9. Adjuvante und neoadjuvante Therapie – Kolorektales Karzinom

Version 3.2 · März 2026 · AWMF 021-007OL
Leitlinienprogramm Onkologie · Deutsche Krebsgesellschaft · Deutsche Krebshilfe · AWMF

9.1 Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms

9.1.1 Indikation zur adjuvanten Behandlung bei Kolonkarzinomen

Voraussetzung für eine adjuvante Therapie ist definitionsgemäß die R0-Resektion des Primärtumors. Grundlage für die Indikation zur adjuvanten Therapie nach qualitätsgesicherter Tumorresektion [762] ist die pathohistologische Stadienbestimmung, insbesondere die Bestimmung des pN-Status. Zur Festlegung von pN0 sollen 12 oder mehr regionäre Lymphknoten untersucht werden (UICC 2002). Immunzytologische Befunde von isolierten Tumorzellen in Knochenmarkbiopsien oder Lymphknoten sowie zytologische Tumorzellbefunde in Peritonealspülungen sind keine Indikation zur adjuvanten Therapie außerhalb von Studien.

Für Patienten mit einem kurativ resezierten Kolonkarzinom im Stadium I ist eine adjuvante Therapie nicht indiziert. Patienten des UICC Stadiums II und III sollten möglichst in kontrollierte Studien eingebracht werden, um Aufschluss über die Indikationsstellung und die optimale adjuvante Therapie zu erhalten. Der Verlauf von Patienten, die außerhalb klinischer Studien behandelt werden, sind im Rahmen der Qualitätssicherung das Auftreten von Rezidiven, die Überlebensrate und Nebenwirkungen zu dokumentieren. Die Durchführung der adjuvanten Chemotherapie erfordert einschlägige Erfahrung und insbesondere die Kenntnis der entsprechenden Dosisreduktionsschemata, die bei auftretender Toxizität eingehalten werden müssen.

Kontraindikationen der adjuvanten Chemotherapie bei Kolonkarzinomen

Allgemeinzustand schlechter als 2 (ECOG)
Unkontrollierte Infektion
Leberzirrhose Child B und C
Schwere koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz (NYHA III und IV)
Präterminale und terminale Niereninsuffizienz
Eingeschränkte Knochenmarkfunktion
Andere, die Lebenserwartung bestimmende Komorbiditäten
Unvermögen, an regelmäßigen Kontrolluntersuchungen teilzunehmen

9.1 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2025

Die adjuvante Chemotherapie sollte baldmöglichst postoperativ eingeleitet werden.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 3b
Konsens: Starker Konsens (98,4%)
Literatur: [763] [764] [765]

9.2 · Evidenzbasiertes Statement · geprüft 2025

In den randomisierten Studien wurde die adjuvante Chemotherapie innerhalb von 8 Wochen eingeleitet.

Evidenzlevel: 1b
Konsens: Starker Konsens (100%)

Hintergrund

Randomisierte Studien zu dieser Fragestellung existieren nicht, der Zeitraum ergibt sich aus der Tatsache, dass in randomisierten Studien die adjuvante Chemotherapie innerhalb von 8 Wochen eingeleitet wurde. In einer retrospektiven Analyse von Kohortenstudien [763] wurde eine inverse Korrelation zwischen dem Zeitpunkt des Beginns einer adjuvanten Chemotherapie und dem Überleben berechnet. Dies wurde auch in einer anderen retrospektiven Analyse von Kohortenstudien [764] und in einer retrospektiven Registeranalyse bestätigt [765].

Eine kleine retrospektive Studie (n=186) weist darauf hin, dass der Beginn einer adjuvanten Therapie später als 60 Tage nach der Operation zu einem verschlechterten Gesamtüberleben führen kann [766] . Diese wichtige Fragestellung wurde auch an 1.053 Pat. mit einen Stadium III Kolonkarzinom untersucht (OP 2000-2005) [767]. Bei 648 Patienten (61 %) wurde die adjuvante Chemotherapie innerhalb von 16 Wochen nach Operation begonnen. Patienten, die adjuvante Chemotherapie später als 12 Wochen nach der Operation erhielten, wiesen ein schlechtes sozioökonomisches Niveau und mehr Komorbiditäten auf. Patienten, die die adjuvante Chemotherapie 12 – 16 Wochen nach der Operation erhielten, hatten eine 1,4-fach erhöhte Mortalität verglichen mit solchen Patienten, die die Behandlung innerhalb von 8 Wochen nach Operation erhielten. Patienten, die die adjuvante Chemotherapie nicht innerhalb von 16 Wochen erhielten, hatten eine mehr als zweifach erhöhte Mortalitätsrate verglichen mit solchen Patienten, die die Therapie innerhalb von 8 Wochen erhielten. Die karzinomspezifische Mortalität erhöhte sich in diesem Patientenkollektiv um 76 %.

In einer weiteren retrospektiven Analyse (1997-2012) wird untersucht, ob der Zeitpunkt des Beginns einer adjuvanten Therapie (< oder > 8 Wo.) oder eine erforderliche Reoperation Einfluss auf die Prognose haben [768]. Eine erforderliche Nachoperation war ein wesentlicher Faktor für die Verschiebung einer adjuvanten Therapie (OR 2,3). Zwischen den Patienten, die keine adjuvante Therapieverzögerung, aber eine Nachoperation hatten, und den Pat., die weder eine adjuvante Therapieverzögerung noch eine Nachoperation hatten, bestand kein Unterschied im Überleben. Patienten, die eine adjuvante Therapieverzögerung ohne Nachoperation hatten, besaßen jedoch eine signifikant schlechtere Prognose als solche Pat., die weder eine adjuvante Therapieverzögerung noch eine Nachoperation hatten (Kolon: HR 1,16; Rektum: HR 1,17). Auch Patienten, die sowohl eine adjuvante Therapieverzögerung als auch eine Nachoperation hatten, hatten ein schlechteres Gesamtüberleben als solche Pat., die beides nicht hatten.

Eine Übersicht aus 30 Studien kommt zu dem Schluss, dass ein Beginn der adjuvanten Therapie > 8 Wochen postoperativ mit einem schlechteren Überleben assoziiert ist (HR: 1.37; 95% CI: 1.27—1.48; P < 0.01). Es scheint keine Unterschiede im Gesamtüberleben zu geben zwischen einem Beginn ≤ 4 Wochen und 5 – 8 Wochen postoperativ. Im Vergleich zu keiner adjuvanten Therapie verbessert möglicherweise auch eine adjuvante Therapie, die 5 – 6 Monate postoperativ begonnen wird, die Prognose, allerdings in geringerem Umfang als bei einem Start < 8 Wochen [769].

9.1.2 UICC-Stadium III

9.3 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Bei Patienten mit einem R0 resezierten Kolonkarzinom im Stadium III sollte eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 1a
Konsens: Starker Konsens (98,3%)
Literatur: [770] [771] [772] [773]

Änderungshinweis

Bei Patienten mit einem R0 resezierten Kolonkarzinom im Stadium III soll eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden.

Hintergrund

In zahlreichen randomisierten Studien konnte ein signifikanter Überlebensvorteil für Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III durch eine adjuvante Chemotherapie nachgewiesen werden [773], [774]. Meta-Analysen und gepoolte Analysen (Gill et al.) bei 3.303 Patienten mit einem Stadium II und III Kolonkarzinom konnten eindeutig zeigen, dass für Patienten mit einer Lymphknoten positiven Erkrankung (Stadium III) die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie zu einer signifikanten Prognoseverbesserung im Vergleich zur alleinigen Operationen führt [770], [771], [775], [772].

9.1.3 Altersbeschränkung für die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie

9.4 · Konsensbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Allein aus Altersgründen sollte eine adjuvante Chemotherapie im Stadium III nicht unterlassen werden. Bei älteren Patienten soll ein guter Performancestatus, eine ausreichende Rekonvaleszenz und das Fehlen limitierender Komorbiditäten beachtet werden.

Konsens: Starker Konsens (96%)

Änderungshinweis

Alleine aus Altersgründen sollte eine adjuvante Chemotherapie nicht unterlassen werden. Bei Patienten über 75 Jahre gibt es jedoch keine ausreichende Evidenz für die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie.

Hintergrund

Analysen einer kanadischen Datenbank mit Patienten (n=2.801) in Ontario aus dem Zeitraum 2002 – 2008 zeigen, dass Patienten im Alter von 70 – 79 Jahren zu 68 % und Patienten, die > 80 Jahre alt waren, immerhin noch zu 24 % im Stadium III eine adjuvante Therapie erhielten [776]. In dieser retrospektiven Analyse profitierten alle Altersgruppen von einer adjuvanten Chemotherapie. Allerdings war die Gabe einer adjuvanten Therapie mit dem Charlson Comorbiditäts-Index assoziiert, sodass nur „medizinisch“ fitte ältere Patienten eine adjuvante Therapie erhielten.

Daten aus prospektiven randomisierten Studien zum Einfluss einer adjuvanten Chemotherapie bei älteren Patienten sind durch kleine Fallzahlen in ihrer Aussagekraft limitiert. Grund hierfür ist, dass in den meisten Studien eine Altersbeschränkung als Einschlusskriterium vorlag. So konnten in die MOSAIC Studie keine Patienten > 75 Jahre eingeschlossen werden [777]. Die NSAPB C-07 Studie hatte zwar keine Altersbegrenzung, allerdings waren nur 396 der ursprünglich 2.409 Patienten älter als 69 Jahre. Daher muss bei der Frage nach dem Einfluss des Alters auf die Gabe einer adjuvanten Chemotherapie auf gepoolte Analysen klinischer Studien zurückgegriffen werden. Gepoolte Analysen der NSABP-C08, XELOXA, X-ACT und AVANT Studien ergaben, dass in allen Altersgruppen eine Therapie mit FOLFOX/XELOX diskutiert werden kann [778]. Die Hazard Ratio für eine adjuvante Therapie mit Oxaliplatin erreichte bei Patienten > 69 Jahre 0,78 für das Gesamtüberleben, wohingegen die jüngeren Patienten mit einer HR von 0,62 einen deutlich höheren Benefit von der Oxaliplatin-haltigen Therapie hatten. Allerdings wiesen ältere Patienten eine höhere Rate an unerwünschten Nebenwirkungen auf. Vergleichbare Daten konnten in der NO16968 Studie eruiert werden. In einer explorativen Analyse war der Nutzen von XELOX gegenüber dem Vergleichsarm 5-FU/FA (Bolus-Regime) bei Patienten > 69 Jahre (n= 409 von 1888) nur teilweise nachweisbar [779]. So war die Hazard Ratio für das 7-Jahres OS bei > 69-Jährigen bei 0,91 (0,66-1,26) gegenüber 0,80 bei < 70-Jährigen. Dieser reduzierte Nutzen einer adjuvanten Therapie bei Älteren war auch in einer Analyse der ACCENT Datenbank zu sehen. Während die Gabe von Capecitabine ihre Effektivität auch bei Älteren zeigte, war die Kombination aus Fluropyrimidin mit Oxaliplatin bei Älteren nicht effektiv [780]. Das Lebensalter eines Patienten hat somit keinen alleinigen prädiktiven Wert [781].

Eine aktuelle Auswertung der IDEA/ACCENT Datenbanken aus 12 Studien mit 17909 Patienten, von denen 24 % älter als 70 Jahre waren, zeigt, dass bei älteren Patienten, die fit genug sind, an einer klinischen Studie teilzunehmen, sogar eine Oxaliplatin-basierte adjuvante Therapie durchführbar ist und die Zeit bis zum Tumorrezidiv ähnlich ist wie bei jüngeren Patienten (siehe unten Empfehlung [9.10]), [782].

9.1.4 UICC-Stadium II

9.5 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2025

Bei Patienten mit einem kurativ resezierten Kolonkarzinom im Stadium II kann eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad: 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
Evidenzlevel: 1b
Konsens: Starker Konsens (96,6%)
Literatur: [783] [784] [785] [786] [787]

Hintergrund

Die ASCO Guideline gibt keine routinemäßige Empfehlung einer adjuvanten Chemotherapie für Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium IIA mit mindestens 12 tumorfreien Lymphknoten, ohne perineurale oder lymphovaskuläre Invasion, ohne schlechte Differenzierung und andere high risk Kriterien. Der Nutzen einer adjuvanten Therapie im UICC Stadium II ohne Risikofaktoren liegt absolut zwischen 2 – 5 % im 5-Jahresüberleben. In Studien und gepoolten Analysen von Studien bei Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium II fand sich kein signifikanter Überlebensvorteil durch eine postoperative adjuvante Chemotherapie [783], [784], [785], [786]. Die gepoolte Analyse von 7 randomisierten Studien, die eine adjuvante Chemotherapie mit einer alleinigen Operation verglichen, zeigte in der univariaten Analyse nur eine signifikante Verbesserung für das 5 Jahres krankheitsfreie Überleben (DFS) (72 vs. 76 %; p=0.049), aber nicht für das 5 Jahres Gesamtüberleben (80 vs. 81 %; p=0.1127) im Stadium II, wobei sich die Einzelstudien deutlich in den Therapiemodi unterschieden und kleine Patientenzahlen einschlossen [771]. In einem Kollektiv von 43.032 Medicare Empfängern (> 66 Jahre; Stadium III 18.185 Pat., 57 % erhielten eine adjuv. Chemotherapie) besaßen im Stadium II 6.234 Pat. kein (19 % mit adjuv. Chemotherapie) und 18.613 Pat. mindestens ein prognostisch ungünstiges Kriterium (21 % mit adjuv. Chemotherapie). Die 5-Jahresüberlebensraten in diesen drei Gruppen betrugen 44 %, 69 % und 57 %. Während in beiden Stadium II Gruppen die Chemotherapie keinen Einfluss auf das Überleben hatte, verbesserte die Chemotherapie im Stadium III das Überleben signifikant (5-JÜLR: 48,9 % vs. 35,2 %) [788].

Die britische QUASAR-Studie ist die für diese Fragestellung größte publizierte Einzelstudie [787]. Hier war in einem Beobachtungszeitraum von (im Median) 5,5 Jahren das relative Risiko für einen Tod jedweder Ursache in der Therapiegruppe signifikant geringer als in der Beobachtungsgruppe (HR 0,82; 95 % CI:0,70-0,95, p=0.008), entsprechend einem absoluten Überlebensvorteil von ca. 3,0 % (95 % CI:1,0-6,0). Allerdings hat diese Studie methodische Schwächen hinsichtlich ihres heterogenen Studienkollektivs (71 % Kolonkarzinome, 91 % Dukes' B Stadien) und der heterogenen 5-FU-haltigen Therapieprotokolle (mit oder ohne Levamisol, Folinsäuredosierung unterschiedlich). Das relative Risiko für die isolierte Subgruppe Kolonkarzinom im Stadium II war nicht signifikant verringert, allerdings war der Effekt in allen Subgruppen konsistent gleich groß, sodass ein Überlebensvorteil in allen Prognosegruppen angenommen werden kann. Hinsichtlich der Bedeutung dieser Studie für die so definierte "Hochrisikosituation" (s.u.) kann keine Empfehlung abgeleitet werden, da lediglich für ca. 20 % der Patienten Daten für die T-Kategorie und/oder eine vaskuläre Invasion vorliegen und von diesen 20 % die wenigsten Patienten tatsächlich eine T4 oder V1-Situation aufwiesen.

Für den Einsatz von Oxaliplatin im Stadium II liegen keine überzeugenden Daten vor: In einer Untergruppenanalyse wurde über den Effekt einer adjuvanten postoperativen Chemotherapie (FOLFOX4 vs. LV5FU2) im Stadium II berichtet [789]. Für das Stadium II konnte weder eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens noch ein Überlebensvorteil für die zusätzlich mit Oxaliplatin behandelten Patienten mit einem Stadium II Tumor belegt werden. Aus den bisher vorliegenden randomisierten kontrollierten Studien lässt sich somit ein obligater Einsatz einer adjuvanten Chemotherapie im Stadium II nicht ableiten [790], [791], [792]. Aufgrund der positiven Ergebnisse der bislang größten Untersuchung, der QUASAR Studie, kann jedoch – bei allen methodischen Mängeln – der Nutzen einer adjuvanten Therapie im Stadium II ohne Risikofaktoren nicht gänzlich ausgeschlossen werden. Deshalb sollte eine Therapie in diesem Stadium zumindest in Betracht gezogen werden [793], in jedem Fall sollten die Vorteile und Risiken einer solchen Therapie mit dem Patienten besprochen werden.

9.1.5 UICC-Stadium II mit Risikofaktoren

9.6 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Im Stadium II kann in ausgewählten Risikosituationen (T4, Tumorperforation/-einriss, Operation unter Notfallbedingungen, Anzahl untersuchter Lymphknoten zu gering) oder bei Nachweis von ctDNA eine adjuvante Chemotherapie erwogen werden.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 3b
Konsens: Starker Konsens (100%)
Literatur: [203] [774] [792]

Änderungshinweis

Im Stadium II sollte in ausgewählten Risikosituationen (T4, Tumorperforation/- einriss, Operation unter Notfallbedingungen, Anzahl untersuchter Lymphknoten zu gering) eine adjuvante Chemotherapie erwogen werden.

Hintergrund

Die oben genannten Faktoren sind als prognostisch ungünstig identifiziert worden. Es erscheint daher denkbar, dass Patienten mit diesen Risikofaktoren auch im Stadium II von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren könnten. Es existieren jedoch keine prospektiven Daten zum Zusammenhang der aufgeführten Risikocharakteristika und dem Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie. Daher sollen vor Einleitung einer adjuvanten Chemotherapie auch in dieser Untergruppe mit dem Patienten in einem intensiven Gespräch die Vor- bzw. Nachteile einer adjuvanten Chemotherapie vor dem Hintergrund der aktuellen Datenlage erörtert und die Patientenpräferenzen angesprochen werden.

In Studien gingen gewisse Risikosituationen wie ein T4-Tumor, eine Tumorperforation und/oder Operation unter Notfallbedingungen sowie eine zu geringe Anzahl untersuchter Lymphknoten mit einer schlechteren Prognose einher [794], [795]. Eine retrospektive Untersuchung an 1306 Patienten mit einem Stadium II Tumor zeigte in einer multivariaten Analyse, dass die Kategorie T4 mit einem schlechten krankheitsfreien Überleben assoziiert war (HR 1,75) [796]. In der Studie von Moertel (n=318) besitzt die T4-Kategorie im Stadium II keine zusätzliche prognostische Bedeutung [790], wohl aber in der Studie von Burdy (n=108) [797], in der Erlanger Analyse (n=305) [794] und in der veröffentlichten Metaanalyse von Gill [771].

Nach einer Notfalloperation resultierte mit 29,8 vs. 52,4 % eine signifikant niedrigere 5 Jahres-Überlebensrate (p<0.001). Dieser Unterschied zeigte sich sowohl im Stadium I/II als auch im Stadium III [798]. Das karzinomspezifische Überleben nach 5 Jahren reduzierte sich von 74,6 % auf 60,9 % bei Nachweis einer Anämie, auf 51,6 % bei Nachweis einer Stenose und auf 46,5 % bei Perforation (p<0.001) [799]. Auch die Anzahl der untersuchten Lymphknoten galt in mehreren Studien als ein unabhängiger prognostischer Faktor [792], [203]. So betrug bei 222 Patienten mit einem KRK im Stadium II die 5-Jahresüberlebensrate 49 % für Patienten, bei denen 6 oder weniger als 6 Lymphknoten untersucht worden waren, verglichen mit 68 % für Patienten mit 7 oder mehr untersuchten Lymphknoten [792]. Le Voyer (INT-0089, n=3.411) untersuchte Patienten im Stadium Dukes B2 oder Dukes C mit adjuvanter Therapie mit 5-FU, Folinsäure (FS) und/oder Levamisol. Sowohl bei N0, N1 als auch N2 hatte die Anzahl der entfernten Lymphknoten eine prognostische Bedeutung. Patienten mit N0-Tumoren hatten das beste Gesamtüberleben, wenn mehr als 20 Lymphknoten analysiert wurden [203]. In einer Untersuchung von 3592 Fällen mit kolorektalem Karzinom konnte eine englische Arbeitsgruppe [800] jeweils einen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten mit einer größeren Zahl identifizierter Lymphknoten errechnen (0-4 Lymphknoten, 5-10 Lymphknoten, >10 Lymphknoten). Dieser Effekt zeigt sich auch in jedem Tumorstadium. In der multivariaten Analyse erwies sich die Zahl untersuchter Lymphknoten als unabhängiger prognostischer Faktor. Eine Analyse der SEER-Datenbank [801] korreliert die Zahl der untersuchten bzw. entfernten Lymphknoten mit dem Langzeitüberleben. In der multivariaten Analyse zeigte sich eine Reduktion der Krebsmortalität um 20,6 %, wenn mehr als 15 Lymphknoten untersucht wurden, verglichen mit Patienten bei denen nur 1 – 7 Lymphknoten untersucht wurden. Dieses Ergebnis war unabhängig vom Tumorstadium und sonstigen Patienten- oder Tumorcharakteristika. Auch wenn die Studienlage hinsichtlich der genauen Anzahl der zu untersuchenden Lymphknoten nicht einheitlich ist, sollten nach Meinung von Experten 12 Lymphknoten als Mindestmaß gefordert werden, auch wenn diese Zahl nicht immer flächendeckend erreicht werden kann. In diesem Zusammenhang sei auf das Kapitel „Chirurgie“ verwiesen. Zur möglichen Bedeutung eines ctDNA-Nachweises verweisen wir auf Kapitel Liquid-Biopsy.

In einer Studie, in denen Patienten mit Stadium II Tumoren und Hochrisiko-charakteristika eine kleine Untergruppe darstellten, konnte kein Benefit einer adjuvanten Chemotherapie gegenüber der alleinigen operativen Therapie gezeigt werden [802]. Im Gegensatz dazu stellten in der MOSAIC-Studie Patienten mit Stadium II Tumoren mit einem T4 Tumor, einer Tumorperforation, einem Ileus, einem schlecht differenzierten Tumor, einer Blutgefäßinvasion und/oder weniger als 10 untersuchten Lymphknoten eine Hochrisikopopulation dar, bei der die postoperative adjuvante FOLFOX4 Chemotherapie im Vergleich zu einer 5FU/FS Chemotherapie zu einer nicht-signifikanten Verbesserung des 10 J. krankheitsfreien Überlebens um 3,7 % Prozent-punkte führte. Es konnte auch keine signifikante Verbesserung des 10 J. Gesamtüberlebens erreicht werden (75,4 vs. 71,7 %). In der FOLFOX4 Gruppe verstarben 48 von 212 Patienten vs. 53 von 222 Patienten in der 5-FU/FS Gruppe [789]*.

9.7 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Bei Patienten im Stadium II soll vor der Indikationsstellung für eine adjuvante Chemotherapie der Mikrosatellitenstatus bestimmt werden.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 3b
Konsens: Starker Konsens (100%)
Literatur: [685] [803] [804] [805]

Änderungshinweis

Bei Patienten im Stadium II soll vor der Indikationsstellung für eine adjuvante Chemotherapie der Mikrosatellitenstatus bestimmt werden. Weitere Parameter (z. B. CEA-Spiegel, Differenzierungsgrad, 18q Verlust, isolierte Tumorzellen in Lymph-knoten oder im Knochenmark, DNA-Ploidie und TS/p53 Expression, Lymph- und Blutgefäßinvasion, molekulargenetische Analysen) sollen nicht zur Indikations-stellung für eine adjuvante Chemotherapie benutzt werden.

9.8 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Bei nachgewiesener Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) und/oder Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) sollte eine adjuvante Chemotherapie im Stadium II nicht erfolgen.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 2a
Konsens: Starker Konsens (98,3%)

Änderungshinweis

Bei nachgewiesener Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) sollte eine adjuvante Chemotherapie im Stadium II nicht erfolgen.

Hintergrund

Für eine Reihe der in Empfehlung [8.9] genannten Prognoseparameter konnte in einigen, aber nicht in allen Studien eine prognostische Bedeutung für das kolorektale Karzinom gezeigt werden. Es liegen jedoch keine prospektiven Studien zum Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie bei Vorhandensein einzelner oder mehrerer dieser Faktoren vor. Der Differenzierungsgrad wird in manchen Arbeiten sowohl im Stadium III [806], [807] als auch im Stadium II und III [771] als ein unabhängiger prognostischer Faktor gewertet. Hingegen zeigt eine Analyse von Hermanek, dass der Differenzierungsgrad nur in einer Untergruppe des Stadium III (jedes T N2 M0) eine zusätzliche prognostische Bedeutung besitzt [808].

Eine Mikrosatelliteninstabilität (MSI) kann in 10 – 15 % der sporadischen kolorektalen Karzinome nachgewiesen werden. Die Ergebnisse einer Untersuchung von 718 Patienten aus Italien zeigen, dass Patienten mit einem Mismatch Repair Protein (MMRP)-negativen Tumor eine bessere Langzeitprognose aufweisen als Patienten mit einem MMRP-positiven Karzinom. Dieser positive prognostische Effekt war sowohl im Stadium II als auch im Stadium III vorhanden (757). In einer ergänzenden Studie der PETACC-3-Studie (5-FU vs. FOLFIRI) wird analysiert, welchen Einfluss der Mikrosatellitenstatus auf die Prognose von Stadium-II/III-Tumoren hat (n=1.254 Pat.). Die Tumore wurden anhand von 10 Markern eingeteilt in MSI-hoch (MSI-H) (3 oder mehr Marker instabil) oder MS-stabil (MSS). Im Stadium II hatten Pat. mit MSI-H-Tumoren ein signifikant besseres RFS und OS als solche mit MSS-Tumoren (HR 0,26 und 0,16). Im Stadium III war nur ein geringfügig verbessertes RFS zu verzeichnen (HR 0,67), aber kein signifikanter Einfluss auf das OS [809].

Zur Frage des Einflusses des MS-Status auf die Effekte einer adjuvanten Chemotherapie liegen auch nur retrospektive Analysen von prospektiven randomisierten Studien oder Registerauswertungen vor. Bei Patienten mit MMR-Protein-positiven Tumoren bewirkt die adjuvante Chemotherapie in der italienischen Studie eine Prognoseverbesserung [810]. In einer Arbeit von Sinicrope waren Mikrostelliteninstabilität und DNA Diploidie ebenfalls mit einer besseren Prognose assoziiert [811]. Bei 570 Patienten im Stadium II (55 %) und Stadium III (45 %) aus der gemeinsamen IMPACT-Analyse führte die adjuvante Chemotherapie zu einer Verbesserung des Überlebens, bei hoher MSI führte die adjuvante Chemotherapie eher zu einer Verschlechterung des Überlebens [685]. Eine Untersuchung von 876 Patienten mit einem Stadium III Tumor konnte zeigen, dass in der Gruppe ohne adjuvante Chemotherapie der Mikrosatellitenstatus keine prognostische Bedeutung besaß (5-Jahresüberlebensrate: 43 gegen 36 %), während in der chemotherapeutisch behandelten Gruppe die Patienten mit MSI-positiven Tumoren ein signifikant besseres Überleben aufwiesen [812]. Eine ergänzende Analyse von 5 prospektiven Studien ergab, dass MSI-Tumoren nach alleiniger Operation ein signifikant verbessertes DFS und einen Trend zu einem verbesserten OS aufweisen. Ein DFS-Benefit durch eine 5-FU basierte Therapie wurde in der Gruppe der MSI-Tumoren im Gegensatz zu der Gruppe mit MSS- Tumoren jedoch nicht beobachtet. Bei Patienten mit Stadium II MSI Tumoren führte die adjuvante 5-FU Therapie sogar zu einem reduzierten OS [803]. Auch in einer spanischen Studie (Stadium II/III) und in einer koreanischen Studie (Stadium II) profitierten Patienten mit MSI-Tumoren nicht von einer adjuvanten 5-FU Therapie [804], [805]. Im Gegensatz dazu führte die adjuvante Chemotherapie in einer retrospektiven australischen Studie zu einer Prognoseverbesserung auch bei MSI-Tumoren [813]. Auch in der PETACC-3-Studie wurde die Prognose von Patienten mit MSI-H-Kolonkarzinomen nicht durch den Therapiearm beeinflusst, d. h. in der Gruppe der 5-FU-therapierten Patienten behielten MSI-H-Tumore ihren prognostischen Vorteil im Vergleich zu MSI-L/S-Tumoren [809].

Die Daten der MOSAIC Studie (n=2.246) (FU/LV vs. FOLFOX) wurden ergänzend analysiert bezüglich der Effekte des Mismatch Repair Status (MMR) und der BRAF-V600E-Mutation nach einem medianen Follow-up von 9,5 Jahren. Das 10J-OS betrug 79,5% in der FU/LV Gruppe vs. 78,4 % in der FOLFOX4 Gruppe im Stadium II (HR 1,00) und 59,0 % vs. 67,1 % im Stadium III (HR 0,80; p=0,016). Defektes MMR (dMMR) wurde bei 9,4 % der Studienpopulation nachgewiesen. Unter FOLFOX4 konnte kein signifikant verbessertes Überleben in der dMMR-Gruppe (Stadium II/III) nachgewiesen werden (HR 0,41; 95% CI:0,16-1,07) [789].

Eine Auswertung der US-amerikanischen National Cancer Database ergab keinen Benefit für eine adjuvante Therapie bei Patienten mit MSI-Tumoren im Stadium II [814].

Neuere Studien haben ergänzende Parameter untersucht:

Immunhistochemische Analyse des CDX2-Genprodukts, einem Regulator der intestinalen Entwicklung. CDX2-negative Tumoren (6,9 % der KRK) wiesen in dieser retrospektiven Studie eine signifikant schlechtere Prognose auf. Auch im Stadium II zeigte sich eine deutliche Verbesserung des 5-J.-DFS bei CDX2-positiven (80-87 %) vs. negativen Tumoren (49 – 51 %). In der CDX2-negativen Gruppe (aus den Studien NCBI-GEO, NCI-CDP, NSABP C-07 und Stanford TMAD rekrutiert) erhöhte eine adjuvante Chemotherapie im Stadium II gegenüber der alleinigen Operation das DFS von 56 auf 91 %, im Stadium III von 37 auf 74 % [815]

Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA). In der Gruppe, die postoperativ keine adjuvante Chemotherapie erhalten hatten, wurde ctDNA postoperativ bei 14/178 Pat. (7,9 %) entdeckt, 11 (79 %) davon entwickelten ein Rezidiv nach einem medianen Follow-up von 27 Monaten. Ein Rezidiv trat nur in 16/164 Pat. (9,8 %) mit negativer ctDNA auf [816].

Lokale Entzündung (gemessen am Schnitt als intratumorale chronische Zelldichte (CIC), Lymphozyten, Plasmazellen und Makrophagen) und systemische Entzündung (gemessen im Blut als Neutrophilen-zu-Lymphozyten Verhältnis (NLR)) wurden hinsichtlich ihres Einflusses auf die Prognose bestimmt. Ein erhöhter CIC-Wert verbesserte das 5-J.-OS signifikant (niedrig: 69,7 %; hoch: 83,7 %), während ein hoher NLR-Wert das Überleben verschlechtert (niedrig: 82,5 %; hoch: 60,5 %) [817].

9.1.6 Chemotherapie-Protokolle

9.1.6.1 Stadium III

Oxaliplatin in Kombination mit 5-FU/Folinsäure (FS)

9.9 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2025

Bei Patienten im Stadium III, die eine adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinom erhalten, soll eine Oxaliplatin-haltige Therapie eingesetzt werden.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 1b
Konsens: Starker Konsens (100%)
Literatur: [779] [789] [818] [819]

Hintergrund

Therapieschemata:

FOLFOX4: Folinsäure (FS) (200 mg/m² als 2 Stunden Infusion, Tag 1 und 2) plus 5-FU (400mg/m² als Bolus, danach 600 mg/m² als 22-Stunden-Infusion; Tag 1 und 2) in Kombination mit Oxaliplatin (85 mg/m² als 2 Stunden Infusion; Tag 1), Wiederholung Tag 15. 1 Zyklus umfasst 2 Wochen, insgesamt 12 Zyklen.

modifiziertes FOLFOX6 Schema: Oxaliplatin (85 mg/m² als 2 Stunden Infusion; Tag 1), Folinsäure (400 mg/m² als 2 Stunden Infusion, Tag 1) + 5-FU (400 mg/m² i.v. Bolus, Tag 1; danach 2400 mg/m² kontinuierlich i.v. über 46 Stunden). 1 Zyklus umfasst 2 Wochen, insgesamt 12 Zyklen.

XELOX/CAPOX: Oxaliplatin 130 mg/m² an Tag 1; Capecitabine 2x1.000mg/m²/Tag, Tag 1 – 14, Wiederholung Tag 22. 1 Zyklus umfasst 3 Wochen, insgesamt 8 Zyklen.

Durch die Kombination aus 5-FU und Folinsäure konnte in mehreren randomisierten Studien eine signifikante Senkung der Rezidivrate sowie eine Steigerung des Gesamtüberlebens gezeigt werden [775], [773], [774].

Die MOSAIC-Studie (2.246 Patienten) verglich eine adjuvante Chemotherapie bestehend aus 5-FU/FS (LV5/FU2) mit dem FOLFOX4 Schema (LV5FU2 + Oxaliplatin 85 mg/m2) alle 2 Wochen über 12 Zyklen. In dem Gesamtkollektiv führte die FOLFOX4 Chemotherapie zu einer signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens gegenüber der LV5FU2-Chemotherapie (73,3 vs. 67,4 %, p=0.003) (10 J Überleben) [789], [818]*. Betrachtet man nur das Stadium III, ergibt sich für die FOLFOX4 Chemotherapie ein Unterschied im krankheitsfreien Überleben um 7,5 Prozentpunkte (HR 0,78; 95% CI: 0,65-0,93; p=0.005). Auch das Gesamtüberleben wird im Stadium III durch die FOLFOX4-Chemotherapie signifikant um 4,4 Prozentpunkte verbessert (p=0.029) (250 Todesfälle in der FOLFOX-Gruppe (n=672) vs. 293 Todesfälle in der 5-FU/FS Gruppe (n=675). 4 Jahre nach der Therapie lag die Rate der peripher-sensorischen Neuropathie bei 12 % (Grad I), 2,8 % (Grad II) und 0,7% (Grad III) [789], [818], [820], [821]*.

In die NSABP-Studie C-07 wurden 2407 Patienten im Stadium II (28,6 %) oder im Stadium III eingeschlossen und erhielten entweder das Roswell-Park-Schema mit wöchentlicher 5-FU/FS Bolusgabe (3 Zyklen à jeweils 8 Wochen) oder das gleiche 5-FU/FS-Schema mit Oxaliplatin 85 mg/m² in Woche 1, 3 und 5 im achtwöchentlichen Rhythmus (FLOX-Schema). In der FLOX-Gruppe wurden 20 % weniger Rezidive beobachtet (p<0.04). Das krankheitsfreie Überleben nach 4 Jahren betrug 73,2 % für die FLOX-Gruppe und 67,0 % für die 5-FU/FS–Behandelten [819]. Bei der Auswahl ist das unterschiedliche Nebenwirkungsprofil der einzelnen Protokolle zu berücksichtigen. Aufgrund der höheren kumulativen Oxaliplatindosis in der MOSAIC-Studie liegt die Rate der beobachteten Grad 3-4 Neuropathien in der NSABP-Studie niedriger (12,4 vs. 8,4 %). In dem Bolus FLOX-Protokoll wurden jedoch Diarrhöen Grad 3 und 4 um das Dreifache häufiger als in dem infusionalen FOLFOX4-Protokoll beobachtet (38 vs. 10,8 %). Fünf Patienten (0,4 %) in der NSABP Studie starben innerhalb der ersten 60 Tage nach Beginn der Chemotherapie aufgrund einer Chemotherapie-induzierten Enteropathie [819]. Die Toxizität des FLOX-Protokolls ist im Vergleich mit dem FOLFOX4-Protokoll bei vergleichbarer Wirksamkeit nicht tolerabel. Daher sollte das FLOX-Protokoll in der adjuvanten Situation keine Anwendung finden. International wird derzeit dem modifizierten FOLFOX6 Schema, das nach einem 5-FU Bolus an Tag 1 eine 46-stündige Dauerinfusion von 5-FU vorsieht, der Vorzug gegeben. Dies erspart dem Patienten den 5-FU Bolus und den Pumpenwechsel an Tag 2 der FOLFOX4-Therapie.

Daten der NO16968 Studie (FU/LV vs. XELOX) zeigen nach einem Follow-up von fast 7 Jahren, dass die Addition von Oxaliplatin das 7 J.-OS von 67 auf 73 % verbessert. Somit bestätigt diese Langzeitanalyse, dass auch die Kombination der oralen Prodrug Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin einen Stellenwert in der adjuvanten Chemotherapie des Stadium III Kolonkarzinoms hat [779]. In einer Metaanalyse mit 8734 Patienten (NSABPC-08, XELOXA, X-ACT, und AVANT Studien) unterschieden sich das DFS und das OS nicht in Abhängigkeit von dem verabreichten Fluoropyrimidin (5-FU/Leucovorin vs. Capecitabin). In einer multivariaten Analyse bestätigten sich die Ergebnisse der MOSAIC-Studie, dass die Addition von Oxaliplatin zu einem Überlebensvorteil führt [822].

9.10 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Bei Patienten im Alter über 70 Jahren sollte die Indikation für eine Oxaliplatin-haltige Therapie nur nach gründlicher Abwägung von Nutzen und Risiken gestellt werden.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 2b
Konsens: Konsens
Literatur: [777] [823] [824] [825]

Änderungshinweis

Bei Patienten über 70 Jahre sollte eine Oxaliplatin-haltige Therapie nicht erfolgen.

Hintergrund

Obwohl 40 % aller KRK-Patienten über 75 Jahre alt sind, sind in den adjuvanten Therapiestudien nur zwischen 1 – 5 % der randomisierten Pat. ≥ 75 Jahre. Ob die adjuvante Chemotherapie einen positiven Effekt bei Pat. ≥ 75 Jahre hat, wurde anhand von 5489 Patienten mit einem UICC Stadium III KRK aus 4 Datenregistern analysiert. Der Einsatz der adjuvanten Chemotherapie in diesem Alterskollektiv führte zu einem verbesserten postoperativen Überleben. Die Kombination aus 5-FU mit Oxaliplatin führte nur zu einem verbesserten Überlebenstrend (HR 0,84; CI 0,69-1,04; p=NS), entsprechend einer absoluten Verbesserung des Überlebens von 5 Prozentpunkten nach 3 Jahren. Eine ergänzende Analyse der Datenregister zeigt, dass unter Oxaliplatin bei älteren Pat. mehr Nebenwirkungen beobachtet werden. [826].

Retrospektive Analysen der MOSAIC Studie [777]untersuchten die Wertigkeit der Erweiterung der adjuvanten Therapie um Oxaliplatin auf die Endpunkte DFS (krankheitsfreies Überleben), TTR (Zeit bis zum Rezidiv) und OS (Gesamtüberleben) bei älteren Patienten. Einschränkend muss gesagt werden, dass in der MOSAIC Studie Patienten > 75 Jahre nicht eingeschlossen werden durften, sodass die Subgruppe der > 69-Jährigen in der MOSAIC Studie nur 315 Patienten, von insgesamt 2.246 Patienten umfasste. In dieser Subgruppenanalyse zeigte sich kein Vorteil für die Gabe von Oxaliplatin. Die HR für das OS lag mit 1.10 (95% CI 0.73-1.56) sogar auf der Seite für die alleinige 5-FU/FS Gabe. Für das DFS und TTR lag die HR mit 0.93 (95% CI 0.64-1.35) bzw. 0.72 (95%CI 0.47-1.11) allerdings wurde das Signifikanzniveau nicht erreicht, was durch die kleine Fallzahl bedingt sein kann.

Eine ähnliche Studiezeigte bei Patienten > 69 Jahre in Bezug auf das DSF keinen Vorteil für die FLOX (5-FU Bolusregime plus Oxaliplatin) Therapie gegenüber der alleinigen FU/FS Gabe (HR 1,03; 95%CI 0,77-1,36; p= 0,87). Dies galt auch für das Gesamtüberleben (HR 1,18; 95%CI 0,86-1,62; p= 0.30). Dabei war die Oxaliplatin-Alters Interaktion auf das OS mit einem p-Wert von 0,0391 signifikant. 396 der ursprünglich 2409 Patienten waren älter als 69 Jahre. Diese Daten werden von kleineren retrospektiven Analysen unterstützt. Eine Arbeitsgruppe aus Dänemark konnte retrospektiv 191 Patienten >69 Jahre identifizieren, welche in einem Zentrum adjuvant mit einem Fluoropyrimidin (FP) oder mit FP plus Oxaliplatin behandelt wurden [825].Auch hier war die Gabe von Oxaliplatin mit einem kürzeren DFS (HR 0,58, p=0,016) und kürzerem OS (HR 0,49; p=0,003) bei höherer Toxizität (HR=3,69; p=0,001) vergesellschaftet. Eine kanadische Auswertung konnte zeigen, dass bei 90 Patienten, welche > 65 Jahre alt waren, der Vorteil der adjuvanten Gabe von Oxaliplatin mit dem Alter abnimmt [827].

Die NO16968 Studie (FU/FS vs. XELOX) [779] konnte in der Subgruppenanalyse keinen negativen Effekt des Alters auf das DFS oder OS nachweisen. Inwieweit dies mit Capecitabine als Kombinationspartner zusammenhängt, ist unklar.

Eine gepoolte Analyse, welche die Frage nach Oxaliplatin bei älteren Patienten untersuchte [778] konnte nach Adjustierung für Komorbiditäten keinen negativen Effekt des Alters auf die Gabe von Oxaliplatin feststellen. Bei der Analyse von 904 Patienten aus den NSABP C-08, XELOXA, X-ACT, und AVANT Studie, welche entweder eine Fluoropyrimidin (FP) Monotherapie oder FP plus Oxaliplatin erhielten, war der Interaktionstest für Alter und Oxaliplatin in Hinblick auf das OS und das DFS negativ.

Eine aktuelle Auswertung der IDEA/ACCENT Datenbanken aus 12 Studien mit 17909 Patienten, von denen 24% älter als 70 Jahre waren, zeigt, dass bei einer infusionalen Therapie mit 5-FU, Leukovorin und Oxaliplatin oder einer Therapie mit Capecitabin und Oxaliplatin die Rate an frühen Behandlungsabbrüchen bei Patienten ≥ 70 Jahren höher war. Die Rate an unerwünschten Nebenwirkungen ≥ Grad 3 war ähnlich in den Altersklassen unter und über 70 Jahren, bis auf Diarrhoe und Neutropenie, die in der CAPOX Gruppe ≥ 70 Jahre häufiger auftraten. In der multivariaten Analyse war die Zeit bis zum Tumorrezidiv in den Gruppen unter und über 70 Jahre nicht unterschiedlich, allerdings waren DFS, OS, Überleben nach Rezidiv und tumorspezifisches Überleben in der Gruppe > 70 Jahre kürzer [782].

Bei älteren Patienten, die fit genug sind, an einer klinischen Studie teilzunehmen, ist ein Oxaliplatin-basierte adjuvante Therapie durchführbar und die Zeit bis zum Tumorrezidiv ähnlich wie bei jüngeren Patienten.

Monotherapie mit Fluoropyrimidinen

9.11 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2025

Bei Kontraindikationen gegen Oxaliplatin-haltige Regime soll eine Monotherapie mit Fluoropyrimidinen durchgeführt werden. Dabei werden orale Fluoropyrimidine den infusionalen Schemata vorgezogen. Bolusregime sollen wegen der höheren Toxizität nicht mehr verwendet werden.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 1b
Konsens: Starker Konsens (100%)
Literatur: [822] [828] [829] [830] [831] [832] [833]

Orale 5-FU Prodrug: z. B. Capecitabin 2 x 1250 mg/m2 Körperoberfläche p.o. Tag 1 – 14; alle 3 Wochen für 8 Zyklen

Hintergrund

1987 Patienten mit einem Stadium III Kolonkarzinom wurden entweder in das Mayo-Clinic-Schema (983 Patienten) randomisiert oder erhielten Capecitabin als Mono-therapie (1004 Patienten) jeweils über eine Zeit von 24 Wochen (X-ACT Studie). Das primäre Studienziel mit dem Nachweis, dass Capecitabin im krankheitsfreien Überleben mindestens gleichwertig zum Mayo-Schema ist, wurde erreicht. Die Analyse zeigte einen Trend zu Gunsten eines überlegenen krankheitsfreien Überlebens mit Capecitabin (HR 0,87; 95% CI: 075-1,00; p=0.05). Auch das Gesamtüberleben unterschied sich nicht signifikant, mit einem Trend zur Überlegenheit von Capecitabin (81,3 % vs. 75,6 %; p=0.05) [828]. In einer Metaanalyse mit 8734 Patienten (NSABPC-08, XELOXA, X-ACT, und AVANT Studien) unterschieden sich das DFS und das OS nicht in Abhängigkeit von dem verabreichten Fluoropyrimidin (5-FU/Leucovorin vs. Capecitabin) [822].

Auch wenn in einer randomisierten Studie mit UFT + Folinsäure versus 5-FU/FS [834] kein Unterschied im Gesamtüberleben und im krankheitsfreien Überleben bestand und in einer japanischen Metaanalyse von drei Studien sogar ein signifikanter Vorteil für Gesamtüberleben und DFS erreicht werden konnte [835], wird UFT aktuell nicht empfohlen, da es keine Zulassung zur adjuvanten Chemotherapie des Kolonkarzinoms in Deutschland besitzt.

Infusionales 5-FU/Folinsäure:

LV5FU2

z. B. Folinsäure (FS) (200 mg/m² als 2 Stunden Infusion, Tag 1 und 2) plus 5-FU (400 mg/m² als Bolus, danach 600 mg/m² als 22 Stunden Infusion; Tag 1 und 2). 1 Zyklus umfasst 2 Wochen, insgesamt 12 Zyklen.

5-FU/Folinsäure-Schema

z. B. Folinsäure (FS) (500 mg/m2 als 1 – 2 Stunden Infusion) plus 5-FU (2600 mg/m² als 24 Stunden Infusion) 1x pro Woche über 6 Wochen (Tag 1, 8, 15, 22, 29, 36). Erneuter Beginn der Therapie in Woche 9 (Tag 50).

venöse 5-FU Dauerinfusion (PVI)

z. B. 5-FU als Dauerinfusion über insgesamt 12 Wochen (300 mg/m²/Tag)

Hintergrund

Im Vergleich zu den Bolusschemata zeigen mehrere Therapiestudien mit unterschiedlicher infusionaler Applikationsform keinen Unterschied zu der Bolusgabe von 5-FU/FS bezüglich des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens. Das deutlich bessere Toxizitätsprofil spricht jedoch eindeutig für die infusionale Applikation [829], [830]*, [831], [832]. Ein Vergleich von 12 Wochen Therapie mit der « protracted venous infusion » (PVI) von 5-FU (300 mg/m² pro Tag) gegen ein sechsmonatiges MAYO-Schema zeigte keinen signifikanten Unterschied im rezidiv-freien Überleben (RFS) und im Gesamtüberleben bei geringerer Toxizität von PVI 5-FU [833]. Der Beginn der adjuvanten Chemotherapie innerhalb eines Zeitraums von 8 Wochen nach Operation zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil [836]. Die optimale Dauer der Chemotherapie beträgt 6 Monate [831], [837], [838]

9.12 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2025

Monoklonale Antikörper oder Irinotecan sollen in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms nicht eingesetzt werden.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 1b
Konsens: Starker Konsens (100%)
Literatur: [839] [840] [841]

Hintergrund

Eine adjuvante Therapie mit einem irinotecanhaltigen Protokoll ist auf Basis der vorliegenden Daten aus Phase III Studien nicht zu empfehlen [839], [840], [841].

Mehrere Studien haben den Stellenwert der monoklonalen Antikörper in der adjuvanten Situation untersucht. In der N0147 Studie wurden Patienten (N=1863) mit KRAS Wildtyp Tumoren entweder mit mFOLFOX6 oder mit mFOLFOX6 + Cetuximab adjuvant behandelt (12 Zyklen alle 2 Wo.). Nach einem Follow-up von 28 Monaten konnte kein positiver Effekt durch die zusätzliche Cetuximab Therapie belegt werden: weder das DFS (74,6 vs. 71,5 %) noch das Gesamtüberleben (87,3 vs. 85,6 %) unterschieden sich. In der Cetuximab Gruppe wurde eine signifikant erhöhte Toxizität beobachtet. In der Subgruppe der über 70-Jährigen führte die Addition von Cetuximab zu einem deutlich verschlechterten DFS (86,2 vs. 72,5 %). [842]. Auch in der PETACC-08 Studie führte die Addition von Cetuximab zur FOLFOX4 Chemotherapie nicht zu einer Verbesserung der onkologischen Ergebnisse [843].

In der NASABP-Studie C-08 wurde das modifizierte FOLFOX6-Schema (12 Zyklen alle 2 Wochen) mit FOLFOX6 + Bevacizumab verglichen. Bevacizumab wurde für insgesamt 1 Jahr gegeben. In die Studie wurden Patienten mit einem kurativ resezierten Kolonkarzinom im Stadium II oder III (75 %) aufgenommen. Der Anteil der über 70-jährigen Patienten lag bei nur 15,1 %. Nach einem medianen Follow-up von 5 Jahren zeigte sich in dieser Studie keine signifikante Verbesserung des DFS nach zusätzlichem Einsatz des Antikörpers (75,1 vs. 77,9 %), auch nicht bei getrennter Auswertung für das Stadium II und Stadium III. Das Gesamtüberleben in beiden Gruppen war vergleichbar [844]. In der AVANT-Studie (n=3.451) wurde ein ähnliches Therapiedesign wie in der NSABP-C-08-Studie eingesetzt. Der primäre Endpunkt war das DFS. Als zusätzlicher 3. Therapiearm wurde in dieser Studie XELOX plus Bevacizumab getestet. In den mit Bevacizumab behandelten Gruppen traten mehr schwerwiegende Nebenwirkungen auf als in der alleinigen FOLFOX-Gruppe (25,5 % vs. 20 %). Innerhalb von 60 Tagen nach Beginn der Therapie verstarben 2 Patienten in der FOLFOX-Gruppe, 4 Patienten in der FOLFOX4-plus-Bevacizumab-Gruppe und 6 Patienten in der XELOX-plus-Bevacizumab-Gruppe. Das DFS wurde durch die zusätzliche Gabe von Bevacizumab nicht verbessert. Im Gesamtüberleben wurde sogar ein negativer Einfluss der Bevacizumab-Therapie beobachtet (HR für Bevacizumab-FOLFOX4 vs. FOLFOX4 1,27 (p=0,02), Bevacizumab-XELOX vs. FOLFOX4 1,15 (p=0,21)) [845]. In der großen QUASAR 2 Studie wurden zwei Therapiegruppen miteinander verglichen, nach kurativer Therapie eines Stadium II mit Hochrisikocharakteristika oder Stadium III Kolonkarzinom (Capecitabine versus Capecitabine plus Bevacizumab). Nach einem medianen Follow-up von 4,92 J. bestand kein Unterschied im 3-Jahres-DFS (75,4 vs. 78,4 %) [846].

Die Intensivierung der postoperativen Chemotherapie mit Hilfe einer Antikörpertherapie gegen den EGFR oder VEGF bringt im Vergleich zur alleinigen Kombinationschemotherapie keine Verbesserung des Überlebens. Monoklonale Antikörper haben somit keinen Stellenwert in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms.

9.1.6.2 Stadium II

9.13 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2025

Wenn bei Patienten mit Stadium II Tumoren eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt wird, sollten Fluoropyrimidine als Monotherapie eingesetzt werden.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 1b
Konsens: Starker Konsens (98%)
Literatur: [777] [789]

Hintergrund

Es gibt bisher keine Hinweise dafür, dass die Addition von Oxaliplatin zu einer höheren Effektivität der adjuvanten Therapie im Stadium II führt (siehe Kapitel 9.1.4). Zur Frage der Effektivität einer adjuvanten Chemotherapie mit dem FOLFOX4-Schema im Stadium II und bei älteren Pat. (70-75 J., N=315) wurden Subgruppenanalysen der MOSAIC-Studie durchgeführt. In die MOSAIC-Studie wurden 2.246 Patienten nach kurativer Resektion eines Kolonkarzinoms im Stadium II (N=899) oder III aufgenommen und postoperativ entweder mit LV5/FU2 oder FOLFOX4 für 12 Zyklen adjuvant behandelt. Hochrisiko-Stadium II war definiert als: T4 Tumor, Tumor-Perforation, Ileus, schlechter Differenzierungsgrad, Veneninvasion oder weniger als 10 Lymphknoten untersucht. Für das gesamte Stadium II Kollektiv brachte die zusätzliche Oxaliplatingabe keine Verbesserung des DFS oder des Überlebens. Dies galt auch für die Subgruppe der Hochrisikotumore und die Gruppe der älteren Patienten [777]. Dies wurde auch in der Langzeitanalyse der MOSAIC Studie für das Hochrisiko-Stadium II bestätigt: Die Addition von Oxaliplatin führt nicht zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens gegenüber einer LV5/FU2-Chemotherapie [789].

Die ASCO Guidline stellt fest, dass es auch bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium II mit Risikofaktoren keine ausreichende Evidenz für den routinemäßigen Einsatz von Oxaliplatin in Kombination mit Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie gibt. Exploratorische Analysen der MOSAIC-Studie zeigen lediglich einen signifikanten Benefit bei der Zeit bis zum Rezidiv, nicht aber beim Langzeitüberleben bei der Hinzunahme von Oxaliplatin [814].

Für das orale 5-FU Prodrug Capecitabine, liegen keine randomisierten Untersuchungen für Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium II vor. Im Stadium II liegt eine höhere Medikamenten-Noncompliance vor als im Stadium III [847].

9.1.6.3 Dauer der adjuvanten Therapie

9.14 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2025

Empfehlungsgrad A:

In der adjuvanten Situation soll die akkumulierende (Neuro-)Toxizität engmaschig gegen den therapeutischen Nutzen abgewogen werden.

Empfehlungsgrad B:

Bei niedrigem Rezidivrisiko (T1-3 N1) sollte deshalb eine 3-monatige oxaliplatinhaltige Therapie nach dem CAPOX/XELOX-Schema durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad: A/B
Evidenzlevel: 1b
Konsens: Starker Konsens (100%)
Literatur: [848] [849] [850] [851]

9.15 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Bei Patienten mit hohem Risiko (T4 oder N2-Kategorie) sollte weiterhin eine Oxaliplatin-basierte Therapie (FOLFOX Schema über 6 Monate oder CAPOX über 3 Monate Schema) geplant werden.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 1b
Konsens: Konsens (93%)
Literatur: [848] [849] [850] [851]

Änderungshinweis

Bei Patienten mit hohem Risiko (T4 oder N2-Stadium) sollte weiterhin eine Oxaliplatin-basierte Therapie (FOLFOX oder CAPOX/XELOX Schema) über 6 Monate geplant werden.

Hintergrund

Zur Dauer der adjuvanten Chemotherapie wurde auf dem ASCO Kongress 2017 die prospektive, planmäßig gepoolte Analyse von 6 randomisierten Phase III Studien (SCOT, TOSCA, Alliance/SWOG 80702, IDEA France, ACHIEVE, HORG; n=12.834 Pat., medianes Follow-up 39 Mo.) der IDEA („International Duration Evaluation of Adjuvant Therapy“) vorgestellt [852]. Diese Studie wurde anschließend voll publiziert [853]. Diese Studie war darauf ausgelegt, die Nichtunterlegenheit einer 3-monatigen vs. 6-monatigen adjuvanten FOLFOX/CAPOX Chemotherapie zu zeigen. Die Nicht-Unterlegenheit wurde angenommen, wenn das 95 % Konfidenzintervall (CI) der Hazard Ratio (HR) unter 1,12 lag. 40 % der Pat. erhielten CAPOX. Es muss betont werden, dass keine Randomisierung zwischen einer CAPOX- oder FOLFOX-Therapie stattfand. Der primäre Endpunkt war das 3-Jahre-krankheitsfreie-Überleben (3.-J.-DFS). Daten zum Gesamtüberleben liegen noch nicht vor [854].

Eine Grad 3/4-Neurotoxizität trat signifikant seltener nach 3 als nach 6 Monaten auf (FOLFOX: 3 % vs. 16 %; CAPOX: 3 % vs. 9 %). Die 3-J.-DFS-Rate betrug 74,6 % (3 Mo.) vs. 75,5 % (6 Mo.) im Gesamtkollektiv (HR 1,07; 95 % CI 1,00-1,15), so dass der primäre Endpunkt des Nachweises der Nichtunterlegenheit, der ein oberes Konfidenzintervall (95 % CI) von (maximal) 1,12 als „nicht unterlegen“ definiert hatte, verfehlt wurde.

Die 3 Mo. vs. 6 Mo. DFS-HRs lagen bei 1,16 (1,06-1,26) für FOLFOX und bei 0,95 (0,85-1,06) für CAPOX. Somit ergibt sich eine Unterlegenheit einer dreimonatigen FOLFOX-Therapie, während sich für das CAPOX-Schema eine Nicht-Unterlegenheit einer dreimonatigen CAPOX Therapie im Vergleich zu einer sechsmonatigen CAPOX Therapie ergab.

Die 3 Mo. vs. 6 Mo. DFS-HRs lagen bei 1,01 (0,90-1,12) in der T1-3N1 Subgruppe und bei 1,12 (1,03-1,23) für die T4 oder N2 Subgruppen. Die Nicht-Unterlegenheit wurde somit nicht für die Gesamtstudie, aber für die Subgruppe im Stadium T1-3 N1 unter 3 Monate CAPOX Therapie gezeigt. Das 3-J.-DFS (%) zwischen 3 und 6 Monaten Therapie lag in den verschiedenen Untergruppen bei:

N1: 79,7 vs. 80,8 %
N2: 61,6 vs. 61,8 %
T1-3: 79,0 vs. 79,3 %
T4: 58,1 vs. 61,4 %
T1-3N1: 83,1 vs. 83,3 %
T4 oder N2: 62,7 vs. 64,4 %

Die Daten in der N2 Untergruppe unterscheiden sich somit nicht, sodass hier auch eine Therapieverkürzung diskutiert werden kann.

Der Hauptkritikpunkt an den IDEA-Daten liegt in der Heterogenität der 6 Einzelstudien und der Tatsache, dass Ergebnisse nur für Subgruppen signifikant waren. In der französischen Unterstudie [855] bestand eine Überlegenheit des 6-Monate-Regimes, allerdings wurden nur 10 % der Patienten mit CAPOX behandelt. Auch in der TOSCA-Studie [856] schnitten 6 Monate Chemotherapie besser als 3 Monate ab (Power noch 72 % anstatt 80 %). In die SCOT-Studie [857] wurden auch Rektumkarzinome und Hochrisiko-Stadium-II-Kolonkarzinome aufgenommen. Wie schwierig die Entscheidungsfindung auch unter den Autoren der IDEA-Studie sein kann, zeigt die ausgiebige Diskussion der Ergebnisse in der Arbeit von Sobrero et al. 2018 [858]. Eine einheitliche Entscheidung zu einer Therapieverkürzung bei einer N2-Kategorie war hier nicht vorhanden.

Auf dem ASCO Kongress 2017 wurden auch die Daten einer großen Registerstudie aus Korea (n=61.315; Stadium II: 20.525; Stadium III: 25170) vorgestellt [859]. Hier erwies sich im Gegensatz zu der IDEA-Studie die adjuvante Chemotherapie < 3 Mo. beim Kolonkarzinom als signifikant schlechter, es wurde zusätzlich auch noch der härtere Endpunkt OS statt DFS angegeben (HR FOLFOX/CAPOX 2,15; HR FL/CAP 3,72).

Die finale Analyse der IDEA-Datenbank mit einem medianen Follow-up von 72,3 Monaten zeigte ein 5-Jahres-Überleben von 82,4 % für die 3-monatige und 82,8 % für die 6-monatige adjuvante Chemotherapie (HR 1.02, 95% KI 0.95-1.11, Nicht-Unterlegenheits-FDRadj p=0.058). In der CAPOX-Gruppe lag das 5-Jahres-Überleben bei 82,1 % bzw. 81,2 % (HR 0,96 [0·85-1·08]); Nicht-Unterlegenheits-FDRadj p=0,033) und in der FOLFOX-Gruppe bei 82,6 % bzw. 83,8 % (HR 1,07 [0·97-1·18]; Nicht-Unterlegenheits-FDRadj p=0,34). Damit ist die Nicht-Unterlegenheit von 3 Monaten vs. 6 Monaten adjuvanter Chemotherapie im Stadium III bzgl. Gesamtüberleben nicht gezeigt mit einer absoluten Differenz von 0,4 %. Dieser Unterschied sollte im Gespräch mit den Patienten in einen klinischen Kontext gestellt werden angesichts der deutlichen Reduktion von Toxizität bei einer 3-monatigen Therapie [854].

9.2 Neoadjuvante Therapie des Kolonkarzinoms

9.16 · Evidenzbasierte Empfehlung · neu 2025

Eine neoadjuvante/perioperative Chemotherapie mit FOLFOX oder CAPOX kann beim lokal fortgeschrittenen, Mismatch-Repair-profizienten (pMMR) und/oder Mikrosatelliten-stabilen Kolonkarzinom nach Diskussion im Tumorboard durchgeführt werden.

Siehe Supplement v3.0_Evidenzbericht und Appendix, Evidenztabelle "Schlüsselfrage Nr. 7"

Empfehlungsgrad: 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
Evidenzlevel: 2
Konsens: Starker Konsens (98,1%)
Literatur: [860] [861]

Hintergrund

Unterschiedliche Studien zeigen für die neoadjuvante/perioperative gegenüber der alleinigen adjuvanten Therapie einen Vorteil hinsichtlich R0 Resektionsrate (94 % vs. 89 %, p=0.001) sowie des 2-Jahres-rezidivfreien Überlebens (16,9 % vs. 21,5 %; HR 0.72; 95 % KI 0.54-0.98; FoxTrot [861]). Durch die neoadjuvante Therapie scheint es nicht zu einer Erhöhung der perioperativen Morbidität zu kommen.

Folgende Überlegungen führen zur „kann“ Empfehlung: Der Endpunkt der FoxTrot Studie war ungewöhnlich, nämlich die Rezidivrate zum Zeitpunkt 2 Jahre. Die meisten Studien verwenden das krankheitsfreie Überleben. Die FoxTrot-Studie berücksichtigt nicht die Ergebnisse der IDEA-Studie, die zeigen, dass für 60 % der Patienten im Stadium III mit einem T1-3/N1 Tumor eine dreimonatige adjuvante Therapie ausreichend ist (s.o.). Auch das CT-basierte präoperative Staging der T-Kategorie beim Kolonkarzinom ist aktuell nicht optimal und bedingt in etwa 25 % der Fälle eine Übertherapie. Eine Verbesserung des Überlebens durch eine neoadjuvante Therapie konnte bisher in randomisierten Studien nicht gezeigt werden. In der PRODIGE 22 Studie lag die 3-Jahres-Überlebensrate im (perioperativen) experimentellen Arm bei 90,3 % und im Kontrollarm bei 90,4 %, das 3-Jahres DFS war im experimentellen Arm mit 76,8 % vs. 69,2 % numerisch besser (HR 0.94, 95 % KI 0.51-1.73; [860]).

Eine Propensity-Score Matched Analyse der National Cancer Database bei lokal fortgeschrittenem Kolonkarzinom (cT4bM0) konstatiert eine höhere 5-Jahres-Überlebensrate bei neoadjuvanter/perioperativer Therapie (61 % vs. 42 %, p<0.001) neben einer höheren R0 Resektionsrate und einer geringeren medianen Zahl an positiven Lymphknoten [862]. Die verwendeten Protokolle sind ausschließlich Fluropyrimidine/Oxaliplatin basiert.

9.17 · Evidenzbasierte Empfehlung · neu 2025

Eine neoadjuvante Immuntherapie kann beim lokal fortgeschrittenen, Mikrosatelliten-instabilen/Mismatch Repair-defizienten (dMMR) Kolonkarzinom nach Diskussion im Tumorboard durchgeführt werden.

Siehe Supplement v3.0_Evidenzbericht und Appendix, Evidenztabelle "Schlüsselfrage Nr. 7"

Empfehlungsgrad: 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
Evidenzlevel: 3
Konsens: Starker Konsens (98,1%)
Literatur: [863] [864]

Hintergrund

Während eine neoadjuvante Chemotherapie bei Mikrosatelliten-instabilen/Mismatch Repair defizienten Kolonkarzinom wenig effektiv ist, werden für eine Immuntherapie in allerdings kleinen Studien deutliche Effekte gesehen. Eine Metaanalyse mit 10 Artikeln und 113 Fällen von dMMR kolorektalen Karzinomen zeigte pCR-Raten von 44,6 %, eine MPR Rate von 63,8 %, eine ORR von 88,9 % und R0 Resektionsraten von 98,5 %. Beim Kolonkarzinom eingesetzte Immuntherapeutika waren Nivolumab plus Ipilimumab, Avelumab, Toripalimab und Camrelizumab [864]. Insgesamt ist die Fallzahl noch vergleichsweise klein und fokussieren als Endpunkt v.a. auf die pCR-Rate. In einer Phase II Studie mit insgesamt 115 Patienten mit lokal fortgeschrittenen, dMMR-Kolonkarzinomen wurden präoperativ 2 Dosen von Nivolumab (3 mg/kg) an Tag 1 und Tag 15 und eine Dosis Ipilimumab (1 mg/kg) an Tag 1 verabreicht. 6 Wochen nach Studieneinschluss wurden die Patienten operiert. 111 Patienten wurden in die Effektivitätsauswertung einbezogen. Ein pathologisches Ansprechen zeigten 109 Patienten, davon 105 (95 %) mit ≤ 10 % residualen vitalen Tumorzellen. Bei 68 % der Patienten lag ein komplettes pathologisches Ansprechen vor. Beim aktuellen Follow-up von 26 Monaten gibt es kein Rezidiv. Grad 3 oder 4 immunvermittelte Nebenwirkungen traten bei 5 Patienten auf, führten aber nicht zu einem Therapieabbruch [863].

9.3 Perioperative und organerhaltende Therapie beim Rektumkarzinom

9.3.1 Präambel

Beim Rektumkarzinom in den UICC-Stadien I-III stehen prinzipiell die folgenden Therapieoptionen zur Verfügung:

alleinige Operation (lokale Exzision, LE, totale/partielle mesorektale Exzision, TME/PME, multiviszerale Resektion en bloc)
neoadjuvante Chemotherapie
neoadjuvante Kurzzeit-Radiotherapie oder Radiochemotherapie (RT/RChT)
totale neoadjuvante Therapie (TNT)
organerhaltende Strategien (Watch&Wait, W&W, LE) bei kompletten oder nahezu kompletten Therapieansprechen (cCR/ncCR) auf RT/RChT/TNT bzw. auf eine Immuntherapie (bei MSI-h).

Die Auswahl der situativ besten Therapie sollte abhängig von Therapiezielen sowie klinischen, bildgebenden und molekularen Faktoren getroffen werden. Bei kurativ weitgehend gleichwertigen Alternativen rücken dabei klinisch-funktionale Ausgangsbedingungen (z. B. Schließmuskelfunktion), Komorbiditäten sowie Präferenzen der Pat. zu therapeutischen Begleiterscheinungen und Beschwerdebildern im Sinne einer partizipativen Entscheidungsfindung in den Fokus.

Folgenden klinische und bildgebende Faktoren sind für Therapieempfehlungen in besonderem Maße zu berücksichtigen (siehe Abbildung):

Lage des aboralen Tumorrandes gemäß UICC-Definition [865] im unteren (0 – < 6 cm)/mittleren (6 – < 12 cm)/oberen Rektumdrittel (12 – 16 cm), gemessen ab Analrand mit der starren Rektoskopie (siehe auch Fußnote*)
cT/N-Subkategorien (cT1 mit/ohne Risikofaktoren; T3a-d; N1,2; laterale Lymphknoten außerhalb Mesorektum)
Radiale Entfernung des Tumors von der mesorektalen Faszie (MRF, ≤ 1 mm definiert als = „mrCRM+“) sowie Befall extramuraler Gefäße (EMVI+) in der MRT-Bildgebung
MSI-Status

Option Organerhalt
Wird nach RT/RChT/TNT eine (nahezu) klinische Komplettremission (cCR, ncCR) festgestellt, ist der Verzicht auf die sofortige radikale Resektion zugunsten einer W&W-Strategie/LE mit Salvage-Operation erst bei Nachweis eines erneuten lokalen Tumorwachstums („local re-growth“) eine valide therapeutische Option. Prinzipiell sind dabei zwei klinische Szenarien zu unterscheiden:

W&W/LE nach neoadjuvant intendierter „Standard“-RT/RChT/TNT mit sehr gutem Therapieansprechen und Nachweis einer cCR, ncCR zum Zeitpunkt der eigentlich geplanten radikalen Resektion.
W&W/LE nach intensivierter (und/oder bei früheren Tumorstadien applizierter) RT/RChT/TNT mit dem expliziten Ziel der Steigerung der Rate der (n)cCR und intendiertem Verzicht auf die radikale Resektion.

Eine W&W/LE-Option sollte nur in erfahrenen Zentren (z. B. zertifizierten Darmzentren) mit besonderer Expertise in der multimodalen Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Rektumkarzinoms angeboten und durchgeführt werden. Voraussetzung ist die umfängliche Aufklärung der Patientin/des Patienten zum Risiko-/Nutzenverhältnis dieses Vorgehens. W&W-Optionen erfordern eine engmaschige, strukturierte, interdisziplinäre Nachsorge/Surveillance insbesondere bezüglich des Lokalbefundes unter Einbindung der Chirurgin/des Chirurgen nach dem in der Tabelle als internationalen Expertenkonsens beschriebenen Algorithmus [600].

*Fußnote: Insbesondere im nordeuropäischen und amerikanischen Raum sind auch Intervalle von 0 cm bis 5 cm, > 5 cm bis 10 cm und > 10 cm bis 15 cm gebräuchlich. Darüber hinaus hat eine internationale Arbeitsgruppe den sogenannten "Sigmoid-take off als" im MRT sichtbare Grenze zwischen Rektum und Sigmoid definiert, der mittlere Abstand vom Analrand betrug dabei 12,6 cm [866]. Um eine Standardisierung in Deutschland zu gewährleisten, soll die im Text genannte UICC-Definition im Geltungsbereich dieser Leitlinie verwendet werden.

Tabelle 15: Nachsorge/Surveillance-Intervalle und empfohlene Untersuchungen bei W&W-Option zur Beurteilung des Lokalbefundes. Die erste Response-Beurteilung findet in der Regel 6 – 8 Wochen nach Abschluss der RT/RChT/TNT statt.

Jahr

Rektal-digitale Untersuchung

Rektoskopie

MRT-Becken

3 – 4 x

2 x

Überblick des Behandlungskorridors bei Rektumkarzinomen (MSS) im unteren und mittleren Drittel (die Reihenfolge impliziert keine Präferenz)

9.3.2 Neoadjuvante und organerhaltende Therapie im unteren und mittleren Rektumdrittel (MSS)

9.18 · Konsensbasiertes Statement · neu 2025

Eine Alternative zur totalen mesorektalen Exzision als Komplettierung nach initialer lokaler Exzision eines high-risk pT1-Tumors stellt die postoperative Radiochemotherapie dar.

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund

Zur Frage der postoperative RChT anstelle der Komplettierungs-TME bei frühen Rektumkarzinomen liegen zwei systematische Reviews vor: Borstlap et al. identifizierten 14 Studien mit 405 Patienten, die nach LE eines pT1/2-Tumors eine adjuvante RChT und 7 Studien mit 130 Patienten, die in dieser Konstellation eine Komplettierungs-TME erhielten. Als primärer Endpunkt wurde die Lokalrezidivrate ausgewertet. Diese lag für pT1-Tumore nach adjuvanter RChT bei 10 % (95% CI, 4-21) und für pT2-Tumore bei 15 % (95% CI, 11-21). Die korrespondierenden Raten nach Komplettierungs-TME waren mit 6% (95% CI, 3-15) und 10 % (95% CI, 4-22) etwas niedriger. Wegen der Heterogenität der eingeschlossenen Studien ist ein direkter Vergleich methodisch jedoch nicht möglich [867]. Die Analyse von Oostendorp et al. beschreibt 73 Studien mit insgesamt 4674 Patienten, die nach LE eines pT1-2-Tumors entweder keine weitere Therapie, eine Komplettierungs-TME oder eine adjuvante RChT erhielten. Bei „high-risk“ pT1-Tumoren (hier definiert als zumindest einer der folgenden Faktoren: L1, G3, sm3, Budding, R1) lag die Lokalrezidivrate bei 13,6 % (95% CI, 8-22) ohne weitere Therapie, bei 4,1 % (95% CI, 1.7-9.4) nach Komplettierungs-TME, und bei 3,9 % (95% CI 2-7.5) nach adjuvanter RChT [868]. Für pT2-Tumoren wurden entsprechend Lokalrezidivraten von 28,9 %, 4 %, und 14,7 % errechnet. Auf Grundlage dieser beiden Metaanalysen kann eine adjuvante RChT als eine Alternative zur Komplettierungs-TME bei high-risk pT1-Tumoren, jedoch nicht bei pT2-Tumoren gelten. Vergleichende Studien zu funktionellen Endpunkten und der Lebensqualität liegen allerdings nicht vor, sodass akute und chronischen Toxizitäten der RChT und operationsbezogene Morbiditäten (evtl. auch die Notwendigkeit eines definitiven Stomas) im Rahmen einer partizipativen Entscheidungsfindung abzuwägen sind.

9.19 · Konsensbasierte Empfehlung · neu 2025

Alternativ zur primären Resektion – insbesondere bei notwendiger Exstirpation mit Sphinkterverlust – kann bei cT1-„high-risk“- oder cT2N0-Tumoren die Radiotherapie mit 5x5 Gray oder die Radiochemotherapie gefolgt von lokaler Exzision oder Watch&Wait bei Erreichen einer (nahezu) klinischen Komplettremission durchgeführt werden.

Konsens: Starker Konsens (100%)

Hintergrund

Die niederländische CARTS-Studie war eine prospektive, multizentrische Phase 2-Studie für Pat. mit cT1-3N0M0 Rektumkarzinomen bis 10 cm ab Anokutanlinie. Erreichten die Patienten nach neoadjuvanter RChT (50.4 Gy; simultan Capecitabine) klinisch eine ycT0-2 Kategorie, wurde eine transanale, endoskopische Mikrochirurgie (TEM) durchgeführt. Von 55 inkludierten Patienten (cT1: 10, cT2: 29, cT3: 16) konnte bei 47 (85 %) ein ycT0-2 erreicht und eine TEM durchgeführt werden, bei 8 Patienten war nach initialer TEM wegen ypT2-3, ypN+ oder R1-Resektion eine Komplettierungs-TME nötig. Bei einem medianen Follow-up von 53 Monaten entwickelten 4 der 47 Patienten mit RChT und TEM ein intraluminales Rezidiv, das mittels Salvage-TME kurativ behandelt werden konnte. Insgesamt konnte somit bei 35 der 55 Patienten (64 %) ein Organerhalt mittels RChT und TEM erreicht werden. Die Gesamt-Lokalrezidivrate betrug nach 5 Jahren 7,7 %, das krankheitsfreie Überleben 82 % und das Gesamtüberleben 83 % [869]. Die Beurteilung der Lebensqualität (EORTC QLQ CR38) zeigte für Patienten nach RChT und TEM verglichen mit den Ausgangswerten vor Therapie eine signifikante Verbesserung bezüglich der Symptomatik Blut/Schleim im Stuhl, aber auch eine höhere Rate an Angst/Sorge („anxiety score“). Nach RChT und TEM hatten 22 % (7/32 TEM-Patienten mit Angaben zu diesem Endpunkt) kein „Low anterior resection syndrom“ (LARS), 28 % (9/32) ein „minor LARS“ und immerhin 50 % (16/32) ein „major LARS“ [870].

Die randomisierte TREC-Studie verglich bei Patienten mit cT1-2N0M0 (< 3 cm) Rektumkarzinom die primäre TME (n=28) mit einer Vorbestrahlung von 5x5 Gray gefolgt von TEM (n=27). Bei Nachweis von Risikofaktoren (RF; > 3 cm, G3, L1, V1, R1, sm3) im TEM-Präparat war eine Komplettierungs-TME vorgesehen. Der primäre Endpunkt war die kumulative Randomisierung nach 12, 18 und 24 Monaten (feasibility study). Im experimentellen Arm konnte bei 19 Patienten (70 %) ein Organerhalt erreicht werden, das krankheitsfreie und Gesamt-Überleben nach 3 Jahren war im Vergleich zur primären TME nicht unterschiedlich. Die funktionellen Ergebnisse und die Lebensqualität (EORTC QLQ C30 und CR29) zeigten für den experimentellen Arm für multiple Items Vorteile in der Intention-to-treat-Analyse [871]. Die derzeit noch laufende, randomisierte STAR-TREC-Studie prüft für cT1-3bN0M0-Rektumkarzinome (< 4 cm) die Radiotherapie mit 5x5 Gy versus die RChT mit Capecitabin. Bei Erreichen einer klinischen Komplettremission (Woche 16 – 20) ist eine W&W-Strategie vorgesehen, bei inkompletter Remission eine TEM (mit Komplettierungs-TME bei ypT2/3).

9.20 · Konsensbasierte Empfehlung · neu 2025

Bei cT2N0/1-Tumoren des unteren/mittleren Drittels und cT3a/bN0/1-Tumoren des mittleren Drittels (alle mrCRM-, EMVI-) soll über folgende Behandlungsalternativen aufgeklärt werden (Reihenfolge impliziert keine Präferenz):

Tiefe anteriore Resektion/totale mesorektale Exzision (TAR/TME)
Neoadjuvante Systemtherapie (FOLFOX-/CAPOX) gefolgt von obligater TAR/TME (nur bei cT2N1, cT3N0/1, Abstand zur mesorektalen Faszie > 3 mm, sphinktererhaltend operabel)
Kurzzeit-Radiotherapie/Radiochemotherapie gefolgt von TAR/TME oder Watch&Wait/lokale Exzision bei Nachweis von (nahezu) klinischer Komplettremission
Radiochemotherapie + Brachytherapie oder totale neoadjuvante Therapie (nicht bei cT2N0) mit Watch&Wait/lokaler Exzision bei Nachweis von (nahezu) klinischer Komplettremission

Konsens: Starker Konsens (98,2%)

9.21 · Konsensbasierte Empfehlung · neu 2025

Bei Tumorstadium cT3c-dN0/1 im mittleren und unteren Drittel sowie cT3a-b N0/1 im unteren Drittel (alle mrCRM-; EMVI-) soll über folgende Behandlungsalternativen aufgeklärt werden (Reihenfolge impliziert keine Präferenz):

Kurzzeit-Radiotherapie/Radiochemotherapie gefolgt von tiefer anteriorer Resektion/totaler mesorektaler Exzision (TAR/TME) oder Watch&Wait/lokale Exzision bei Nachweis von (nahezu) klinischer Komplettremission
Bei cT3c-dN0/1, mrCRM-, EMVI-, im mittleren Drittel kann bei nachweislich guter MRT- und TME-Qualität auch die primäre TAR/TME erfolgen
Neoadjuvante Systemtherapie (FOLFOX-/CAPOX) gefolgt von obligater TAR/TME (Abstand zur mesorektalen Faszie > 3 mm, sphinktererhaltend operabel)
Radiochemotherapie + Brachytherapie (nur bis cT3b) oder totale neoadjuvante Therapie (nicht bei cT2N0) mit Watch&Wait/Lokaler Exzision bei Nachweis von (nahezu) klinischer Komplettremission

Konsens: Starker Konsens (100%)

Hintergrund

Primäre tiefe anteriore Resektion/Totale mesorektale Exzision (TAR/TME)

Rektumkarzinome im UICC-Stadium I des mittleren/unteren Drittel haben nach primärer TAR mit adäquater TME niedrige Lokalrezidivraten (< 3 %). Eine neoadjuvante RT/RChT ist daher bei diesem Tumorstadium nicht indiziert (Ausnahme: intendierter Organerhalt, siehe Empfehlung ). Auch bei cT1/2-Tumoren mit bildgebend fraglichem cN+ (formal also UICC-Stadium III) ist die primäre TAR/TME zur Vermeidung einer potentiellen „Überbehandlung“ bei bekannt niedriger Sensitivität und Spezifität der MRT/Endosonographie zur Identifikation metastatisch befallener Lymphknoten eine valide Option. Als weiteres Selektionskriterium für eine TAR/TME kann bei wandüberschreitenden cT3-Tumoren im mittleren Drittel die Infiltration ins perirektale Fettgewebe herangezogen werden. Bei in der Dünnschicht-MRT bestimmter radialer Tumorinfiltration unter 5 mm (cT3a/b) und ausreichendem Abstand zur mesorektalen Faszie ist bei adäquater TME ein dem Stadium I vergleichbares Lokalrezidivrisiko anzunehmen, sodass in dieser Konstellation auf eine neoadjuvante Therapie verzichtet werden kann, wenn keine zusätzlichen Risikofaktoren (z. B. tiefliegender Tumor, N2-Lymphknotenbefall, EMVI+, mrCRM+) vorliegen und eine nachvollziehbar hohe Qualität der MRT sowie der TME-Chirurgie am Zentrum gegeben ist. Im Rahmen der MERCURY-Studie wurde die Vorhersage der Tumorfreiheit am zirkumferentiellen Resektionsrand nach primärer Resektion mithilfe der Dünnschicht-MRT mit einem negativen prädiktiven Wert von 94 % etabliert . Prospektiv erhobene Nachsorgedaten dieser Studiengruppe konnten zeigen, dass Pat., die eine negative CRM-Vorhersage im MRT aufwiesen (Tumor >1mm entfernt von mesorektaler Faszie), bei denen der Tumor die Rektumwand nicht mehr als 5mm überschritt (cT3a,b), keine extramurale vaskuläre Invasion (EMVI) aufwies sowie den intersphinktären Spaltraum nicht infiltrierte, eine Lokalrezidivrate von lediglich 3,3 % nach primärer TAR/TME unabhängig vom Nodalstatus aufwiesen [872].

Dieses Konzept wurde von der deutschen, multizentrischen Observationsstudie (OCUM) aufgegriffen, bei der die MRT-bestimmte Tumorfreiheit der MRF als Entscheidungskriterium für eine neoadjuvante RChT zugrunde gelegt wurde. Pat. mit cT2-4N0-2M0-Tumoren im mittleren/oberen Rektumdrittel erhielten nur dann eine neoadjuvante RChT, wenn der Tumorabstand ≤ 1 mm zur MRF betrug, ansonsten wurde primär operiert. Im unteren Rektumdrittel (< 6 cm ab ano) erhielten alle Pat. mit cT3-4-Tumoren einen neoadjuvante RChT. Insgesamt wurden 1099 Pat. mit Tumoren in den UICC-Stadien I-III bis 16 cm ab Anokutanlinie eingeschlossen (von denen 884 protokollgemäß behandelt wurden; 530, 60 %, wurden primär operiert; 354, 40 %, erhielten eine neoadjuvante RChT). Die kumulative Lokalrezidivrate nach 5 Jahren betrug 2,9 % (95% CI, 1,3-4,5) für die primär operierten Pat. und 5,7 % (95% CI, 3,2-8,2) für die vorbehandelten Pat. Das krankheitsfreie Überleben nach 5 Jahren war 75% (95% CI, 71,3 – 78,7) und 61,4 % (95% CI,56,3-66,5). Die Subgruppenanalyse für Tumoren im klinischen Stadium II und III des mittleren und unteren Rektumdrittels (n=570) ergab für 257 Pat. mit MRT-Niedrigrisiko-Charakteristik nach primärer Operation eine kumulative 5-Jahres-Lokalrezidivrate von 3,8 % (95% CI, 1,4-6,2). Im Vergleich betrug die kumulative 5-Jahres-Lokalrezidivrate für die 271 Pat. mit MRT-Hochrisikocharakteristik nach neoadjuvanter RChT und Operation 5,9 % (95% CI, 3,0-8,8) [873].

Neoadjuvante Chemotherapie und TAR/TMEIn der amerikanischen PROSPECT-Studie waren Patienten mit a priori niedrigem Lokalrezidivrisiko (cT2N1, cT3N0/1, radialer Abstand zur mesorektalen Faszie > 3 mm) eingeschlossen, die sich aufgrund der Tumorlage für eine schließmuskelerhaltende Operation eignen mussten. Die Tumoren lagen überwiegend im mittleren Drittel (63 %), 15 % im unteren Drittel, 20 % im oberen Drittel. Die Randomisierung erfolgte in einen Arm mit neoadjuvanter Chemotherapie (n=585; 6 Zyklen modifiziert FOLFOX6 alle 2 Wochen) mit nur selektivem Einsatz der RChT (im Falle von < 20 % Tumoransprechen oder < 5 Zyklen mFOLFOX6) und einen Arm mit genereller neoadjuvanter RChT (n=543; 50,4 Gy in 28 Fraktionen, simultan infusionales 5-FU oder Capecitabin). Nach obligat erfolgter radikaler Operation (kein W&W vorgesehen) war die weitere adjuvante Chemotherapie in beiden Armen freigestellt. Der primäre Endpunkt war die Nichtunterlegenheit in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben (Hazard Ratio für Rezidiv oder Tod < 1,29). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 58 Monaten führten beide Therapiearme zu einer exzellenten lokalen Tumorkontrolle (< 2 % Lokalrezidive) sowie einem nahezu identischen krankheitsfreien Überleben (HR 0,92; 90,2 % CI 0,74–1,14; p=0,005 für Nichtunterlegenheit) und Gesamtüberleben (89,5 % vs. 90,2 % nach 5 Jahren). Unterschiede traten allerdings in Art und Ausprägung von Nebenwirkungen auf. Diese waren unter neoadjuvanter FOLFOX-Chemotherapie ausgeprägter (CTCAE v4: Grad 3-4: 41 % vs. 22,8 % unter neoadjuvanter RChT) und betrafen insbesondere die Neutropenie sowie Neuropathie, während eine Diarrhö häufiger im RChT-Arm auftrat [874]. In einer Begleitpublikation zu Patient-reported outcomes berichteten die Pat. während der Therapie sowie 1 Jahr nach Operation von einem unterschiedlichen Beschwerdebild: Unter neoadjuvanter Chemotherapie waren u.a. Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit/Erbrechen, Sensibilitätsstörungen und Depression/Ängstlichkeit ausgeprägter, während Durchfall häufiger bei der neoadjuvanten RChT berichtet wurde. Ein Jahr nach Operation waren in beiden Armen die akut beklagten Beschwerden rückläufig und keine Symptome wurden (von > 15 % der Pat.) mehr als „ausgeprägt“ beschrieben. Bezüglich Fatigue, Neuropathie und Sexualfunktion berichteten bestrahlte Pat. zu diesem Zeitpunkt allerdings über mehr Beschwerden. Die generelle Lebensqualität (HRQL) war in beiden Armen 1 Jahr nach Operation identisch [875].

Eine asiatische Phase-3-Studie (CONVERT) verglich bei Pat. mit cT2N+/cT3-4aN0-2-Rektumkarzinomen bis 12 cm ab Anokutanlinie mit bildgebend freier MRF eine neoadjuvante Chemotherapie (4 Zyklen CAPOX) mit einer neoadjuvanten RChT (50 Gy in 25 Fraktionen, simultan Capecitabin). Nach TME in beiden Armen erfolgte eine adjuvante Chemotherapie mit 4 bzw. 6 Zyklen CAPOX. Der primäre Endpunkt war das lokoregionär rezidivfreie Überleben. Im RChT-Arm wurde ein 3-Jahres lokoregionär rezidivfreies Überleben von 93 % angenommen; Nicht-Unterlegenheit war erreicht, wenn das obere Limit des 2-seitigen 95 %-Konfidenzintervalls der HR für den primären Endpunkt 1.6 nicht übersteigt; 663 Patienten wurden eingeschlossen, 589 erhielten eine protokollgemäße Therapie. Die Anzahl an T4a-Tumoren lag bei 26 %, 41 % der Tumore lag im unteren Drittel. Somit waren in der CONVERT-Studie auch Patienten mit im Vergleich zur PROSPECT-Studie höherem Lokalrezidivrisiko eingeschlossen. Eine erste Analyse zeigte eine pCR-Rate von 11 % nach Chemotherapie und 13,8 % nach RChT (p=0.33), die Rate an perioperativ erkannter distanter Metastasierung betrug 0,7 % vs. 3,1 % (p=0.03). Grad 3 – 4 Akuttoxizität (CTCAE, v4) trat bei 12,3 % im bzw. 8,3 % (p=0.11) der Patienten auf [876]. Langzeitergebnisse nach einem medianen Follow-up von 48 Monaten sind bislang nur als Abstract publiziert [877]. Die Nicht-Unterlegenheit der neoadjuvanten Chemotherapie bezüglich des lokoregionär rezidivfreie Überlebens wurde formal zwar nicht bestätigt (3-Jahre: 96,3 % vs. 97.4 % nach RChT; HR 1,08, 95% CI, 0,46–2,54), die Lokalrezidivraten sind aber in beiden Armen niedrig und das 3-Jahres krankheitsfreie Überleben (89,2 % vs. 87,9 %; HR 0,88, 95% CI 0,54–1,44, p=0.62) nahezu identisch. Höhergradige Langzeittoxizität Grad 3 – 4 (3,3 % vs. 4,5 %) zeigte zwischen den beiden Armen keine signifikanten Unterschiede, eine Grad 2-Toxizität (15,7% vs 24,7 %) trat nach RChT signifikant häufiger auf (p=0.007).

Neoadjuvante Radio-(chemo-)therapie gefolgt von LE

Die französische GRECCAR 2-Studie war eine prospektive, multizentrische Phase 3-Studie, die Pat. mit initialen cT2/3N0-1 Tumoren, (≤ 4 cm, bis 8 cm von der Anokutanlinie) nach gutem Ansprechen (residueller Tumor ≤ 2 cm) 6-8 Wochen nach RChT (50 Gy, simultan Capecitabine) in eine LE- versus TME-Gruppe randomisierte. In der LE-Gruppe war protokollgemäß eine (Komplettierungs-)TME vorgesehen, falls der Tumor histopathologisch als ypT2-3 oder R1 beschrieben wurde. Von 186 eingeschlossenen Pat. wiesen 148 (80 %) eine gutes Therapieansprechen auf, 145 wurden randomisiert (74 im LE-Arm, 71im TME-Arm). In LE-Arm erhielten 26/74 Patienten (35 %) eine TME-Komplettierungsoperation. Als primärer Endpunkt wurde eine Kombination aus den Ereignissen: Tod, Rezidiv (Lokalrezidiv oder Fernmetastasen), chirurgische Komplikationsrate (Grad III-IV nach Dindo-Klassifikation) und schwere Nebenwirkungen 2 Jahre nach Randomisation (anale Inkontinenz, Impotenz, definitives Kolostoma) gewählt. Ein oder mehrere dieser Ereignisse wurde in der Intention-to-treat-Analyse nach 2 Jahren bei 41/73 Patienten (56 %) in der LE-Gruppe und bei 33/69 Patienten (48 %) in der TME-Gruppe beobachtet (HR 1.33; 95% CI 0.62-2.86, p=0.43). Dabei traten insgesamt keine signifikanten Unterschiede in den einzelnen Komponenten des kombinierten Endpunktes zwischen den beiden Randomisierungsgruppen auf, wobei insbesondere die Subgruppe von Patienten mit TME-Komplettierungsoperation nach LE im Summenscore von chirurgischen Komplikationsraten und Nebenwirkungen nach 2 Jahren besonders schlecht abschnitt (29 % nach LE, 38 % nach TME, 78 % nach LE plus TME, p=0.0001). Bei einer Nachbeobachtungszeit von mittlerweile 60 Monaten zeigten beide Behandlungsgruppen keine signifikanten Unterschiede zu onkologischen 5-Jahres-Endpunkten (LE-Arm vs. TME-Arm: lokale Rezidivrate 7 % vs. 7 %, Fernmetastasenrate 18 % vs. 19 %, Krankheitsfreies Überleben 70 % vs. 72 %, Gesamtüberleben 84 % vs. 82 %) [878], [879].

Für cT2-3a/bN0M0-Rektumkarzinome bis 10 cm ab Anokutanlinie liegt eine randomisierte Studie (TAU-TEM-Studie) zur Frage der primären TME versus neoadjuvanter RChT (50,4 Gy, simultan Capecitabine) gefolgt von LE vor. Als primäre Endpunkt ist die Nicht-Unterlegenheit der RChT + LE versus primärer TME bezüglich der Lokalrezidivrate (< 10 % des einseitigen oberen Limits des 95% CI als Nicht-Unterlegenheitskriterium) definiert. Eine erste Analyse dieser Studie bezüglich früher Endpunkte zeigte eine signifikante Reduzierung der postoperativen Morbidität (alle Grade nach der Clavien-Dindo) bei 17/82 Pat. (20,7 %) nach CRT + LE vs. 41/81 Patienten(50,6 %) nach primärer TME (95% CI, 42.9-16.7, p<0.001). Die akute Toxizität der CRT über alle Grade lag bei 24/81 Pat. (29,6 %), Grad 3-Toxizität war auf 3 Pat (4 %) beschränkt [880]. Langzeitergebnisse stehen noch aus.

Ein systematischer Review liegt zur Frage primäre TME versus CRT/RT + LE für cT2-3N0M0 Tumore nach PRISMA mit insgesamt 4 randomisierten Studien vor (insgesamt 462 Pat.; 205 RChT, 27 RT, 230 primäre TME). Die Rate an Komplettierungs-TME betrug nach neoadjuvanter Therapie und LE 22,3 %. Die operative Komplikationsrate nach Clavien-Dindo zeigte nach neoadjuvanter Therapie und LE eine signifikante Reduzierung von ≤ Grad 3a Morbidität (OR 0.45; 95% KI 0.24-0.85, p=0.01) und >Grad 3a Morbidität (OR 0.45; 95% KI 0.21-0.95, p=0.04). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren konnte bei 75,4 % ein dauerhafter Organerhalt nach neoadjuvanter Therapie und LE erreicht werden. Das krankheitsfreie (HR 1.19, 95% KI 0.95-1.49, p=0.13) und Gesamtüberleben (HR 0.94, 95% KI 0.72-1.23, p=0.63) unterschied sich nicht [881].

Radiochemotherapie und Watch&Wait

Die Option einer W&W-Strategie bei Erreichen einer klinischen Komplettremission (cCR) wurde erstmalig 2004 durch die klinische Forschergruppe um A. Habr-Gama aus Brasilien beschrieben. Erreichten Pat. mit resektablen, distalen Rektumkarzinomen (0 – 7 cm von der Anokutanlinie, cT2-4N0/+) 8 Wochen nach Abschluss einer RChT eine cCR, wurden diese nicht primär operiert, sondern engmaschig nachgesorgt. Von 265 in dieser monozentrischen Studie untersuchten Patienten erreichten 71 (26,8 %) eine cCR. Das krankheitsfreie Überleben und Gesamtüberleben dieser 71 Patienten betrug nach 5 Jahren 92 % und 100 %; drei Patienten entwickelten bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 57 Monate Fernmetastasen und nur zwei Patienten ein endorektales Rezidiv, das kurativ durch eine Salvage-Operation behandelt werden konnte [882]. Mittlerweile liegen mehrere populationsbezogene und multizentrische Datensammlungen zur W&W-Strategie für Patienten mit cCR vor. Das britische „OnCoRe“ (Oncological Outcomes after Clinical Complete Response in Patients with Rectal Cancer)-Projekt berichtete von 129 Patienten., die eine cCR nach RChT (45 Gy, simultan Fluorouracil-basierte Chemotherapie) erreichten und eine W&W-Strategie wählten. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33 Monaten entwickelten 44 Patienten (34 %) ein Lokales Tumorwiederwachstum („re-growth“), das bei 41 ohne gleichzeitige Fernmetastasen einer kurativen Salvage-Operation zugeführt werden konnte. In einer Propensity-Score Kohorten-Analyse ergab sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich des 3-Jahres-Krankheitsfreien Überlebens und des 3-Jahres-Gesamtüberlebens im Vergleich zu einer Kohorte von nach T-Kategorie, Alter und Performance-Status gematchten, aber operierten Patienten; das kolostomiefreie Überleben war in der W&W-Gruppe signifikant besser [883].

Die größte populationsbezogene Datensammlung, die International W&W Database (IWWD), fasst die Ergebnisse von 880 Patienten mit initialer cCR nach neoadjuvanter RChT aus 47 Institutionen und 15 Ländern zusammen [884]. Bei deutlicher Heterogenität der eingeschlossen Patienten, der verwendeten neoadjuvanten Therapie-Regime, der Intervalle bis zum Restaging, der verwendeten Diagnostik, der Kriterien zur Definition einer cCR sowie der Nachsorgeintervalle wird bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,3 Jahren von einem lokalen Tumorwachstum („local regrowth“) von global 25,2 % nach 2 Jahren berichtet (213/880 Pat); 95 % dieser Rezidive waren in der Rektumwand lokalisiert und 88 % wurden innerhalb der ersten beiden Jahre diagnostiziert. Bei 148/213 Pat (69 %) mit local regrowth waren die Ergebnisse der Salvage-Operation dokumentiert: 46 Patienten (31 %) erhielten eine LE (mit nachfolgender TME bei 13 Pat) und insgesamt 115 Pat. (78 %) erhielten eine TME (bei 7/115, 6,1 %, fand sich dabei ein positiver Resektionsrand). Die Rate an Fernmetasen war mit 8 % gering, das krankheitsspezifische Überleben und das Gesamtüberleben mit 94 % und 85 % nach 5 Jahren günstig. Weitere Auswertungen der IWWD ergaben, dass die (konditionale) Wahrscheinlichkeit für eine lokale Kontrolle (kein „local regrowth“ in den 2 Folgejahren) für Pat. mit anhaltender cCR nach 1 Jahr 88,1 %, nach 3 Jahren 97,3 %, und nach 5 Jahren 98,6 % betrug, sodass von den Autoren gefolgert wurde, dass sich die Intensität der Nachsorge nach 3 Jahren für Patienten mit anhaltender cCR reduzieren lässt [885]. Im erweiterten IWWD-Datensatz wurden auch Pat. verglichen, die schon beim ersten Re-staging eine cCR (n=608) erreichten versus Patienten, die zunächst eine ncCR aufwiesen, die sich im Weiteren zu einer cCR (n=402) entwickelte [886]. Für beide Kollektive betrug die Rate an Organerhalt nach 2 Jahren 78 % bzw. 79 %; das Metastasen-freie und Gesamtüberleben war identisch. Das Ereignis „local regrowth“ stellte in der Auswertung der IWWD allerdings einen unabhängigen Risikofaktor für das Auftreten einer Fernmetastasierung dar [887].

Systematische Reviews und Meta-Analysen von retro- und prospektiven Studien zur W&W-Strategie bei cCR beschreiben gepoolte „Local Re-growth“-Raten von 15,7 % nach 2 Jahren [888] und 21,6 % nach 3 Jahren. Diese konnten überwiegend einer Salvage-Operation zugeführt werden (95,4 % bei Dossa, 2017; 88 % bei Dattani, 2018). Die Inzidenz von Fernmetastasen ist in diesen Meta-Analysen übereinstimmend gering (gepoolt 6,8 % nach 3 Jahren bei [889]). Der Vergleich von Pat. mit cCR und W&W-Strategie mit operierten Pat. zeigt in einer Meta-Analyse (1254 Pat. aus 14 retrospektive Serien) keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich des krankheitsfreien und Gesamtüberlebens nach 5 Jahren [890].

Vergleiche zur globalen Lebensqualität und zu funktionellen Ergebnissen nach W&W versus radikaler Operation liegen derzeit nur begrenzt vor. Eine retrospektive Analyse aus Holland mit 41 W&W-Patieten, die mit 41 operierten Patienten nach RChT ge-matched wurden, beschreibt bessere funktionelle Ergebnisse hinsichtlich Kontinenz, Defäkation, Miktion, und Sexualität sowie eine global bessere Lebensqualität (EORTC QLQ-C30) in der W&W-Gruppe [891]. Das Dutch Watch-and-Wait Consortium berichtet über Lebensqualität und funktionelle Ergebnisse (EORTC-QLQ-C30, -CR38, -CR29) von 2 prospektiven Kohorden-Studien mit insgesamt 278 Patienten nach initialer (n)cCR und W&W-Strategie. Von diesen 278 Patienten konnte bei 221 (80 %) eine anhaltende cCR erreicht werden, 18 (6 %) wurden lokal exzidiert und 39 (14 %) erhielten eine Salvage-TME. Nach 24 Monaten gaben 24,9 % der Pat. mit anhaltender cCR ein „major LARS“ an, 19,1 % hatten eine moderate urogenitale Dysfunktion; 31,8 % der Männer gaben eine erektile Dysfunktion an. Die Sexualfunktion bei Frauen nahm über den Beobachtungszeitpunkt ab. Nach LE war „major LARS“ signifikant häufiger (55,6 %) und nach TME eine Vielzahl von QoL-Subskalen schlechter [892].

Intensivierte Radio(chemo-)therapie und W&W/LE

Mehrere prospektive Phase 2/3 Studien haben Strategien zur Pat.-Selektion und zur Intensivierung der RChT untersucht mit dem Ziel, die Rate an (n)cCR und konsekutivem W&W zu steigern. Diese Strategien umfassen (1) eine Selektion von Pat. mit frühen Tumorstadien mit a priori höherer Wahrscheinlichkeit auf ein komplettes Ansprechen (z. B. cT2/cT3a), (2) eine Eskalation der Bestrahlungsdosis und/oder (3) eine Kombination der Radiotherapie mit systemisch effektiverer Chemotherapie, inklusive Addition einer Induktions- oder konsolidierenden Systemtherapie vor oder nach RChT.

Von der Arbeitsgruppe um Appelt wurde eine prospektive Phase-2-Observationsstudie mit dem expliziten Ziel der Steigerung der cCR durchgeführt. Das Protokoll sah die Dosiseskalation im Bereich des Primärtumors auf 60 Gy mittels perkutaner Strahlentherapie (2 Gy Einzeldosis, simultan Tegafur-Uracil) und nachfolgend eine Aufsättigung um weitere 5 Gy mittels Brachytherapie vor. Insgesamt 40 der 51 auswertbaren Pat. (78 %) mit cT2-3N0-1-Tumoren im unteren Rektumdrittel erreichten 6 – 8 Wochen nach Abschluss dieser intensivierten RChT eine cCR und wurden einer W&W-Strategie zugeführt. Die kumulative Inzidenz an „local regrowth“ lag nach zwei Jahren (medianes Follow-up: 24 Monate) bei 25,9 %; alle Pat. mit „local regrowth“ konnten einer kurativen R0-Salvage-TME zugeführt werden. Der mediane Wexner-Score für Pat. mit W&W betrug 0 (= keine Inkontinenz). Als hauptsächliche Spätnebenwirkung (CTCAE v4) trat bei 21 von 27 W&W-Pat. (78 %) nach einem Jahr rektale Blutungen auf, die allerdings nur bei 2 Pat. Grad 3 erreichten [893].

Das Konzept eines Brachytherapie-Boostes zur Dosiserhöhung mit konsekutiv intendiertem Organerhalt wurde nachfolgend in einer randomisierten Phase-3-Studie (OPERA) getestet. Eingeschlossen waren Patienten mit cT2-3b-Tumoren des unteren/mittleren Rektums mit einem maximalen Durchmesser von < 5 cm. Bildgebend lag entweder eine cN0-Situation oder suspekte LK mit maximal 8 mm Durchmesser vor. Randomisiert wurde in eine Gruppe A, die eine RChT (1.8 Gy bis 45 Gy, simultan Capecitabin) gefolgt von perkutanem Boost (1.8 Gy bis 9 Gy, n=69) erhielt, oder eine Gruppe B (n=72), die vor (bei Tumoren < 3 cm) oder nach identischer RChT mittels intrakavitärer Kontaktbrachytherapie (3 × 30 Gy Oberflächendosis mit dem Papillon-Applikator innerhalb von 4 Wochen) behandelt wurden. In Woche 14 nach Therapiebeginn erfolgte die Response-Beurteilung mittels Endoskopie und MRT: 58 % (Gruppe A) und 81 % (Gruppe B) erreichten eine (n)cCR. Eine LE/TME erfolgte bei 20/39 Pat. in Gruppe A und bei 7/13 in Gruppe B. Nach einer Nachbeobachtungszeit von 38 Monaten betrug die 3-Jahres-Rate an Organerhalt ohne TME in Gruppe A 59 % (95% CI, 48-72) und in Gruppe B 81 % (95% CI, 72-9, p=0.0026). Für die Subgruppe von Pat. mit Tumoren < 3 cm betrug der Organerhalt nach 3 Jahren in Gruppe A 63 % und in Gruppe B 97 % (HR 0.07, 95% CI, 0.01-0.57, p=0.012). Insgesamt war bei 19/113 Pat. (17 %) ohne initiale TME ein lokales Wiederwachstum aufgetreten; eine Salvage-TME erhielten 13 (68 %), eine LE 3 (16 %, 2 davon mit anschließender TME), 4 Pat. lehnten eine Operation ab. Spätnebenwirkungen (CTC-AE v4.03) traten insbesondere als Grad 1-2 rektale Blutung innerhalb der ersten beiden Jahre auf; diese waren in Gruppe B (37/59 Pat. ohne TME, 63 %) signifikant häufiger als in Gruppe A (5/43 Pat. ohne TME, 12 %, p<0.001). Der LARS-Score zur Beurteilung der Stuhlinkontinenz wurde bei 86 Pat. ohne TME und zumindest einjährigem Follow-up bestimmt. Ein „major LARS“ (Score 30 oder mehr) wurde bei 7/34 Pat. (21 %) in Gruppe A, und bei 9/52 Pat. (17 %, p=0.55) in Gruppe B beschrieben [894].

Zur Frage des Organerhalts nach TNT bei lokal fortgeschrittenen, tiefsitzenden Tumoren im UICC-Stadium II/III, die nach chirurgischer Einschätzung einer abdominoperinealen Resektion oder einer tiefen anterioren Resektion mit koloanaler Anastomose bedürfen, liegt eine randomisierte Phase-2-Studie aus Amerika vor (OPRA). Diese untersuchte die optimale Sequenz der TNT bezüglich Krankheitsfreien Überleben (primärer Endpunkt) und Organerhalt („TME-free survival“, sekundärer Endpunkt). Die Pat. erhielten randomisiert entweder 4 Monate Induktionstherapie mit CAPOX/FOLFOX gefolgt von einer RChT (2Gy bis 50 Gy + 4-6 Gy Boost, simultan infusionales 5-FU oder Capecitabin) oder eine RChT gefolgt von identischer Konsolidierungs-Chemotherapie. Für Pat. mit (n)cCR nach TNT war eine W&W/LE-Strategie vorgesehen. Die kumulativen Toxizitäten waren zwischen den Gruppen statistisch nicht unterschiedlich, das krankheitsfreie Überleben (3-Jahre: 77 % bzw. 78 %) und das Metastasen-freie Überleben (3-Jahre: 82 % und 84 %) unterschieden sich ebenfalls nicht. Das „TME-free survival“ zeigte allerdings mit 59 % vs. 43 % nach 3 Jahren einen signifikanten Vorteil (p=0.007) für die Sequenz RChT gefolgt von Konsolidierungstherapie [895]. Bei insgesamt 75/225 Pat. (33 %) trat unter W&W ein „local regrowth“ auf, der bei 62 (83 %) mittels Salvage-TME und bei 5 (7 %) mittels LE behandelt wurde (6 lehnten Operation ab, 1 Tumorprogress). Langzeitdaten mit einem medianen Follow-up von mittlerweile über 60 Monaten bestätigen weiterhin den signifikanten Vorteil dieser TNT-Sequenz bezüglich des Endpunktes Organerhalt („TME-free Survival“: 54 % vs. 39 % nach Induktionstherapie gefolgt von RChT, p=0.012) [896].

Zusammenfassend sollten für die Aufklärung W&W/LE nach RT/RCht/TNT versus primärer TME, bzw. TME nach präoperativer Therapie u. a. folgende Punkte zu berücksichtigen:

Eine W&W-Strategie muss mit einer engmaschigen Nachsorge zur möglichst frühzeitigen Detektion eines „local regrowth“ einhergehen (siehe auch Präambel) und erfordert eine hohe Compliance von Seiten der Patienten Dabei soll auch die höhere Anzahl diagnostischer Maßnahmen (körperliche Untersuchung, Endoskopie, MRT), deren inhärente Risiken sowie eine eventuell daraus resultierende psychische Belastung angesprochen werden.
Insbesondere bei frühen Karzinomen, die durch eine primäre TME onkologisch adäquat behandelt werden können, muss die Behandlungszeit von ca. 10 – 14 Tagen (Chirurgie) und ggf. 5 Tagen Stoma-Rückverlegung gegenüber einer längeren, im Falle der TNT bis zu 6 Monate währenden Therapie mit ihren spezifischen Nebenwirkungen dargestellt werden.
Wird eine Salvage-TME bei unzureichendem Ansprechen oder bei „local regrowth“ nötig, addieren sich u. U. die spezifischen Morbiditäten und funktionellen Einschränkungen der Vortherapie und der Salvage-Operation.

9.22 · Evidenzbasierte Empfehlung · neu 2025

Bei Vorliegen mindestens eines der Risikofaktoren: cT4; cN2; mrCRM+; EMVI+; Befall lateraler Lymphknoten soll eine totale neoadjuvante Therapie (mögliche Therapieschemata siehe Hintergrundtext) erfolgen.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 1b
Konsens: Starker Konsens (98,2%)
Literatur: [20] [897] [898] [899] [900]

9.23 · Konsensbasierte Empfehlung · neu 2025

Im Rahmen der totalen neoadjuvanten Therapie (TNT) kann die Radiotherapie entweder als Radiochemotherapie oder als 5x5 Gy erfolgen. Die Dauer der Konsolidierungschemotherapie (CAPOX oder FOLFOX) sollte, wenn nicht klinische Erwägungen dagegensprechen, zwischen 3 und 4,5 Monate betragen.

Der Stellenwert von Irinotecan im Rahmen einer TNT ist derzeit nicht einzuordnen, da Vergleichsstudien von FOLFIRINOX und FOLFOX in diesem Therapie-Setting fehlen.

Bei Erreichen einer (nahezu) klinischen Komplettremission nach TNT kann eine W&W/LE-Strategie erfolgen.

Konsens: Starker Konsens (98,2%)

Hintergrund

Die RAPIDO-Studie verglich die TNT (RT mit 5x5 Gy gefolgt von 4.5 Monaten FOLFOX oder CAPOX und TME in Woche 22 – 24) mit einer neoadjuvanten Capecitabin-basierten RChT gefolgt von TME und optionaler postoperativer Chemotherapie mit CAPOX/FOLFOX. Eingeschlossen waren Patienten mit MRT-definierter „high-risk“-Situation (mindestens eines der Kriterien musste erfüllt sein: T4, mrCRM+, N2, EMVI+, Befall lateraler Lymphknoten). Der primäre Endpunkt war das "Disease-related treatment failure" (DrTF), definiert als Auftreten von Fernmetastasierung, Lokalrezidiv, kolorektalem Zweittumor oder therapie-assoziiertem Tod. Insgesamt begannen 901 Patienten die Therapie, 826 wurden reseziert. Akuttoxizität Grad ≥ 3 (CTCAE, v4) trat im TNT-Arm bei 48 %, im RCHT-Arm bei 25 % der Pat. auf. Die chirurgischen Komplikationsraten nach Clavien-Dindo waren nicht signifikant unterschiedlich. Die pathologische Komplettremissionsrate (pCR) lag mit 28,4 % im TNT-Arm signifikant höher als nach RChT (14,3 %, p<0,001). Nach einem medianen Follow-up von 4,6 Jahren zeigte der TNT-Arm eine signifikante Überlegenheit bezüglich des primären Endpunktes gegenüber der neoadjuvanten RChT (3-Jahres DrTF 23,7 % vs. 30,4 %; HR 0,75; p=0,019). Die Rate an Fernmetastasen nach 3 Jahren war im TNT-Arm signifikant niedriger (20,0 % vs. 26,8 %; HR 0,69; p=0,005). Die 3-Jahres-Lokalrezidivrate nach TME betrug in der ersten Publikation nach RChT 6,0 % und nach TNT 8,7 % (HR 1,45; p=0,09) [897]. Zwischenzeitlich wurden 5-Jahres-Daten der RAPIDO Studie publiziert (medianes Follow-up: 5.6 Jahre). Bei weiter bestehendem signifikantem Vorteil zugunsten der TNT bezüglich DrTF (27,8 % vs. 34 %, HR 0.79 p=0.048) und der Fernmetastasierung (23 % vs. 30,4 %, p=0.011) war die Rate an lokoregionären Rezidiven nach TNT nun signifikant höher als nach RChT (10,2 % vs. 6,1 %; p=0.027) [898]. Die Ursache(n) für diese erhöhte Lokalrezidivrate im TNT-Arm werden kontrovers diskutiert. Neben potenziell unterschiedlicher Wirksamkeit der Kurzzeit-RT versus RChT insbesondere bei den hier untersuchten „high-risk“-Tumoren, ist auffallend, dass nach TNT im Vergleich zur RChT die Qualität des TME-Präparats vom Chirurgen als signifikant schlechter beurteilt worden war („intakt“: 78 % vs. 85 %, p=0.032), was u. U. durch das längere Intervall von Beginn der TNT bis Operation (ca. 24 Wochen) mit potenziell stärkerer Fibroseinduktion bedingt sein könnte. Im Falle einer nicht-responsiven Tumorbiologie könnte das längere Intervall auch mit einer lokalen Tumorprogression vor Operation einhergehen, sodass von den Autoren der RAPIDO-Studie die Notwendigkeit eines Zwischenmonitorings diskutiert wird.

In einer weiteren multizentrischen, randomisierten Phase-3-Studie aus Asien (STELLAR) wurde eine TNT aus 5x5 Gy, gefolgt von 4 Zyklen CAPOX, TME und zwei adjuvanten Zyklen CAPOX mit einer neoadjuvanten RChT mit Capecitabin (50 Gy in 25 Fraktionen, simultan Capecitabin), gefolgt von TME und 6 adjuvanten Zyklen CAPOX verglichen. Die Studie war als Nicht-Unterlegenheitsstudie konzipiert. Insgesamt nahmen 599 Patienten mit UICC-II/III-Tumoren im unteren und mittleren Rektumdrittel an der Studie teil. Der primäre Endpunkt war das 3-Jahres-krankheitsfreie Überleben. Die Nicht-Unterlegenheitsmarge betrug 11 % (RChT 65 %, TNT 54 %, HR < 1,43). Während die präoperativen Toxizitäten im TNT-Arm signifikant höher waren (Grade 3/4: 27 % vs. 13 %), waren die Raten chirurgischer Komplikationen in beiden Armen vergleichbar. Die TNT führte zu signifikant höheren klinischen und pathologischen Remissionen (cCR + pCR: 22,5 % vs. 12,6 %; p<0,01). Nach einem medianen Follow-up von 35 Monaten betrug das 3-Jahres-krankheitsfreie Überleben 64,5 % im TNT-Arm und 62,3 % im RCHT-Arm (HR=0,883; p=0,001 für Nicht-Unterlegenheit). Es gab keinen Unterschied in der Lokalrezidivrate, aber das Gesamtüberleben war in der TNT-Gruppe signifikant verbessert (86,5 % vs. 75,1 %; p=0,033) [901]. Eine polnische Phase-3-Studie verglich die konventionell-fraktionierte 5-Fluorouracil-basierte RCHT (teilweise unter Inklusion von Oxaliplatin) mit einer Kurzzeit-RT gefolgt von 3 Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie mit FOLFOX-4 und Operation in Woche 12 bei Patienten mit klinisch fixierten T3- oder T4-Tumoren. Der primäre Endpunkt, die R0-Resektionsrate, war in beiden Armen nicht signifikant unterschiedlich (71 % vs. 77 %, p=0.07), ebenso die lokale Kontrolle und das krankheitsfreie Überleben [902].

Die französische PRODIGE 23-Studie hat eine Induktionstherapie mit 6 Zyklen FOLFIRINOX gefolgt von einer Capecitabin-basierten RChT, TME und weiterer adjuvanter Therapie über drei Monate (Capecitabin oder FOLFOX) mit einer Capecitabin-basierten RChT gefolgt von TME nach 7 Wochen und einer adjuvanten FOLFOX- oder Capecitabin-Therapie über 6 Monate verglichen. Die Einschlusskriterien waren weniger präzise definiert als in der RAPIDO Studie und umfassten Patienten mit T3- („at risk of local recurrence“) oder T4-Tumoren innerhalb von 15 cm ab ano. Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben. Die Studie rekrutierte insgesamt 461 Patienten. Die Durchführbarkeit der Radiotherapie war in beiden Armen vergleichbar, im TNT-Arm wurde indes bei signifikant mehr Pat. Capecitabin während der Radiotherapie reduziert. Die Daten zur chirurgischen Morbidität unterschieden sich nicht; 28 % der Patienten im TNT-Arm und 12 % im RChT-Arm wiesen eine pCR auf (p<0.001). Das krankheitsfreie Überleben war im TNT-Arm mit einer HR von 0,69 signifikant verbessert (3-Jahre: 75,7 % vs. 68,5 %, p=0,03), ebenso das Metastasen-freie Überleben (78,8 % vs. 71,7 %, HR 0,64, p=0,02) [899]. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mittlerweile 82 Monaten zeigt sich der primäre Endpunkt durch TNT weiterhin signifikant verbessert (krankheitsfreies Überleben nach 7 Jahren 67,6 % vs. 62,5 %, HR 0,8, p=0.048). Auch das Gesamtüberleben konnte durch die TNT signifikant verbessert werden (7 Jahre: 81,9 % vs. 76,1 %, HR 0,73, p=0.033) [903].

Eine Metaanalyse aus 11 randomisierten Studien (RChT + Induktions- oder Konsolidierungschemotherapie versus „Standard“-RChT mit insgesamt 3101 inkludierten Pat. im UICC-Stadium II/III) bestätigt eine signifikant verbesserte Rate an pCR (OR 1.95, p<0.05), krankheitsfreien Überleben (HR 0.82, p<0.05) und metastasenfreiem Überleben zugunsten der TNT (HR 0.79, p<0.05) [900].

In Zusammenschau der beschriebenen Studien ist die TNT im Vergleich zur neoadjuvanten RChT (+/- adjuvante Chemotherapie), insbesondere bei MRT-definierten Hochrisikotumoren (wie sie in der RAPIDO-Studie am konkretesten definiert waren), die präferierte Therapieoption, da sie mit einem verbesserten krankheitsfreien (und metastasenfreiem) Überleben assoziiert war. Die TNT kann entweder unter Einsatz der Kurzzeit-Radiotherapie (RAPIDO, STELLAR) oder der Radiochemotherapie (PRODIGE 23, OPRA) erfolgen. Der Stellenwert von Irinotecan im Rahmen einer Induktions- oder Konsolidierungstherapie ist derzeit allerdings nicht einzuordnen (wird in der aktuellen JANUS-Studie, NCT05610163, geprüft). Die Dauer der Konsolidierungschemotherapie mit FOLFOX/CAPOX nach RT/RChT variierte in den Studien zwischen 4,5 Monaten (RAPIDO, OPRA) und 3 Monaten (STELLAR). Zur optimalen Sequenz der TNT bei intendiertem Organerhalt: siehe Empfehlung [9.28]).

Mögliche Therapieschemata der TNT:
RAPIDO [897]: 5x5 Gy gefolgt (nach 11 – 18 Tagen, maximal 4 Wochen) von 6 Zyklen CAPOX (Oxaliplatin 130 mg/m²an Tag 1, Capecitabine 2x1000 mg/m²/Tag, Tag 1 – 14, Wiederholung Tag 22.) oder

alternativ 9 Zyklen FOLFOX4 (Folinsäure 200 mg/m² als 2 Stunden Infusion, Tag 1 und 2, plus 5-FU 400 mg/m² als Bolus, danach 600 mg/m² als 22 Stunden Infusion; Tag 1 und 2 in Kombination mit Oxaliplatin 85 mg/m2 als 2 Stunden Infusion; Tag 1; Wiederholung Tag 15.), gefolgt (nach 2 – 4 Wochen) von radikaler Operation (TME). Keine adjuvante Therapie.

STELLAR [901]: 5x5 Gy gefolgt (nach 7 – 14 Tagen) von 4 Zyklen CAPOX (Oxaliplatin 130 mg/m² an Tag 1, Capecitabine 2 x 1000 mg/m²/Tag, Tag 1 – 14, Wiederholung Tag 22.), gefolgt (nach 6 – 8 Wochen) von radikaler Operation (ggf. W&W). Adjuvante Therapie: 2 Zyklen CAPOX

OPRA [895] : RChT (50,4 bis 56 Gy in 1.8-2 Gy Einzeldosis, infusionales 5-FU 225 mg/m²/Tag oder alternativ Capecitabine 2x825 mg/m²/Tag während gesamter RT) nach (Induktion) oder gefolgt (Konsolidierung) von 8 Zyklen mFOLFOX6 (Oxaliplatin 85 mg/m² als 2 Stunden Infusion; Tag 1, Folinsäure 400 mg/m² als 2 Stunden Infusion, Tag 1, 5-FU 400 mg/m2 i.v. Bolus, Tag 1; danach 2400 mg/m² kontinuierlich i.v. über 46 Stunden, Wiederholung Tag 15) oder alternativ 5 Zyklen CAPOX (Oxaliplatin 130 mg/m² an Tag 1, Capecitabine 2 x 1000 mg/m²/Tag, Tag 1 – 14, Wiederholung Tag 22.). Restaging mit Entscheid TME versus W&W/LE 8 (+/- 4) Wochen nach Abschluss der TNT. Keine adjuvante Therapie.

PRODIGE 23 [899]: 6 Zyklen FOLFIRINOX (Oxaliplatin 85 mg/m², Folinsäure 400 mg/m² als 2 Stunden Infusion, gefolgt von Irinotecan 180 mg/m²als 90-min Infusion, 5-FU 2400 mg/m² 46 Stunden Infusion; Wiederholung Tag 15) gefolgt (nach 1 – 3 Wochen) von RChT (50 Gy in 2 Gy Einzeldosis, Capecitabine 2x800 mg/m²/Tag über 5 Tage/Woche während der RT), gefolgt (nach 6 – 8 Wochen) von radikaler Operation TME). Adjuvante Therapie 5 – 12 Wochen nach Operation (unabhängig vom ypTN-Stadium): 6 Zyklen mFOLFOX6 (Oxaliplatin 85 mg/m² als 2 Stunden Infusion; Tag 1, Folinsäure 400 mg/m² als 2 Stunden Infusion, Tag 1, 5-FU 400 mg/m² i.v. Bolus, Tag 1; danach 2400 mg/m² kontinuierlich i.v. über 46 Stunden, Wiederholung Tag 15) oder

alternativ 4 Zyklen Capecitabine (2x1250 mg/m², Tag 1 – 14, Wiederholung Tag 21).

9.3.3 Neoadjuvante Therapie im oberen Rektumdrittel (MSS)

Überblick des Behandlungskorridors bei Rektumtumoren im oberen Drittel*

9.24 · Evidenzbasierte Empfehlung · neu 2025

Rektumkarzinome im oberen Drittel ohne Risikokonstellation für ein Lokalrezidiv sollen primär operiert und adjuvant analog zu Kolonkarzinomen behandelt werden.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 1b
Konsens: Starker Konsens (100%)
Literatur: [904] [905]

9.25 · Konsensbasierte Empfehlung · neu 2025

Eine totale neoadjuvante Therapie kann bei cT4b; mrCRM+ erfolgen.

Eine neoadjuvante Systemtherapie (FOLFOX/CAPOX) kann bei cT3N0/1, cT1-2N1-2 und cT4, mrCRM+ erfolgen.

Konsens: Konsens (94%)

Hintergrund

Folgende Argumente sprechen dafür, das obere Rektumdrittel (in der Literatur allerdings variabel definiert als > 10 – 15 cm, bzw. > 12 – 16 cm ab Anokutanlinie, gemessen mit einem starren Rektoskop) wie ein Kolonkarzinom zu behandeln: In den initialen Studien zur Etablierung der neoadjuvanten RT oder RChT für Rektumkarzinome im UICC-Stadium (I)II-III waren zwar Tumoren im oberen Drittel inkludiert, in der schwedischen und holländischen TME-Studie zur Kurzzeit-Vorbestrahlung versus alleiniger TME konnte bei Tumoren im oberen Rektumdrittel (hier definiert als > 10 – 15 cm) allerdings keine signifikante Verbesserung der Lokalrezidivrate durch die zusätzliche 5x5 Gy erreicht werden (z. B. TME-Studie: 3,7 % vs. 6,2 % nach 5 Jahren, p=0.12) [905], [906]. Insgesamt nimmt die Rate an Lokalrezidiven mit zunehmendem Abstand zur Anokutanlinie in allen Serien ab [907], sodass in den aktuelleren Studien der Deutschen Rektumkarzinom-Studiengruppe zur Optimierung der neoadjuvanten Radiotherapie (ACO/ARO/AIO-04,-12,-18.1) bereits generell auf den Einschluss von Tumoren oberhalb von 12 cm ab Anokutanlinie verzichtet worden ist.

Bei Vorliegen eines deutlich erhöhten Lokalrezidivrisiko (z. B. cT4b, mrCRM+) kann allerdings eine TNT auch im oberen Rektumdrittel erwogen werden, da diese Patientengruppe in der RAPIDO-Studie (33 % aller Patienten mit Tumoren > 10 cm ab ano) und in der PRODIGE 23 (13 % mit Tumoren > 10 cm an ano) inkludiert waren [897], [899]. Auch die aktuelle PROSPECT-Studie zur neoadjuvanten Chemotherapie inkludierte das obere Rektumdrittel (21 % Pat. mit Tumoren > 10 cm ab ano), sodass eine neoadjuvante Systemtherapie mit FOLFOX/CAPOX für Pat., die die Einschlusskriterien der PROSPECT-Studie erfüllen (evtl. auch bei cT4, mrCRM+), erwogen werden kann [908].

9.3.4 Generelle Aspekte zur neoadjuvanten und organerhaltenden Therapie über alle Risikogruppen (MSS)

9.26 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Die neoadjuvante RT kann entweder als Kurzzeitbestrahlung mit 5x5 Gy gefolgt von sofortiger Operation bzw. einem Intervall von 4 – 8 Wochen erfolgen oder als konventionell fraktionierte Radiochemotherapie (1.8-2.0 Gy bis 45-50.4Gy) mit einem Intervall von 6 – 8 Wochen bis zur Response-Beurteilung/Operation (diese Intervalle gelten außerhalb von TNT-Konzepten).

Empfehlungsgrad: 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
Evidenzlevel: 1b
Konsens: Starker Konsens (98,2%)
Literatur: [909] [910] [911] [912] [913] [914]

Änderungshinweis

Die neoadjuvante Radiotherapie kann entweder als Kurzzeitbestrahlung mit 5 x 5 Gy gefolgt von sofortiger Operation oder als konventionell fraktionierte Radio-chemotherapie (1.8-2.0 Gy bis 45-50.4 Gy) mit einem Intervall von 6 – 8 Wochen bis zur Operation erfolgen.

Hintergrund

Die folgenden Ausführungen beziehen sich auf die neoadjuvante RT/RChT außerhalb des Konzeptes der TNT oder des Organerhalts: Die präoperative Kurzzeitbestrahlung mit 5x5 Gy über 5 Tage, unmittelbar gefolgt von der Operation, wurde in zwei randomisierten Studien mit der präoperativen, konventionell fraktionierten, 5-Fluorouracil-basierten RChT (45 bis 50.4 Gy in 25 – 28 Fraktionen) und Operation nach 4 – 8 Wochen verglichen. Eine polnische Studie zeigte nach neoadjuvanter RChT ein signifikant besseres Downsizing und Downstaging (pCR-Rate 16 % vs. 1 %, p<0.001) sowie eine signifikant niedrigere Rate an pCRM+ Resektionen (4 % vs.16 % nach 5x5 Gy, p=0.02) bei allerdings erhöhter Akuttoxizität im Vergleich zur Kurzzeitbestrahlung (18 % Grad 3 – 4 Toxizität vs. 3 % nach 5x5 Gy, p<0.001). Die Rate an sphinktererhaltenden Operationsverfahren (primärer Endpunkt: 58 % vs. 61 % nach 5x5 Gy), die lokale (16 % Lokalrezidive nach 4 Jahren vs. 11 % nach 5x5 Gy) und systemische Tumorkontrolle (34,6 % Metastasen nach 4 Jahren vs. 31,4 % nach 5x5 Gy) sowie die Spättoxizität (Grad 3-4: 7 % vs. 10 % nach 5x5 Gy) waren in beiden Armen nicht signifikant unterschiedlich [902]. Die australische Trans-Tasman-Studie bestätigte diese Ergebnisse. Auch hier war der primäre Endpunkt, die Rate lokoregionärer Rezidive, in beiden Armen nicht signifikant unterschiedlich (3-Jahres Ergebnisse: 7,5 % nach 5x5 Gy vs. 4,4 % nach RChT, p=0.24). Die postoperativen Komplikationen waren in beiden Armen vergleichbar (53,2 % nach 5x5 Gy vs. 50,4 % nach RCT), die Akuttoxizität während der RCT höher (z.B. Grad 3-4 Diarrhoe 1,3 % vs. 14,2 %, p<0.001). Innerhalb der ersten 12 Monate konnten auf Grundlage der EORTC Fragebögen QLQ-C30 und OLC-C38 keine signifikanten Unterschiede in der krankheitsbezogenen Lebensqualität zwischen beiden Therapiearmen erhoben werden[909]. Insofern können also prinzipiell beide Fraktionierungsschemata für die präoperative RT/RChT verwendet werden, wobei für Patienten, bei denen ein Downsizing des Tumors angestrebt wird (z. B. cT4, mrCRM+, tiefliegende Tumore mit intendiertem Spinktererhalt), die RChT mit längerem Intervall bis zur Operation wegen des besseren Downsizings gegenüber der Kurzzeitbestrahlung mit unmittelbar folgender Operation präferiert wird.

Eine neuere Studie belegt allerdings, dass mit verlängertem Intervall zwischen 5x5 Gy und Operation ebenfalls eine deutliche Tumorregression eintritt. In der randomisierten Stockholm III-Studie erfolgte die Operation entweder unmittelbar nach der Kurzzeit-RT mit 5x5 Gy oder nach 4 – 8 Wochen: Die Rate an ypT0-Tumoren betrug bei sofortiger Operation 2,1 % und nach verlängertem Intervall 11,8 %, wobei die akute Strahlentoxizität bei verlängertem Intervall zwischen 5x5 Gy und Operation höher war, während postoperativer Komplikationen bei sofortiger OP nach 5x5 Gy häufiger auftraten. Die onkologischen Langzeitergebnisse zur lokalen und systemischen Tumorkontrolle Kontrolle unterschieden sich nicht [915].

9.27 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2025

Die neoadjuvante Radiochemotherapie soll orales Capecitabin oder infusionales 5-Fluorouracil beinhalten.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 1b
Konsens: Starker Konsens (100%)
Literatur: [916] [917] [918] [919] [920]

Hintergrund

Bei konventionell-fraktionierter präoperativer Radiotherapie (1.8-2 Gy Einzeldosis bis 45-50.4 Gy Gesamtdosis) erwies sich die simultane Kombination mit einer 5-Fluorouracil-haltigen Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Radiotherapie in zwei randomisierten Studien (EORTC 22921, FFCD 9203) hinsichtlich der lokalen Kontrolle als signifikant überlegen [921], [922]. Dies wurde in Meta-Analysen bestätigt [923], [924]. Im Rahmen dieser Studien erhielten die Pat. in den präoperativen Kombinationsarmen 5-Fluorouracil als Bolusinfusion in einer Dosierung von 350 mg/m²/Tag und Folinsäure in einer Dosierung von 20 mg/m²/Tag über jeweils 5 Tage in der 1. und 5. Bestrahlungswoche. In der deutschen CAO/ARO/AIO-94-Studie wurde 5-Fluorouracil ohne Modulation mit Folinsäure in der 1. und 5. Bestrahlungswoche in einer Dosierung von 1000 mg/m²/Tag als 120-stündige Dauerinfusion appliziert [907].

Zwei folgende prospektiv-randomisierte Studien untersuchten den Ersatz von infusionalem 5-Fluorouracil durch orales Capecitabin. Die deutsche Phase III-Studie begann 2002 als adjuvante Studie und wurde nach Publikation der CAO/ARO/AIO-94-Studie im Jahre 2004 um ein neoadjuvantes Stratum erweitert. Im für die aktuelle Leitlinie relevanteren neoadjuvanten Stratum wurde die RChT (1.8 Gy bis 50.4 Gy) mit Capecitabin (1650 mg/m²/Tag während der gesamten RT), gefolgt von der Operation und fünf adjuvanten Zyklen Capecitabin (2500 mg/m²/Tag über 14 Tage, Wiederholung Tag 22) durchgeführt. Die neoadjuvante Kohorte im infusionalem 5-FU-Arm erhielt eine präoperative RChT und adjuvante Chemotherapie analog der CAO/ARO/AIO-94-Studie (1 g/m²/Tag als 120-stündige Dauerinfusion in der 1. und 5. Woche, adjuvant 4 Zyklen Bolus-5-FU, 500 mg/m²/Tag 1-5, Wiederholung Tag 29). Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (Nicht-Unterlegenheitsgrenze 12,5 %). Bei 392 auswertbaren Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52 Monaten betrug das 5-Jahres-Überleben im Capecitabin-Arm 76 % und im 5-Fluorouracil-Arm 67 % (p=0.0004 für Nicht-Unterlegenheit) [925]. Die Resultate der amerikanischen NSABP R04-Studie, die in einem 2x2-faktoriellen Design neben der Frage der neoadjuvante RChT mit infusionalem 5-Fluorouracil (225 mg/m²/Tag während der RT) vs. Capecitabin (1650 mg/m²/Tag während der RT) auch den Einsatz von Oxaliplatin untersuchte (siehe unten), bestätigte die Deutsche Studie, soweit es chirurgische Resultate, pCR-Raten und die Verträglichkeit der Therapie betrifft [919]. Auch die Rate an lokoregionären Rezidiven nach 3 Jahren (4,0 % vs. 3,9 %) sowie das krankheitsfreie Überleben (66,4 % vs. 67,7 %) und Gesamtüberleben (79,9 % vs. 80,8 %) nach 5 Jahren waren in den Armen mit infusionalem 5-FU und Capecitabine nahezu identisch [926][916].

Daraufhin wurde in mehreren, randomisierten Phase-3-Studien der Stellenwert einer Addition von Oxaliplatin zu einer neoadjuvanten 5-Fluorouracil- oder Capecitabin-basierte RChT geprüft. Die ACCORD 12/0405/PRODIGE 2 [927], die STAR-01- [928] sowie die NSABP-R-04-Studien [916] haben lediglich die Addition von Oxaliplatin zur neoadjuvanten RChT geprüft und zusammenfassend weder frühe Endpunkte (pCR, R0-Resektionen) noch Überlebensdaten verbessert, jedoch über erhöhte Akuttoxizitäten berichtet. Zwei Studien untersuchten die Addition von Oxaliplatin sowohl in der neoadjuvanten als auch in der adjuvanten Therapie (CAO/ARO/AIO-04, PETACC-6): Das primäre Studienziel beider Studien bestand in einer Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens um ca. 7% durch die zusätzliche Gabe von Oxaliplatin. Den primären Endpunkt hat nur die CAO/ARO/AIO-04 Studie erreicht (HR 0,79; 95% KI 0,64–0,98; p=0,03), während die PETACC Studie keinen Benefit hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens gezeigt hat [929], [930]. In einer Metaanalyse wurden alle randomisierten Studien zur Frage der Addition von Oxaliplatin zu einer perioperativen RChT gepoolt ausgewertet (5782 Patienten) [931]. Das krankheitsfreie Überleben war durch die Addition von Oxaliplatin in dieser Analyse zwar statistisch signifikant verbessert (HR 0,90, 95% KI 0,81–0,99 p=0,03), der klinische Benefit ist jedoch gering. Die Diarrhoe-Raten waren signifikant höher unter Oxaliplatin (OR 2,41, 95% CI, 1,72–3,32, p<0.01), die hämatologische Toxizität war vergleichbar.

Die Frage, ob ein Vorteil im krankheitsfreien Überleben – in Analogie zur adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms – insbesondere bei jüngeren Pat. erzielt werden kann, war Gegenstand einer post-hoc-Analyse der CAO/ARO/AIO-04-Studie. In der Alterskohorte unter 60 Jahren fand sich ein statistisch und klinisch relevanter Benefit im Oxaliplatin-Arm sowohl hinsichtlich der Lokalrezidivrate, der Reduktion von Fernmetastasen, des krankheitsfreien und Gesamtüberlebens [932]. Eine Metaanalyse, in der individuelle Patientendaten aus drei Studien (neben CAO/ARO/AIO-04 auch PETACC- 6 und ACCORD12/PRODIGE) gepoolt wurden, bestätigen diesen signifikanten Vorteil im krankheitsfreien Überleben für Pat. (n=1166) unter 60 Jahren (HR 0,77; 95% KI 0,62–0,96, p=0,02) [933]. Zusammenfassend ist Oxaliplatin nach Maßgabe dieser Daten in der perioperativen Therapie des Rektumkarzinoms damit zwar kein Standard. Insbesondere bei jüngeren Patienten kann die zusätzliche Gabe von Oxaliplatin zu infusionalem 5-FU (in Analogie zur CAO/ARO/AIO-04 Studie) aber erwogen werden.

9.28 · Evidenzbasierte Empfehlung · neu 2025

Bei Einsatz einer totalen neoadjuvanten Therapie mit dem Ziel der Erhöhung der Rate an (nahezu) klinischer Komplettremission und Option auf einen Organerhalt sollte die Sequenz Radiotherapie/Radiochemotherapie (RT/RChT) + Konsolidierungstherapie der Sequenz Induktionstherapie + RT/RCHT präferiert werden.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 2
Konsens: Starker Konsens (100%)
Literatur: [895] [896]

Hintergrund

Im Rahmen der TNT kann die Chemotherapie vor oder nach RT/RCT als Induktions- oder als Konsolidierungstherapie durchgeführt werden. Zwei randomisierte Phase-2-Studien haben die Sequenz der TNT getestet. In der CAO/AIO/ARO-12 der Deutschen Rektumkarzinom-Studiengruppe erhielten 306 auswertbare Pat. entweder drei FOLFOX-Zyklen vor oder nach einer 5-Fluorouracil/Oxaliplatin-basierten RChT, in beiden Armen gefolgt von der TME. Der primäre Endpunkt war die pCR-Rate. Die Studie nutzte ein Pick-the-Winner-Design und hatte zum Ziel, den erfolgversprechenderen der beiden TNT-Arme für eine Phase-3-Studie zu identifizieren. Die Hypothese war, dass die TNT die pCR-Rate gegenüber einem historischen Vergleich von 15 % auf zumindest 25 % verbessert. Einer pCR-Rate von 17 % im Induktions-Arm stand schließlich einer von 25 % im Konsolidierungsarm gegenüber. Die Durchführbarkeit der primären RChT mit folgender Konsolidierungs-Chemotherapie war im Vergleich zur Sequenz Induktions-Chemotherapie gefolgt von RChT besser, die chirurgischen Komplikationsraten in beiden Armen nicht unterschiedlich [934]. Nach einem medianen Follow-up von 43 Monaten waren die onkologischen Langzeitergebnisse zur lokalen und distanten Kontrolle sowie dem krankheitsfreien Überleben nahezu identisch, sodass der Sequenz RCT gefolgt von Konsolidierungstherapie wegen der besseren lokalen Tumorregression insbesondere bei organerhaltender Therapieintention sinnvoller erscheint [935].

Zur Frage des Organerhalts nach TNT bei lokal fortgeschrittenen (UICC II/III), tiefsitzenden Tumoren, liegt eine randomisierte Phase-2-Studie aus Amerika vor (OPRA, siehe auch Hintergrundtext zu Empfehlung [9.20] und [9.21]). Diese untersuchte die optimale Sequenz der TNT bezüglich des krankheitsfreien Überlebens (primärer Endpunkt) und Organerhalts („TME-free survival“, sekundärer Endpunkt). In dieser randomisierten Phase-2-Studie konnte gezeigt werden, dass der Organerhalt („TME-free survival“) für die Sequenz RChT gefolgt von Konsolidierungstherapie sowohl nach 3 Jahren (59 % vs. 43 %, p=0.007) wie nach 5 Jahren (54 % vs. 39 %, p = 0.012) signifikant besser war als für die Sequenz Induktionschemotherapie gefolgt von RChT [895], [896].

9.3.5 Sonderfall MSI-H/dMMR-Status

9.29 · Konsensbasierte Empfehlung · neu 2025

Bei Nachweis eines MSI-H/dMMR-Status sollte eine alleinige Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitor über 6 Monate ohne Radio-/Radiochemotherapie und Verzicht auf eine Operation bei Erreichen einer klinischen Komplettremission erfolgen.

Konsens: Starker Konsens (98%)

Hintergrund

In einer noch laufenden Phase-2-Studie (NCT04165772) zur primären Immuntherapie mit Dostarlimab war bei allen bislang auswertbaren Pat. (initial: 12, update: 41 Pat.) mit lokal fortgeschrittenem, MSI-H Rektumkarzinom nach 6-monatiger Therapie eine klinische Komplettremission (rektal-digitale Untersuchung, Rektoskopie, Becken-MRT) nachweisbar [205], [936]. Während der bislang noch kurzen medianen Nachbeobachtungszeit (29 Monate) ist kein Fall eines „local regrowth“ oder einer Fernmetastasierung aufgetreten. Immuncheckpoint-Inhibitoren sind bislang nicht zur Therapie lokal fortgeschrittener MSI-H Rektumkarzinome zugelassen. Wenn ein solches Organerhalt-Konzept angewandt wird, sollten nach 3 und 6 Monaten Therapie klinische Kontrollen erfolgen. Es ist zu beachten, dass in der Studie bei vielen Patienten erst nach 6 Monaten eine cCR nachweisbar war. Die posttherapeutische W&W-Strategie sollte nach den Maßgaben der Tabelle durchgeführt werden.

9.4 Adjuvante Therapie

9.4.1 Adjuvante Therapie des Rektumkarzinoms nach präoperativer Radio-/Radiochemotherapie

9.30 · Konsensbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Eine generelle Empfehlung für oder gegen eine adjuvante Chemotherapie nach erfolgter neoadjuvanter Radiotherapie/Radiochemotherapie kann auf Grundlage der vorhandenen Datenlage beim Rektumkarzinom nicht gegeben werden.

Konsens: Starker Konsens (100%)

Änderungshinweis

Eine Empfehlung für oder gegen eine adjuvante Chemotherapie nach erfolgter neoadjuvanter Radiochemotherapie kann auf Grundlage der vorhandenen Datenlage beim Rektumkarzinom nicht geben werden. Nach neoadjuvanter RCT mit einem Fluoropyrimidin (5FU oder Capecitabin) und yN+-Stadium sollte eine adjuvante Chemotherapie mit Oxaliplatin (für 3-4.5 Monate) erwogen werden (Lit. ADORE / Hong et al.).

Hintergrund

Zur Frage der adjuvanten Chemotherapie versus Beobachtung nach erfolgter präoperativer Kurzzeit-RT bzw. 5-Fluorouracil-basierter RChT liegen vier randomisierte Phase-3-Studien vor. In keiner konnte eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens oder Gesamtüberlebens durch die adjuvante 5-Fluorouracil-basierte Chemotherapie nachgewiesen werden [937], [938], [939], [940]. Auffallend ist in allen Studien insbesondere die schlechte Compliance der adjuvanten Chemotherapie und die hohe Rate an Patienten (27 – 28 %), die nach Operation keine adjuvante Behandlung erhalten konnten. Die Studien verwendeten überdies teils veraltete und suboptimale 5-Fluorouracil-Bolus Regime, nur eine Studie inkludierte Oxaliplatin [941]; zwei der vier Studien mussten wegen schlechter Rekrutierung vorzeitig beendet werden. Eine auf diesen vier randomisierten Studien beruhende Meta-Analyse fand für die Subgruppe der Patienten mit ypTNM II/III-Tumoren nach R0-Resektion ebenfalls keine signifikanten Unterschiede im krankheitsfreien Überleben (HR 0,91; 95% CI 0,77-1,07, p=0.23) oder Gesamtüberleben (HR 0,97, 95% CI 0,81-1.17, p=0,775) für Patienten mit oder ohne adjuvante Chemotherapie [942].

Eine randomisierte Phase-2-Studie aus Südkorea (ADORE) konnte ein signifikant verbessertes krankheitsfreies Überleben für Patienten (n=321) im ypTNM-Stadium II/III nach neoadjuvanter 5-Fluorouracil-basierter RChT für die adjuvante Chemotherapie mit FOLFOX versus 5-FU/Folinsäure-Bolus-Regime nachweisen [943].

Subgruppenanalysen zeigten, dass dies insbesondere für Patienten mit ypN1-2 galt. Das mediane Alter der Pat. lag allerdings bei nur 54 Jahren, die Compliance der adjuvanten Chemotherapie war exzeptionell hoch und es gab keinen alleinigen Beobachtungsarm. Zwei randomisierte Phase-3-Studien (CAO/ARO/AIO-04, PETACC-6) inkludierten Oxaliplatin sowohl in die neoadjuvante RCT als auch in die adjuvante Chemotherapie versus 5-Fluorouracil-Monotherapien. Die CAO/ARO/AIO-04-Studie konnte eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens im Oxaliplatin-Arm nachweisen, allerdings bleibt unklar, ob dies der neoadjuvanten, adjuvanten Inklusion oder beiden zuzuschreiben ist [929]. Die PETACC-6-Studie zeigte keinen Benefit für die Inklusion von Oxaliplatin [930]. Auf Grundlage der beschriebenen Daten aus randomisierten Studien und Meta-Analysen kann somit keine eindeutige Empfehlung für oder gegen eine adjuvante Chemotherapie nach erfolgter präoperativer RT/RChT gemacht werden. Entscheiden sich Patienten und Arzt nach ausführlicher Erörterung des Für und Wider für eine adjuvante Chemotherapie nach neoadjuvanter RT/RChT, sollte auf Bolus-5-FU zugunsten von Capecitabin oder infusionalem 5-FU verzichtet werden.

9.4.2 Adjuvante Therapie des Rektumkarzinoms bei primärer Operation (ohne Vorbehandlung)

9.31 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Im UICC-Stadium I (pT1/2N0) soll nach R0-Resektion keine adjuvante Therapie erfolgen.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 1b
Konsens: Starker Konsens (95%)
Literatur: [944]

Änderungshinweis

Im UICC-Stadium I (pT1/2N0) soll nach R0-Resektion eine adjuvante Therapie nicht erfolgen.

Hintergrund

In allen randomisierten Studien zur adjuvanten Therapie des Rektumkarzinoms waren Patienten mit Stadium UICC I nach R0-Resektion wegen niedriger Lokalrezidiv- und Fernmetastasenraten ausgeschlossen.

9.32 · Konsensbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Bei Risikofaktoren für ein lokoregionäres Rezidiv (z. B. R1-Resektion, intraoperativer Tumoreinriss, pCRM+, unzureichender TME-Qualität) sollte eine adjuvante Radiochemotherapie angeboten werden.

Konsens: Konsens (94,8%)

Änderungshinweis

Bei histopathologisch bestätigten Risikofaktoren für ein lokoregionäres Rezidiv (u.a. R1-Resektion, intraoperativer Tumoreinriss, pCRM+, unzu-reichender TME-Qualität, pT4, pT3c/d, pN2, extranodale Tumorherde im Mesorektum, pT3 im unteren Rektumdrittel) sollte eine adjuvante Radio-chemotherapie durchgeführt werden.

Hintergrund

Zum Stellenwert der adjuvanten RChT bei Patienten im UICC-Stadium II und III liegen seit Etablierung der neoadjuvanten RT/RChT keine modernen Studien mit qualitätsgesicherter TME-Chirurgie vor. Da die postoperative RChT weniger effektiv sowie deutlich nebenwirkungsreicher ist als die präoperative [907], ist das Nutzen-/Risikoverhältnis der postoperativen RChT bei strikter Anwendung der Prinzipien der TME nicht geklärt. Eine generelle Empfehlung zur postoperativen RChT für Patienten mit Tumoren im UICC-Stadium II und III kann somit nicht erfolgen. Diese sollte Pat. mit histopathologisch-bestätigten Risikofaktoren für ein erhöhtes Lokalrezidivrisiko (u.a. R1-Resektion, intraoperativer Tumoreinriss, pCRM+, unzureichende TME-Qualität) vorbehalten bleiben.

9.33 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2025

Wird nach primärer R0-Resektion im Stadium II/III keine adjuvante Radiochemotherapie durchgeführt, sollte eine adjuvante Chemotherapie analog zu den Indikationskriterien und Schemata beim Kolonkarzinom angeboten werden.

Konsens: Starker Konsens (98,2%)

Hintergrund

Ein systematischer Review zur postoperativen Chemotherapie versus Beobachtung nach kurativer Resektion eines Rektumkarzinoms (mit Einschluss von 21 randomisierten Studien zwischen 1975 – 2011 und insgesamt 9785 Patienten.) bestätigte eine signifikante Reduzierung der Mortalität (HR=0,83, 95% CI: 0,76-0,91) und der Rezidivrate (HR=0,75; 95% CI:0,68-0,83) nach 5-Fluorouracil-basierter adjuvanter Chemotherapie [945]. Die hierbei eingeschlossenen Studien sind jedoch sehr inhomogen, inkludieren auch solche mit präoperativer und postoperativer Radiotherapie, und erlauben keine differentiellen Aussagen nach UICC-Stadien.

Die randomisierte QUASAR-Studie zur adjuvanten Chemotherapie (5-FU + Folinsäure oder Levamisol) versus Beobachtung für Patienten mit kolorektalem Karzinom und unsicherer Indikation für eine Chemotherapie (zumeist Stadium II) zeigte nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,5 Jahren für die Subgruppe der Patienten mit Rektumkarzinom (n=948) eine signifikant reduzierte Rezidivrate (HR=0,68, 95% CI: 0,52-0,88) und ein verbessertes Gesamtüberleben (HR=0,77, 95% CI: 0,54-1,00), allerdings hatte 203 dieser Patienten auch eine präoperative und 264 Patienten eine zusätzliche postoperative Radiotherapie erhalten [787]. Die Evidenz für eine adjuvante Chemotherapie ist für Patienten mit Rektumkarzinom (ohne Vorbehandlung) somit ungleich geringer als für das Kolonkarzinom. Obgleich Phase 3-Studien unter Einsatz moderner adjuvanter Kombinations-Chemotherapien nach primärer Resektion eines Rektumkarzinoms ohne Vorbehandlung nicht vorliegen, wurde als Expertenkonsens formuliert, in einer solchen Konstellation analog der Indikationskriterien und Schemata des Kolonkarzinoms zu verfahren.

9.4.3 Adjuvante Therapie des Rektumkarzinoms nach TNT

9.34 · Evidenzbasierte Empfehlung · neu 2025

Nach neoadjuvanter totaler neoadjuvanter Therapie mit 5x5 Gy/Radiochemotherapie + konsolidierender Systemtherapie (3 – 4,5 Monaten FOLFOX oder CAPOX) soll keine adjuvante Therapie erfolgen.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Konsens: Starker Konsens (100%)
Literatur: [896] [897] [895]

9.35 · Evidenzbasierte Empfehlung · neu 2025

Nach neoadjuvanter Therapie mit Induktionschemotherapie (6 Zyklen FOLFIRINOX) und Radiochemotherapie sollte eine weitere adjuvante Chemotherapie (FOLFOX- oder Capecitabin-Therapie über 3 Monate) angeboten werden.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Konsens: Starker Konsens (97%)
Literatur: [899] [903]

Hintergrund

Die Empfehlungen zur adjuvanten Chemotherapie nach TNT (RAPIDO, PRODIGE 23, OPRA) und kurativer TME (R0) beruhen auf den in diesen Phase-3-Studien publizierten Studienprotokollen. In der RAPIDO-Studie wurde nach 5x5 Gy und konsolidierender Chemotherapie mit FOLFOX/CAPOX keine adjuvante Therapie durchgeführt [897] Die PRODIGE 23-Studie sah nach Induktionschemotherapie mit FOLFIRINOX, RChT und TME eine generelle adjuvante Chemotherapie (nach Wahl des Studienzentrums entweder FOLFOX- oder Capecitabin über 3 Monate) unabhängig vom histopathologischen Tumorstadium vor [899]. Diese konnte bei 160 von 207 eligiblen Pat. (77 %) gestartet werden, von denen allerdings nur 35 Patienten (22 %) zumindest 80 % der vorgesehenen Dosierung erhielten. Eine ≥ Grad 3-Toxizität (CTCAE, v4) trat bei 45 % der Patienten auf (Neutropenie 6 %, Lymphopenie 11 %, periphere sensorische Neuropathie 12 %).

9.4.4 Adjuvante Therapie des Rektumkarzinoms nach neoadjuvanter Chemotherapie

9.36 · Konsensbasierte Empfehlung · neu 2025

Nach neoadjuvanter FOLFOX-Chemotherapie (3 Monate) (+/- selektiver Radiochemotherapie) kann eine weitere adjuvante Chemotherapie (FOLFOX über 3 Monate) erfolgen.

Konsens: Starker Konsens (100%)

Hintergrund

In der PROSPECT-Studie war die adjuvante Chemotherapie nach neoadjuvanter Chemotherapie freigestellt; empfohlen waren von der Studienleitung jedoch 6 Zyklen FOLFOX für alle Patienten unabhängig vom histopathologischen Tumorstadium. Nach neoadjuvanter FOLFOX-Chemotherapie und TME wurde bei 438/585 Patienten (75 %) eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt; 348/438 Patienten (79,5 %) erhielten im Median 6 Zyklen FOLFOX. Grade ≥ 3-Toxizität trat bei 25,6 % der Patienten auf (Neutropenie 3,9 %, Diarrhoe 2,7 %, Hyponatriämie 2,3 %) auf [908][874].

Literaturhinweise

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