7. Therapie des fortgeschrittenen Stadiums – Hodgkin Lymphom
Autoren der Hintergrundtexte: Stefanie Kreissl, Jan Kriz, Ralph Naumann, Heinz Schmidberger, Nicole Skoetz, Peter Borchmann
Allen Patienten soll eine Behandlung im Rahmen klinischer Studien angeboten werden, sofern keine Ausschlusskriterien eine Teilnahme unmöglich machen.
- Konsens
- Starker Konsens
Zu Empfehlung 7.1.
Die Behandlung des fortgeschrittenen Hodgkin Lymphoms besteht im Allgemeinen in einer Polychemotherapie mit gegebenenfalls anschließender Strahlentherapie. Genaueres zu Staging und Diagnostik siehe Kapitel 3.
Aktuelle Studien der Deutschen Hodgkin Studiengruppe sind unter dem Link: http://www.ghsg.org/ einsehbar.
7.1 Wahl der Chemotherapie und Zahl der Zyklen
Erwachsene Patienten bis zu 60 Jahren mit fortgeschrittenem HL sollen mit BEACOPPeskaliert behandelt werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊕
Gesamtüberleben
⊕⊕⊕⊕PFS
⊕⊕⊝⊝TRM
⊕⊕⊝⊝Langzeitnebenwirkungen (Sekundärneoplasien)
keine DatenQoL
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [175] [176] [177] [178] [179]
Evidenztabellen (1)
7.1 EvT 7.2Die Anzahl der Zyklen richtet sich nach dem Ergebnis des Interim-Stagings mittels PET/CT* nach 2 Zyklen. PET/CT-negative Patienten sollen 2 weitere Zyklen BEACOPPeskaliert, PET/CT-positive Patienten sollen, wie bisher, 4 weitere Zyklen erhalten.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊕
Gesamtüberleben
⊕⊕⊕⊕PFS
⊕⊕⊕⊝TRM
⊕⊕⊕⊝Langzeitnebenwirkungen (Tod durch Sekundärneoplasien)
keine DatenQoL
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [177]
Evidenztabellen (1)
7.1 EvT 7.3Weltweit werden verschiedene Schemata zur Chemotherapie des fortgeschrittenen HL eingesetzt. Als internationaler Standard gelten sechs bis acht Zyklen ABVD gefolgt von einer konsolidierenden Strahlentherapie auf initiale Bulk- oder Resttumoren über 1,5 cm im Durchmesser. Seit der GHSG HD15 Publikation definierte die Deutsche Hodgkin Studiengruppe „sechs Zyklen BEACOPPeskaliert gefolgt von Strahlentherapie nur für Patienten mit PET/CT-positiven Resttumoren über 2,5 cm“ als neuen Standard in der Therapie des fortgeschrittenen HL [28]. Mit diesem Therapieansatz lag das Gesamtüberleben bei 95% nach fünf Jahren, was zuvor in keiner anderen Studie weltweit beschrieben werden konnte. Darüber hinaus war der negative prädiktive Wert der PET/CT-Untersuchung mit 94,6% hoch und bestätigte die Sicherheit dieser Methode zur Therapiestratifizierung bei Patienten mit PET/CT-negativen Tumorresten nach Chemotherapie. Ein Update der HD15 Auswertung mit einem Follow-Up von 102 Monaten bekräftigte den Benefit einer Reduktion auf 6 Zyklen sowohl hinsichtlich des Langzeitüberlebens als auch hinsichtlich der Langzeit-Toxizität [180] Basierend auf diesen Daten wurde BEACOPPeskaliert mittlerweile auch von anderen europäischen Studiengruppen wie etwa der LYSA (Lymphoma Study Association) und der EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) als Standardtherapie für das fortgeschrittene HL übernommen.
Der Stellenwert der PET/CT als Methode zur Therapiestratifizierung im Sinne einer „Dosis-Eskalation“ wurde in einer englischen randomisierten Phase III Studie (RATHL- Studie) an Patienten mit fortgeschrittenem Hodgkin Lymphom (IIB-IV, IIA + Risikofaktoren) geprüft [181]. Alle Patienten erhielten initial 2 Zyklen ABVD und wurden im Falle eines positiven PET/CT-Ergebnisses nach 2 Zyklen mit entweder 6 Zyklen BEACOPP14 oder 4 Zyklen BEACOPPeskaliert weiterbehandelt. Patienten mit einem negativen PET/CT-Befund wurden zwischen weiteren 4 Zyklen ABVD vs. 4 Zyklen AVD randomisiert. Für keinen der 4 Therapiearme gab es eine Kontrollgruppe. PET/CT-Positivität war definiert als „über Leberniveau“ (Deauville 4). Patienten im Stadium IIA + Risikofaktoren entsprechen nach der Definition der GHSG dem mittleren Stadium. Das 3-Jahres PFS der PET/CT-positiven Patienten im Stadium III+IV lag bei 63,9% (52,9–72,9), bei den PET/CT-negativen Patienten 82,1% (76,5–86,5) für ABVD bzw. 82,1% (76,3–86,4) für AVD. In der Gesamtkohorte der Patienten im Stadium III und IV ≤ 60 Jahren lag das 3 Jahres PFS in dieser Studie bei 79,8% (95% CI, 76,3–82,9) und ist somit bereits ca. 10% schlechter als nach 5 Jahren mit BEACOPP als initialer Therapie [28]. Angesichts dieser Ergebnisse wird der Ansatz der PET/CT-adaptierten Dosiseskalation von der Deutschen Hodgkin Studien Gruppe für Patienten im fortgeschrittenen Stadium nicht empfohlen.
BEACOPPeskaliert wird aktuell in großen Teilen Europas, nicht jedoch in den USA oder im Vereinigten Königreich eingesetzt. Im Zentrum der wissenschaftlichen Debatte steht die höhere Rate der therapieassoziierten Akut- und Langzeitnebenwirkungen unter BEACOPPeskaliert. Der besseren Verträglichkeit und einfacheren Durchführbarkeit von ABVD steht jedoch eine deutlich höhere Rezidivrate gegenüber [182][183][184] . Bis dato wurden vier prospektive Studien veröffentlicht, in den ABVD und BEACOPP randomisiert verglichen wurden. Es folgt eine Gegenüberstellung der beiden Therapieschemata anhand der aktuellen publizierten Daten.
Zur Beurteilung des Therapieansprechens hat sich die Verwendung des „Deauville Scores“ durchgesetzt [185] Die Beurteilung erfolgt durch den visuellen Vergleich der Nuklidbelegung des Restgewebes mit den Hintergrundregionen wie Mediastinum oder Leber. Da In HD18 nur solche Patienten mit einer Nuklidbelegung oberhalb des Leberniveaus ein schlechteres Überleben zeigten [186], wird dieser visuelle Grenzwert zur Definition einer positiven PET im Therapieansprechen fortgeschrittener Stadien genutzt. Das bedeutet, dass PET-Untersuchungen mit einem
Deauville Score ≥ 4 als PET-positiv einzuordnen sind.
7.1.1 Therapieoutcome
Die Studie, die ABVD als Standard empfohlen hat [184], zeigte nach 60 Monaten medianer Nachbeobachtung ein Gesamtüberleben von 84%. In dieser randomisierten, italienischen Studie an 331 Patienten im fortgeschrittenen Stadium wurden 6-8 Zyklen ABVD mit 8 Zyklen BEACOPP (4x BEACOPPeskaliert + 4x BEACOPPbasis) verglichen. Primärer Endpunkt der Studie war die Freedom from First Progression (FFP)-Rate, als sekundärer Endpunkt sollte das Gesamtüberleben beobachtet werden. Das FFP 7 Jahre nach Therapie war unter BEACOPP mit 12% Unterschied signifikant besser als unter ABVD (85% unter BEACOPP und 73% unter ABVD, p=0,004). Gleichzeitig zeigte sich in dieser Studie ein Vorteil im Gesamtüberleben bei einem mittleren Follow-up von 61 Monaten, der mit 5% jedoch nicht statistisch signifikant war (89% unter BEACOPP und 84% unter ABVD, p = 0,39). Die Autoren sprachen sich aufgrund der niedrigeren Toxizitätsrate und dem nicht signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben für das ABVD-Schema als Therapiestandard für das fortgeschrittene HL aus. Aus der fehlenden Signifikanz des Unterschieds im Gesamtüberleben kann jedoch nicht auf Gleichheit der beiden Therapieschemata geschlossen werden. Zudem war die Studie nicht dafür geplant, Unterschiede im Gesamtüberleben zu zeigen, weshalb die Patientenfallzahl zu gering war, um wahre Unterschiede im Gesamtüberleben ausreichend genau bestimmen zu können. Im indirekten Vergleich lag das Gesamtüberleben mit ABVD 11% unter dem Überleben in der HD15-Studie mit 6 Zyklen BEACOPPeskaliert [28].
Die 2012 veröffentlichte EORTC Studie (auch einschlossen in [158]ist die bislang größte von vier Studien, die diese beiden Chemotherapie-Schemata bei Hochrisiko-Patienten (definiert durch einen International Prognostic Score (IPS) ≥ 3) im Stadium III und IV direkt verglich [187]. Die Randomisierung erfolgte zwischen 8 Zyklen ABVD und 4 Zyklen BEACOPPeskaliert + 4 Zyklen BEACOPPbasis. Es zeigte sich ein Unterschied im progressionsfreien Überleben (PFS) von 15% nach nur 4 Jahren (84% für BEACOPPeskaliert vs. 69,4% für ABVD). Das Gesamtüberleben nach 4 Jahren war unter BEACOPP mit 90,3% ebenfalls deutlich besser als unter ABVD (86,7%), jedoch aufgrund der kurzen Beobachtungszeit noch nicht statistisch signifikant. Im ABVD Arm starben insgesamt 33 Patienten (BEACOPP n=23), wobei die Hauptursache das Hodgkin Lymphom selber war. Dies betraf 5,5% im ABVD Arm und 2,6% im BEACOPP Arm. Die Rate an Sekundärneoplasien lag nach vier Jahren bei 3,4% für ABVD und 4,7% für BEACOPP und war somit nicht unterschiedlich (p=0,584). Die Autoren schlussfolgerten, dass der primäre Endpunkt zwischen den Schemata vergleichbar war, wohingegen deutlich mehr Progression und Rezidive unter ABVD beobachtet wurden.
Zu Empfehlung 7.2.
Eine weitere Phase III-Studie prüfte diese beiden Therapieansätze an Niedrig-Risiko-Patienten (IPS < 3) mit fortgeschrittenem HL [188]. Eingeschlossen wurden Patienten < 60 Jahre im Stadium III oder IV nach Ann Arbor mit einem International Prognostic Index IPI von 0–2. 150 Patienten konnten randomisiert werden, 80 für den ABVD und 70 für den BEACOPP Arm. Die CR Rate lag bei 85% für ABVD und 90% für BEACOPP. Rezidive waren nach ABVD signifikant häufiger (14 versus 3). Nach einem medianen Follow-up von 5,5 Jahren waren insgesamt acht Patienten gestorben: sieben nach ABVD und einer nach BEACOPP. Nach 5 Jahren zeigte sich in dieser Studie ebenfalls eine signifikante Überlegenheit im Sinne des PFS von 18% unter BEACOPP (75% ABVD vs. 93% BEACOPP; HR=0,3. p=0,007). Das Gesamtüberleben war mit 99% unter BEACOPP höher als unter ABVD (92%; HR=0,18. p=0,06).
Der Benefit von BEACOPP ist demnach für alle Patienten im fortgeschrittenen Stadium unabhängig von dem IPS-Score gleich signifikant. Vor allem aber ist der Unterschied klinisch relevant und für den einzelnen Patienten bedeutsam. Der Unterschied wurde in vier von vier Studien in gleichem Ausmaß gefunden, sodass eine Gleichwertigkeit von ABVD hinsichtlich des Gesamtüberlebens unter wissenschaftlichen Kriterien ausgeschlossen werden kann (siehe Tabelle 3). Eine gepoolte Analyse des Gesamtüberlebens in diesen 4 Studien bestätigte einen statistisch signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben mit zunehmender Nachbeobachtungszeit [189].
Tabelle 6: PFS und OS von ABVD und BEACOPP-Varianten im direkten Vergleich in vier Studien
| Studie | Gruppe | N | 5 Jahres PFS | Unterschied BEACOPP begünstigend (%) | p | 5-Jahres OS | Unterschied BEACOPP begünstigend (%) |
| HD 2000 | ABVD | 99 | 68 | 13 | 0,038 | 84 | 8 |
| BEACOPP (4 esc+ 2std) | 98 | 81 | 92 | ||||
| IIL † | ABVD | 168 | 73 | 12 | 0,004 | 84 | 5 |
| BEACOPP (4 esc+ 4std) | 163 | 85 | 89 | ||||
| IG 20012 IPS 3-7 ‡ | ABVD | 275 | 69 | 15 | 0,0003 | 86,7 | 4 |
| BEACOPP (4 esc+ 4std) | 274 | 84 | 90,3 | ||||
| LYSA H34 IPS 0-2 | ABVD | 77 | 75 | 18 | 0,008 | 92 | 7 |
| BEACOPP (4 esc+ 4std) | 68 | 93 | 99 | ||||
| HD15 | 6 BEACOPP esc | 711 | 91 | 95,3 | |||
|
PFS: Progressionsfreies Überleben; OS: Gesamtüberleben; esc: eskaliert; std: Standard; † 7-Jahres-PFS: ‡ 4-Jahres-PFS |
|||||||
Eine im Jahr 2013 von der GHSG in Kooperation mit der Cochrane Heamatological Malignancies Group (CHMG) und der Universität Bern publizierte Netzwerkanalyse widmete sich ebenfalls der Frage nach der Wahl der initialen Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem HL. Insgesamt konnten 77 Publikationen identifiziert werden und 14 unterschiedliche Studien, die 11 unterschiedliche Regime in dieser Indikation getestet hatten. Mehr als 10.000 Patienten und 47.000 Patientenjahre im Follow-up mit 1.189 Ereignissen waren für die Auswertung verfügbar. Das mediane Follow-up Intervall betrug 5,9 Jahre [190].
Für ABVD wurde ein Gesamtüberleben von 88% nach fünf Jahren angenommen. Diese Annahme beruht auf einer Schätzung, die eine Verbesserung der Ergebnisse über die Zeit voraussetzt. Ein solcher Trend konnte in allen verfügbaren Studien von 1980–2010 beobachtet werden. Beim Vergleich der Überlebensraten zeigte sich ein hochsignifikanter Vorteil für sechs Zyklen BEACOPPeskaliert oder acht Zyklen BEACOPP14. Selbst acht Zyklen BEACOPPeskaliert waren signifikant besser als der Standardarm ABVD. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein BEACOPP-enthaltendes Schema das beste Schema bezüglich des Gesamtüberlebens ist, betrug 100%. In einer weiteren Analyse wurden digitalisierte Kaplan-Meyer Analysen verwendet. Hierbei zeigte sich ein Gesamtüberlebensunterschied von 10% nach fünf Jahren zum Vorteil von BEACOPPeskaliert. Der Unterschied im Gesamtüberleben ist jedoch nicht nur statistisch hochsignifikant. Die Hazards und somit die Überlebensunterschiede zeigten sich über die Zeit zunehmend, was einmal mehr die klinische Bedeutung einer initial maximal effektiven Lymphomkontrolle unterstreicht. Die Schwäche dieser Meta-Analyse liegt insbesondere in den unterschiedlichen Einschlusskriterien der verschiedenen Studien. So wurden in den ABVD-Studien überwiegend auch frühe Stadien eingeschlossen, was für die BEACOPP-enthaltenden Studien nicht der Fall war. Insofern ist der berechnete und gefundene Effekt wahrscheinlich unterschätzt. Ebenfalls muss vor einer Verallgemeinerung dieser Ergebnisse gewarnt werden, da alle BEACOPP-enthaltenden Studien in Europa durchgeführt wurden.
In Ländern mit breiter medizinischer Versorgung und Infrastruktur bietet BEACOPPeskaliert einen wesentlichen Überlebensvorteil, der in allen indirekten und direkten Vergleichen und schließlich auch in dieser Meta-Analyse mit höchster Evidenz bewiesen wurde. Ein entsprechendes Gesundheitssystem ist jedoch eine wesentliche Voraussetzung für eine sichere Durchführung der Therapie mit BEACOPPeskaliert. In Deutschland, so zeigen es die Studien der GHSG, ist BEACOPPeskaliert sicher im stationären und ambulanten Versorgungssektor durchführbar.
7.1.2 Therapie-assoziierte Mortalität (TRM) unter BEACOPPeskaliert
In der Diskussion über das Nutzen-Risiko-Verhältnis von BEACOPPeskaliert kommt der therapieassoziierten Mortalität eine besondere Bedeutung zu. Eine retrospektive Analyse der GHSG von über 3400 Patienten im fortgeschrittenen Stadium, die in den Studien HD9, HD12 oder HD15 mit BEACOPPeskaliert behandelt wurden, ergab eine TRM von insgesamt 1,9%. Häufigste Ursache therapieassoziierter Todesfälle waren Infektionen in Neutropenie. Etwa ein Drittel aller Todesfälle ereignete sich während des 1. Zyklus Chemotherapie, weshalb die GHSG seither die stationäre Verabreichung des 1. Zyklus BEACOPPeskaliert empfiehlt. Ein Patientenalter ≥40 Jahre sowie ein schlechter Allgemeinzustand (Eastern Co-operative Oncology Group Performance Status - ECOG) = 2 oder Karnofsky <80%) waren die Hauptrisikofaktoren in der multivariaten Analyse. Maßnahmen wie eine obligate Dexamethason-Vorphase Therapie für Patienten >40 Jahre sowie eine obligate Antibiotika Prophylaxe für die Dauer der Aplasie im Rahmen der aktuellen GHSG Studie für fortgeschrittene Stadien (HD18) konnten die TRM Rate mittlerweile für alle Patienten auf 0,7% senken [160].
Das TRM Risiko ist demnach mithilfe der klinischen Parameter „Alter“ und „Allgemeinzustand“ gut abschätzbar. Patienten unter 40 Jahren in gutem Allgemeinzustand hatten in dieser Analyse eine TRM von <1%, so dass die Therapie in diesem Kollektiv als sicher und ambulant durchführbar eingestuft werden kann. Diese Charakteristika treffen auf die Mehrzahl unserer Patienten zu.
Eine Langzeit-Auswertung der HD9- und HD12 Studie mit einem Follow-up von bis zu 15 Jahren bestätigte zudem die Überlegenheit einer intensivierten Therapie mit BEACOPPeskaliert auch im Hinblick auf das langfristige Überleben. Der Benefit einer effektiven Erstlinien-Therapie scheint demnach nicht durch Langzeittoxizitäten einschließlich Zweitneoplasien aufgehoben zu werden [191]. Dennoch bleibt die Reduktion der Therapie-assoziierten Nebenwirkungen auch nach dieser Analyse weiterhin das primäre Ziel in der Therapie der fortgeschrittenen Stadien.
7.1.3 Anzahl der Zyklen
Zu Empfehlung 7.3.
Bei einem Gesamtüberleben von 95% unter dem aktuellen Standard von 6 Zyklen BEACOPPeskaliert liegt die aktuelle Herausforderung in der Behandlung des fortgeschrittenen HL in der Verbesserung der First-Line Therapie hinsichtlich der therapieassoziierten Akut- und Langzeitnebenwirkungen [28][180]. Mit dem Ziel, die Nebenwirkungsrate bei gleichbleibend gutem Therapieerfolg zu minimieren, evaluierte die HD18 Studie der GHSG die Reduktion der Zyklenanzahl für Patienten mit gutem, frühen Therapieansprechen. Bis zur Endauswertung der HD15 Studie lag der Standard bei 8 Zyklen BEACOPPeskaliert, nach dem Studienamendment im Juni 2011 wurde der neue Standard 6 Zyklen BEACOPPeskaliert in die HD18 Studie übernommen. Die Beurteilung des frühen Ansprechens auf die Chemotherapie erfolgte nach 2 Zyklen mittels Positronenemissionstomographie (PET)/CT. Während PET/CT-positive Patienten weiterhin 6 Zyklen BEACOPPeskaliert erhielten, wurden PET/CT-negative Patienten zwischen der Standardtherapie (6/4 weitere Zyklen) und dem experimentellen Therapiearm (2 weitere Zyklen) randomisiert. Die Rekrutierungszeit dieser internationalen, randomisierten Phase III Studie dauerte von 2008 bis 2014. Insgesamt wurden 2101 Patienten in die Studie eingeschlossen, davon 1005 Patienten mit negativer Interim-PET/CT [192].
In der Endauswertung 2017 zeigte sich eine Nicht-Unterlegenheit von 4 Zyklen BEACO-PPeskaliert im Sinne des PFS (5-Jahres PFS für 8/6x BEACOPPeskaliert: 90,8% [95% CI: 87,9% - 93,7%]; 5-Jahres PFS für 4 Zyklen: 92,2% [95% CI: 89,4% - 95,0%]). Die Rate der hämatologischen Toxizitäten (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) Grad 3-4 lag mit 90% im experimentellen Arm deutlich unter der Rate im Standardarm (95%), die Rate der schweren Infektionen konnte ebenfalls deutlich reduziert werden (15% für 8/6x BEACOPPeskaliert versus 8% für 4x BEACOPPeskaliert). Akute schwere Organtoxizitäten wurden bei 18% der Patienten im Standardarm und bei 8% im experimentellen Arm beobachtet. Die bessere Therapieverträglichkeit unter 4 Zyklen BEACOPPeskaliert führte zu einem Vorteil im Gesamtüberleben nach 5 Jahren mit 97,7% (96.2–99.3) im Vergleich zum Standardarm mit 95,4% (93,4–97,4; p=0,004) [193].
Basierend auf diesen Ergebnissen definiert die Deutsche Hodgkin Studiengruppe 4 Zyklen BEACOPPeskaliert als neuen Therapiestandard für PET/CT-2-negative Patienten. PET/CT-positive Patienten werden weiterhin mit insgesamt 6 Zyklen BEACOPPeskaliert behandelt.
7.1.4 Neue Ansätze in der Therapie des fortgeschrittenen HL-Targeted Therapy
Eine weitere Strategie zur Reduktion der therapieassoziierten Toxizitäten stellt die Implementierung von neuen, zielgerichteten Substanzen wie etwa Brentuximab Vedotin (Adcetris®) in die Primärtherapie dar. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Brentuximab Vedotin transportiert über Bindung an das tumorspezifische CD30 Antigen ein hochpotentes synthetisches Zytostatikum, Monomethylauristatin E (MMAE), direkt in die maligne Zelle. Das Zytostatikum aus der Gruppe der Vinca-Alkaloide führt über eine Unterbrechung des mitotischen Spindelapparats zum Zellzyklus-Arrest und in Folge zur Apoptose aller CD30-exprimierenden Zellen. Der Vorteil dieses neuen Wirkungsprinzips liegt in der Selektivität der Chemotherapie für die malignen Zellen [194][195].
Brentuximab Vedotin hat in einer im Juni 2012 veröffentlichten Phase II Studie eine außerordentlich gute Verträglichkeit bei sehr guter Wirksamkeit im Rezidiv nach Hochdosis-Chemotherapie gezeigt [196]. Unter bis zu 16 Zyklen Brentuximab Vedotin in 3-wöchigem Abstand wurde bei über 90% der Patienten ein Tumoransprechen beobachtet und immerhin 34% erreichten eine erneute komplette Remission. Die aufgetretenen Nebenwirkungen waren überwiegend mild und klinisch gut beherrschbar. Die europaweite Zulassung zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30-positiven HL nach Autologer Stammzelltransplantation (ASCT) bzw. nach mindestens 2 vorangegangenen Therapien, wenn eine ASCT oder Polychemotherapie nicht in Frage kommen, erfolgte Ende 2012.
Aufgrund des einzigartigen Wirkmechanismus und auch klinisch überzeugenden Verhältnisses von Wirkung zu Nebenwirkung sollte Brentuximab Vedotin schließlich auch in die Primärtherapie integriert werden.
Eine amerikanische Phase I Studie mit 51 Patienten testete erstmals die Sicherheit und Verträglichkeit von Brentuximab Vedotin in Kombination mit ABVD bzw. AVD in der Primärtherapie des fortgeschrittenen HL. Die Patienten erhielten jeweils entweder 6 Zyklen ABVD-A (Adcetris®) oder 6 Zyklen AVD-A. Wegen unerwarteter Todesfälle, aufgrund pulmonaler Ereignisse in der Kombination von Bleomycin und Brentuximab Vedotin, wurde der ABVD-BV Arm abgebrochen und ein Arm mit AVD-BV (AVD-A, Adcetris) eröffnet. In diesem wurden 26 Patienten mit einer fixen Dosis von BV (1,2 mg/kg KG) behandelt. Die Neutropenie Grad 3 oder 4 Rate lag in dieser Kombination bei 73%, also höher als mit ABVD zu erwarten wäre. Dasselbe gilt für die Neuropathie Rate, die mit 69% für die sensorische und 16% für die motorische Neuropathie sehr hoch ausfiel [197]. Überwiegend handelte es sich dabei um Grad 1 oder 2 Neuropathien, leider jedoch berichten die Autoren nicht, ob sich diese nach Beendigung der Therapie wieder erholen oder nicht. In der 2018 publizierten ECHELON I Studie, einer internationalen randomisierten Phase III Studie, wurde die Kombination aus BV mit AVD (AVD-A) versus ABVD allein bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium verglichen. Die Autoren berichteten eine überlegene Wirksamkeit für AVD-A mit einem 2-Jahres-modified PFS von 82% vs. 77% für das konventionelle ABVD Schema. In Anbetracht der ungewöhnlich kurzen Beobachtungszeit und des international schwer vergleichbaren primären Endpunktes (modified PFS) bleibt jedoch ein längeres FU abzuwarten. Zudem zeigte sich insbesondere unter AVD-A eine relevante Rate an peripheren Neuropathien, welche in die Bewertung dieser Therapiekombination einfließen sollte [198]. Nach Veröffentlich dieser Studie wurde Brentuximab schließlich auch für die Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit bislang unbehandeltem CD30+ Hodgkin Lymphom (HL) im Stadium IV in Kombination mit AVD zugelassen.
7.1.5 Targeted BEACOPP-Studie der GHSG
Der Ansatz der „targeted therapy“ wurde schließlich auch von der Deutschen Hodgkin Studien Gruppe untersucht. Hierfür wurde das klassische BEACOPP-Schema vollständig überarbeitet und in zwei unterschiedlichen Varianten mit Brentuximab Vedotin kombiniert. In einem konservativen Ansatz wurde Vincristin durch BV ersetzt und Bleomycin gestrichen (BrECAPP). In einem stärker modifizierten Schema wurde zusätzlich Procarbazin durch Dacarbazin ersetzt und die langfristige Gabe von Prednison von einer kurzfristigen Gabe von Dexamethason abgelöst (BrECADD). Ziel ist die Reduktion insbesondere der Procarbazin-, Bleomycin- und Vincristin-assoziierten Nebenwirkungen bei gleichzeitigem Erhalt der hohen Effektivität des klassischen BEACOPPeskaliert-Regimes. Beide neuen Schemata wurden anschließend in der „Targeted BEACOPP-Studie“, einer randomisierten Phase II Studie, an 104 Patienten mit fortgeschrittenem HL getestet [199]. Bezogen auf den primären Endpunkt und die komplette Remissionsrate nach Abschluss der Chemotherapie zeigte sich für beide Varianten eine Wirksamkeit, die der von BEACOPPeskaliert entspricht (86% für BrECAPP [95%-CI: 73%-94%] und 88% für BrECADD [95%-CI: 77%-96%]). Sehr ermutigend waren aber vor allem die Daten zur Machbarkeit und Sicherheit, die für beide Varianten, insbesondere aber für das BrECADD-Schema, deutlich höher ausfiel als für BEACOPPeskaliert. Die Rate der schweren Organtoxizitäten lag im BrECADD Arm bei 4% im Vergleich zu 17% mit BrECAPP.
Das BrECADD-Schema wird aktuell in einer internationalen, randomisierten Phase III Studie der GHSG, der HD21-Studie, mit dem aktuellen Standard BEACOPPeskaliert verglichen (NCT02661503). Untersucht wird die Nicht-Unterlegenheit des neuen Schemas hinsichtlich der Therapiewirksamkeit sowie Überlegenheit in Bezug auf die therapieassoziierte Morbidität. Die Rekrutierung läuft seit Juli 2016 und wir voraussichtlich 2020 abgeschlossen sein. Insgesamt sollen 1500 Patienten eingeschlossen werden.
7.2 Rolle der PET/CTs zur weiteren Therapieentscheidung
Mit Hilfe der PET/CT während einer laufenden Chemotherapie (Interim-PET/CT) soll das individuelle Ansprechen auf die Therapie frühzeitig erfasst werden.
Im Rahmen von Studien (GHSG HD18) wurde gezeigt, dass das FDG-PET/CT nach 2 Zyklen Chemotherapie mit BEACOPP eine Selektion der Patienten erlaubt, bei denen eine weitere Reduktion der Chemotherapie möglich ist (siehe auch 7.1.3).
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Gesamtüberleben
⊕⊕⊕⊝PFS
⊕⊕⊝⊝TRM
⊕⊕⊝⊝Langzeitnebenwirkungen (Tod durch Sekundärneoplasien)
keine DatenQoL
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [177]
Evidenztabellen (1)
7.2 EvT 7.4Zu Empfehlung 7.4.
Die PET/CT zur Beurteilung des Therapieansprechens nach 2 Zyklen Chemotherapie ist heute Standard [37]. Darüber hinaus wurde in hochwertigen, randomisierten Studien gezeigt, dass durch die frühe PET/CT nicht nur unter Therapie progrediente Patienten frühzeitig erkannt werden können, sondern, dass auch die auf die Therapie ansprechenden Patienten von einer PET/CT gesteuerten Therapie profitieren [67][193].
7.3 PET/CT nach Chemotherapieabschluss
Mit Hilfe der PET/CT nach Therapie soll das individuelle Ansprechen auf die Chemotherapie beurteilt werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Sensitivität
⊕⊕⊕⊝Spezifität
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [200] [201]
Änderungshinweis
Mit Hilfe der PET/CT* nach Therapie soll das individuelle Ansprechen auf die Chemotherapie beurteilt werden. *CAVE: Die PET Untersuchung ist nicht Gegenstand des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenversicherung (Kostenübernahme nicht gesichert)Evidenztabellen (1)
7.3 EvT 7.5Nach Chemotherapie mit BEACOPPeskaliert soll die Entscheidung über eine konsolidierende Strahlentherapie von Resten ≥1,5 cm Größe PET/CT-basiert erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Sensititvität
⊕⊕⊕⊝Spezifität
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [201] [200]
Änderungshinweis
Nach Chemotherapie mit BEACOPPeskaliert soll die Entscheidung über eine konsolidierende Strahlentherapie von Resten ≥1,5 cm Größe PET/CT-basiert erfolgen. *CAVE: Zugelassene Indikation als Leistung der GKV ist der Einsatz der PET zur Entscheidung über die Bestrahlung von mittels CT dargestellten Resttumoren eines Hodgkin-Lymphoms mit einem Durchmesser von > 2,5 cm nach bereits erfolgter Chemotherapie.Evidenztabellen (1)
7.3 EvT 7.6Für andere Therapieregime ist der Stellenwert der FDG-PET/CT nach der Chemotherapie in fortgeschrittenen Stadien hinsichtlich einer möglichen Therapieadaptation noch nicht ausreichend geprüft. Außerhalb von Studien soll nicht aufgrund eines PET/CT-Ergebnisses vom Therapiestandard abgewichen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Für andere Therapieregime ist der Stellenwert der FDG-PET/CT* nach der Chemotherapie in fortgeschrittenen Stadien hinsichtlich einer möglichen Therapieadaptation noch nicht ausreichend geprüft. Außerhalb von Studien soll nicht aufgrund eines PET/CT-Ergebnisses vom Therapiestandard abgewichen werden. *CAVE: Die PET Untersuchung ist nicht Gegenstand des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenversicherung (Kostenübernahme nicht gesichert)Zu Empfehlung 7.5., 7.6. und 7.7.
Bei mehr als der Hälfte der Patienten mit fortgeschrittenem HL zeigt sich nach effektiver Chemotherapie noch residuelles Lymphomgewebe. Um über eine konsolidierende Bestrahlung zu entscheiden, ist die Diskriminierung zwischen aktivem und inaktivem Tumorrestgewebe essentiell [166].
Die PET/CT im Abschlussstaging nach Chemotherapie ist Standard [37]. In der HD15 Studie für fortgeschrittene Stadien konnte gezeigt werden, dass bei PET/CT negativen Patienten nach effektiver Chemotherapie (BEACOPP) auf die Bestrahlung verzichtet werden kann [166][28][180] (siehe auch Kapitel 7.17.).
7.4 Rolle der Strahlentherapie
Patienten, die auf die Chemotherapie angesprochen haben, aber PET/CT-positives Restgewebe zeigen, sollen eine lokale Strahlentherapie erhalten.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Gesamtüberleben
⊕⊕⊕⊝PFS
⊕⊝⊝⊝TRM
⊕⊝⊝⊝Langzeitnebenwirkungen (Todesfälle durch Sekundärneoplasien)
keine DatenQoL
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [200] [202] [179]
Änderungshinweis
Patienten, die auf die Chemotherapie angesprochen haben, aber PET/CT*-positives Restgewebe zeigen, sollen eine lokale Strahlentherapie erhalten. *CAVE: Die PET Untersuchung ist nicht Gegenstand des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenversicherung (Kostenübernahme nicht gesichert) Nicht berichtet: QoLEvidenztabellen (1)
7.4 EvT 7.8Patienten in fortgeschrittenen Stadien, die eine vorausgegangene Polychemotherapie erhalten haben und bei denen eine Indikation für eine additive Strahlentherapie besteht, sollen mit einer Dosis von 30 Gy bestrahlt werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Dose-response Analyse
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [203] [204]
Evidenztabellen (1)
7.4 EvT 7.9Zu Empfehlung 7.8.
Die Rolle der additiven Strahlentherapie nach vorausgegangener intensiver Polychemotherapie wird international kontrovers diskutiert. Es gibt mehrere Studien, die sich mit dieser Fragestellung beschäftigt haben. Insbesondere ist hierunter die HD12 Studie der GHSG hervorzuheben. Hier wurde die Strahlentherapie randomisiert eingesetzt. Patienten erhielten nach durchgeführter Chemotherapie eine lokale Strahlentherapie mit 30 Gy auf initiale Bulktumorregionen und/oder Resttumorregionen ≥ 1,5 cm oder wurden lediglich nachbeobachtet. In der Endauswertung nach 5 Jahren lag das FFTF aller Patienten, die bestrahlt wurden, bei 90% versus 87% ohne konsolidierende Strahlentherapie. Eine Subgruppen-Analyse zeigte einen deutlichen Benefit der konsolidierenden Bestrahlung für Patienten mit Resterkrankung nach Ende der Chemotherapie (5,8% Unterschied im FFTF). Patienten mit initialer Bulktumorregion, die nach Ende der Chemotherapie in CR waren, profitierten hingegen nicht signifikant von einer Nachbestrahlung. Als Schlussfolgerung der HD12 Studie wurde die Indikation für die additive Strahlentherapie somit auf Patienten mit Resttumor nach Chemotherapie beschränkt [192]. Eine Langzeitanalyse der HD12 Studie mit 10 Jahren Nachbeobachtungszeit bestätigte die Überlegenheit der Bestrahlung in diesem Patientenkollektiv mit einem PFS-Vorteil von 6,3% und einem Unterschied im Gesamtüberleben von 6% [191]
Auch eine niederländische Studie beschäftigt sich mit der Frage der konsolidierenden Strahlentherapie nach vorausgegangener Chemotherapie. Aleman et al. haben 739 Patienten in fortgeschrittenen Stadien ausgewertet. Nach 6-8 Zyklen Chemotherapie erreichten 57% der Patienten eine komplette Remission und 33% eine partielle Remission. Patienten mit kompletter Remission wurden entweder mit 30 Gy einer Involved-Field (IF) Strahlentherapie behandelt oder nachgesorgt. Alle Patienten mit einer partiellen Remission wurden mit 30 Gy im IF bestrahlt. Das 8-Jahres krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben wurde für Patienten mit partieller Remission und IF-Strahlentherapie mit 76% und 84%, für Patienten mit kompletter Remission und IF-Strahlentherapie mit 73% und 78% und für Patienten in kompletter Remission, die nicht bestrahlt wurden mit 77% und 85% angegeben [205]. Hieraus ergibt sich, dass Patienten mit einer partiellen Remission nach vorausgegangener Chemotherapie von einer Strahlentherapie profitieren.
Loeffler et al. führten 1998 eine Metanalyse von 14 Studien mit insgesamt 1740 Patienten der International Hodgkin Data Base durch. Es wurden zwei Arten von Studien verglichen [206]:
1.) Primäre Chemotherapie plus konsolidierende Strahlentherapie und 2.) primäre Chemotherapie gefolgt von Chemo- oder Strahlentherapie als konsolidierende Therapie. In der ersten Gruppe wurden 918 Patienten aus sieben Protokollen ausgewertet. Nach einer Strahlentherapie sinkt das Rezidivrisiko um ca. 40% für Patienten in den Stadien I-III. Patienten mit einem Mediastinalbefall oder histologischem Subtyp noduläre Sklerose oder lymphozytenreiches Hodgkin Lymphom profitierten am meisten von einer Strahlentherapie. Patienten im Stadium IV profitieren jedoch laut dieser Analyse nicht von einer additiven Strahlentherapie. Ein Überlebensvorteil wurde für die gesamte Gruppe nicht gesehen. 837 Patienten aus 7 Studien, die entweder eine konsolidierende Chemo- oder Strahlentherapie erhielten, hatten in der Analyse der Gesamtgruppe sowie auch der Subgruppe keinen statistisch signifikanten Vorteil im krankheitsfreien Überleben. Das Gesamtüberleben aller Patienten nach alleiniger Chemotherapie war jedoch besser (p= 0,045). Die Analyse der Todesursachen die nur in 52% der Fälle bekannt war zeigte, dass in der Gruppe mit kombinierter Therapie mehr Patienten an nicht-Hodgkin-assoziierten Erkrankungen starben als am Hodgkin Lymphom selbst [206]. Diese Meta-Analyse muss jedoch sehr kritisch betrachtet werden, da Studien, welche 20 Jahre und länger zurückliegen, mitbeurteilt wurden. Viele Kombinationstherapien basierten auf dem MOPP-Schema und ähnlichen Protokollen, die heute als überholt gelten. Auch in der Durchführung und der Technik der Strahlentherapie sind in den letzten Jahrzehnten deutliche Entwicklungsfortschritte gemacht worden.
In der HD15 wurden nur Patienten mit einem PET/CT-positiven Resttumor ≥2,5cm nach vorausgegangener Chemotherapie lokal mit 30 Gy bestrahlt. Der negative prädiktive Wert (NPV) lag bei einem medianen Follow Up von 18 Monaten bei 94% [166][28]. Innerhalb Deutschlands gilt daher der Verzicht auf eine konsolidierende Bestrahlung bei negativer PET/CT nach 4-6 Zyklen BEACOPPeskalier als Therapiestandard. Siehe hierzu auch Kapitel 7.3 „PET/CT nach Chemotherapieabschluss“.
Bezüglich der Wahl des Strahlentherapie-Feldes sollte wie bereits oben erwähnt eine lokale Strahlentherapie, die den PET/CT-positiven Resttumor mit einem entsprechenden Sicherheitssaum erfasst, gewählt werden. In einer Studie der EORTC wurden Patienten in 2 Gruppen randomisiert: 1.) Patienten, die nach einer vorausgegangenen Chemotherapie eine komplette Remission erreichten, wurden entweder mit 24 Gy im IF bestrahlt oder lediglich nachgesorgt. 2.) Patienten die eine partielle Remission erreichten, erhielten eine Bestrahlung aller initial befallenen Lymphknotenstationen mit 30 Gy [205][207]. Patienten in Gruppe 1, die eine IF-Strahlentherapie erhalten haben, hatten ein 5-Jahres krankheitsfreies Überleben von 79% und ein Gesamtüberleben von 85%. Patienten in dieser Gruppe, die keine Strahlentherapie erhielten, hatten ein 5-Jahres krankheitsfreies Überleben von 84% und ein Gesamtüberleben von 91%. Patienten in Gruppe 2 hatten ein 5-Jahres krankheitsfreies Überleben von 79% und ein Gesamtüberleben von 87%. Hieraus ergibt sich, dass Patienten, die eine komplette Remission nach Chemotherapie erreicht haben, nicht von einer IF-Strahlentherapie profitieren.
Zu Empfehlung 7.9.
Es gibt eine Auswertung, welche sich mit der Dosis-Wirkungsbeziehung bei Patienten mit einem HL beschäftigen. Diese untersuchen jedoch Daten aus der Zeit in der eine alleinige Strahlentherapie als Therapie eingesetzt wurde [208][209]. Hieraus kann abgeleitet werden, dass eine Dosis von 30 Gy ausreichend zu sein scheint um einen subklinischen Befall zu kontrollieren. Ferner zeigt sich keine Verbesserung der Dosis-Wirkungsbeziehung über 35 Gy.
Des Weiteren zeigen die Ergebnisse der Endauswertung der HD11-Studie für intermediäre Stadien, dass eine weniger intensive Chemotherapie insbesondere bei einer niedrigeren Strahlentherapie-Dosis von 20 Gy zu einem schlechteren Outcome führt [103]. Dies könnte für fortgeschrittene Stadien ebenfalls zutreffen, weshalb man auf eine Verringerung der Strahlendosis verzichtet.
Details zur Bestrahlungstechnik finden Sie im Kapitel zu den frühen Stadien unter Abschnitt 5.1.3 "Rolle der Strahlentherapie".
Evidenztabellen
7.1 EvT 7.2
|
Referenz/ Studientyp |
Untersuchte Population |
Intervention |
Kontrolle |
untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
methodische Bemerkungen |
|
(Borchmann, Goergen et al. 2018) Randomised, open-label, multicentre phase 3 trial (HD18 trial) |
n = 1964 (2101 enrolled) Inclusion Criteria:
Exclusion Criteria: not reported |
Arm A: n = 217 PET-positive pts., 8 cycles of R-eBEACOPP (8×R-Besc group) and PET-guided radiotherapy Baseline characteristics:
Arm B: Baseline characteristics:
Recurrence status: not reported |
Arm C: n = 723 Baseline characteristics: 8x Besc+
Baseline characteristics: 6x Besc+
Arm D: n = 504 PET-negative pts., 8 cycles of eBEACOPP (8× Besc- group), 6 cycles of eBEACOPP (6x Besc- group) after amendment in 2011, and PET-guided radiotherapy Baseline characteristics:
Recurrence status: not reported |
|
Arm A: 93.9%
Arm A: 88.1%
Arm B: 2/501
Arm A: 2/217
Arm A: 8/217
Arm A: 8/217
Arm A: 3.5%
Arm B: 195/501,
Arm B: 286/501,
Arm B: 438/501,
Arm B: 447/501,
Arm B: 40/501,
Arm B: 32/501,
Arm B: 28/501,
Arm B: 11/501,
Arm B: 10/501,
Arm B: 17/501,
Arm B: 38/501,
Arm B: 455/501,
Arm B: 187/501,
Arm B: 109/501,
|
|
|
http://dx.doi.org/10.1097/HS9.0000000000000005 HD15 |
Follow-up von Engert 2012, HD15 updated follow-up information was available for 89% |
|
|
|
8xeBEACOPP: 88% (97.5% CI 85%–91%)
8xeBEACOPP: 81% (97.5% CI 77%–85%),
|
|
|
(Engert, Haverkamp et al. 2012) Randomised, open-label, multicenter, phase 3 non-inferiority trial (HD15 trial) |
n = 2182 Inclusion Criteria:
Exclusion Criteria:
|
Arm A: n = 705 8 cycles of BEACOPPescalated (8×Besc group) and PET-guided radiotherapy Baseline characteristics:
Arm B: n = 711 Baseline characteristics:
|
Arm C: n = 728 8 cycles of BEACOPP14 (8×B14 group) and PET-guided radiotherapy Baseline characteristics:
|
|
Arm A: 91·9 (89·4 to 94·4)
Arm A.85·6 (82·3 to 88·9)
Arm A: 613/684 (89·6%)
Arm A: 425/684 (62·1%)
Arm A: 429/684 (62·7%)
Arm A: 632/684 (92·4%)
Arm A: 374/684 (54·7%)
Arm A: 169/684 (24·7%)
Arm A: 88/684 (12·9%)
Arm A: 83/684 (12·1%)
Arm A: 90/684 (13·2%)
Arm A: 52/684 (7·6%)
Arm A: 44/684 (6·4%)
Arm A: 47/684 (6·9%)
Arm A: 30/684 (4·4%)
Arm A: 84·4 (81·0 to 87·7), Arm B: 89·3 (86·5 to 92·1), Arm C: 85·4 (82·1 to 88·7) |
|
|
(von Tresckow, Kreissl et al. 2018) RCT http://dx.doi.org/10.1016/S2352-3026%2818%2930140-6 |
n=1282 Inclusion Criteria:
Exclusion Criteria:
Baseline characteristics:
|
Arm B Arm C |
Arm A n = 288 8 cycles of COPP/ABVD + RT |
|
Arm A: 72·3% (66·5–78·1)
Arm A: 57·0% (95% CI 50·0–64·0)
|
|
|
(von Tresckow, Kreissl et al. 2018) |
n=1670 Recruitment: 1993-2003 Inclusion Criteria:
Exclusion Criteria:
Baseline characteristics:
|
Arm A n = 415 median follow-up for OS: 97 (69-141) months Arm B median follow-up for OS: 97 (67-143) months |
Arm C median follow-up for OS: 95 (69-143) months Arm D n = 407 median follow-up for OS: 100 (70-146) months |
|
Arm A+B: 87·3% (84·7–89·9)% Arm C+D: 86·8% (84·2–89·4)% HR 1·02 (95% CI 0·77–1·36)
Arm A+B: 82·6% (79·6–85·6)%
|
|
|
Referenz/ |
Untersuchte Studien |
(verglichene) Interventionen |
untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
methodische Bemerkungen |
Literaturbelege/ |
|
SR 1a |
RCTs searched in
N= 9993 Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
|
A. Comparator: ABVD B. Interventions: 1.MOPP 2.MOPP/ABV 3.C(M)OPP/ABVD 4.8*BEACOPP (baseline) |
|
14 trials incldued in review Results:
Descriptive statistics: patient characteristics
|
Overall quality of included studies: high Follow-Up: Median follow-up: 5,9 years (IQR 4,9-6,7) Randomisation: yes ITT: not reported Blinding: no Funding: „No specific funding was provided for this project“ Heterogeneity: -Random effects model - τ²=0·01 [95% Crl 0·00–0·08] for the Bayesian analysis and τ²=0·00 for the analysis of reconstructed individual patient data
|
Diehl 2003-GHSG HD9 Vivani 2011-GITIL/IIL Gordon 2013 -ECOG2496 Ballova 2005-GHSG HD9 Chisesi - HD9601 Frederico 2009-GISL HD2000 Hoskin 2009-BNLI Canellos 1992 -CALGB Connors 1997 -NCIC Duggan 2003- CALGB 8952 Borchmann 2011-GHSG HD12 Engert 2012(Engert, Haverkamp et al. 2012)(Engert, Haverkamp et al. 2012)(Engert, Haverkamp et al. 2012)(Engert, Haverkamp et al. 2012)(Engert, Haverkamp et al. 2012)(Engert, Haverkamp et al. 2012)(Engert, Haverkamp et al. 2012)(Engert, Haverkamp et al. 2012)(Engert, Haverkamp et al. 2012)(Engert, Haverkamp et al. 2012)(Engert, Haverkamp et al. 2012)(Engert, Haverkamp et al. 2012)(Engert, Haverkamp et al. 2012)(Engert, Haverkamp et al. 2012)(Engert, Haverkamp et al. 2012)(Engert, Haverkamp et al. 2012)(Engert, Haverkamp et al. 2012)(Engert, Haverkamp et al. 2012)(Engert, Haverkamp et al. 2012)(Engert, Haverkamp et al. 2012)(Engert, Haverkamp et al. 2012)(Engert, Haverkamp et al. 2012)(Engert, Haverkamp et al. 2012)(Engert 2012)-GHSG HD15 Carde 2012-EORTC 20012
|
|
Empfehlung 7.2. Wahl der Chemotherapie |
Design
|
Endpunkt |
Verzerrungs-risiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamtqualität |
|
|
SR, RCTs |
Gesamtüberleben |
- |
- |
- |
- |
- |
⊕⊕⊕⊕ high |
|
|
|
Progressionsfreies Überleben |
- |
- |
- |
- |
- |
⊕⊕⊕⊝ moderate |
|
|
|
Behandlungsbedingte Mortalität |
- |
- |
- |
++1 |
- |
⊕⊕⊝⊝ low |
|
|
|
Langzeitnebenwirkungen (Sekundärneoplasien) |
- |
- |
- |
++1 |
- |
⊕⊕⊝⊝ low |
|
|
|
Lebensqualität |
|
|
|
|
|
Not reported |
1: sehr wenige Ereignisse insgesamt aufgetreten
7.1 EvT 7.3
|
Empfehlung 7.3. Zahl der Zyklen |
Design
|
Endpunkt |
Verzerrungs-risiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamtqualität |
|
|
RCT |
Gesamtüberleben |
- |
- |
- |
- |
- |
⊕⊕⊕⊕ high |
|
|
|
Progressionsfreies Überleben |
- |
- |
- |
- |
- |
⊕⊕⊕⊕ high |
|
|
|
Behandlungsbedingte Mortalität |
- |
- |
- |
++1 |
- |
⊕⊕⊕⊝ moderate |
|
|
|
Langzeitnebenwirkungen (Sekundärneoplasien) |
- |
- |
- |
++1 |
- |
⊕⊕⊕⊝ moderate |
|
|
|
Lebensqualität |
|
|
|
|
|
Not reported |
1: sehr wenige Ereignisse insgesamt aufgetreten
7.2 EvT 7.4
|
Empfehlung
|
Design
|
Endpunkt |
Verzerrungs-risiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamtqualität |
|
|
RCT |
Gesamtüberleben |
- |
- |
+1 |
- |
- |
⊕⊕⊕⊝ moderate |
|
|
|
Progressionsfreies Überleben |
- |
- |
+1 |
- |
- |
⊕⊕⊕⊝ moderate |
|
|
|
Behandlungsbedingte Mortalität |
- |
- |
- |
++2 |
- |
⊕⊕⊝⊝ low |
|
|
|
Langzeitnebenwirkungen (Sekundärneoplasien) |
- |
- |
- |
++2 |
- |
⊕⊕⊝⊝ low |
|
|
|
Lebensqualität |
|
|
|
|
|
Not reported |
1: PET Fragestellung nicht randomisiert beantwortet
2 : sehr wenige Ereignisse insgesamt aufgetreten, aber nur durch PET ist Patientenselektion, die zu verringerter BEACOPP Zyklen-Zahl führt, möglich
7.3 EvT 7.5
|
Referenz/ Studientyp |
Untersuchte Population |
Intervention |
Kontrolle |
untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
methodische Bemerkungen |
|
RCT, HD15
Hier für die Fragestellung, wan nein PET/CT durchgeführt werden soll (d.h. als Kohorte) ISRCTN32443041
|
AS2 – a subsample of AS1 with available PET as reviewed by the PET panel, and available follow-up of at least 12 months or with event within 12 months n = 275 in AS2 Interim PET ([18F]-fluorodeoxyglucose technique) at median 21 days after last administration of chemotherapy after 4 cycles (incl. CT of all initially involved regions) RT (30 Gy) was restricted to PET-positive patients after chemotherapy and partial response measuring ≥ 2.5 cm Inclusion Criteria:
Exclusion Criteria:
Baseline characteristics:
|
N=275 Secondary analysis: Progression and relapse and PET results: analysis set 3
|
Patients were distributed into three arms for this study: Arm A: 8 cycles of BEACOPP escalated Arm B: 6 cycles of BEACOPP escalated Arm C: 8 cycles of time-condensed BEACOPP14 |
|
Siehe Engert 2012, Engert 2017 für:
Negative residues (%) No progression: 96% (95% CI: 94%-99% Progression: 4% Positive residues (%) No progression: 85% (95% CI: 78%-95%) Progression: 9% The median observation time for patients included was 18 months. |
|
|
Empfehlung
7.5.PET/CT nach Chemotherapie |
Design
|
Endpunkt |
Verzerrungs-risiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamtqualität |
|
|
Diagnostic test accuracy single study (part of RCT) |
Sensitivität1 |
- |
- |
+1 |
- |
- |
⊕⊕⊕⊝ |
|
|
|
Spezifität1 |
- |
- |
+1 |
- |
- |
⊕⊕⊕⊝ |
1: “we did not clearly show the need for additional radiotherapy since biopsies of PET-positive tissue were not done”
7.3 EvT 7.6
|
Referenz/ Studientyp |
Untersuchte Population |
Intervention |
Kontrolle |
untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
methodische Bemerkungen |
|
RCT, HD15 Hier für die Fragestellung, wan nein PET/CT durchgeführt werden soll (d.h. als Kohorte) ISRCTN32443041
|
AS2 – a subsample of AS1 with available PET as reviewed by the PET panel, and available follow-up of at least 12 months or with event within 12 months n = 275 in AS2 Interim PET ([18F]-fluorodeoxyglucose technique) at median 21 days after last administration of chemotherapy after 4 cycles (incl. CT of all initially involved regions) RT (30 Gy) was restricted to PET-positive patients after chemotherapy and partial response measuring ≥ 2.5 cm Inclusion Criteria:
Exclusion Criteria:
Baseline characteristics:
|
N=275 Secondary analysis: Progression and relapse and PET results: analysis set 3
|
Patients were distributed into three arms for this study: Arm A: 8 cycles of BEACOPP escalated Arm B: 6 cycles of BEACOPP escalated
Arm C: 8 cycles of time-condensed BEACOPP14 |
|
Siehe Engert 2012, Engert 2017 für:
Negative residues (%) No progression: 96% (95% CI: 94%-99% Progression: 4% Positive residues (%) No progression: 85% (95% CI: 78%-95%) Progression: 9% The median observation time for patients included was 18 months. |
|
|
Empfehlung
7.6. Konsolidierende Strahlentherapie: PET/CT-basiert |
Design
|
Endpunkt |
Verzerrungs-risiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamtqualität |
|
|
Diagnostic test accuracy single studies (one part of RCT) |
Sensitivität1 |
- |
- |
+1 |
- |
- |
⊕⊕⊕⊝ |
|
|
|
Spezifität1 |
- |
- |
+1 |
- |
- |
⊕⊕⊕⊝ |
1: “we did not clearly show the need for additional radiotherapy since biopsies of PET-positive tissue were not done”
7.4 EvT 7.8
|
Empfehlung
7.8. Lokale Strahlentherapie |
Design
|
Endpunkt |
Verzerrungsrisiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamtqualität |
|
|
RCT |
Gesamtüberleben |
- |
- |
+1 |
- |
- |
⊕⊕⊕⊝ moderate |
|
|
|
Progressionsfreies Überleben |
- |
- |
+1 |
- |
- |
⊕⊕⊕⊝ moderate |
|
|
|
Behandlungsbedingte Mortalität |
- |
- |
+1 |
++2 |
- |
⊕⊝⊝⊝ very low |
|
|
|
Langzeitnebenwirkungen (Tod durch Sekundärneoplasien) |
- |
- |
+1 |
++2 |
- |
⊕⊝⊝⊝ very low |
|
|
|
Lebensqualität |
|
|
|
|
|
Not reported |
1: Strahlentherapie Fragestellung nicht randomisiert beantwortet, da nur noch ausgewählte Patienten bestrahlt werden, fürht es zu einer verringerten Langzeittoxizität insgesamt
2 : sehr wenige Ereignisse insgesamt aufgetreten
7.4 EvT 7.9
|
Referenz/ Studientyp |
Untersuchte Population |
Intervention |
Kontrolle |
untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
methodische Bemerkungen |
|
and (Vijayakumar and Myrianthopoulos 1992) Dose-response analysis; Brincker is the re-analysis of Vijayakumar |
n = not reported Inclusion Criteria:
Exclusion Criteria:
Baseline characteristics:
|
|
Dose-response relationship of radiotherapy – collection of literature Baseline characteristics:
|
Dose-response relationship – radiation and disease control |
|
|
|
Empfehlung 7.9. Dosis additive Strahlentherapie |
Design
|
Endpunkt |
Verzerrungs-risiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamtqualität |
|
|
Analyse |
Dose-response Analyse |
- |
- |
+1 |
- |
- |
⊕⊕⊕⊝ moderate |
1: Analyse bei alleiniger Strahlentherapie, heute nicht mehr Therapiestandard
Literaturhinweise
[175] Skoetz, N., Trelle, S., Rancea, M., Haverkamp, H., Diehl, V., Engert, A., et.al. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a systematic review and network meta-analysis, Lancet Oncology, 2013. 14: p. 943-52., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23948348
[176] Engert, A., Haverkamp, H., Kobe, C., Markova, J., Renner, C., Ho, A., et.al. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin's lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial, Lancet (London, England), 2012. p. 1791-9., http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/655/CN-00880655/frame.html, http://ac.els-cdn.com/S0140673611619405/1-s2.0-S0140673611619405-main.pdf?_tid=dc23364a-9507-11e6-ae67-00000aab0f6b&acdnat=1476777347_7bbee63f0430e63c4218a37237d2cfb6
[177] Borchmann, P., Goergen, H., Kobe, C., Lohri, A., Greil, R., Eichenauer, D. A., et.al. PET-guided treatment in patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma (HD18): final results of an open-label, international, randomised phase 3 trial by the German Hodgkin Study Group, Lancet, 2018. 390(10114): p. 2790-2802., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29061295/
[178] Engert, Andreas, Goergen, Helen, Markova, Jana, Pabst, Thomas, Meissner, Julia, Zijlstra, Josée M., et.al. Reduced-Intensity Chemotherapy in Patients With Advanced-Stage Hodgkin Lymphoma: Updated Results of the Open-Label, International, Randomised Phase 3 HD15 Trial by the German Hodgkin Study Group, HemaSphere, 2017. 1(1): p. e5-e5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31723734, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6745969/
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