5-FU plus Bevacizumab einsetzte und bis zur Progression fortgeführt wurde [975], [976].
Nach einem limitierten Einsatz einer Oxaliplatin Doublette hat eine Erhaltungstherapie mit Bevacizumab allein keine Bedeutung. Eine Weiterbehandlung mit Capecitabine allein führt zu einer signifikanten Verlängerung des PFS. Ob eine Kombination aus Fluoropyrimidin + Bevacizumab dies noch weiter verbessern kann, ist mangels Datenlage unklar. Weder mit einer Erhaltungstherapie mit Bevacizumab allein, Fluropyrimidine allein oder der Kombination wurde eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens beobachtet.
Bei Verwendung einer Kombination aus FOLFOX und Panitumumab (PANAMA Studie) ist die Deeskalation zu 5-FU plus Panitumumab hinsichtlich des PFS einer alleinigen FU Therapie gegenüber statistisch überlegen, beim Gesamtüberleben zeigte sich ein nicht signifikanter Vorteil für die Kombination (HR 0.84 (95% KI, 0.60 to 1.18) P = 0.32) [977]. In der VALENTINO Studie war die Deeskalation zu einer alleinigen Panitumumab Therapie der Kombination aus 5-FU und Panitumumab im PFS signifikant unterlegen (HR 1.51 95% KI, 1.11-2.07; P = 0.009), während sich im Gesamtüberleben kein Unterschied zeigte (HR, 1.13; 95% KI, 0.71-1.81; P = 0.60) [978].
Das heißt, dass im Rahmen der Erstlinientherapie bei anhaltendem Ansprechen die Therapie nach 4 bis 6 Monaten entsprechend dem Patientenwunsch entweder deeskaliert oder pausiert werden kann [979].
Die optimale Dauer einer Erstlinientherapie mit FOLFIRI ist nicht klar. Für Irinotecan gibt es keine kumulative/irreversible Toxizität. Daher kann diese Behandlung oft bis zum Erreichen eines optimalen Ansprechens bzw. intolerablen Toxizität fortgesetzt werden. Eine “on/off”-Therapie (2 Monate Therapie im Wechsel mit 2 Monaten Pause) war einer kontinuierlichen Therapie nicht unterlegen [980].
Bei Patienten, die eine initiale Monochemotherapie mit einem Fluoropyrimidin erhalten, sollte diese Behandlung bis zur Progression fortgesetzt werden.
10.4 Zweitlinientherapie
Die Auswahl der Zweitlinientherapie richtet sich nach den in der Erstlinientherapie eingesetzten Substanzen und nach dem molekularen Profil des Tumors.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Hintergrund
Nach Vorbehandlung mit einer Chemotherapie kann bei Patienten mit MSI-H-Tumoren Pembrolizumab oder die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab eingesetzt werden [974].
Patienten ohne BRAF-Mutation oder MSI-H
Nach einer Therapie mit einer Irinotecan-basierten Erstlinientherapie sollte Oxaliplatin in Kombination mit einem Fluoropyrimidin eingesetzt werden und vice versa. Sollte in der Erstlinientherapie eine Bevacizumab-freie Doublette Therapie gewählt worden sein, sollte in der Zweitlinientherapie die alternative Doublette (FOLFOX oder FOLFIRI) + Bevacizumab Einsatz finden.
Eine Fortführung von Bevacizumab über den Progress in der Erstlinientherapie hinaus führt zu einer signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens von 1,4 Monaten (HR 0,81, CI 0.69-0.94, P = 0.0062) [981].
In einer Subgruppenanalyse war ein Effekt auf das Gesamtüberleben nur in der Gruppe der RASwt Patienten beobachtet worden (11,1 vs. 15,4 Monate, HR 0.69, CI 0.53-0.90; P = 0.0052) während in der RASmut Gruppe kein Unterschied zu sehen war (RASmut 10,0 vs. 10,4 Monate, HR = 0.92, CI: 0.71–1.18 P = 0.4969a) [982].
Für Patienten, die zuvor mit einer Oxaliplatin-basierten Therapie behandelt wurden, kann eine FOLFIRI-Chemotherapie mit dem antiangiogenetisch wirksamen Aflibercept kombiniert werden. Dies führt zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit um 1,4 Monate (HR 0.817, CI 0.713-0.937; P = 0.003) [983].
In der Zweitlinientherapie führt die Kombination des antiangiogenetisch wirksamen Antikörpers Ramucirumab mit FOLFIRI bei Patienten, die mit einer Oxaliplatin- und Bevacizumab-basierten Erstlinientherapie behandelt worden waren, zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit um 1,6 Monate (HR 0,844, CI 0,730–0,976; p=0,0219) [984].
Patienten mit RAS-Wildtyp, die in der Erstlinientherapie keinen Anti-EGFR-Antikörper erhalten haben und für die Zweitlinientherapie einen Remissionsdruck aufweisen, sollten mit einer Kombination aus Anti-EGFR-Antikörper plus der zur Erstlinientherapie alternativen Chemotherapie-Doublette behandelt werden.
Der Einsatz von Panitumumab nach Versagen von Cetuximab-basierten Schemata oder vice versa wird nicht durch Daten unterstützt.
10.5 Therapie in späteren Linien
Trifluridin/Tipiracil sollte in Kombination mit Bevacizumab bei Patienten, welche alle verfügbaren Chemotherapien/Antikörper durchlaufen haben oder für diese nicht geeignet sind, eingesetzt werden.
Weitere zugelassene Optionen sind Fruquintinib, Regorafenib und NTRK-Inhibitoren.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 1b
- Konsens
- Konsens (94%)
- Literatur
- [985] [986]
Änderungshinweis
Trifluridin/Tipiracil sollte bei Patienten, welche alle verfügbaren Chemotherapien/ Antikörper durchlaufen haben oder für diese nicht geeignet sind, eingesetzt werden.Hintergrund
Ein Re-Challenge von Cetuximab oder Panitumumab sollte nur bei Pat. erfolgen, bei denen im Rahmen einer liquid biopsy keine RAS- und/oder BRAF-Mutationen nachweisbar sind.
Bei Versagen oder Intoleranz der etablierten Chemotherapeutika und monoklonalen Antikörper sollte Trifluridin/Tipiracil in Kombination mit Bevacizumab eingesetzt werden. In der Sunlight Studie konnte mit dieser Kombination ein Gesamtüberleben von 10.8 Monaten gegenüber 7.5 Monaten für die Monotherapie erzielt werden (HR 0.61; 95% KI, 0.49 to 0.77; P<0.001) [987].
NTRK-Inhibitoren: Larotrectinib/Entrectinib können bei Vorliegen einer NTRK-Genfusion mit allen verfügbaren Chemotherapien/Antikörpern vorbehandelten Patienten eingesetzt werden. [988], [743], [989]
Die oralen Multikinase-Inhibitoren Fruquintinib und Regorafenib haben im Vergleich zu Placebo zu einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit bei stark vorbehandelten Pat. geführt. Fruquintinib ist in Deutschland zugelassen, Regorafenib in Deutschland nicht verfügbar.
Her2/neu Amplifikation (noch keine zugelassenen Präparate)
Liegt bei metastasiertem KRK eine HER-2-Amplifikation vor, so wird derzeit zunächst eine Behandlung gemäß des RAS- und BRAF-Mutationsstatus empfohlen. Bei behandlungsrefraktären Tumoren kann eine auf den HER-2 Status gezielte Behandlung erwogen werden. Hier liegen Daten (insbesondere, aber nicht ausschließlich nach anti-EGFR Therapie und bei linksseitigen Tumoren) aus verschiedenen Phase-II-Studien vor. Zukünftige Therapieoptionen könnten Trastuzumab/Lapatinib, Trastuzumab/Pertuzumab, Trastuzumab/Tucatinib oder Trastuzumab-Deruxtecan sein.
Patienten mit KRAS G12C-Mutationen zeigten in der dreiarmigen Phase-III CodeBreaK-300-Studie mit der Kombination aus Sotorasib (960 mg) und Panitumumab einen signifikanten Vorteil hinsichtlich der Ansprechrate und dem PFS im Vergleich mit einer Trifluridin/Tipiracil- oder Regorafenib-Therapie bzw. einer Kombination aus niedriger dosiertem Sotorasib (240 mg) und Panitumumab; eine Zulassung für Sotorasib besteht beim mCRC noch nicht [698].
Im Einzelfall kann bei leberdominanter Erkrankung nach Tumorboard-Beschluss eine SIRT/Transaterielle Radioembolisation (TARE) erwogen werden.
- Konsens
- Konsens (90%)
Siehe auch Empfehlung [7.31] und Hintergrund-Text im Kapitel Chirurgische Therapie der Peritonealkarzinose
Evidenztabellen
Wertigkeit der Checkpointblockade bei MSI/dMMR KRK im Stadium IV
Schlüsselfrage: Wertigkeit der Checkpointblockade bei MSI/dMMR KRK im Stadium IV
I: IO
C: Chemo
O: OS, PFS, RR, Tox, Lebensqualität
Inhalt: 3 Literaturstellen
| Literaturstelle | Evidenzlevel | Studientyp |
|---|---|---|
| [2] | 2 | Randomised, open-label, international, phase 3 trial (ongoing, CheckMate 8HW) |
| [968] | 2 | Randomised, open-label, international, phase 3 trial (ongoing, CheckMate 8HW, interim analysis nivolumab plus ipilimumab vs. chemotherapy) |
| [966] | Follow-up analyse (>5 years) of KEYNOTE-177 | |
| [967] | 2 | Randomised, open-label, phase 3 study (final analysis, KEYNOTE-177) |
Cochrane Risk of Bias Tool 1 (RCT): 3 Bewertung(en)
| André, T. et al. Nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab in microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer (CheckMate 8HW): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 405. 383-395. 2025 [2] | |||
|---|---|---|---|
| Population | Intervention / Comparison | Outcomes/Results | Methodical Notes |
| Evidence level: 2 Study type: Randomised, open-label, international, phase 3 trial (ongoing, CheckMate 8HW) Number of Patients: 839 Patients underwent randomization First line-therapy patients: - 202 (57%) of 354 patients in the nivolumab plus ipilimumab group, - 201 (57%) of 353 patients in the nivolumab group, and - 101 (77%) of 132 patients in the chemotherapy group. Recruiting Phase: Between Aug 16, 2019, and April 10, 2023, 839 patients in 128 hospitals and cancer centres in 23 countries were randomly assigned in two parts: - part 1 was open to patients across all treatment lines and - part 2 was open to patients with no previous treatment for metastatic disease after completion of part 1 Inclusion Criteria: - aged at least 18 years - diagnosis of unresectable or metastatic colorectal cancer and high microsatellite instability or mismatch repair deficiency (or both) status per local testing - presence of measurable disease per RECIST version 1.1 and an ECOG performance status of 0 or 1 were required for eligibility Exclusion Criteria: Patients who had received previous immunotherapies (anti-PD-1, anti-PD-L1 or antiPD-L2, anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen-4, or any other antibody or drug targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways) were excluded |
Intervention: Patients with zero or one previous treatment for metastatic disease were randomly assigned (2:2:1) to one of three treatment groups: 1 - nivolumab plus ipilimumab (nivolumab 240 mg in combination with ipilimumab 1 mg/kg of bodyweight was administered intravenously every 3 weeks for the first 12 weeks (up to four total doses of ipilimumab), followed by nivolumab 480 mg monotherapy every 4 weeks. Patients in the nivolumab or nivolumab plus ipilimumab groups received study treatment for a maximum of 2 years. Comparison: 2 - nivolumab alone (nivolumab 240 mg intravenously every 2 weeks for the first 12 weeks, followed by nivolumab 480 mg monotherapy every 4 weeks) 3- investigator’s choice of chemotherapy with or without targeted therapies. Optional crossover to nivolumab (240 mg every 2 weeks for the first 12 weeks, followed by 480 mg every 4 weeks) plus ipilimumab (1 mg/kg of bodyweight every 6 weeks) was permitted for patients with disease progression in the chemotherapy group (as determined by blinded independent central review). |
Primary: Progression-free survival (PFS, by blinded independent central review) for nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapy in the first-line setting. PFS for nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab across all lines of therapy. Secondary: - overall survival, - PFS as determined by investigator assessment, - PFS as determined by blinded independent central review in all patients who underwent random assignment - objective response (as determined by investigator and blinded independent central review) - safety - health-related quality of life (HRQoL) Results: - data cutoff on Aug 28, 2024, median follow-up was 47.0 months (IQR 38.4–53.2) Nivolumab + ipilimumab vs nivolumab Treatment discontinuation: - 173 (49%) of 352 patients in the nivolumab plus ipilimumab group and 201 (57%) of 351 patients in the nivolumab group discontinued treatment. - reason disease progression 82 (23%) of 352 patients (nivolumab plus ipilimumab); 137 (39%) of 351 patients (nivolumab group) PFS: HR 0.62, 95% CI 0.48 to 0.81; p=0.0003 In patients with centrally confirmed MSI/dMMR metastatic colorectal cancer Median PSF was not reached with nivolumab plus ipilimumab (95% CI 53.8 to not estimable) and was 39.3 months with nivolumab (22.1 to not estimable). Adverse events (grade 3 or 4): - Nivolumab + ipilimumab n= 168 (48%), nivolumab n= 151 (43%) - Most common diarrhoea or colitis, hypophysitis and adrenal insufficiency Nivolumab + ipilimumab vs chemotherapy At this updated analysis (Aug 28, 2024 data cutoff and minimum follow-up of 16.7 months): Median PFS (MSI/dMMR confirmed, first line setting): HR 0.21, 95% CI 0.14 to 0.31 - nivolumab plus ipilimumab group: 54.1 months (95% CI 54.1 to not estimable) - chemotherapy group: 5.9 months (4.4 to 7.8) The 24-month PFS rate with longer follow-up was 74% (95% CI 67 to 80) with nivolumab plus ipilimumab and 11% (4 to 21) with chemotherapy; 36-month progression-free survival rates were 69% (61 to 76) and 11% (4 to 21), respectively. Author's Conclusion: Nivolumab plus ipilimumab showed superior progression-free survival versus nivolumab across all treatment lines, with a manageable safety profile, in patients with microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer. These results, together with the first-line results of superior progression-free survival with nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapy, suggest nivolumab plus ipilimumab as a potential new standard of care for patients with microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer. |
Funding Sources: Bristol Myers Squibb and Ono Pharmaceutical. COI: See text Randomization: The treatment allocation list was developed by the study sponsor (Bristol Myers Squibb). Patients were centrally randomly assigned by use of an interactive response technology system with a permuted blocks method (block size of 5). Blinding: CheckMate 8HW was an open-label trial, and the treatments administered to the patients remained unmasked. Dropout Rate/ITT-Analysis: see text Notes: Oxford Centre for Evidence-Based Medicine 2011 Levels of Evidence (Treatment benefits): 2 (Randomized trial) Cochrane risk of bias tool (Rob)-1: 2 questions(s) were considered to be unclear risk of bias; 0 question(s) were considered to be high risk of bias Overall risk of bias: Low Notes: - open label - as primary outcome (as well as majority of further outcomes) is objective (PFS), no downgrades were performed - data to chemotherapy comparison group preliminary due to differences in recruiting Notes by study authors: - The trial is ongoing to assess secondary endpoints according to the hierarchical testing plan including progression-free survival for nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab in the first-line setting, which did not meet the prespecified statistical criteria for significance at this interim analysis, as determined by the data monitoring committee, and therefore remains masked until its final analysis. |
| André, T. et al. Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: 5-year follow-up from the randomized phase III KEYNOTE-177 study. Ann Oncol. 36. 277-284. 2025 [966] | |||
|---|---|---|---|
| Population | Intervention / Comparison | Outcomes/Results | Methodical Notes |
| Evidence level: Study type: Follow-up analyse (>5 years) of KEYNOTE-177 Number of Patients: Recruiting Phase: Inclusion Criteria: Exclusion Criteria: |
Intervention: Comparison: |
Primary: Secondary: Results: - data cut-off of 17 July 2023 - the median follow-up (time from randomization to data cut-off) was 73.3 months (range, 64.9-89.2 months) OS: HR, 0.73; 95% CI 0.53- 0.99 - pembrolizumab arm median OS was 77.5 months (95% CI 49.2 months-NR) - chemotherapy arm 36.7 months (95% CI 27.6-65.3 months) The percentages of patients alive and without disease progression at - 36 months pembrolizumab arm: 42.7% vs. chemotherapy: 13.4% - 60 months pembrolizumab arm: 34.0% vs. chemotherapy: 7.6% The 36- and 60-month survival rates were 94.9% and 86.4%, respectively. The ORR was 69.5% (95% CI 56.1% to 80.8%); 18 patients (30.5%) had a CR, and 23 (39.0%) had a PR. Author's Conclusion: |
Funding Sources: COI: Randomization: Blinding: Dropout Rate/ITT-Analysis: Notes: Hier werden nur die ergänzenden Daten des 5-Jahre Follow-up dargestellt; die anderen Ergebnisse und allgemeinen Angaben zu Ein- und Ausschluss, Recruiting etc. sind in der finalen Analyse Diaz et al 2022 zu finden. |
| Diaz, L. A., Jr. et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 23. 659-670. 2022 [967] | |||
|---|---|---|---|
| Population | Intervention / Comparison | Outcomes/Results | Methodical Notes |
| Evidence level: 2 Study type: Randomised, open-label, phase 3 study (final analysis, KEYNOTE-177) Number of Patients: 307 patients with previously untreated MSI-H and or dMMR mCRC were randomized; - pembrolizumab n= 153 - Chemotherapy n= 154 Recruiting Phase: February 11, 2016 until February 19, 2018 Inclusion Criteria: - aged ≥18 years - with locally confirmed MSI-H or dMMR stage IV CRC - with measurable disease per RECIST v1.1 by local investigator/radiology assessment, - ECOG performance status of 0 or 1, - adequate organ function - adequate hematological function, renal function, hepatic function Exclusion Criteria: - patients who received prior systemic therapy for stage IV CRC, although patients may have received adjuvant therapy for CRC if completed at least 6 months before randomization, - patients with an active autoimmune disease that required systemic treatment within the previous 2 years, - and those with a diagnosis of immunodeficiency or receiving systemic steroid therapy or other immunosuppressive therapy at least 7 days before randomization. |
Intervention: Pembrolizumab (intravenous 200 mg every three weeks) - max. of 35 treatments Comparison: Investigator choice chemotherapy (chosen at least 3 days before randomization) with mFOLFOX every 2 weeks or FOLFIRI every 2 weeks with or without intravenous bevacizumab (5 mg/kg on day 1) every 2 weeks or intravenous cetuximab (400 mg/m2 in week 1 followed by 250 mg/m2 weekly thereafter). Patients randomized to chemotherapy had the option to cross over and receive 35 treatments with pembrolizumab after disease progression confirmed by blinded independent central review. |
Primary: Progression-free survival (PFS, per RECIST v1.1 by central review (randomization to first disease progression or death of any cause) and Overall survival (OS, randomization to death of any cause) in the intent-to-treat population (ITT). Secondary: - objective response per RECIST v1.1 by central review in the ITT, - safety and tolerability in all patients as treated. Results: - data cut-off date of February 19, 2021, - the median time from randomization to data cut-off was 44.5 months (IQR, 39.7–49.8). - At final analysis, 59 patients in the pembrolizumab group had completed 35 treatments according to protocol; no patients in the pembrolizumab group and 2 in the chemotherapy group were still receiving first-line treatment. OS: HR 0.74, 95% CI, 0.53–1.03; p = 0.0359 - pembrolizumab: median not reached (NR), 95% CI, 49.2 to NR - chemotherapy: median 36.7 months, 95% CI, 27.6 to NR - a total of 140/307 (45.6%) died, -- pembrolizumab group: 62/153 (40.5%) -- chemotherapy group: 78/154 (50.6%) At data cut-off, 56 (36%) of 154 patients had crossed over on study to pembrolizumab from the chemotherapy group following progression. PFS: HR 0.59, 95% CI 0.45–0.79 - pembrolizumab: median 16.5 months, 95% CI 5.4–38.1 - chemotherapy: median 8.2 months, 95% CI 6.1–10.2 Adverse events: - Grade ≥3 events 86 (56%) of 153 versus 112 (78%) of 143 patients in the pembrolizumab and chemotherapy groups. - any cause grade 5 adverse events observed in 6 (3.9%) of 153 patients in the pembrolizumab group and 7 (4.9%) of 143 patients in the chemotherapy group. - discontinuation of pembrolizumab due to a treatment-related adverse event occurred in 15 (10%) of 153 patients. - discontinuation of chemotherapy due to a treatment-related adverse event occurred in 10 (7%) of 143 patients. Author's Conclusion: Pembrolizumab versus chemotherapy continued to provide durable antitumor activity, with no significant difference in OS, and fewer treatment-related events. These findings support pembrolizumab as effective first-line therapy in patients with MSI-H/dMMR mCRC. |
Funding Sources: This study and assistance with medical writing were funded by Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA (MSD). COI: See text Randomization: - Treatment allocation and randomization occurred centrally - patients randomly allocated 1:1 - interactive voice response system (IVRS)/integrated web response system in a block size of four per stratum. - no stratification. Blinding: Patients, investigators, and site staff were not masked to study treatment. Dropout Rate/ITT-Analysis: see text Notes: Oxford Centre for Evidence-Based Medicine 2011 Levels of Evidence (Treatment benefits): 2 (Randomized trial) Cochrane risk of bias tool (Rob)-1: 2 questions(s) were considered to be unclear risk of bias; 0 question(s) were considered to be high risk of bias Overall risk of bias: Low Notes: - open label - as primary outcome (as well as majority of further outcomes) is objective (OS), no downgrades were performed |
| Andre, T. et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Microsatellite-Instability-High Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med. 391. 2014-2026. 2024 [968] | |||
|---|---|---|---|
| Population | Intervention / Comparison | Outcomes/Results | Methodical Notes |
| Evidence level: 2 Study type: Randomised, open-label, international, phase 3 trial (ongoing, CheckMate 8HW, interim analysis nivolumab plus ipilimumab vs. chemotherapy) Number of Patients: 303 First-line therapy Patients underwent randomization Recruiting Phase: Between Aug 16, 2019, and April 10, 2023, 839 patients in 128 hospitals and cancer centres in 23 countries were randomly assigned in two parts: - part 1 was open to patients across all treatment lines and - part 2 was open to patients with no previous treatment for metastatic disease after completion of part 1 Inclusion Criteria: - aged at least 18 years - diagnosis of unresectable or metastatic colorectal cancer and high microsatellite instability or mismatch repair deficiency (or both) status per local testing - presence of measurable disease per RECIST version 1.1 and an ECOG performance status of 0 or 1 were required for eligibility Exclusion Criteria: Patients who had received previous immunotherapies (anti-PD-1, anti-PD-L1 or antiPD-L2, anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen-4, or any other antibody or drug targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways) were excluded |
Intervention: Patients with zero or one previous treatment for metastatic disease were randomly assigned (2:2:1) to one of three treatment groups: 1 - nivolumab plus ipilimumab (nivolumab 240 mg in combination with ipilimumab 1 mg/kg of bodyweight was administered intravenously every 3 weeks for the first 12 weeks (up to four total doses of ipilimumab), followed by nivolumab 480 mg monotherapy every 4 weeks. Comparison: 2 - nivolumab alone (nivolumab 240 mg intravenously every 2 weeks for the first 12 weeks, followed by nivolumab 480 mg monotherapy every 4 weeks) 3- investigator’s choice of chemotherapy with or without targeted therapies. Optional crossover to nivolumab (240 mg every 2 weeks for the first 12 weeks, followed by 480 mg every 4 weeks) plus ipilimumab (1 mg/kg of bodyweight every 6 weeks) was permitted for patients with disease progression in the chemotherapy group (as determined by blinded independent central review). |
Primary: progression-free survival with nivolumab plus ipilimumab as compared with chemotherapy in patients who had not previously received systemic treatment for metastatic disease Secondary: Results: Data-cutoff date, October 12, 2023, with a median follow-up (the time from randomization to the data-cutoff date) of 31.5 months (range, 6.1 to 48.4) Progression-free survival 12 months: 79% (95% confidence interval [CI], 72 to 84) with nivolumab plus ipilimumab and 21% (95% CI, 11 to 32) with chemotherapy 24 months: 72% (95% CI, 64 to 79) and 14% (95% CI, 6 to 25) At 24 months, the restricted mean survival time was 10.6 months (95% CI, 8.4 to 12.9) longer with nivolumab plus ipilimumab than with chemotherapy Safety Adverse events of any grade and from any cause occurred in 99% of the patients in the nivolumab-plus-ipilimumab group and in 98% of the patients in the chemotherapy group; grade 3 or 4 adverse events occurred in 48% and in 67%, respectively Quality of life The differences between the groups exceeded the prespecified threshold for meaningful change from week 13 onward, which indicated a health-related quality-of-life benefit with nivolumab plus ipilimumab as compared with chemotherap Author's Conclusion: Progression-free survival was longer with nivolumab plus ipilimumab than with chemotherapy among patients who had not previously received systemic treatment for MSI-H or dMMR metastatic colorectal cancer |
Funding Sources: Bristol Myers Squibb and Ono Pharmaceutical. COI: See text Randomization: The treatment allocation list was developed by the study sponsor (Bristol Myers Squibb). Patients were centrally randomly assigned by use of an interactive response technology system with a permuted blocks method (block size of 5). Blinding: CheckMate 8HW was an open-label trial, and the treatments administered to the patients remained unmasked. Dropout Rate/ITT-Analysis: see text Notes: Oxford Centre for Evidence-Based Medicine 2011 Levels of Evidence (Treatment benefits): 2 (Randomized trial) Cochrane risk of bias tool (Rob)-1: 2 questions(s) were considered to be unclear risk of bias; 0 question(s) were considered to be high risk of bias Overall risk of bias: Low Notes: - open label - as primary outcome (as well as majority of further outcomes) is objective (PFS), no downgrades were performed - data to chemotherapy comparison group preliminary due to differences in recruiting Notes by study authors: - The trial is ongoing to assess secondary endpoints according to the hierarchical testing plan including progression-free survival for nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab in the first-line setting, which did not meet the prespecified statistical criteria for significance at this interim analysis, as determined by the data monitoring committee, and therefore remains masked until its final analysis. |
Wertigkeit der Therapie mit Encorafenib, Cetuximab, und mFOLOFX6 in BRAFV600E-mutierten KRK
Schlüsselfrage: Wertigkeit der Therapie mit Encorafenib, Cetuximab, und mFOLOFX6 in BRAFV600E-mutierten KRK
I: Encorafenib, Cetuximab, und mFOLOFX6
C: Standard of Care
O: OS, PFS, RR, Tox, Lebensqualität
Inhalt: 1 Literaturstellen
| Literaturstelle | Evidenzlevel | Studientyp |
|---|---|---|
| [3] | 2 | Phase 3 RCT (BREAKWATER, ongoing, open-label) |
Cochrane Risk of Bias Tool 1 (RCT): 1 Bewertung(en)
| Elez, E. et al. Encorafenib, Cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-Mutated Colorectal Cancer. New England journal of medicine. 392. 2425?2437. 2025 [3] | |||
|---|---|---|---|
| Population | Intervention / Comparison | Outcomes/Results | Methodical Notes |
| Evidence level: 2 Study type: Phase 3 RCT (BREAKWATER, ongoing, open-label) Number of Patients: Patients enrolled in 28 countries: - 158 patients were assigned to the EC group, - 236 to the EC+mFOLFOX6 group, and - 243 to the standard-care group (197 patients (81.1%) received bevacizumab with chemotherapy) Recruiting Phase: November 16, 2021, until December 22, 2023. Inclusion Criteria: - 16 years of age (where permitted locally; otherwise, ≥18 years of age) - histologically or cytologically confirmed colorectal adenocarcinoma with evidence of stage IV metastatic disease - measurable disease - BRAF V600E mutation Exclusion Criteria: - previous receipt of systemic treatment for metastatic disease; - previous receipt of a BRAF or EGFR inhibitor; - symptomatic brain metastases; - MSI-H–dMMR tumors (unless the patient was ineligible to receive immune checkpoint inhibitors); - RAS mutation |
Intervention: EC group received encorafenib (300 mg, orally once daily) and cetuximab (500 mg per square meter of body-surface area, intravenously once every 2 weeks). EC+mFOLFOX6 group received encorafenib (300 mg, orally once daily) and cetuximab (500 mg per square meter, i.v. once everyv2 weeks) plus all the components of mFOLFOX6 once every 2 weeks in a 28-day cycle: oxaliplatin (85 mg/m2 i.v.), leucovorin (400 mg/m2 i.v.), and fluorouracil (400 mg /m2 as i.v. bolus and then 2400 mg/m2 as a continuous intravenous infusion over a period of 46 to 48 hours) Comparison: Standard-care group received the investigator’s choice of chemotherapy: - mFOLFOX6 with or without bevacizumab, - FOLFOXIRI with or without bevacizumab, - CAPOX with or without bevacizumab. |
Primary: - objective response (assessed in the objective response analysis set, defined as the first 110 patients who were randomly assigned to each of the EC+mFOLFOX6 and standard-care groups) and - progression-free survival (defined as the time from randomization to the earliest documented disease progression as assessed according to RECIST, version 1.1,17 or death from any cause) Secondary: overall survival, which was defined as the time from randomization to death from any cause and was compared between the EC+mFOLFOX6 group and the standard-care group. - time to response, - duration of response, - disease progression after the next line of therapy, - patient-reported outcomes, - pharmacokinetics, safety, and - biomarker end points. Results: Data-cutoff date for the analyses was January 6, 2025 Disease progression or death, HR 0.53; 95% CI,0.41 to 0.68; P<0.001 Median progression-free survival: - EC+mFOLFOX6 group: 12.8 months (95% CI, 11.2 to 15.9) - Standard-care group: 7.1 months (95% CI, 6.8 to 8.5) - EC group: 6.8 months (95% CI, 5.7 to 8.3) - median follow-up between 10 and 17 months. Overall survival: - HR for death, 0.49; 95% CI, 0.38 to 0.63; P<0.001) Median overall survival: - EC+mFOLFOX6 group: 30.3 months (95% CI, 21.7 to could not be estimated) - Standard-care group: 15.1 months (95% CI, 13.7 to 17.7) - EC group: 19.5 months (95% CI, 17.6 to 22.5) - median follow-up 21.7/22.2-26.3 months Subsequent study treatments: - 12 of 158 patients (7.6%) in the EC+group, - 67 of 236 (28.4%) in the EC+mFOLFOX6 group, and - 16 of 243 (6.6%) in the standard care group were still receiving trial treatment as of the data-cutoff date. Median time to second progression or death was - 20.7 months (95% CI, 19.0 to 23.9) in the EC+mFOLFOX6 group, - 12.7 months (95% CI, 11.2 to 13.7) in the standard-care group, and - 14.3 months (95% CI, 12.7 to 16.6) in the EC group Safety: Adverse events during treatment occurred in - 97.4% of the patients who received EC, - 100% of those who received EC+mFOLFOX6, and - 99.1% of those who received standard care. The most frequent adverse events during treatment (occurring in ≥30% of the patients in any group) were - arthralgia (in 34.6% of the patients) in the EC group; - nausea (in 53.9%), anemia (in 46.1%), diarrhea (in 41.8%), decreased appetite (in 37.5%), vomiting (in 36.2%), decreased neutrophil count (in 34.1%), arthralgia (in 31.5%), and rash (in 30.2%) in the EC+mFOLFOX6 group; and - diarrhea (in 50.2%) and nausea (in 49.8%) in the standard-care group. Adverse events of grade 3 or 4 occurred in - 42.5% of the patients who received EC, - 81.5% of those who received EC+mFOLFOX6, and - 66.8% of those who received standard care. Grade 5 (fatal) adverse events occurred in - 2.6% of the patients who received EC, - 4.3% of those who received EC+mFOLFOX6, and - 4.4% of those who received standard care. Adverse events leading to permanent discontinuation of any trial intervention occurred in - 13.1% of the patients in the EC group, - 26.7% of those in the EC+mFOLFOX6 group, and - 17.5% of those in the standard-care group. Author's Conclusion: This trial showed significantly longer progression-free survival and overall survival with first-line treatment with EC+mFOLFOX6 than with standard care among patients with BRAF V600E–mutated metastatic colorectal cancer. |
Funding Sources: Designed and overseen by the sponsor (Pfizer) and a steering committee. COI: see text Randomization: Originally, randomly assigned in a 1:1:1 ratio to receive EC, EC+mFOLFOX6; or standard care. After a protocol amendment, enrollment in the EC group was stopped, and subsequently enrolled patients were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive either EC+mFOLFOX6 or standard care. Randomization was implemented by means of interactive response technology. Blinding: Open-label- An independent data and safety monitoring committee oversaw the trial for unblinded safety monitoring. Data collection and analyses were performed by the sponsor in collaboration with the authors. Dropout Rate/ITT-Analysis: see text Notes: Oxford Centre for Evidence-Based Medicine 2011 Levels of Evidence (Treatment benefits): 2 (Randomized trial) Cochrane risk of bias tool (Rob)-1: 1 questions(s) were considered to be unclear risk of bias; 0 question(s) were considered to be high risk of bias Overall risk of bias: Low Notes: - Open-label, however majority of outcomes are objective -Enrollment in the EC group was closed on the basis of the low likelihood of this combination therapy showing superiority over standard care after the results of the phase 2 ANCHOR study of EC plus binimetinib were published (Van Cutsem E. et al. 2023). |
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