14. Forschungsfragen – Kolorektales Karzinom
Tabelle 18: Forschungsfragen v3.0
| Nr. | Forschungsfrage | Kurze Erläuterung | Vorgeschlagene Studienkonzeption / Interventionsstudie / RCT / Register / etc. (PICO: Population / Intervention / Kontrollgruppe / Endpunkt) |
| AG 1 – Prävention asymptomatische Bevölkerung | |||
| 1. | Inwieweit haben körperliche Bewegung/Sport einen präventiven Effekt auf die Entstehung von kolorektalen-Karzinomen? | Bislang gibt es wenige prospektiv erhobenen Daten, die den Effekt von Bewegung/Sport beim kolorektalen Karzinom belegen | Evtl. müsste man die Studie auf Risikopatienten, z. B. eingrenzen. |
| 2. | Wieweit können körperliche Bewegung/Sport die Prognose von Patienten mit kolorektalen Karzinomen beeinflussen? | Bislang gibt es wenige prospektiv erhobenen Daten, die den Effekt von Bewegung/Sport beim kolorektalen Karzinom belegen | Zu erfassen wären neben Gesamtüberleben und tumorbezogenen Überleben auch die Lebensqualität mit entsprechenden Scores |
| AG 2 – Vorsorge/Früherkennung asymptomatische Bevölkerung | |||
| 1. | Wie können die Angebote effektiver Vorsorge/Früherkennung optimiert werden? | z. B.: - Neue Wege Risikoadaptierter Vorsorge/Früherkennung - optimierte Altersgrenzen, Untersuchungsintervalle etc. - optimierte Stuhl- und Bluttests - optimierte endoskopische Verfahren |
Modellierungsstudien; Validierungsstudien neuer nicht-invasiver Tests zur Früherkennung und Risiko-Stratifizierung im Screening-Setting; Tandem-Vergleiche innovativer endoskopischer Verfahren |
| 2. | Wie kann die Nutzung der Angebote effektiver Vorsorge/Früherkennung verbessert werden? | Die Nutzung effektiver Darmkrebsvorsorge in Deutschland, und damit die Senkung der Darmkrebs-Inzidenz und Mortalität bleibt weit hinter den in anderen Ländern realisierten Möglichkeiten zurück. | Systematische Literatur-Reviews; vergleichende Analysen von Angeboten und Nutzung im internationalen Vergleich; RCTs; Untersuchung des Effektes und möglichen Verbesserungspotentials von Einladungs- und Erinnerungssystemen. Untersuchung der Leitlinienadhärenz zu Empfehlungen in Bezug auf Screeningintervalle (iFOBT, Koloskopie) und Kontrollintervalle nach Polypektomien. |
| AG 3 – Risikogruppen | |||
| 1. | Wann sollte die endoskopische Vorsorge bei Patienten mit Lynch-Syndrom beendet werden? | Diese Frage beschäftigt sich mit der Bestimmung des optimalen Alters oder der optimalen Zeitspanne für das Ende der endoskopischen Vorsorge bei Lynch-Syndrom-Patienten. Die Forschung könnte den Zusammenhang zwischen der fortschreitenden Altersentwicklung, der Inzidenz von metachronen Krebserkrankungen und den Auswirkungen der genetischen Risikofaktoren untersuchen, um zu ermitteln, wann das Risiko für die Entwicklung von CRC signifikant sinkt und eine Fortsetzung der endoskopischen Nachsorge nicht mehr notwendig ist. | Dies könnte durch prospektive Langzeitstudien oder Registerdaten geschehen, um festzustellen, in welchem Alter oder nach wie vielen Jahren der Krebsüberwachung die Vorteile einer fortlaufenden endoskopischen Untersuchung abnehmen. |
| 2. | Ab welchem Alter sollte bei Patienten mit Lynch-Syndrom die Darmkrebsvorsorge optimal beginnen? | Diese Frage zielt darauf ab, das ideale Alter für den Beginn der kolorektalen Karzinomvorsorge bei Patienten mit Lynch-Syndrom (basierend auf der spezifischen pathogenen Variante (z. B. MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)) zu bestimmen. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt gibt es nur indirekte Hinweise durch das Manifestationsalter der Karzinomerkrankungen, die Datenlage ist aber spärlich | Inzidenz von Krebserkrankungen und die Häufigkeit von präkanzerösen Läsionen in verschiedenen Altersgruppen untersuchen, um zu bestimmen, ab welchem Alter der Beginn der Vorsorgeuntersuchungen zu empfehlen ist, und wie sich dies je nach genetischer Variante differenziert. Dies kann idealerweise durch prospektive Studien generiert werden |
| AG 4 – Endoskopie: Durchführung und Polypenmanagement | |||
| 1. | Wie oft werden T1-Karzinome nach endoskopischer Resektion operiert und wie häufig sind LK-Metastasen im OP-Präparat bzw. Rezidive nach alleiniger endoskopischer Therapie? | Es gibt keine größeren prospektiven Studien zu dieser Frage (insbesondere die tiefe SM-Invasion als alleiniger Risikofaktor wird noch immer kontrovers diskutiert) | Bundesweite Registerstudie zu kolorektalen T1-Karzinomen |
| AG 5 – Präoperative Diagnostik und operative Therapie | |||
| 1. | Gibt es Möglichkeiten, das Ansprechen auf eine neoadjuvante Therapie (in lokal fortgeschrittenen Stadien und metastasierten Stadien) besser vorherzusagen? | Die Prognose von Patienten, die nicht auf eine neoadjuvante Therapie ansprechen, ist deutlich schlechter. Basierend auf einer zuverlässigen Prädiktion könnten Therapiekonzepte angepasst werden. | Molekulare/Morphologische Studien an prätherapeutischem Biopsiematerial (ggf. retrospektiv aus multizentrischen Studien)/Bildgebende Studien zur Beurteilung des Ansprechens |
| AG 6 – Pathologie | |||
| 1. | Stellenwert seltener MMR-Defekte für die Prädiktion einer Immun-Checkpoint-Therapie bzw. ist die immuhistochemische Untersuchung der MMR-Expression alleine geeignet als Indikator für oder gegen eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie? | In der Regel besteht bei Vorliegen eines MMR-Ausfalls in der IHC eine Mikrosatelliten-Instabilität im Tumorgewebe vor. Allerdings gibt es Ausnahmen, in denen bei einem Ausfall in der IHC keine MSI besteht, oder bei mikrosatelliten-instablilen Tumoren kein Ausfall in der IHC nachzuweisen ist (z. B. bei Missense-Mutationen). Die Datenlage hinsichtlich des Therapieansprechens auf einer Immun-Checkpoint-Therapie ist hier allerdings sehr dünn. Einzelfälle suggerieren aber eine geringere bis gar keine Wirksamkeit bei diesen Patienten. | 1) Retrospektive Analyse der Zulassungsstudien hinsichtlich des Therapieansprechens der seltenen Alterationen. 2) Randomisierte Studien zu Evaluation des Therapieansprechens bei seltenen MMR-Alterationen. Funktionelle Studien hinsichtlich der Penetranz seltener Alterationen im MMR-System mit Bezug auf die Mikrosatelliten-Instabilität, PD-L1-Status und Tumormutationslast. |
| 2. | Vereinheitlichung der HER2-Diagnostik beim Dickdarmkarzinom | Die in der HERACLES-Studie festgelegten diagnostischen Kriterien für die Auswertung der Immunhistochemie weichen zum Teil deutlich von denen für das Magenkarzinom ab. Da bei vielen der derzeit noch laufenden klinischen Studien zu HER2-zielgerichteten Therapien beim Dickdarmkarzinom unterschiedliche diagnostische Auswertekriterien zum Einsatz kommen, besteht aktuell Unklarheit, welche Scores zukünftig in der Routinediagnostik beim mKRK Anwendung finden. Auch ist derzeit noch unklar, ob zur HER2-Diagnostik Gewebe von Primärtumor oder zu behandelnder Metastase untersucht werden sollte. | Durchführung einer Harmonisierungsstudie unter Berücksichtigung der verschiedenen Scores mit dem Ziel einer Vereinheitlichung der diagnostischen Kriterien. Durchführung eines HER2-Ringversuchs beim Dickdarmkarzinom. |
| 3. | Inwieweit ist der postoperative Nachweis zellfreier Tumor-DNA mittels Liquid Biopsy zur Therapiesteuerung geeignet? | Erste Studienergebnisse ([1160]) haben gezeigt, dass Patienten im UICC-Stadium II bei fehlendem Nachweis zellfreier Tumor-DNA ohne adjuvante Chemotherapie kein schlechteres Outcome haben. Weitere Studien an größeren Kollektiven sind wünschenswert. | Erfassung des progressionsfreien Überlebens in Patienten mit und ohne MRD-gesteuerte Therapie. |
| AG 7 – Neoadjuvante und adjuvante Therapie | |||
| 1. | Welche Rolle spielt eine ctDNA Analyse in welcher Form (z. B. tumor informed) und zu welchem Zeitpunkt (prä-, postoperativ, während der adjuvanten Therapie) für Auswahl und ggf. Dauer der adjuvanten Therapie bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium II bzw. Stadium III | P: Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium II bzw. III I: adjuvante Chemotherapie, gesteuert durch ctDNA Analytik zu unterschiedlichen Zeitpunkten und in unterschiedlicher Form (z. B. tumor informed) C: Standardtherapie im Stadium II (incl. high risk features) und III O: Verbesserung des Überlebens, Einsparen von Toxizität durch Weglassen nicht erforderlicher Chemotherapie |
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| 2. | Stellenwert der neoadjuvanten Chemotherapie im Vergleich mit primärer Resektion bei Rektumkarzinomen mit einem niedrigen Risiko für ein Lokalrezidiv. | Sowohl in der OCUM-Studie als auch in der PROSPECT-Studie sind niedrige Lokalrezidivraten berichtet. Unklar bleibt, ob die neoadjuvante Chemotherapie das DFS verbessern kann. | RCT: Primäre Chirurgie vs. drei Monate neoadjuvante Chemotherapie (CapOx/FOLFOX) bei Patienten mit niedrigem Risiko für ein Lokalrezidiv, definiert anhand dezidierter MRT-Kriterien. Primärer Studienendpunkt: Krankheitsfreies Überleben. Hypothese: Verbesserung des DFS durch neoadjuvante Chemotherapie |
| 3. | Ist für die Indikationsstellung zur neoadjuvanten Therapie des Rektumkarzinoms die MRT-Beurteilung von MRF, EMVI und tumor deposits (TD) gegenüber einer T- und N-basierten Beurteilung ausreichend | Die Beurteilung der T- und N-Kategorie in der MRT ist insbesondere bei lokal weniger fortgeschrittenen Rektumkarzinomen mit einem hohen Risiko für ein Overstaging und mithin einem Overtreatment verbunden. Die Beurteilung von MRF, EMVI und TD hat sich als verlässlicherer erwiesen. | RCT: Testgruppe: Indikationsstellung zur neoadjuvanten Therapie (inklusive TNT und intendierter Organerhalt) bei Rektumkarzinomen des mittleren Drittels (6 – 12 cm ab ano) ausschließlich bei MRF+ oder EMVI+ oder TD+ vs. zusätzliche Indikationsstellung bei T3cd und oder N+ Primärer Endpunkt: kumulative Lokalrezidivrate nach 5 Jahren Sekundäre Endpunkte: 5-Jahres DFS, 5-Jahres OS, LARS nach 2 Jahren (vs. baseline), Rate PNP (nach 2 Jahren), HR-QoL nach 2 Jahren vs. Baseline |
| 4. | Hat die Immuntherapie im Rahmen eines multimodalen Behandlungskonzeptes einen Stellenwert auch bei MSS-Patienten? | Die Immuncheckpoint-Inhibition (ICI) führt bei MSI-Patienten als Monotherapie zu extrem guten Ansprechraten bis zu 100 % klinischer Komplettremission. | RCT: Testgruppe (MSS) mit einer stadiengerechten neoadjuvanten Therapie (Cht, RT, RChT, TNT) plus ICI vs. Kontrolle mit stadiengerechter Therapie ohne ICI. Endpunkt: Rate an (anhaltender) klinischer Komplettremission nach 3 Jahren; 3-Jahres DFS. |
| 5. | Neoadjuvante Therapie fortgeschrittener Kolonkarzinome | Aktuell werden Kolonkarzinome nach einer chirurgischen Resektion stadienadaptiert adjuvant behandelt. Es bestehen Hinweise auf einen Vorteil einer neoadjuvanten Therapie bei klinisch angenommenen, fortgeschrittenen Tumoren | 1) Randomisierte Studien, die eine neoadjuvante Therapie etablieren. Hierbei Berücksichtigung des Mikrosatellitenstatus und ggf. weiterer molekularer Subgruppen. |
| 6. | Adjuvant/Additive Therapie im Stadium IV | Die aktuelle Empfehlung zur Nachsorge nach definitiver Behandlung von Darmkrebsmetastasen steht in einem intuitiven Widerspruch zur Rückfallrate und dem Vorgehen in den Stadien UICC II und UICC III | 1) Randomisierte Studien, die eine systemische Therapie nach interventioneller Behandlung von Patienten -ehemals im Stadium UICC IV- etabliert |
| 7. | Postadjuvante Therapie | Die aktuellen Nachsorgeempfehlungen anhand UICC-Stadium spiegeln unzureichend das Rezidivrisiko insbesondere bei Nachweis zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) wider und ermöglichen keine frühzeitige Intervention. | 1) Randomisierte Studien, die gewebe- oder plasma-basierte Biomarker zur Prädiktion eines frühen lokalen oder systemischen Rezidivs nach adjuvanter Chemotherapie einsetzen, validieren und eine potenzielle Salvage-Therapie zur Konsequenz haben. |
| AG 8 – Therapie bei Metastasierung und in der Palliation | |||
| 1. | HIPEC zusätzlich zur CPR | Aktuell werden verschiedenste chemotherapeutische Regime mit unterschiedlicher Einwirkzeit und Temperatur verabreicht. Eine strukturierte Optimierung der Protokolle zu einem definierten Vorgehen ist dringend geboten um die Wertigkeit der HIPEC (und ggf. auch PIPAC) im Gesamtkonzept der Therapie des metastasierten Stadiums zu untersuchen. | 1) Prosoektive Registerstudie mit Langzeitbeobachtung unter Berücksichtigung der molekularen Klassifiktion des mKRK unter Aufnahme von Dosierung, Temperatur und Einwirkzeit 2) Eintwicklung einer "zielgerichteten" HIPEC unter Berücksichtigung moderner molkularer definierter Zielstrukturen und Substanzen |
| 2. | Definition von MSS mKRK Patienten die von einer Immuntherapie profitieren können | Patienten mit MSS mKRK bekommen keine Checkpoint-Inhibition. Es bestehen Hinweise darauf, dass eine Subgruppe der MSS-Patienten dennoch profitiert | 1) Definition der Targetpopulation 2) Radnomisierte Studie zum Nachweis der Wirksamkeit in der Targetpopulation |
| 3. | Re-Challenge | Eine zunehmende Zahl zielgerichteter Therapien wird in zunehmend früheren Therapielinien eingesetzt. Daten zum erneuten Einsatz nach Progress liegen nicht vor | 1) Prospektive interventionelle Studie, die den erneuten Einsatz zielgerichteter Therapiemöglichkeiten nach initialem Progress und einer weiteren Therapielinie zum Abbau potenzieller Resistenzmechanismen prüft. |
| AG 9 – Nachsorge | |||
| 1. | Verbessert eine strukturierte Nachsorge das Gesamtüberleben im Vergleich zu einer allein sympt. orientierten Nachsorge? | Bislang gibt es wenige prospektiv erhobenen Daten, die die Überlegenheit einer strukturierten Nachsorge beim kolorektalen Karzinom belegen | RCT, Arm A: strukturierte Nachsorge vs. Arm B: sympt. orientierte Nachsorge nach kurativer Therapie lokal fortgeschrittener Tumore, primärer Endpunkt: Gesamtüberleben |
| AG 10 – Psychoonkologie, Supportiv- und Komplementärtherapie, Palliativmedizin, Rehabilitation | |||
| 1. | Wieweit kann Ernährungsberatung und Ernährungstherapie die Prognose von Patienten mit Kolonkarzinomen und einem Risiko für Mangelernährung beeinflussen? | Bislang gibt es keine prospektiv erhobenen Daten, die den Effekt von Ernährungsberatung/Ernährungstherapie bei Personen mit Kolonkarzinom und einem Risiko für Mangelernährung belegen | Bislang gibt es keine prospektiv erhobenen Daten, die den Effekt von Ernährungsberatung/Ernährungstherapie bei Personen mit Kolonkarzinom und einem Risiko für Mangelernährung belegen |
Literaturhinweise
[1160] Tie, J, Cohen, JD, Lo, SN, Wang, Y, Li, L, Christie, M, et.al. Prognostic significance of postsurgery circulating tumor DNA in nonmetastatic colorectal cancer: Individual patient pooled analysis of three cohort studies., Int J Cancer, 2021. 148 (4)(4): p. 1014-1026., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32984952/