6. Endoskopie: Durchführung und Polypenmanagement – Kolorektales Karzinom

Hintergrund

Die Koloskopie ist das zuverlässigste Verfahren zur Detektion kolorektaler Karzinome und Polypen, wenn sie mit hoher Qualität durchgeführt wird. Wichtige Qualitätsmerkmale beinhalten dabei die Spiegelung bis zum Coecum, die optimale Darmvorbereitung sowie die sorgfältige Inspektion der Darmschleimhaut beim Rückzug. Dementsprechend muss die Rückzugszeit ausreichend lang sein. Im Idealfall liegt die Rückzugszeit bei 6 – 9 Minuten als Qualitätsmerkmal für die Koloskopie (S2k-Leitlinie Qualitätsanforderungen in der gastrointestinalen Endoskopie v2.0). Der wichtigste Surrogatparameter für den Outcome der (Vorsorge)Koloskopie ist die sog. Adenomdetektionsrate (ADR) [329], [330].

Es gibt viele Empfehlungen und Leitlinien zu prozedurenspezifischen Qualitätsparametern der Koloskopie. Dieses sind häufig länderspezifisch oder nicht evidenzbasiert. Folgende Tabelle gibt die Qualitätsparameter entsprechend der deutschen S2k-Leitlinie Qualitätsanforderungen in der gastrointestinalen Endoskopie v2.0 und zum Vergleich die aktuellen Empfehlungen der Europäischen Gesellschaft für Gastrointestinale Endoskopie (ESGE) wieder [331].

Die Adenomdetektionsrate (ADR) ist der Hauptoutcome-Parameter der (Vorsorge)Koloskopie und zeigt eine nahezu lineare negative Korrelation der ADR mit den Intervallkarzinomen und dem Tod durch kolorektales Karzinome auf [332], [333]. Wie hoch die Adenomdetektionsrate, die nur für die Vorsorge-Koloskopie evaluiert ist, sein soll, wird unter-schiedlich gesehen. In der aktuellen deutschen S2k-Leitlinie wird eine ADR von mindestens 30 % gefordert (S2k-Leitlinie Qualitätsanforderungen in der gastrointestinalen Endoskopie v2.0). 

Der wichtigste prä-prozedurale Faktor ist die ausreichende Sauberkeit des Kolons, die sowohl einen Einfluss auf die ADR als auch die Zoekumintuationsrate hat. Sie sollte daher immer mit dokumentiert werden [334], [335], [336].

Ebenso sollte das Erreichen des Zökums mittels Fotodokumentation bestätigt werden. Können die zökalen Strukturen nicht sicher identifiziert werden, sollte eine Intubation des terminalen Ileums zur Dokumentation erfolgen [337], [338].

Die Rückzugszeit wird ebenfalls häufig als Qualitätsparameter genannt; diesbezüglich konnte in vielen, aber nicht in allen Studien demonstriert werden, dass die Polypendetektionsrate mit der Rückzugszeit nach Erreichen des Coecums korreliert, wobei der Grenzwert bei 6 min lag [339], [340], [341], [342]. Andere Studien konnten zeigen, dass eine Rückzugszeit von mehr als 10 Minuten keinen Einfluss auf die ADR hat [343], sodass in der S2k-Leitlinie Qualitätsanforderungen in der gastrointestinalen Endoskopie v2.0 eine Zeit zwischen 6 und 9 Minuten gefordert wird.

Bei pathologischen Befunden im Rahmen der Koloskopie ist eine Zuordnung nach endoskopisch-anatomischen Strukturen und nach Diaphanoskopie ungenügend (abgesehen von Zökum und Rektum). Bei OP-würdigem Befund oder zur späteren Wiederauffindung von Resektionsstellen (z. B. nach Resektion von Frühkarzinomen) sollte eine Markierung mittels submukosaler Tuscheinjektion erfolgen (in Läsionsnähe unter Angabe, ob proximal oder distal der Läsion markiert wurde).

Allerdings hat die Koloskopie Limitationen. Es besteht ein Risiko, Karzinome und (relevante) Adenome zu übersehen. Sogenannte Intervallkarzinome (Karzinome, die vor Ablauf des empfohlenen Kontrollintervalls nach einer Koloskopie auftreten) sind großteils auf übersehene Läsionen zurückzuführen. Weitere Faktoren sind die inkomplette Polypektomie (und fehlende Vorstellung des Patienten zur zeitnahen koloskopischen Kontrolle) sowie schnell wachsende sogenannte De novo-Tumore [344], [345], [346].

In Studien zur Polypennachsorge traten in einer kanadischen Studie in einem Zeitraum von 3 Jahren bis zu 1 % sog. „missed cancers“ bzw. Intervallkarzinome nach Koloskopie auf, vor allem rechtsseitig [345]; diese Seitendifferenz wurde auch in einer deutschen Studie bestätigt, allerdings in erheblich geringerem Ausmaß [347]. In den beiden bereits zitierten großen Studien aus Polen und USA lag innerhalb von 52 bzw. 35 – 39 Monaten die Rate von Intervallkarzinomen nach Koloskopie bei 0,09 % [330] bzw. 0,22 % [329], also ganz erheblich niedriger. In der aktuellen S2k-Leitlinie zu Qualitätsanforderungen in der gastrointestinalen Endoskopie v2.0 ist die aktuelle Literatur zur ADR und Intervallkarzinomen ausführlich dargestellt.

Alternativen zur Koloskopie mit allerdings geringerer Sensitivität und Spezifität sind die Sigmoidoskopie und nicht-endoskopische Verfahren (z. B. immunologische Tests auf okkultes Blut im Stuhl (iFOBT); auf eine ausführliche Erläuterung wird auf den Hintergrundtext zu Empfehlung [4.2] verwiesen). Auch der Stellenwert radiologischer Verfahren (CT- und MR-Kolonographie) und die Bedeutung der Kolonkapsel-Endoskopie werden hier diskutiert.

Bei Patienten mit stenosierenden Tumoren oder inkompletter Koloskopie aus anderen Gründen konnten in Fallserien mittels CT- [348], [349], [328], [350] oder MR-Kolonographie [351], [352] proximale Tumoren oder Polypen nachgewiesen werden, sodass gemeinsame Leitlinien von ESGE und ESGAR von 2020 hier den Einsatz der CT-Kolonographie empfehlen [353]. Allerdings gibt es inzwischen Evidenz für die Kolon-Kapselendoskopie bei inkompletter Koloskopie (naturgemäß nicht bei Stenosen), die in einer 2015 veröffentlichten kleineren randomisierten Studie (n=100) hier doppelt so viele Adenome ≥ 6 mm wie die CT-Kolonographie fand (24,5 % vs. 12,2 %) [108]. Die Kolonkapsel wurde als primäre Methode in mehreren methodisch teilweise limitierten Studien evaluiert und zeigte hier größenabhängig eine ähnliche Detektionsrate wie die CT-Kolonographie; die Zahl der Karzinome reichte nicht für eine valide Analyse aus [354]. Als Vorsorge-Methode erreichte die Kapsel-Koloskopie ebenfalls gute Werte für Adenome ≥ 6 mm (Sens. 81 %, Spez. 93 %), eines von vier Karzinomen wurde aber übersehen und es wurden 21 % der initial eingeschlossenen Patienten von der finalen Analyse ausgeschlossen [355]. Aufgrund dieser Limitationen ist die Kolonkapsel derzeit nicht als primäre Screening-Methode zu empfehlen.

Insgesamt lässt sich aber sagen, dass wenn eine Koloskopie nach Behebung einer Stenose oder operativen Lösung von Verwachsungen durchführbar ist, diese einem radiologischen Verfahren vorgezogen werden sollte.

Hintergrund 

Entsprechend der aktuellen WHO-Klassifikation von 2019 werden konventionelle Adenome nach ihrem Wachstumstyp (tubulär, villös, tubulovillös) und dem Grad der intraepithelialen Neoplasie (IEN)/Dysplasie (low und high grade) klassifiziert.

Serratierte Polypen werden unterteilt in hyperplastische Polypen, serratierte Läsionen (nach früherer WHO-Klassifikation sessile serratierte Adenome), serratierte Dysplasien (mit Angabe des IEN-Grades, früher sessile serratierte Adenome mit zytologischer Dysplasie) und traditionelle serratierte Adenome (mit Angabe des IEN-Grades).

Konventionelle Adenome

Unter den konventionellen Adenomen werden die schon seit langem bekannten tubulären, villösen und tubulovillösen Adenome zusammengefasst [402]. Für die Diagnose eines tubulovillösen Adenoms ist ein Anteil der tubulären oder villösen Komponente von mindestens 25 % der Fläche notwendig. Der auf zytologischen und architekturellen Kriterien beruhende Dysplasie-Grad soll angegeben werden. Zusätzlich eine Aussage zur kompletten Entfernung. Letztere Angabe kann nicht nur bei einem in einem Stück entfernten Polypen angegeben werden, sie ist auch bei fragmentierter Einsendung dann möglich, wenn sich ein eindeutiger Polypenstiel histologisch darstellt.

Das intramukosale Karzinom der Kolon- bzw. Rektumschleimhaut lässt sich histologisch von einem high-grade Adenom unterscheiden, diese Unterscheidung ist allerdings klinisch nicht relevant, da ein intramukosales Karzinom des Dickdarms als nicht metastasierungsfähig eingestuft wird. Beide Tumoren werden dementsprechend als high-grade intraepitheliale Neoplasie (HGIEN) eingestuft.

Serratierte Polypen

Aufgrund klinischer, pathologischer und molekulargenetischer Befunde ist seit Beginn dieses Jahrhunderts evident, dass neben der „klassischen Adenom-Karzinom-Sequenz“ ein weiterer Pfad der Karzinomentwicklung besteht, der sog. „serratierte Karzinogeneseweg“. Als Vorläuferläsion wurde seinerzeit das vom hyperplastischen Polypen abgrenzbare sessile serratierte Adenom (SSA) identifiziert, eine Neoplasie, die in der aktuell gültigen WHO-Klassifikation [402] als sessile serratierte Läsion (SSL) bezeichnet wird. Eine wissenschaftlich basierte Begründung für die Umbenennung wird nicht genannt. Dem Terminus der Läsion fehlt die Einstufung als Neoplasie, entsprechend ist für die SSL keine ICD-Codierung vorgesehen und damit formal auch keine vorgezogene endoskopische Kontrolle. Ob dies bewusst so ist, erschließt sich aus der WHO-Klassifikation nicht. Eine Schlüsselmutation für die alternative serratierte Route liegt im B-raf-Gen mit Störung der Apoptose, gefolgt von Seneszenz mit Promotor (CpG)-Methylierungen und konsekutiven Genausfällen (z. B. hMLH1, MGMT, p16) und der Entwicklung einer meist hochgradigen Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) [403]. Die Prognose der BRAF-mutierten MSI-H Karzinome ist gut. Alternativ zur durch eine Mikrosatelliteninstabilität bedingten Transformation einer serratierten Dysplasie kann die Transformation aber auch durch einen anderen Mechanismus, wie einer p53 Mutation hervorgerufen werden und führt dann zu einem BRAF-mutierten, mikrosatelliten stabilen (MSS) Karzinom mit schlechter Prognose. Die sessile serratierte Läsion ist damit gleichzeitig Vorläufer von Karzinomen mit guter und schlechter Prognose [404], [405].

Man hat vor 2017 angenommen, dass der serratierte Weg der kolorektalen Karzinomentstehung schneller als die traditionelle Adenom-Karzinom-Sequenz verläuft. Diese Annahme gilt allerdings nur für SSLs mit Dysplasie und nicht für SSLs ohne Dysplasie, Studien von Bettington et al. haben gezeigt, dass SSLs ohne Dysplasie über einen Zeitraum von durchschnittlich 15 Jahren stationär bleiben [406]. Gemäß ICD-0 soll bei den SSL mit Dysplasie eine Unterscheidung zwischen einer low- und einer high-grade Dysplasie durchgeführt werden, nach dem Fließtext der neuen WHO wird diese Unterscheidung aber nicht empfohlen.

Unter dem Begriff der serratierten Polypen bzw. Läsion werden in der neuen WHO-Klassifikation neben der sessilen serratierten Läsion mit oder ohne Dysplasie noch der hyperplastische Polyp und das traditionell serratierte Adenom aufgeführt. Bei den typischerweise kleinen, vorzugsweise in Rektum und Sigma lokalisierten hyperplastischen Polypen handelt es sich im biologischen Sinne um Neoplasien, klinisch gehen diese jedoch nicht in Karzinome über und können daher als biologisch harmlos eingestuft werden. Hyperplastische Polypen lassen sich histologisch aufgrund ihrer anderen Architektur von sessilen serratierten Läsionen abgrenzen.  

Das tradionelle serratierte Adenom (TSA) ist eine ähnlich den konventionellen Adenomen polypoid wachsende Neoplasie, die anders als die SSLs konventionelle zytologische Atypien aufweist, wie sie auch in klassischen tubulären und villösen Adenomen gefunden werden. Die Adenome werden daher seit jeher als gutartige, potenziell jedoch maligne transformierende Vorläufer eingestuft. Dazu passt auch das genetische Profil. Wie auch bei den konventionellen Adenomen finden sich hier Mutationen im KRAS.

Zahlreiche Studien konnten nachweisen, dass serratierte "Polypen" mit syn- und metachronen fortgeschrittenen kolorektalen Neoplasien assoziiert sind im Sinne von Indikatorläsionen. In einer Metaanalyse [407] werden neun Studien mit 34.480 Patienten zusammengefasst. Serratierte Polypen wurden in 15,6 % der Patienten nachgewiesen. Bei Nachweis eines serratierten Polypen hatte der Patient ein 2,05-fach erhöhtes Risiko für eine fortgeschrittene Neoplasie. Der Nachweis proximal lokalisierter serratierter Polypen war mit einer 2,77-fachen Risikoerhöhung assoziiert. Handelte es sich um große serratierte Polypen (> 1 cm), stieg das Risiko auf das 4-fache. Damit erscheinen serratierte Läsionen als Indikatorläsion, die ein erhöhtes Risiko für fortgeschrittene kolorektale Neoplasien anzeigen. Besonders Patienten mit großen serratierten Adenomen im proximalen Hemikolon sind gefährdet, fort-geschrittene kolorektale Neoplasien zu entwickeln.

Für die Nachsorgeempfehlungen nach Polypektomie kommt der Histologie der abgetragenen Läsionen eine entscheidende Bedeutung zu. Entsprechend ist die histologische Untersuchung aller abgetragenen Läsionen obligat.

Hintergrund

Die Notwendigkeit einer Angabe über den Abstand der Entfernung im Gesunden bei pT1-Karzinomen ist strittig. Unnütz ist die Messung nicht, wenn der Abstand gut beurteilt werden kann. Nach zwei Studien, in denen bei high-risk Karzinome mit einer endoskopischen R0 Entfernung ≥ 1 mm aus unterschiedlichen Gründen keine onkologische Resektion durchgeführt wurde, fand sich für diese Gruppe ein vergleichbarer Verlauf wie in der Gruppe onkologisch resezierter Patienten [416], [417].

Nodal positive T1 Karzinome

Der Anteil nodal positiver Fälle unter den kolorektalen T1 Karzinomen ist in Studien mit großen Fallzahlen reproduzierbar bei 10 – 12 % [418], [419].

Lymphknotenmetastasen (LK+) treten häufiger bei Risikofaktoren auf. Diese sind überwiegend an primär chirurgisch resezierten T1 Karzinomen ohne vorherige endoskopische Abtragung bestimmt worden und werden auf endoskopisch resezierte T1 Karzinome übertragen.

High-risk Kriterien:

Die Zahl der high-risk Kriterien ist in nationalen Leitlinien sehr unterschiedlich. Während es in Japan gemäß JSCCR sechs sind (G3/4, LVI: Lymph- und/oder BlutgefäßiInvasion (L1 und/oder V1), R1, Tumorbudding, Submukosa-Infiltration > 1.000 µm) gelten in der Bundesrepublik Deutschland nur zwei obligate (G3/4, L1) und ein fakultatives Kriterium (Budding Grad >1). Diese unterschiedliche Handhabung führt dazu, dass in Japan wesentlich mehr high-risk T1 Karzinome als in Deutschland diagnostiziert werden und damit auch entsprechend mehr sekundäre chirurgisch-onkologische Resektionen erfolgen (> 60 % der endoskopisch abgetragenen T1 Karzinome).

Die Zahl der Nodal-positiven T1 Karzinome nach sekundärer onkologischer Resektion von endoskopisch high-risk Karzinomen liegt in größeren Studien aus Japan bei 6 – 12 % [420], [412]. Da in Japan aufgrund des high-risk Kriteriums einer R1 Situation auch Karzinome mit ansonsten low-risk-Kriterien zur Empfehlung einer chirurgischen Resektion führen, würde man annehmen, dass die Rate an Nodal-positiven Karzinomen bei strengeren Kriterien in Deutschland höher liegt. Aufgrund des Fehlens entsprechender Daten ist dies aber nicht belegt.   

Risikofaktor G3/4

Die Festlegung des Tumordifferenzierungsgrades erfolgt nach den Regeln der WHO. Diese besagen, dass der Tumordifferenzierungsgrad den am schlechtesten differenzierten Tumoranteilen entspricht. Durch die Einführung einer dichotomen Einteilung in low-grade (G1/G2) und high-grade (G3/4) hat sich die bekannte Interobservervariabilität [421] hinsichtlich des Gradings verbessert, ist aber nicht eliminiert. 

Risikofaktor Lymphgefäßinvasion

Da der Anteil der G3/4 Karzinome unter den T1 Karzinomen gering ist, kommt der Lymphgefäßinvasion in Deutschland die größte Bedeutung als Risikofaktor für eine Lymphknotenmetastasierung zu. Um eine Über- und Unterinterpretation zu vermeiden, sollte ein L1 Situation dann festgelegt werden, wenn sich die Tumorzellen in endotheliasierten Spalten ohne Nachweise roter Blutkörperchen befinden. Eine Immunhistologie zur Unterscheidung von Lymph- versus Blutgefäßendothel kann im Zweifel helfen, ist aber in der Regel nicht notwendig. Auch bei der Einstufung von L1/L0 besteht zwischen Pathologien eine Interobservervariabilität unter Experten und noch mehr in der Flächenversorgung, Letztere verursacht laut einer holländischen Studie eine Therapie-entscheidende Variabilität in der Interpretation von 30 % [422].

Risikofaktor Tumor-Grading und -budding

Beim Grading eines Karzinoms soll gemäß WHO die Invasionsfront nicht berücksichtigt werden. Allerdings ist aus der täglichen Praxis bekannt, dass gerade die Invasionsfront eine Eigenschaft aufweist, die als Tumor-Budding bezeichnet wird. Es handelt sich um einzelne Tumorzellen oder auch Tumorzellaggregate an der Invasions-front, die zumeist schlecht differenziert sind und stammzellähnliche Eigenschaften aufweisen. Das Tumor-Budding ist definiert als histologischer Nachweis von Tumorzell-Clustern (fünf oder weniger Zellen) entdifferenzierter oder isolierter Tumorzellen an der Invasionsfront. Dabei soll die Invasionsfront mit 200-facher Vergrößerung mikroskopiert werden und die Grade 1 mit 0 – 4; 2 mit 5 – 9 und 3 mit > 9 Buddings oder Tumorzell-Cluster bestimmt werden. Ein Tumor-Budding Grad 2 oder 3, d.h. > 4 Buddings oder Cluster an der Invasionsfront waren in mehreren Studien ein zusätzlicher Parameter für ein erhöhtes Risiko von Lymphknotenmetastasen [419], [411], [412]. Die Daten sind allerdings schwer im Zusammenhang zu interpretieren, da in einer der Studien nur der Budding-Grad 3 als Risikofaktor gilt und in der multivariaten Analyse grenzwertig signifikant ist [412], während in einer anderen Studie Budding Grad 2 und 3 als Risikofaktor gruppiert werden, und hier die Assoziation mit Lymphknotenmetastasen nur für Karzinome mit einer Infiltrationstiefe von > 1000 µm gilt [419]. Auch beim Anteil der Karzinome mit Budding Grad 3 gibt es Unterschiede (8 % vs. 18 %), die auf eine Interobservervariabilität hinweisen.

Das Tumorbudding ist zweifellos ein prognostischer Marker. Er ist stark mit G3/4 und L1 assoziiert [423]). Das alleinige Vorliegen eines Tumorbuddings Grad 2/3 bei sonst fehlenden Risikofaktoren mag das Risiko einer Lymphknotenmetastase erhöhen, die Datenlage hier ist aber wesentlich unklarer als bei G3/4 und L1.    

Da die Analysen zum Tumorbudding vorwiegend aus Japan stammen und die Angabe des Tumorbuddings bisher in Deutschland kein Standard ist, wurde der Empfehlungsgrad zur Berücksichtigung des Tumorbuddings in der Risikobewertung von T1-Karzinomen in der 2017 überarbeiteten S3-Leitlinie abgeschwächt auf ein „kann“. Da sich an der Situation in der Bundesrepublik bislang nicht viel geändert hat, bleibt es bei der Kann-Empfehlung.

Risikofaktor Ausmaß der Submukosainvasion

Eine Einteilung in drei Drittel der Submukosa (SM1, SM2, SM3) ist nur möglich, wenn die Submukosa im Resektat komplett erfasst ist, was alleinig bei nachweisbarem Anteil der L. muscularis propria garantiert ist. Nach endoskopischer Resektion ist dies regelhaft nur nach EFTR möglich; für die überwiegende Mehrzahl der endoskopischen Resektate (EMR, ESD) ist eine Unterteilung in SM1-3 nicht möglich und das Ausmaß einer Submukosainvasion muss quantitativ in µm ausgemessen werden.

Eine tiefe Submukosainvasion (gemessen mit > 1000 µm am endoskopischen Resektat) gilt in asiatischen Leitlinien weiterhin als einer der high-risk-Faktoren für Lymphknotenmetastasen. Bereits 2013 berichtete eine japanische Arbeitsgruppe allerdings über ein geringes Risiko für Lymphknotenmetastasen von 2,2 % für pT1-Rektumkarzinome, wenn eine tiefe Submukosainfiltation der einzige histologische Risikofaktor war [413]. Eine weitere Studie zeigte für Rektum- und Kolonkarzinome eine Lymphknotenmetastasenrate von 3,8 % bei alleiniger tiefer Submukosainvasion, während die Rate bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren (G3, Budding, lymphovaskuläre Invasion) 21,6 % betrug [414].

Eine kürzlich publizierte Meta-Analyse (50 asiatische und 17 westliche Studien) ermittelte ein Risiko für Lymphknotenmetastasen von 2,6 % für pT1-Karzinome, wenn eine tiefe Submukosainvasion (> 1000 µm) der einzige histologische Risikofaktor war [415].  In einer weiteren Meta-Analyse (12 retrospektive Studien mit 831 endoskopisch und 2130 chirurgisch therapierten Patienten) zeigten eine lymphovaskuläre Invasion und ein geringer Differenzierungsgrad einen negativen Einfluss auf das Gesamtüberleben. Für das Ausmaß der Submukosainvasion galt dies auch in dieser Publikation nicht [409]. Einschränkend ist zu sagen, dass die aktuellen Meta-Analysen nahezu ausschließlich retrospektive Studien beinhalten; prospektive Daten hierzu sind weiterhin wünschenswert.

Eine Checkliste zur standardisierten histopathologischen Befundung kolorektaler Polypen sollte verwendet werden [424].

Hintergrund

Als gesicherte high-risk-Faktoren für Lymphknotenmetastasen gelten ein geringer Differenzierungsgrad und eine lymphovaskuläre Invasion am endoskopischen Resektat. Eine additive chirurgische Resektion mit Lymphknotendissektion ist hier aus onkologischen Gesichtspunkten indiziert. Für ein alleiniges Budding ist die Datenlage weniger eindeutig; für eine alleinige tiefe Submukosainvasion hat sich die Datenlage in den letzten Jahren deutlich verbessert und zeigt ein geringes Risiko für Lymphknotenmetastasen (siehe Hintergrundtext Empfehlung [6.8] – Empfehlung [6.10]).

Eine große aktuelle japanische Studie analysierte den Langzeitverlauf von 4719 Patienten mit kolorektalem pT1-Karzinom (1259 endoskopisch reseziert, 1508 primär endoskopisch und sekundär chirurgisch reseziert, 1952 primär chirurgisch reseziert). Lymphknotenmetastasen waren in 10,3 % der chirurgischen Resektate nachweisbar, wenn high-risk-Faktoren (nach japanischer Leitlinie; s.o.) vorhanden waren; bei low-risk-Karzinomen betrug die Rate 1,8 %. Nach alleiniger endoskopischer Resektion betrug die Rezidivrate 0,1 % in der low-risk-Gruppe versus 3,4 % in der high-risk-Gruppe. Die alleinig endoskopisch therapierten Patienten mit high-risk-Kriterien (n=506) wiesen in 84,6 % eine Submukosainvasion >1000 µm auf; andere high-risk-Faktoren waren deutlich seltener (lymphovaskuläre Invasion 20,6 %, Budding Grad 2/3 12,8 %, Grading G3 1 %). Eine alleinige endoskopische Resektion in der low-risk-Gruppe führte zu einem krankheitsfreien 5-Jahre-Überleben von 99,2 % [429].

Das therapeutische Vorgehen bei kolorektalen T1-Karzinomen ist in untenstehender Abbildung zusammengefasst. Aktuell spielt der MSI/dMMR-Status im Management von T1-Karzinomen aufgrund einer fehlenden belastbaren Datenbasis (noch) keine Rolle.  

Hintergrund

Als fortgeschrittene oder high-risk-Adenome (HRA), die ein erhöhtes KRK-Risiko abbilden, werden derzeit Adenome ≥ 10 mm, Adenome mit villöser Histologie und Adenome mit schwerer Dysplasie (HGIEN) klassifiziert. Adenome ohne diese Risikofaktoren werden als low-risk-Adenome (LRA) bezeichnet; LRA repräsentieren die Mehrzahl der im Rahmen von Vorsorgekoloskopien diagnostizierten Polypen.

Hintergrund 

Konventionelle Adenome

Nach Entfernung fortgeschrittener neoplastischer Kolonpolypen ist das KRK-Risiko erhöht und kann durch Surveillance-Koloskopien gesenkt werden. Eine Studie zeigte nach koloskopischer Adenomentfernung (3 – 4 Adenome < 10 mm oder 1 – 2 Adenome ≥ 10 mm) eine signifikante Reduktion der KRK-Inzidenz nach 10 Jahren, wenn Surveillance-Koloskopien durchgeführt wurden (HR 0,57, 95 % KI 0,40–0,80 nach einer Surveillance-Koloskopie bzw. 0,51, 95 % KI 0,31–0,84 nach zwei Surveillance-Koloskopien) [430]. Demgegenüber konnte nach Abtragung von 1 – 2 kleinen Adenomen (< 10 mm) keine erhöhte KRK-Inzidenz nachgewiesen werden.

Bereits 2012 hatten Cottet et al. berichtet, dass das KRK-Risiko nach Entfernung von low-risk-Adenomen (< 10 mm, keine villöse Komponente, keine HGIEN) im Verlauf von 7,7 Jahren nicht erhöht war, während nach Entfernung von high-risk-Adenomen ein deutlich erhöhtes KRK-Risiko bestand. Wenn nach Entfernung von high-risk-Adenomen Surveillance-Koloskopien durchgeführt wurden, war das Risiko deutlich geringer erhöht als bei Patienten ohne Kontrollkoloskopie (SIR 1,10, 95% KI 0,62-1,82 versus SIR 4,26, 95% KI 2,89-6,04) [431]. Große Studien bestätigten die Daten in den letzten Jahren. Lee et al konnten 10 Jahre nach 64422 Vorsorgekoloskopien kein erhöhtes KRK-Risiko nach Entfernung von 1 – 2 low-risk-Adenomen (< 10 mm, keine villöse Komponente, keine HGIEN) gegenüber der Gruppe ohne Adenome nachweisen [432]. Bis zu welcher Anzahl von low-risk-Adenomen dies gilt, wird aktuell uneinheitlich bewertet (≤ 2 oder ≤ 4) [438], [439]. Eine aktuelle Meta-Analyse zeigte allerdings nach Entfernung von 3 – 4 low-risk-Adenomen eine erhöhte Rate an metachronen fortgeschrittenen Neoplasien im Vergleich zu 1 – 2 entfernten low-risk-Adenomen (relative risk 1.264, 95% KI 1.053–1.518) [434].

Als fortgeschrittene oder high-risk-Adenome (HRA), die ein erhöhtes KRK-Risiko abbilden, werden deshalb derzeit Adenome ≥ 10 mm, Adenome mit villöser Histologie und Adenome mit schwerer Dysplasie (HGIEN) klassifiziert, Adenome ohne diese Risikofaktoren werden als low-risk-Adenome (LRA) bezeichnet.

Aktuell bestätigt eine große Studie eine Adenomgröße ≥ 10 mm (HR 4.00; 95 % KI, 2.46-6.50) und HGIEN (HR 6.61; 95 % KI, 3.31-13.2) als Risikofaktoren einer KRK-Entwicklung [440]. Die Datenlage zur villösen Histologie als Risikofaktor ist weniger einheitlich. Zuletzt war in einer britischen Studie allerdings eine villöse Histologie als Risikofaktor für metachrone fortgeschrittene Neoplasien bestätigt worden (OR 1,49; 95% KI 1,05-2,10) [441].

Eine polnische Studie mit 236089 Vorsorgekoloskopien bestätigte ein besonders erhöhtes KRK-Risiko nach Entfernung von Adenomen ≥ 20 mm oder Adenomen mit HGIEN (HR 9.25; 95% KI 6.39-13.39) [433].

Die Empfehlung zur Durchführung von Surveillance-Koloskopien und deren Zeitpunkt hängt deshalb von Zahl, Größe und Histologie der bei der ersten Koloskopie entfernten Läsionen ab. Prospektive Studien, die verschiedene Nachsorgeintervalle randomisiert vergleichen, liegen bisher nicht vor. Aufgrund der aktuellen Datenlage wird bei einer low-risk-Situation (1-2 LRA) ein Intervall von 7 bis 10 Jahren empfohlen, während bei high-risk-Situation (≥ 3 LRA oder ≥ 1 HRA) verkürzte Intervalle empfohlen werden.

Die Kontrollempfehlungen werden aktuell von einer großen retrospektiven Studie mit 11214 Patienten bestätigt, die das Auftreten metachroner Neoplasien oder eines KRK in Abhängigkeit von verschiedenen Zeitintervallen zwischen Index- und Kontrollkoloskopie analysiert (< 18 Monate, 2, 3, 4, 5, 6 Jahre). In der low-risk-Gruppe blieb das Risiko für fortgeschrittene Neoplasien bzw ein KRK auch bei langem Intervall niedrig (< 10 % bzw. < 2 %). Demgegenüber stieg die KRK-Rate in der high-risk-Gruppe bei einem Intervall von mehr als 3 Jahren deutlich an [436].

Eine Meta-Analyse mit 811.181 eingeschlossenen Patienten zeigte eine KRK-Inzidenz von 0.63 % (95% KI 0.30-0.97) nach 3 Jahren in der high-risk-Situation, von 0.37 % (95% KI 0.13-0.61) und 0.67 % (95% KI 0.36-0.99) nach 5 und 10 Jahren in der low-risk-Situation sowie von 0.32 % (95% KI 0.20-0.45) und 0.50 % (95% KI 0.30-0.69) nach 10 bzw. mehr als 10 Jahren in der adenomfreien Gruppe. Die Autoren sahen durch die Daten die Empfehlung zum 3-Jahres-Intervall in der high-risk-Situation und zu einem 5 – 10-Jahres-Intervall in der low-risk-Situation bestätigt [435].

Hintergrund 

Wie bei konventionellen Adenomen liegen prospektive Studien zur Nachsorge auch nach Entfernung serratierter Läsionen nicht vor. Eine große Studie mit 122889 Patienten zeigte nach einem medianen Follow-up von 10 Jahren ein erhöhtes KRK-Risiko nach Entfernung von serratierten Polypen ≥ 10 mm (HR  3,35; 95% KI 1,37-8,15), während das Risiko nach Entfernung kleiner Läsionen nicht erhöht war (HR 1,25; 95% KI 0,76-2,08). In dieser Studie waren hyperplastische Polypen, SSL und TSA nicht unterschieden worden; auch die Zahl der Läsionen und der Dysplasiegrad war nicht berücksichtigt [442].

Eine aktuelle Studie analysierte differenzierter die Rate metachroner fortgeschrittener serratierter Neoplasien nach Entfernung verschiedener Gruppen serratierter Läsionen (hyperplastische Polypen, SSL, TSA). Nach 5 Jahren betrug die Rate 26 % für SSL ≥10 mm (95% KI 18 % – 32 %), 21 % für 3 – 4 SSLs < 10 mm (95% KI 0 % – 42 %), 18 % für TSA (95% KI 0 % – 38 %), 27 % für SSL mit low-grade-Dysplasie (95% KI 3,6% – 45 %) und 17 % für hyperplastische Polypen ≥ 10 mm (95% KI 3.5% – 29%). Die Autoren empfehlen ein 3-Jahres-Kontrollintervall für die beschriebenen Subgruppen [443].

Nach Entfernung von 1 – 2 kleinen serratierten Läsionen (ohne Dysplasie) ist eine Koloskopie nach 5 – 10 Jahren ausreichend, während nach Entfernung von ≥ 3 SSL < 10 mm, nach Entfernung von SSL ≥ 10 mm, nach Entfernung von TSAs, nach Entfernung größerer hyperplastischer Polypen sowie bei Dysplasienachweis ein Intervall von 3 Jahren empfohlen wird. Nach Entfernung kleiner hyperplastischer Polypen (< 10 mm) wird eine Kontrollkoloskopie nicht empfohlen.

Das gleichzeitige Vorliegen fortgeschrittener Adenome und serratierter Läsionen erhöht das Risiko metachroner fortgeschrittener Neoplasien im Vergleich zum jeweils alleinigen Vorliegen. Anderson et al. berichteten über eine hohe Rate an metachronen fortgeschrittenen Neoplasien nach gleichzeitiger Entfernung von high-risk-Adenomen und serratierten Läsionen (OR 5.61; 95 % CI, 1.72 – 18.28) [444]. Weitere Daten sind erforderlich, um das optimale Nachsorgeintervall für diese Patientengruppe zu definieren.

Bzgl. des serratierten Polyposis-Syndroms wird auf den entsprechenden Hintergrundtext im Kapitel Polyposis-Syndrome verwiesen.

Hintergrund

Prospektive Untersuchungen zum Nachsorgeintervall nach endoskopischer Resektion von low-risk-Karzinomen liegen nicht vor. Eine endoskopische Kontrolle der Resektionsstelle zum Ausschluss eines Lokalrezidivs erscheint jedoch naheliegend. Sollte nach Entfernung von high-risk-Karzinomen keine chirurgische Resektion erfolgen, sollte angesichts des Risikos für Lymphknoten- und Fernmetastasen (bei gegebener therapeutischer Konsequenz) zusätzlich zur Endoskopie eine erweiterte Nachsorge individuell diskutiert werden (z. B. EUS u/o MRT für rektale Karzinome bzw. CT für Kolonkarzinome). 

Anhand der ausschließlich retrospektiven Datenlage scheint das Rezidivrisiko nach endoskopischer Resektion von pT1-Karzinomen gering. Eine Meta-Analyse mit 5167 endoskopisch therapierten Patienten ermittelte eine Gesamtrezidivrate (lokal endoluminal, lokal extraluminal oder als Fernmetastasen) von 3,3 %. Die Rezidive waren zu jeweils 50 % lokal oder als Metastasen aufgetreten. Bei low-risk-Karzinomen betrug die Gesamtrezidvrate 0,7 % (10/1499) (versus 7 % bei high-risk-Karzinomen) [445].

Hintergrund

Die Entfernung kolorektaler Adenome soll makroskopisch vollständig erfolgen und idealerweise pathologisch als komplette Resektion bestätigt werden. Bei Piecemeal-Resektionen ist die histopathologische Bestätigung einer kompletten Resektion unmöglich und das Rezidivrisiko erhöht. Eine aktuelle Studie führt 11 % der Intervallkarzinome nach erfolgter Vorsorgekoloskopie auf inkomplett resezierte Polypen zurück [453].

Das Rezidivrisiko nach Piecemeal-Resektion großer Polypen (Durchmesser >20mm) wird in der Literatur mit bis zu 20 % angegeben [454],  [455]. Vermutlich kann das Rezidivrisiko durch zusätzliche Koagulation des Resektionsrandes deutlich reduziert werden [456], [457]. Für eine eventuelle Lockerung der bisherigen Kontrollempfehlungen sind allerdings weitere Studien erforderlich. Aktuell wird weiterhin eine Kontrolle der Abtragungsstelle nach 6 Monaten und eine zweite Kontrolle 12 Monate nach der ersten Kontrolle empfohlen [454], [439].

Auch nach Entfernung von nicht-gestielten Polypen ≤ 20 mm kann eine komplette Resektion trotz makroskopisch vollständiger Resektion histopathologisch oft nicht bestätigt werden. In einer Meta-Analyse wurden inkomplette Resektionen (Adenomnachweis in der Biopsie aus dem Resektionsrand) von 15,9 % für Läsionen ≤ 10 mm und von 20,8 % für Läsionen von 10 – 20 mm berichtet. Für Polypen <5mm betrug die Rate 9,9 % nach Zangenbiopsie und 4.4 % nach Schlingenresektion [458]. Die klinische Relevanz ist hier allerdings nicht eindeutig; das Rezidivrisiko scheint deutlich geringer als nach Piecemeal-Resektion großer Polypen. Arimoto et al berichten über eine histologische komplette Resektion von 79,8 % nach Schlingenresektion von Läsionen ≤ 5 mm und von 79.5 % bei Läsionen von 6 – 9 mm; dennoch trat im Follow-up nach 3 Jahren kein Rezidiv auf [447]. Eine aktuelle prospektive Multicenter-Studie zur Kaltschlingenresektion von nicht-gestielten Polypen (Adenome und SSL; 10 – 19 mm) zeigte trotz überwiegender Piecemeal-Resektion (72 %) eine Rezidivrate von nur 1,7 % (Nachsorgeintervall Median 9.7 Monate) [373]. In einer weiteren Studie, die überwiegend Polypen von 10 – 20 mm einschloss, waren 45,3 % der SSL-Resektionen und 38 % der Adenomresektionen histologisch nicht sicher komplett; dennoch betrug die Rezidivrate 3,8 % für SSL und 7,9 % für Adenome (Nachsorgeintervall Median 13 Monate) [446]. Eine erste Kontrolle nach 12 Monaten scheint deshalb nach makroskopisch vollständiger, histologisch aber unsicherer kompletter Resektion von Polypen von 5 – 20 mm ausreichend; bei makroskopischer Unsicherheit und/oder schwerer Dysplasie sollte die bisherige Empfehlung (6 Monate) beibehalten werden.

Nach Zangenabtragung von Polypen ≤ 3 mm ist die histopathologische Beurteilung der Vollständigkeit schwierig bis unmöglich. Da die klinische Relevanz kleiner Adenome unklar ist, gilt die endoskopische Beurteilung der vollständigen Abtragung als entscheidend; eine Kontrolle der Abtragungsstelle ist entbehrlich.

Hintergrund

Die Empfehlung zur zweiten Kontrollkoloskopie hängt von den Befunden der Indexkoloskopie und der ersten Kontrollkoloskopie ab. In einer großen Studie wird die Rate fortgeschrittener Adenome bei der zweiten Kontrollkoloskopie mit 10,6 % angegeben, wenn bei den beiden ersten Koloskopien eine low-risk-Situation vorlag, mit 16,4 %, wenn initial eine low-risk-Situation und im Verlauf eine high-risk-Situation vorlag und mit 38,2 %, wenn bei beiden Vorkoloskopien eine high-risk- Situation vorlag [460].

Eine aktuelle japanische Studie bestätigt eine hohe Rate an fortgeschrittenen Adenomen von 34,5 % bei der zweiten Kontrollkoloskopie, wenn bei beiden Vorkoloskopien fortgeschrittene Adenome entfernt worden waren [459].

Das Kontrollintervall für die zweite Kontrollkoloskopie kann anhand der Befundlage der ersten Kontrollkoloskopie weitgehend analog zum Vorgehen nach der Indexkoloskopie ausgesprochen werden (siehe Empfehlung [6.18], [6.20], [6.21], [6.23]). Als Ausnahme hiervon ist die Situation zu betrachten, wenn initial fortgeschrittene Adenome entfernt wurden und dann nach 3 Jahren eine low-risk-Situation vorliegt (maximal 1 – 2 low-risk-Adenome). Bei dieser Konstellation liegt die Rate metachroner Adenome bei der zweiten Verlaufskoloskopie deutlich höher als bei Patienten, bei denen in beiden ersten Koloskopien eine low-risk-Situation vorlag [460]. Ein verkürztes Intervall von 5 Jahren scheint hier gut begründet.

Für serratierte Polypen liegen keine gesonderten Daten zur zweiten Kontrollkoloskopie vor. Hier gilt aktuell die Empfehlung analog zum Vorgehen nach der Indexkoloskopie (siehe Empfehlung [6.21])

Hintergrund

Eine kürzlich publizierte Meta-Analyse konnte für Acetylsalicylsäure, Celecoxib und Metformin keinen Effekt zur Sekundärprophylaxe (Entstehung metachroner Neoplasien) nach Polypenentfernung zeigen. Einzig effektiv war eine Kombination aus Difluoromethylornithin (DFMO) und Sulindac [39]. Für Vitamin D konnte in einer Meta-Analyse kein Benefit nachgewiesen werden [28]. Eine randomisierte Studie zeigte ein vermehrtes Auftreten serratierter Läsionen nach Gabe von Calcium oder der Kombination Calcium/Vitamin D [461]. Eine allgemeine Empfehlung zur medikamentösen Sekundärprophylaxe kann aufgrund der aktuellen Datenlage weiterhin nicht ausgesprochen werden.