9. Rezidive und therapierefraktäre Tumoren – Hodentumoren
9.1 Rezidive nach initialem Stadium I
Die Entwicklung eines Rezidivs nach einem initialen Stadium I kann von verschiedenen Faktoren abhängen. Bei einem nichtseminomatösen KZT ist dies eine Lymph- und Gefäßinvasion mit einem 50% Risiko für das Vorhandensein einer okkulten Metastasierung. Beim Seminom ist die Tumorgröße (als variabler Faktor) der führende Risikofaktor für eine erhöhte Rezidivrate von insgesamt bis zu 30%.
9.1.1 Rezidive nach initialem Stadium I
Bei Patienten mit einem Seminom im Stadium cSI unter einer Überwachung treten bei 9-15%, bei einer Tumorgröße > 6 cm bis 32% der Patienten Rezidive auf [191][212][186][421]. Bei mehr als 90% der Patienten treten diese innerhalb der ersten drei Jahre mit einem medianen Intervall von 14 (2-84) Monaten nach Erstdiagnose auf. Die Rezidive werden hauptsächlich mittels CT (87%) und selten durch erhöhte Serumtumormarker (3%) diagnostiziert. Die Rezidiv-Lokalisation ist abhängig von der Art der Primärbehandlung. Nach paraaortaler Strahlentherapie im Stadium I treten Rezidive nahezu ausschließlich außerhalb des bestrahlten Zielvolumens auf [422] [423]. Nach adjuvanter Chemotherapie mit Carboplatin sind die Rezidive dagegen häufiger retroperitoneal / paraaortal lokalisiert [214]. Nach Überwachung treten Rezidive ebenfalls meist im Retroperitoneum auf [191]. Nahezu 100% der Patienten mit einem Rezidiv aus dem klinischen Stadium I sind der guten Prognosegruppe nach den IGCCCG-Kriterien zuzuordnen [128].
9.1.1.1 Therapie bei Rezidiv eines Seminoms nach Stadium I
Patienten mit Rezidiv eines Seminoms nach initialem Stadium I sollen entsprechend ihrem Stadium analog zu primär metastasierten Seminomen nach den IGCCCG-Kriterien klassifiziert und therapiert werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die Patienten werden entsprechend der IGCCCG-Kriterien analog der primär metastasierten Seminome klassifiziert und gemäß den Empfehlungen für primär metastasierte Seminome unter Berücksichtigung der primären Vorgehensweise lokal mit einer Strahlen- oder mit einer (erneuten) Chemotherapie behandelt (siehe Kapitel Metastasierte Keimzelltumoren des Hodens).
9.1.2 Nichtseminomatöses Keimzelltumor-Rezidiv nach Stadium I
Bei Patienten mit einem initialen nichtseminomatösen KZT im klinischen Stadium I treten Rezidive in 19% auf [128]. Diese manifestieren sich im Median nach sechs (1-75) Monaten. Bei einer kleinen Patientenzahl (1%) treten die Rezidive allerdings erst nach mehr als drei Jahren auf (siehe Kapitel Spätrezidive) [128]. Nahezu alle Patienten können zum Zeitpunkt des Rezidivs der guten (90%) oder intermediären (8%) Prognosegruppe nach IGCCCG zugeordnet werden. Die tumorspezifische 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit liegt bei 99% [128].
9.1.2.1 Therapie bei Rezidiv eines nichtseminomatösen Keimzelltumors nach Stadium I
Patienten mit Rezidiv eines nichtseminomatösen KZT nach initialem Stadium I sollen entsprechend ihres Stadiums analog zu primär metastasierten nichtseminomatösen KZT nach den IGCCCG Kriterien klassifiziert und therapiert werden. Eine Ausnahme stellen Rezidive < 6 Monate nach adjuvanter Therapie mit zwei Zyklen PEB dar, bei denen alternative Chemotherapieprotokolle in Betracht gezogen werden sollten.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die Patienten mit Rezidiv eines nichtseminomatösen KZT nach einem initialen Stadium I und erfolgter alleiniger Überwachung oder primärer RLA werden nach entsprechender Ausbreitungsdiagnostik analog der primär metastasierten nichtseminomatösen KZT entsprechend der IGCCCG-Kriterien klassifiziert und therapiert (siehe Kapitel Metastasierte Keimzelltumoren des Hodens). Bei den Patienten liegt die krankheitsspezifische 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit nach Chemotherapie und eventueller RTR bei 100% [378].
Für Patienten mit Rezidiv nach adjuvanter Chemotherapie mit PEB gibt es wenig Evidenz zum weiteren chemotherapeutischen Vorgehen. Patienten mit Rezidiv, die adjuvant mit PEB behandelt wurden und längerem Intervall bis zum Rezidiv, werden erneut mit PEB – bei guter Prognosegruppe mit drei Zyklen – therapiert [250] (siehe Kapitel zu Kontraindikationen für die Bleomycin-Therapie). Bei dem seltenen Fall eines Rezidivs < 6 Monate nach adjuvanter Therapie mit zwei Zyklen PEB sollte eine Salvage-Therapie mit anderen Schemata, wie PEI, TIP oder eine Hochdosis-Chemotherapie, diskutiert werden.
9.2 Rezidive nach Therapie eines metastasierten Tumorstadiums
Etwa ein Drittel der Patienten mit initial metastasierter Tumorerkrankung entwickelt im Verlauf ein erneutes Rezidiv. Durch ein erneutes multimodales Vorgehen mit einer Salvage-Kombinationschemotherapie und bei nichtseminomatösen KZT mit vollständiger Resektion aller Residuen von < 1 cm können etwa die Hälfte aller Patienten im Rezidiv nach Erstlinienchemotherapie noch geheilt werden.
9.2.1 Prognosefaktoren im metastasierten Tumorstadium
Patienten mit einem Rezidiv nach Erstlinienchemotherapie für die metastasierte Erkrankung sollen nach der Risiko-Klassifikation der „International Prognostic Factors Study Group“ eingeteilt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Für Patienten mit Rezidiv nach Initialbehandlung der metastasierten Erkrankung konnte von der „International Prognostic Factors Study Group“ basierend auf einer retrospektiven Analyse von etwa 1.600 Patienten eine Risiko-Klassifikation vergleichbar mit der IGCCCG-Klassifikation für primär metastasierte Erkrankungen erstellt werden. Stratifiziert nach sieben verschiedenen Prognosefaktoren werden fünf Risikogruppen unterschieden: „very low“, „low“, „intermediate“, „high“ und „very high risk“. Die sieben Prognosefaktoren umfassen die primäre Histologie, die Primärtumorlokalisation, das Ansprechen auf die primäre Therapie, das progressionsfreie Intervall nach primärer Therapie, nicht-pulmonale viszerale Metastasen zum Zeitpunkt des Rezidivs und eine Serumtumormarker-Erhöhung zum Zeitpunkt des Rezidivs (AFP und Beta-hCG). Hierdurch können das 2-Jahres progressionsfreie Überleben bzw. das 3-Jahres Gesamtüberleben je nach Risikogruppe Gruppe von < 10% bis 75% bzw. < 10% bis knapp 80% variieren [424][425].
9.2.1.1 Salvagetherapie-Optionen
Ein kleiner Teil der Patienten mit einem Rezidiv nach primärer Therapie eines metastasierten Stadiums kann alleinig operativ behandelt werden. Zu diesen gehören Patienten aus der Gruppe der Spätrezidive (siehe Kapitel Spätrezidive) und Patienten mit einem sogenannten „Growing teratoma syndrome“.
Bei der Mehrheit der Patienten mit Rezidiv nach Therapie einer primär metastasierten Erkrankung ist eine Salvage-Chemotherapie notwendig. Als konventionell dosierte Salvage-Chemotherapien sind verschiedene Dreifach-Kombinationsschemata etabliert. Das Grundgerüst bilden Cisplatin und Ifosfamid plus als dritte Substanz entweder Etoposid (PEI = VIP) [426], Paclitaxel (TIP) [427][305] oder heute viel seltener Vinblastin (VeIP) [428]. Obgleich ein direkter Vergleich nicht erfolgt ist, ist von einer Gleichwertigkeit von PEI und TIP auszugehen. Alle Regime werden über vier Zyklen in 21-tägigem Abstand appliziert.
Das aktuell am häufigsten verwendete Schema stellt hierbei das TIP-Schema dar. Verschiedene Studien konnten zeigen, dass durch eine konventionelle Salvage-Chemotherapie nach dem TIP-Schema und konsequenter Resektion aller Residualtumoren von < 1 cm bei Patienten mit einem nichtseminomatösen KZT eine komplette Remission bei etwa 70% der Patienten erreicht werden kann. Das 2 Jahres progressionsfreie Überleben liegt bei etwa 65% (95% KI 51-79%) und das 2 Jahres-Gesamtüberleben bei 78% (95% KI 66-90%) [305][429][430].
9.2.1.1.1 Salvage-Optionen
Patienten mit Rezidiv nach Cisplatin-basierter Kombinationschemotherapie aufgrund einer primär metastasierten Erkrankung können eine konventionell-dosierte Chemotherapie nach dem TIP- oder PEI-Schema erhalten.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 2b
- Konsens
- Konsens (92,3%)
- Literatur
- [429]
Patienten nach Cisplatin-basierter Kombinationschemotherapie bei primär metastasierter Erkrankung sollten eine primäre Salvage-Chemotherapie mittels sequentieller Hochdosis-Chemotherapie mit drei Zyklen HD-CE (Carboplatin + Etoposid) und autologem Stammzellsupport erhalten.
Alternativ können Patienten mit Rezidiv nach Cisplatin-basierter Kombinationschemotherapie aufgrund einer primär metastasierten Erkrankung eine konventionell-dosierte Chemotherapie nach dem TIP- oder PEI-Schema erhalten
Patienten nach Cisplatin-basierter Kombinationschemotherapie bei primär metastasierter Erkrankung sollten nach Möglichkeit in klinische Studien eingebracht werden.
- Konsens
- Konsens (92,8%)
Der Stellenwert einer konventionell-dosierten Chemotherapie im Vergleich zu einer sequentiellen Hochdosis-Chemotherapie mit autologem Stammzellsupport als primäre Salvage-Therapie ist weiterhin in der Diskussion. Denn es liegen keine prospektiv validierten Risikofaktoren oder randomisierte Studiendaten als Entscheidungsgrundlage vor. In retrospektiven Studien zeigt sich ein Vorteil für die sequentielle HD-Chemotherapie.
Die bisher einzige randomisierte Phase III-Studie, die eine konventionelle Chemotherapie bestehend aus vier Zyklen VeIP oder vier Zyklen PEI (Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid) mit drei Zyklen VeIP oder PEI gefolgt von einem Zyklus Hochdosis-Chemotherapie mit CEC (Carboplatin, Etoposid und Cyclophosphamid) verglich, war die „IT-94“ Studie [432]. Insgesamt wurden 263 Patienten randomisiert, 128 Patienten in den Standard-Arm und 135 Patienten in den Hochdosistherapiearm. Sowohl die hämatogenen als auch die gastrointestinalen Toxizitäten waren signifikant häufiger unter Hochdosis-Chemotherapie (jeweils p<0,001). Therapie-assoziierte Todesfälle traten bei vier Patienten nach konventionell dosierter und neun Patienten nach Hochdosis-Chemotherapie auf. Die objektive Tumoransprechrate war mit 67% nach konventionell dosierter versus 75% nach Hochdosis-Chemotherapie nicht signifikant unterschiedlich (p=0,23). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 85 Monaten war zwar die 3-Jahres-rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit mit 75% versus 55% signifikant höher nach einer Hochdosis-Chemotherapie (p=0,04), die Gesamtüberlebenswahrscheinlich-keit war aber mit 53% nach fünf Jahren in beiden Armen gleich. Prognosefaktoren für das Gesamtüberleben waren in der retrospektiven Analyse die primäre Tumormanifestation (p<0,001), komplettes initiales Tumoransprechen (p=0,009), Abwesenheit von Lungenmetastasen (p<0,001), Prognosegruppe analog der IGCCCG-Kriterien (p<0,001), Anzahl der Rezidivlokalisationen (p<0,001) und eine LDH-Erhöhung (p<0,001). Die Art der Therapie (konventionelle versus Hochdosis-Chemotherapie) stellte dabei keinen prognostischen Marker dar (p=0,92). Allerdings ist das Konzept der einmaligen HD-Chemotherapie im Rezidiv heute veraltet, und die Studie stammt aus einer Zeit, in der weniger Erfahrung im Umgang mit den Nebenwirkungen der HD-Chemotherapie vorlag, so dass ihre Interpretation sehr eingeschränkt ist.
Den möglichen Vorteil einer Hochdosis-Chemotherapie zeigten bisher vor allem nicht-randomisierte Kohortenstudien und retrospektive Analysen: Eine retrospektive matched-pair-Analyse zeigte dabei einen 10%-igen Vorteil im progressionsfreien und Gesamtüberleben zu Gunsten der Salvage-Hochdosis-Chemotherapie [434]. Eine amerikanische retrospektive Studie von 135 Patienten zeigte einen 70%-igen Überlebensvorteil für mit sequentieller Hochdosis-Chemotherapie behandelte Patienten unabhängig von einem Risiko-Profil [433]. Auch eine retrospektive Auswertung der Deutschen Hodentumorstudiengruppe (GTCSG), die 48 Patienten nach konventionell dosierter mit 95 Patienten nach Hochdosis-Chemotherapie verglich, zeigte eine geringere Rezidivrate (44% versus 75%) und ein längeres progressionsfreies Überleben (42 versus 8 Monate) zu Gunsten der Hochdosis-Chemotherapiegruppe [431].
Eine einarmige prospektive Studie mit 81 Patienten schlechter Prognose-Konstellation nach den oben beschriebenen Parametern konnte mit einer Salvage-Hochdosis-Chemotherapie eine 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 50% erreichen [435]. Eine aktuellere einarmige prospektive Studie berichtete Raten für krankheitsfreies Langzeitüberleben bei Patienten mit den Hochrisiko-Erkrankungssituationen primär mediastinaler KZT, absolut Platin-refraktäre Erkrankung und progredienten Hirnmetasen von 25%, 33% und 40% [436].
In der mit Abstand größten Analyse, der retrospektiven Studie der „International Prognostic Factors Study Group“ erhielten 49% bzw. 52% der Patienten eine konventionell dosierte bzw. eine Hochdosis-Salvage-Chemotherapie. Hier zeigte sich, dass die Patienten über alle Prognosegruppen von einer Hochdosis-Chemotherapie mit einem verbesserten 2-Jahres-progressionsfreies Überleben (HR 0,44 (95% KI 0,39-0,51) und einem 5-Jahres-Gesamtüberleben (HR 0,65 (95% KI 0,56-0,75)) signifikant profitierten. Lediglich die Subgruppe der Patienten mit einem niedrigen Risikoprofil zeigte keinen signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben, erklärbar jedoch durch die geringe Patientenanzahl in dieser Subgruppe (HR 1,0) [437].
Zur abschließenden Klärung der Frage des Stellenwerts einer sequentiellen Hochdosis- versus konventioneller Chemotherapie als erste Salvage-Therapie wird die aktuell randomisierende internationale prospektive Phase-III Studie (TIGER-Studie, NCT02375204) beitragen, die auch in Deutschland ab Mai 2018 Patienten einschließt. Patienten im ersten Rezidiv nach Cisplatin-haltiger Chemotherapie bei initial metastasierter Erkrankung sollten zur Evaluation daher an einem Zentrum mit ausgewiesener Erfahrung vorgestellt und nach Möglichkeit in Studien eingeschlossen werden.
9.2.1.1.2 Auswahl des Hochdosis-Chemotherapie-Regimes
Da die kumulative Cisplatin-Dosis nicht relevant über die Gesamtdosis der Primärtherapie hinaus gesteigert werden kann, stellt die Kombination aus Carboplatin und Etoposid seit Ende der 80er Jahre das Grundgerüst einer Salvage-Hochdosis-Chemotherapie dar.
Zur weiteren Verbesserung wurden verschiedene Dreifach-Kombinationen zum Beispiel mit Ifosfamid, Cyclophosphamid, Paclitaxel, Gemcitabine, Thiotepa und Bevacizumab in Studien untersucht. Alle diese Studien zeigten keine signifikante Verbesserung der Effektivität, aber gleichzeitig eine deutliche Zunahme der Toxizität [438] [439][440][441][442][443][444]. Daher wird keine dieser Dreifachkombinationen heute als Standardtherapie-Option empfohlen. Ausnahmen könnten hier Patienten mit zu geringer Stammzellzahl für drei Zyklen oder mit Hirnmetastasen (Aufnahme von Thiotepa in die HD-Therapie) sein.
In einer deutschen randomisierten Studie wurde die sequentielle Therapie mit drei Zyklen HD-CE (Carboplatin/Etoposid) mit einer einmaligen Hochdosis-Chemotherapie mit der Dreifachkombination mit zusätzlich Cyclophosphamid (HD-CEC) verglichen. Diese Studie musste aufgrund der inakzeptablen Toxizität im Arm der Dreifachkombination vorzeitig abgebrochen werden [445][446]. Daher gilt heute in den meisten Zentren weltweit eine sequentielle Hochdosis-Chemotherapie mit zwei bis drei Zyklen der Zweifach-Kombination mit Carboplatin und Etoposid (HD-CE) als Standard [435][445][446].
9.2.1.2 Zweite- oder nachfolgende Salvage-Therapie
Patienten mit einem zweiten oder nachfolgenden Rezidiv nach initial konventionell dosierter Salvage-Chemotherapie kann eine Hochdosis-Chemotherapie als sog. „Second-Salvage-Therapie“ angeboten werden. Allerdings ist die Datenlage schwach, randomisierte prospektive Daten fehlen. Den beiden einzigen retrospektiven Studien dazu folgend scheint die Effektivität einer Hochdosis-Chemotherapie im zweiten oder nachfolgenden Rezidiv geringer zu sein.
In einem retrospektiven Vergleich der Gruppe aus Indiana/USA lag die Rate an krankheitsfreiem Überleben zum Zeitpunkt der letzten Nachbeobachtung bei 69% für Patienten nach Hochdosis-Chemotherapie mit Carboplatin und Etoposid im ersten Rezidiv und nur noch bei 45% im zweiten Rezidiv [433]. Eine einarmige retrospektive Auswertung zeigte für Patienten mit Hochdosis-Chemotherapie im zweiten Rezidiv eine Ansprechrate von 55% mit einer Langzeitüberlebensrate von noch 17% [425].
Patienten mit zweitem oder nachfolgendem Rezidiv nach konventioneller Chemotherapie sollte eine sequentielle Hochdosis-Chemotherapie angeboten werden. Diese Patienten sollten zur Evaluation immer an einem Zentrum mit ausgewiesener Erfahrung vorgestellt werden.
9.2.1.3 Residualtumorresektion nach Salvage-Chemotherapie
Bei Patienten nach Salvage-Chemotherapie eines retroperiontealen nichtseminomatösen KZT-Rezidivs sollte bei Markernormalisierung eine retroperitoneale RTR bei Tumoren auch < 1 cm durchgeführt werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 4
- Konsens
- Starker Konsens (95,6%)
- Literatur
- [386]
Nachdem retrospektive Analysen gezeigt hatten, dass auch nach einer Salvage-Chemotherapie bei bis zu 70% der Patienten in Residualtumoren noch vitales Tumorgewebe nachweisbar ist [447][448][386][398][285], gilt auch nach einer Salvage-Chemotherapie, dass alle Residuen < 1 cm bei Patienten mit nichtseminomatösem KZT reseziert werden sollten, um eine langfristige Remission zu erzielen. Dies gilt auch für jede weitere Salvage-Therapie.
Beim Seminom in der Salvage-Situation verhält es sich vergleichbar bzgl. der Residualtumoren nach primärer Chemotherapie (siehe Kapitel Metastasierte Keimzelltumoren des Hodens und Kapitel Diagnostik, Stadien und Klassifikationssysteme).
9.2.1.4 Zusammenfassung Salvage-Therapie
Alle Patienten mit rezidivierter Erkrankung nach primärer Cisplatin-basierter Kombinationschemotherapie bei primär metastasierter Erkrankung sollten immer an Zentren mit ausgewiesener Erfahrung evaluiert und nachfolgend behandelt werden.
9.2.2 Patienten mit Knochenmetastasen im Rezidiv
Bei Patienten mit ossärer Metastasierung im Rezidiv soll eine systemische Kombinationschemotherapie durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Da eine ossäre Metastasierung im Rezidiv eine Hochrisiko-Situation darstellt, sollte der Patient präferentiell einer Hochdosis-Chemotherapie zugeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Eine lokale Therapiemaßnahme (Resektion oder Strahlentherapie) nach erfolgter systemischer Therapie sollte bei Nachweis eines ossären Rezidivs immer evaluiert werden. Es liegen keine vergleichenden prospektiven Daten zu den beiden Therapieoptionen vor.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Zur Vitalitätsbeurteilung nach systemischer Chemotherapie kann vor Durchführung einer lokalen Therapie bei Patienten mit ausgedehnten ossären Metastasen eine Biopsie erwogen werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Insgesamt ist die Inzidenz von Knochenmetastasen bei Patienten mit rezidiviertem KZT niedrig und wird in den wenigen vorliegenden Studien mit < 10% beschrieben [449].
Zur Salvage-Therapie von Patienten mit ossärem Rezidiv liegen nur zwei retrospektive Fallserien vor. In der kleineren Fallserie wurden 19 Patienten mit Knochenmetastasen, entweder bei Erstdiagnose (n=13) oder im Rezidiv (n=6) untersucht. Dabei zeigte sich für Patienten mit Knochenmetastasen eine mit 50% (3/6) deutlich höhere Rate als bei Patienten mit primärer ossärer Metastasierung mit 23% (3/13) [344]. Aufgrund der insgesamt geringen Fallzahl konnte keine Empfehlung zur Salvage-Therapie von Patienten mit Knochenmetastasen abgeleitet werden.
In einer großen internationalen Fallserie wurden 104 Patienten mit Knochenmetastasen im Rezidiv ausgewertet [450]. Zum Zeitpunkt des Rezidivs hatten 5% der Patienten ein isoliert ossäres Rezidiv. Bei 39% der Patienten traten die Knochenmetasen gleichzeitig mit Lungenmetastasen auf, bei 5% mit cerebralen Metastasen, bei 26% mit Lebermetastasen und bei 66% mit lymphogener Metastasierung auf. Die Salvage-Chemotherapie bestand bei 34% aus einer konventionell dosierten Platin-basierten Kombinationstherapie und bei 66% aus einer Hochdosis-Chemotherapie. Hierbei zeigte sich eine signifikant höhere Ansprechrate für Patienten mit Hochdosis-Chemotherapie mit 85% im Vergleich zu 43% nach konventioneller Chemotherapie. Auch das mediane progressionsfreie und Gesamtüberleben war nach Hochdosis-Chemotherapie länger als nach konventioneller Therapie mit neun versus fünf Monaten (p < 0,01) bzw. 18 versus 13 Monaten (p = 0,078). Aussagen zum Stellenwert von Bestrahlung und Operation waren in der heterogenen retrospektiven Fallserie nicht möglich [450]. Diese große Analyse lässt vermuten, dass eine Hochdosis-Chemotherapie einer konventionell dosierten überlegen sein könnte.
Ergebnisse über eine operative Resektion von verbliebenen Residuen im Skelettsystem nach primärer oder Salvage-Chemotherapie sind limitiert und müssen diskutiert werden. Es gibt kleine Fallserien, die die Ergebnisse bei kombinierten Resektionen der postchemotherapeutischen Residualtumoren mit der Knochenmetastasenresektion beschreiben [451][342].
Heidenreich et al. beschreiben eine hohe Rate an signifikanter Histologie mit maligner somatischer Transformation, vitalen KZT-Elementen oder Teratom in den Knochenmetastasen. In drei von fünf (60%) Patienten zeigte sich eine maligne somatische Transformation (zwei Patienten) und in einem Patienten ein Teratom. Bei einer medianen Nachbeobachtung von 27 (12-43) Monaten lag die Rezidivrate bei 40%. Diese Daten werden von Nini et al. aktuell bestätigt. Bei 14 Patienten mit Knochenmetastasen erfolgte eine RLA mit einer Resektion der Knochen und entsprechendem Ersatz mittels XPandCage. In elf Patienten (78,6%) lag eine Histologie mit vitalem Karzinom oder Teratom vor. Vitales Karzinom war dabei mit einer hohen Rezidivrate assoziiert. Acht Patienten entwickelten ein Rezidiv und sieben Patienten verstarben nachfolgend aufgrund eines Tumorprogresses. Eine lokale Therapiemaßnahme sollte auch in Bezug auf eine lokale Tumorkontrolle in Betracht gezogen werden. Gerade bei Patienten mit ossären Metastasen in der Wirbelsäule besteht die Gefahr eines akuten skelettalen Ereignisses mit maximaler Variante eines Querschnittes. Zur Vermeidung dieses, die Lebensqualität maximal reduzierenden Ereignisses, ist eine operative oder strahlentherapeutische Therapie zu besprechen. Aufgrund fehlender größerer Serien in beiden Therapiearmen kann keine Therapieempfehlung ausgesprochen werden.
9.2.3 ZNS-Metastasen im Rezidiv
Bei Patienten mit einer cerebralen Metastasierung im Rezidiv sollte eine Hochdosis-Chemotherapie durchgeführt werden.
Retrospektive Studien weisen auf einen Überlebensvorteil durch eine konsolidierende Strahlentherapie hin. Bei inkompletter Remission soll eine additive Strahlentherapie durchgeführt werden.
Bei bildgebend kompletter Remission der cerebralen Metastasen nach Salvage-Chemotherapie ist die Situation unklar, und die additive Strahlentherapie sollte in dieser Situation individuell erwogen werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2b
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [326]
Bei Patienten mit singulären Residuen nach Salvage-Chemotherapie sollen eine stereotaktische Bestrahlung und/oder neurochirurgische Resektion von Hirnmetastasen durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Bei Patienten mit multiplen Residuen nach Salvage-Chemotherapie soll eine Bestrahlung des gesamten Hirnschädels durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Eine ZNS-Metastasierung ist insgesamt ein seltenes Ereignis bei Patienten mit KZT, insbesondere in der Rezidivsituation.
Patienten mit cerebraler Metastasierung im Rezidiv wurden in einer großen internationalen Analyse retrospektiv untersucht [326]. Die 295 Patienten in dieser Kohorte erreichten ein 3-Jahres-Gesamtüberleben von 27% (95% KI 22-32%) mit einem medianen Überleben von acht Monaten [326]. Dabei variierte das 3-Jahres-Gesamtüberleben in Abhängigkeit von der Anzahl weiterer unabhängiger Faktoren für eine schlechte Prognose: Vorliegen multipler ZNS-Metastasen versus singulärer Metastase, synchrone Leber- oder Knochenmetastasen, AFP > 100 ng/ml oder Beta-hCG > 5.000 U/l zwischen 6% und 52% [326].
In einer deutschen Fallserie konnte gezeigt werden, dass alle 19 mit cerebraler Metastasierung im Rezidiv untersuchten Patienten gleichzeitig eine deutliche Beta-hCG-Erhöhung (> 27.000 U/l) und multiple Lungenmetastasen aufwiesen [375]. In einer kleinen japanische Serie mit 147 Patienten, zeigte sich bei neun Patienten mit metachroner cerebraler Metastasierung ebenfalls eine konstant deutliche Beta-hCG-Erhöhung (> 50.000 U/l) sowie ein Chorionkarzinom in der Primärhistologie [452]. Die 3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit war bei solitärer ZNS-Metastasierung höher als bei Vorliegen multipler Filiae [452].
Eine weitere kleine Fallserie verglich retrospektiv 13 Patienten mit cerebraler Metastasierung im Rezidiv mit 19 Patienten mit primärer cerebraler Metastasierung [337]. Dabei fanden sich bei metachroner Metastasierung häufiger erhöhte AFP-Werte, geringere Beta-hCG-Werte und vermehrt embryonales Karzinom in der Primärhistologie als bei synchroner Metastasierung. Zudem waren auch hier solitäre cerebrale Metastasen in der Rezidivsituation mit 54% versus 21% häufiger [337]. Ein Unterschied in der Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit konnte in dieser kleinen Kohorte mit 16 versus 23 Monaten (p=0,84) nicht nachgewiesen werden [337].
Die sekundäre Analyse einer randomisierten prospektiven Studie zur Dosisintensivierung in der Primärtherapie bei Patienten der schlechten Prognose-Gruppe zeigte dagegen, dass vor allem Patienten mit frühzeitigem und Serumtumormarker-negativem Rezidiv nach dosisintensivierter Primärtherapie zu 54% eine cerebrale Metastasierung im Rezidiv aufwiesen [453].
Aufgrund der Daten aus diesen wenigen Studien sollte bei Patienten mit klinischer Symptomatik im Rezidiv oder bei Patienten mit Rezidiv nach primärer cerebraler Metastasierung sowie bei Patienten mit hohen Beta-hCG-Werten (> 10.000 U/l) und multiplen Lungenmetastasen oder Chorionkarzinom in der Primärhistologie eine cerebrale Bildgebung mittles MRT durchgeführt werden [95].
In der großen internationalen Kohorte zeigte sich bei den 295 Patienten bei multimodaler Salvage-Therapie ein signifikant besseres Gesamtüberleben als bei Patienten mit unimodaler Therapie (HR 0,51 (95% KI 0,36-0,73); p<0,001) [326]. Es erhielten 54% der Patienten eine alleinige Chemotherapie. Bei diesen Patienten zeigte sich ein signifikant besseres Gesamtüberleben nach erfolgter Hochdosis-Chemotherapie im Vergleich zu den konventionell behandelten Patienten (HR 0,41 (95% KI 0,24-0,70); p=0,001) [326]. Der optimale Einsatz und die Sequenz der multimodalen Therapie (Chemotherapie/Strahlentherapie/Operation) konnten in der Studie hingegen nicht abschließend geklärt werden. Es ist so weiter unklar, ob eine konsolidierende Strahlentherapie bei radiologisch kompletter Remission der cerebralen Metastasen nach Salvage-Chemotherapie erforderlich ist.
Eine Strahlentherapie des gesamten Hirnschädels sollte normofraktioniert (1,8-2,0 Gy) mit Gesamtdosen von 40-45 Gy erfolgen.
Insgesamt scheinen multimodale Therapiekonzepte in der Rezidivsituation überlegen und mit diesen zumindest bei etwa einem Viertel der Patienten ein langfristiges Überleben möglich zu sein. Weiterhin scheint eine Hochdosis-Chemotherapie einer konventionellen Chemotherapie überlegen zu sein, allerdings sollten aufgrund der sehr spärlichen Datenlage die Art und Sequenz der einzusetzenden verschiedenen therapeutischen Modalitäten individuell geprüft und entschieden werden.
Bei symptomatischer, multipler Hirnmetastasierung sollte immer eine konsolidierende Strahlentherapie des gesamten Hirnschädels im Anschluss an die Salvage-Chemotherapie erfolgen. Bei solitärer bzw. Oligometastasierung stehen als lokale Behandlung eine Radiochirurgie (stereotaktische Strahlentherapie) und/oder neurochirurgische operative Optionen zur Verfügung.
9.2.4 Spätrezidive
Als Spätrezidiv wird ein Rezidiv mehr als zwei Jahre nach einer vollständig durchlaufenen Cisplatin-haltigen systemischen Therapie mit nachfolgender kompletter RTR bezeichnet (siehe Kapitel Rezidive nach initialem Stadium I).
Insgesamt ist ein Spätrezidiv selten: so lag in einer populationsbasierten Analyse die Inzidenz der Spätrezidive nach 20 Jahren bei 1,4% (95% KI 0,9-2,0%). Insgesamt ist die Rate an Rezidiven bei nichtseminomatösen KZT höher als bei Seminomen (1,9%, 95% KI 0,9-2,8 versus 0,8%, 95% KI 0,2-1,3%; p=0,047). Das mediane Intervall bis zum Auftreten eines Spätrezidivs liegt zwischen 4,7 und 6,9 Jahren [423].
9.2.4.1 Lokalisation Stätrezidive
Sowohl beim Seminom (55%) als auch beim nichtseminomatösen KZT (51%) ist das Retroperitoneum die häufigste Lokalisation. Während beim Seminom als weitere häufige Rezidivlokalisationen das Mediastinum (27%) und die Halsregion (14%) angegeben werden, ist bei nichtseminomatösen KZT die Lunge mit 17% die zweithäufigste Lokalisation eines Spätrezidivs [423]. In einer Single-Center-Studie mit 75 Patienten mit Spätrezidiven lag in 53% der Fälle ein singuläres und in 44% ein multitopes Spätrezidiv vor. Bei lediglich zwei Patienten (3%) lag ein alleiniges biochemisches Rezidiv vor [454].
9.2.4.2 Risikofaktoren für ein Spätrezidiv
Die oben genannte Single-Center-Studie untersuchte verschiedene mögliche Prognosemarker in uni- und multivariaten Analysen für das tumorspezifische Überleben. In der univariaten Analyse waren die Histologie (vitaler Tumor versus Teratom/Nekrose 41% versus 88%, p=0,03), eine komplette Resektion (73% versus 28%, p=0,0003), ein multifokales Rezidiv (28% versus 75%, p=0,0001) und das Vorhandensein von Symptomen (33% versus 81%, p=0,003) signifikante Prognosemarker. In der multivariaten Analyse verblieben nur zwei Parameter als unabhängige Prädiktoren für das tumorspezifische Überleben: bestehende Symptome (HR 4,9; 95% KI 1,6-15,2, p=0,006) und ein multifokales Rezidiv (HR 3,0; 95% KI 1,3-6,8, p=0,007) [454].
Die klinische Relevanz eines Teratomnachweises im postchemotherapeutischen Residualtumorresektat für das Auftreten eines Spätrezidivs im Verlauf wird in einer weiteren Studie von Shahidi et al. mit einer HR von 3,4, (95% KI 1,7-6,8) unterstrichen [455]. Ein weiterer relevanter Risikofaktor ist die nicht adäquate, leitliniengerechte Therapie der primären Erkrankung mit fehlender RTR bei verbliebener Residualtumorerkrankung [455].
9.2.4.3 Therapie eines Spätrezidivs
Bei Patienten mit Serumtumormarker-negativem Spätrezidiv, bei denen eine komplette Resektabilität möglich erscheint, soll eine primäre Resektion durchgeführt werden.
Patienten mit nicht resektablem Spätrezidiv haben eine schlechte Prognose. Bei diesen Patienten sollten primär eine Chemotherapie (entweder konventionell oder als Hochdosis-Chemotherapie) durchgeführt und sekundär die Resektion angestrebt werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 4
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [425]
Für die Empfehlung einer Therapie bei einem Spätrezidiv sind die primäre Histologie, Seminom oder nichtseminomatöser KZT, sowie die Serumtumormarkerkonstellation, die Vortherapie und die mögliche Resektabilität zu berücksichtigen.
In einer populationsbasierten Studie wurden Patienten mit einem Seminom mit einer Salvage-Chemotherapie behandelt. Demgegenüber wurden 80% der Patienten mit Serumtumormarker-negativem nichtseminomatösem KZT primär operiert, 20% erhielten eine konsolidierende Chemotherapie. Bei erhöhten Serumtumormarkern wurde bei Patienten mit nichtseminomatösen KZT eine Salvage-Chemotherapie, gefolgt von einer Resektion durchgeführt [423].
Geldart et al. untersuchten 20 Patienten mit Spätrezidiv, die alle eine standardisierte Cisplatin-basierte Chemotherapie bei initialer Diagnose erhalten hatten. Im Rezidiv wurde zunächst eine Resektion durchgeführt, wobei 25% der Patienten ein multitopes Rezidiv aufwiesen. Fünf (25%) der Patienten mit erhöhten Serumtumormarkern und potentiell komplexen oder bei Verdacht auf inkomplette Resektionen erhielten eine Salvage-Chemotherapie. Von diesen Patienten verstarben drei trotz initialem Ansprechen auf die Chemotherapie an einem Progress. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 42 Monaten lebten 16 von 20 Patienten (80%) und 15 waren rezidivfrei [457].
Bei einer primär nicht möglichen Resektion (multilokaler Befall und/oder hohe Serumtumormarkerkonstellation) kann aufgrund einer sekundären Analyse von Lorch et al. eine Hochdosis-Chemotherapie mit sekundärer Resektion erwogen werden. In dieser multizentrischen Studie wurde eine einmalige mit einer sequentiellen Hochdosis-Chemotherapie randomisiert verglichen. In der Subgruppe von 35 Patienten mit einem Spätrezidiv lag bei 31 ein multitopes Tumorstadium vor. Bei 15 dieser 35 Patienten konnte ein operationsfähiges Stadium erreicht werden. Eine komplette Resektion (Retroperitoneum 47%, Lunge/Mediastinum 53%, Hals 13%, kleines Becken 13%) konnte bei zehn von 15 Patienten erreicht werden. Bei einer medianen Nachbeobachtung von 5,6 Jahren konnten ein 6-Jahres-progressionsfreies Überleben von 15% und ein 6-Jahres Gesamtüberleben von 18% erzielt werden [425]. Alternativ dazu gibt es retrospektive Daten zum Endpunkt bei primär nicht resektablen Patienten, die mit einer konventionellen Chemotherapie (TIP) behandelt wurden. Eine Serie zeigte bei 19 Patienten ein medianes Überleben von knapp zwei Jahren bei einer Nachbeobachtung von 51 Monaten [458]. Einen direkten Vergleich zur Effektivität Hochdosis-Chemotherapie versus konventioneller Chemotherapie bei nicht resektablen Spätrezidiven gibt es nicht. Patienten sollten über beide Optionen bei multitoper, nicht resektabler Erkrankung aufgeklärt werden. Im Anschluss sollte immer eine zusätzliche komplette RTR angestrebt werden.
9.2.4.4 Prognosefaktoren
Nekrose oder Teratom im Residualtumor eines Spätrezidivs sind verglichen mit vitalem Karzinom mit einer 100% versus 50% tumorspezifischen Überlebenswahrscheinlichkeit assoziiert (p=0,009). Neben der Histologie ist auch die komplette Resektabilität von prognostischer Relevanz. Patienten mit einer kompletten Resektion des Rezidivs hatten ein signifikant besseres tumorspezifisches Überleben verglichen mit Patienten mit einer inkompletten Resektion (79% (95% KI 62-90%)) versus 36% (95% KI 19-53%; p<0,001) [454]. Außerdem ist eine Symptomatik zum Zeitpunkt der Therapie ein unabhängiger Prognosefaktor für ein Therapieansprechen [459]. Das tumorspezifische Überleben der Patienten mit einem Spätrezidiv variiert und liegt zwischen einem 5 Jahres-tumorspezifischen Überleben von 60% [Sharp et al. 2008] und einem 10 Jahres-tumorspezifischen Überleben von 68% (95% KI 48-88%) [456].
9.3 Therapiefraktäre und mehrfach rezidivierte Keimzelltumoren
Patienten mit einem therapierefraktären KZT können durch eine multimodale Therapie, inklusive einer Kombinationschemotherapie weiterhin prinzipiell geheilt werden.
Als absolut Cisplatin-refraktär werden KZT mit einem Progress unter einer primären Cisplatin-basierten Chemotherapie eingestuft.
9.3.1 Chemotherapeutische Optionen bei refraktärer Erkrankung
Etwa 10-15% der Patienten mit primär metastasierter Erkrankung und somit etwa 3-5% der Patienten mit einem KZT erleiden auch nach zwei oder mehr vorangegangenen Kombinationschemotherapien, inklusive einer Salvage-Hochdosis-Chemotherapie, weitere Rezidive und sterben meist an ihrer Erkrankung.
9.3.1.1 Einzelsubstanzen
Bei Patienten mit einem Cisplatin-refraktären KZT konnte in Phase II-Studien für verschiedene Zytostatika als Monotherapie eine Aktivität nachgewiesen werden. Mit oral appliziertem metronomischem Etoposid erreichten von 21 Patienten 14% eine partielle Remission mit einer medianen Therapiedauer bis zum Progress von zwölf Wochen [460]. Mit Temozolamid wurden bei 20 Patienten 10% partielle Remissionen erreicht [461].
Mit Ifosfamid als Monotherapie konnte in einer Studie mit 30 Patienten bei 3% eine komplette und bei 20% eine partielle Remission nachgewiesen werden [462]. Da Ifosfamid aber meist zuvor mehrfach in der Primär- und Salvage-Therapie (Stammzellmobilisierung mit TI(P) vor HD-CE) eingesetzt wurde, spielt es bei Patienten mit refraktärem KZT heute kaum noch eine Rolle.
Die drei bedeutendsten Substanzen bei Patienten mit refraktärem KZT sind heute Gemcitabin, Paclitaxel und Oxaliplatin, die alle auch bei diesen Patienten als Monotherapie klinische Aktivität aufweisen. Gemcitabin zeigte in zwei Phase II-Studien mit insgesamt 51 Patienten eine Rate von bis zu 5% kompletten und 19% partiellen Remissionen [463][464]. Mit Oxaliplatin konnten in zwei weiteren Studien mit insgesamt 40 Patienten partielle Remissionsraten von 13 bzw. 37% erreicht werden [465][466]. Paclitaxel führte in insgesamt fünf Phase II-Studien mit insgesamt 98 Patienten bei bis zu 10% (0-10%) zu kompletten und bis zu 20% (7-20%) zu partiellen Remissionen [467][468][469][470][471]. Mit keiner dieser Monotherapien konnte langfristige Krankheitsfreiheit erreicht werden, sodass die Gesamtüberlebenszeit bei maximal sechs Monaten für alle Substanzen liegt.
In den letzten Jahren wurden auch zahlreiche zielgerichtete Substanzen bei Patienten mit refraktären KZT untersucht – allerdings mit meist ernüchternden Ergebnissen. Eine gewisse Effektivität konnte in zwei Phase II-Studie für Sunitinib gezeigt werden mit Krankheitsstabilisierungsraten von 13% (33 Patienten) und 50% (10 Patienten) [472][473]. In einer Studie lag das 12-Monatsgesamtüberleben bei 10% [420].
9.3.1.2 Kombinationschemotherapien
Patienten mit Erkrankungsrückfall bzw. mit Progress nach mehrfachen Chemotherapien sollen eine Kombinationschemotherapie mit Gemcitabin, Oxaliplatin +/- Paclitaxel (GOP) angeboten bekommen.
Nach Ansprechen auf eine Therapie mit GOP soll eine Resektion aller Residualtumoren angestrebt werden.
In verschiedenen Phase II-Studien wurden unterschiedliche Zweifach-Kombinationen aus den drei Zytostatika Gemcitabin, Paclitaxel und Oxaliplatin, untersucht, die objektive Remissionsraten von 4-46% zeigen konnten. Etabliert hat sich primär die Zweifachkombination aus Gemcitabin und Oxaliplatin (GO-Schema). Für diese Zweifachkombination zeigten drei Phase II-Studien mit insgesamt 71 Patienten Raten von bis zu 14% (6–14%) kompletter Remissionen und Gesamtremissionsraten von bis zu 46% (17-46%) [476][477][478].
Eine weitere Verbesserung konnte durch die Dreifachkombination aus allen drei Substanzen erzielt werden (GOP-Schema). In zwei Studien mit 30 bzw. 41 Patienten wurden bei 5 bzw. 7% der Patienten eine komplette und bei 30 bzw. 34% der Patienten eine partielle Remission erreicht [474][475]. In einer langfristigen Nachbeobachtung der beiden Studien der Deutschen Hodentumorstudiengruppe (GTCSG) zur Therapie mit GO und GOP [474][477] befanden sich nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 19 Monaten (Range 2-86 Monate) noch 11% in kompletter Remission: 3% der Patienten nach GO und 17% der Patienten nach GOP. Alle diese Patienten hatten entweder eine komplette Remission durch die Chemotherapie allein oder durch eine anschließende Resektion aller Residualtumoren erreicht [420]. Bestätigt wurden diese Ergebnisse durch eine Registerstudie der Deutschen Hodentumorstudiengruppe (GTCSG), die bei weiteren 63 Patienten ein medianes progressionsfreies Überleben von vier Monaten und ein Gesamtüberleben von 13 Monaten beobachtete. Das 2-Jahres-Gesamtüberleben lag bei 21% [480]. Insgesamt scheint durch eine Kombinationschemotherapie mit GOP auch bei Patienten mit mehrfach rezidivierter Erkrankung noch bei 10-15% ein langfristiges Überleben möglich zu sein. Allerdings ist die komplette Resektion aller Resttumoren dafür entscheidend und sollte daher immer angestrebt werden. Um dieser prognostisch besonders ungünstigen Patientengruppe diese Chancen zu ermöglichen, sollten diese Patienten unbedingt an Zentren mit ausgewiesener Erfahrung behandelt werden. Patienten mit wiederholtem Rezidiv nach mehr als zwei Cisplatin-basierten Kombinations-Chemotherapien und / oder Progress nach Salvage-Hochdosis-Chemotherapie sollten in Abhängigkeit von Tumorausbreitung, Gesamtzustand bzw. vorbestehenden Toxizitäten eine Chemotherapie mit GOP oder GO erhalten. Patienten, deren Tumorausbreitung eine sekundäre Resektabilität nicht ausschließt, sollten bevorzugt GOP erhalten. Bei Patienten, bei denen eine Resektabilität sicher nicht erreicht werden kann, kann in Abhängigkeit von Gesamtzustand bzw. vorbestehenden Toxizitäten zwischen GOP und GO als palliativ intendierte Therapie abgewogen werden.
9.3.2 Residualresektion bei refraktärer Erkrankung
Der Anteil von vitalem Tumor im Resektat steigt im Vergleich zwischen primärer und folgenden Salvage-Chemotherapien bei weiteren Rezidiven von 33% auf 60% [319].
Die Salvage-RTR unterscheidet sich von der primären RLA des Residualtumorgewebes insofern, als dass die Resektion insgesamt als erschwert anzusehen ist und die Operateure eine signifikant erhöhte Wahrscheinlichkeit an inkompletten Resektionen (45 versus 7%, p=0,001) beschreiben [382]. Die Cisplatin-Resistenz in der Salvage-Situation wird dadurch unterstrichen, dass eine erhöhte Rate an Teratom und insbesondere vitalen Tumorkomponenten im Salvage-Resektat zu finden ist [390][319][382]. Eine Salvage-RTR wird signifikant häufiger bei bis zu 65% mit einer erhöhten Serumtumormarker-Konstellation im Vergleich zur primären RTR durchgeführt. In einer multivariaten Analyse waren erhöhte Serumtumormarker nicht mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Die erhöhte Rate an Teratom und vitalem Karzinom und die häufig eingeschränkte komplette Resektabilität führt im Vergleich zur primären Resektion sowohl zu einem schlechteren progressionsfreien als auch Gesamtüberleben [382].
9.3.3 "Desperation Surgery"
Die RTR unter einem Serumtumormarkerplateau ist von einer „Desperation Surgery“ abzugrenzen. Generell spricht man von einer „Desperation Surgery“ bei steigenden Serumtumormarkern nach erfolgter Salvage-Chemotherapie ohne weitere sinnvolle und erfolgversprechende Systemtherapieansätze. Bei biochemischem Progress nach oder unter Chemotherapie ist von einer primären oder erworbenen Chemotherapieresistenz auszugehen.
Die Datenlage ist aufgrund kleiner Fallzahlen limitiert. Insgesamt konnten vier retrospektive monozentrische Datenerfassungen identifiziert werden [390][387][481][388]. In den Serien wurden zwischen 30 und 114 Patienten mit zumindest einem erhöhten oder steigenden Serumtumormarker nach Chemotherapie mittels „Desperation Surgery“ behandelt. Hierbei wurden nicht nur retroperitoneale Lymphknoten, sondern auch pulmonale (21-40%) oder extrapulmonale Tumormanifestationen (4,5-43%) reseziert. In keiner der Publikationen ist eine genaue Beschreibung über das Ausmaß des Resektionsfeldes berichtet.
Insgesamt kommt es zu einer Verschiebung der prozentualen Histologieverteilung mit einem hohen Anteil noch vorhandener KZT-Komponentenanteile. Im Vergleich zur postchemotherapeutischen RTR ist die Rate an vitalem Tumor bei erhöhten (steigenden oder stabilen) Serumtumormarkern in einem deutlich höheren Prozentsatz im Residualtumor nachweisbar. Zwischen 34,4-64% und 11-37,1% werden vitale Tumorkomponenten und Teratom beschrieben [390][387][481][388].
Verschiedene Prognosefaktoren für das progressionsfreie- und Gesamtüberleben nach „Desperation Surgery“ konnten in den einzelnen Gruppen herausgearbeitet werden. Unabhängige Prädiktoren in einer multivariaten Analyse für das langfristige Überleben sind die Höhe des AFP-Wertes zum Zeitpunkt der Operation (HR 1,0 95% KI 1,0-1,0; p=0,048), Beta-hCG steigend versus Plateau (HR 5,06, 95% KI 1,36-18,8; p=0,015), Re-Do (erneut durchgeführte) RLA (HR 2,86 95% KI 1,49-5,47; p=0,001) und die Histologie im Resektat mit vitalen Tumorkomponenten (HR 2,65 95% KI 1,25-5,58; p=0,011) [387]. Ein entscheidender Faktor ist die komplette Resektabilität der Residuen. Bei der Indikationsstellung zur Operation muss eine komplette Resektion durchführbar sein und angestrebt werden, um einen onkologischen Effekt erzielen zu können [390][388]. Dies bezieht eine Resektion von Begleitstrukturen, vornehmlich der Niere (29%), der V. cava (9%) und der Aorta (5,4%) mit ein [387].
Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit nach „Desperation Surgery“ von 66 Monaten liegt die 5-Jahres-Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit der Patienten durchschnittlich bei 54% [387][481][388]. Albers et al. haben in der Serie von 30 Patienten mit „Desperation Surgery“ die längste Nachbeobachtungszeit von 120 Monaten. Zum Abschluss der Studie waren 17 Patienten (57%) am Leben [390]. Es ist anzumerken, dass die Patienten in diesen alten Serien oft keine derzeit üblichen Systemtherapien erhalten haben und damit die Überlebensraten der „Desperation Surgery“ unter heutigen gängigen Therapien anders zu bewerten wären.
9.4 Sonderfälle
Beim metastasierten nichtseminomatösen KZT gibt es zwei Sonderfälle, die eine besondere Bedeutung für die Therapie und Prognose haben. Während das Growing Teratoma Syndrom (GTS) primär einen langsamen Progress aufweist, kann es im weiteren Verlauf zu einem weiteren Phänomen übergehen, der malignen somatischen Transformation (MST). Beide Verlaufsformen haben eine Inzidenz von jeweils lediglich 5% bezogen auf KZT, müssen aber frühzeitig erkannt und dann richtig behandelt werden.
9.4.1 "Growing Teratoma Syndrome"
Der Begriff „Growing Teratoma Syndrome“ (GTS) geht auf die Definition von Logothetis zurück [484]. Er beschreibt eine größenprogrediente Metastase unter oder nach Chemotherapie mit einer Normalisierung der Serumtumormarker bei Patienten mit primär teratomatösem nichtseminomatösen KZT. Das Teratom ist eine Differenzierung des KZT mit einer Inzidenz von 3% und kann Gewebe aller drei Keimblätter ausbilden. Im Erwachsenalter wird ein Teratom als eine komplett ausdifferenzierte Form eines gemischten KZT bezeichnet und ist maligne. Die Therapie richtet sich demnach nach den Stadien-bezogenen Empfehlungen für die KZT-Therapie. In den meisten Fällen handelt es sich um retroperitoneale Lokalisationen. Das GTS tritt mit einer Inzidenz von 2-8% der nichtseminomatösen KZT auf [485][486][487].
Das GTS ist primär Chemotherapie-refraktär. Ein Phänomen beim GTS ist die Entwicklung einer malignen somatischen Transformation (MST) (siehe Kapitel Maligne somatische Transformation). Im Fall einer primär inkompletten Resektion wurde bei erneutem Rezidiv ein signifikant erhöhter Anteil an nichtseminomatösen KZT-Anteilen nachgewiesen (p=0,01). Das Rezidivrisiko bei inkompletter Resektion ist bei insgesamt hoher tumorspezifischer Überlebensrate erhöht.
In einer älteren Serie von 1997 konnten Maroto et al. aufzeigen, dass durch eine adäquate Nachresektion ein tumorspezifisches Überleben von 100% bei einer medianen Nachbeobachtung von 110 Monaten vorliegt. Hierfür sind dann aber häufig mehrere Resektionen (24 Eingriffe/Nachresektionen bei elf Patienten) erforderlich. Fünf von elf Patienten hatten zuletzt eine stabile Erkrankung [482]. Das Phänomen der stabilen nicht progredienten Erkrankung wurde auch von Jeffery et al. beschrieben. Bei zwei von 13 Patienten war eine inkomplette Resektion erfolgt. Einer der beiden Patienten war mit einer stabilen Erkrankung nach einer medianen Nachbeobachtung von 28 (1-68) Monaten am Leben, der andere Patient verstarb nach einem weiteren Eingriff im postoperativen Setting [485].
Für eine komplette Resektion ist in einem erhöhten Maß das potentielle Risiko für Begleitresektion von Gefäßstrukturen mit jeweiligem Ersatz und für Nachbarorgane zu beachten. Diese werden zwischen 23% und 100% angegeben [485][483] und müssen bei der präoperativen Planung berücksichtigt werden.
Trotz der extensiven Resektion ist das Morbiditätsrisiko gering. In der jüngeren Serie von Stella et al. werden Komplikationen bei lediglich 25% der Patienten beschrieben, allerdings in keinem Fall mit intensivpflichtigen Folgen [483]. Die mediane Nachbeobachtung der retrospektiven Fallserien mit mehr als neun Patienten liegt zwischen 13,7 und 110 Monaten.
Therapieempfehlung
Beim GTS soll eine komplette Resektion auch mit der damit eventuell verbundenen Resektion von Begleitstrukturen angestrebt werden. Bei der zu erwartenden erhöhten Komplexität ist der Eingriff in einem Zentrum mit ausgewiesener Erfahrung durchzuführen.
Bei einem GTS unter Chemotherapie, z.B. erkannt durch Größenprogress einer Metastase bei einem zeitgerechten Serumtumormarkerabfall, ist die Chemotherapie zunächst wie geplant zu komplettieren. Eine Unterbrechung ist nur gerechtfertigt, wenn eine vitale Bedrohung besteht oder eine komplette Resektion im Anschluss an die Chemotherapie durch einen weiteren Progress dann nicht mehr erreicht werden kann.
Eine konsolidierende Chemotherapie im Anschluss an die Resektion ist abhängig vom pathologischen Befund. Bei einem reinem Teratom ist eine weitere Chemotherapie aufgrund des fehlenden Ansprechens auf eine Chemotherapie nicht indiziert. Bei begleitenden vitalen unreifen Tumoranteilen eines nichtseminomatösen KZT steht eine additive Chemotherapie zur Diskussion.
9.4.2 Maligne somatische Transformation
Bei Patienten im metastasierten Tumorstadium mit Anteilen einer MST soll zunächst eine KZT-basierte Chemotherapie gefolgt von einer RLA durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Bei Patienten mit einer malignen somatischen Transformation im Rezidiv nach Therapie eines KZT soll sich die Chemotherapie nach der Histologie der somatischen Mutation richten.
Neben erhöhten Inzidenzen für ein „Growing Teratoma Syndrome“ und Spätrezidive hat das Teratom in seltenen Fällen das Potential zur Entwicklung einer malignen somatischen Transformation (MST). Die Gesamtinzidenz der MST wird zwischen 6% und 8% angegeben [491]. In molekulargenetischen Analysen war Isochromosom 12q in 11/12 Patienten mit einer MST assoziiert. Zudem konnten weitere chromosomale Abnormalitäten (Chromosom 2, Chromosom 11q24) in einer MST nachgewiesen werden [491].
Zu einem hohen Prozentsatz kann eine MST bereits im Primärtumor nachgewiesen werden. In 167 (53%) von 320 Patienten mit einer MST wurde diese im Orchiektomiepräparat diagnostiziert. 130 (40,6%) von diesen Patienten hatten parallel eine klassische KZT-Histologie [488].
Im klinischen Stadium I findet man bei etwa 30% der Patienten mit einer primären RLA eine MST. Durch eine alleinige operative Therapie im klinischen Stadium I kann eine hohe Tumorkontrollrate erreicht werden. Das 5-Jahres-Gesamtüberleben bei Patienten mit einem klinischem Stadium I und einer RLA liegt zwischen 80-89% [488][489]. Insgesamt ist die Prognose bei Patienten mit einer MST aber schlechter als bei nicht transformierten KZT mit einem 5-Jahres Überleben von knapp 50%. Bei schlechter Prognose im manifest metastasierten Tumorstadium ist im klinischen Stadium I als klinisches Staging und Therapie eine primäre RLA indiziert. Dies soll in einem interdisziplinären Tumorboard in einem Zentrum mit ausgewiesener Erfahrung festgelegt werden.
Histologisch entstehen im Rahmen der MST meist Sarkome (Rhabdomyoskarkom 25%, Sarkome anderer Spezifizierung 15%, Leiomyosarkom 8%), primitive neuroektodermale Tumoren (PNET) (25%) und Adenokarzinome (19%) [490].
Prognosefaktoren bei Patienten mit MST sind das klinische Stadium (Stadium III versus I-II), die Art der durchgeführten Operation (inkomplett versus komplett), die Histologie (PNET versus Non-PNET), das Intervall bis zum Auftreten eines Rezidivs, die Differenzierung des Tumors und die Anzahl der durchlaufenen Zyklen an Chemotherapie (p<0,001) [488][490][489].
Zudem haben Patienten, die unter der Therapie ihres KZT eine MST entwickeln, eine signifikant schlechtere Prognose als Patienten mit einer primären MST (HR 1,94 (95% KI 1,18-3,19) p=0,009) [488].
Die primäre Therapie von Patienten mit MST ist aufgrund der nur unzureichenden Datenlage mit wenigen publizierten Fallserien nicht eindeutig definiert.
Necchi et al. berichten, dass von 22 Patienten mit MST acht (36%) nach einer alleinigen operativen Therapie und vier von elf Patienten nach einer operativen und KZT-basierten Chemotherapie im Verlauf verstorben sind. Von acht Patienten nach Chemotherapie gefolgt von einer Resektion der Residualtumoren konnte bei drei Patienten eine komplette Remission erzielt werden [490].
In der größten multizentrischen Studie kam es nach primärer Therapie im Median von 25 Monaten zu einem Rezidiv. Die Art der Systemtherapie war in einer univariaten Analyse mit einem nicht signifikanten Trend zu Gunsten der KZT-basierten Chemotherapie korreliert (p=0,092) [488].
In der Rezidivsituation ist die Tumorkontrolle mit einer KZT-basierten und einer auf die Histologie ausgerichteten Chemotherapie schlecht [[492] [493][494][488][490].
Für die PNET-Subtypen gibt es Daten zu spezifischen Therapien mit größeren Fallzahlen [495][377]. In den beiden Serien wurden unterschiedliche Schemata angewendet: Cyclophosphamid (1.000 bis 1.200 mg/m2), Doxorubicin (50 bis 75mg/m2), und Vincristin (2 mg) im Wechsel mit Ifosfamid (1,8 g/m2) plus Etoposid (100mg/m2) für fünf konsekutive Tage (CAV/IE) [495] und (Cyclophosphamid 1.200 mg/m2, Doxorubicin 75 mg/m2, und Vincristin 2 mg i.v. im Wechsel mit Ifosfamid 1,8 g/m2 x 5 Tage plus Etoposid 100 mg/m2 x 5 Tage (CAV/IE) [377]. So konnte im metastasierten Tumorstadium eine moderate mittlere Überlebenszeit von 33 Monaten erreicht werden [495].
Therapieempfehlung
Die Therapie eines Patienten mit MST sollte sich nach der führenden Histologie bzw. der Zusammensetzung der histologischen Subtypen richten und mit einer kompletten Resektion der Residualtumoren kombiniert werden. In der Primärsituation ist eine standardisierte KZT Cisplatin-basierte Chemotherapie empfohlen. In der Rezidivsituation und vorhandener Histologie nach operativer RTR ist eine auf die MST abgestimmte Chemotherapie einzuleiten.
Da für diese komplexen Situationen keine generellen Empfehlungen ausgesprochen werden können, sollten diese Patienten einem Zentrum mit ausgewiesener Erfahrung zugewiesen werden und in einem interdisziplinären Tumorboard besprochen werden.
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