7. Zeitpunkt und Wahl der Erstlinien-therapie in fortgeschrittenen Stadien III und IV – Follikuläres Lymphom
Leitung: Wolfgang Hiddemann
Ko-Leitung: Lorenz Trümper
Kai Hübel, Christoph F. Dietrich, Martin Dreyling, Christian Buske
Die Therapie des follikulären Lymphoms in den fortgeschrittenen Stadien III und IV erfolgt nicht mit kurativer Intention und hat nach aktuellem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse das Ziel, krankheitsbedingte Symptome zu lindern sowie das progressionsfreie Überleben und soweit möglich das Gesamtüberleben zu verlängern. Zeitpunkt und Wahl der Erstlinientherapie sind von der klinischen Symptomatik, dem klinischen Verlauf und der Tumorlast abhängig. Letztere wird durch die modifizierten GELF (Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires) Kriterien definiert (siehe 7.2.1.).
7.1 Patienten mit niedriger Tumorlast und ohne klinische Symptomatik
Bei asymptomatischen Patienten mit niedriger Tumorlast soll eine „watch and wait“ Strategie verfolgt werden.
Dazu werden die modifizierten Kriterien der GELF (Groupe dÈtude des Lymphomes Folliculaires) zugrunde gelegt, nach denen bei Fehlen der nachfolgenden Symptome oder Befunde von niedriger Tumorlast gesprochen wird:
- B-Symptome (Gewichtsabnahme > 10% innerhalb von 6 Monaten oder Fieber > 38 Grad Celsius über 2 Wochen ohne Anhalt für eine Infektion oder Nachtschweiß)
- Hämatopoetische Insuffizienz (zunehmende Anämie mit Hb < 10 g/dl und/oder Thrombozytopenie < 100.000 Zellen/ul)
- Sehr große Lymphomkonglomerate (> 7 cm im größten Durchmesser, sogenannte "bulky disease")
- rasch progrediente Lymphknotenvergrößerungen
- Lymphombedingtes Kompressionssyndrom
- Lymphombedingter Pleuraerguß oder Aszites
Hintergrund
Aufgrund des indolenten Verlaufs follikulärer Lymphome gilt ein abwartendes Beobachten bei Patienten in fortgeschrittenen Stadien III und IV ohne klinische Symptome und mit niedriger Tumorlast als Vorgehen der Wahl. Dieser „watch and wait“-Ansatz wurde primär im Rahmen älterer prospektiv randomisierter Studien validiert, die nach ausreichend langer Beobachtungszeit eindeutig belegen, dass ein zurückhaltendes Abwarten keinen Nachteil gegenüber einer niedrig-dosierten Chemotherapie für die betroffenen Patienten darstellt [122], [183].
Ob sich diese Ergebnisse auf die heutigen Behandlungsempfehlungen übertragen lassen, ist offen, da sich mit der Einführung des anti-CD20-Antikörpers Rituximab ein grundsätzlicher Wandel in der Therapie von B-Zell-Lymphomen vollzogen hat. Dementsprechend bedarf die Frage nach der Indikation für eine frühzeitige Therapie von Patienten in fortgeschrittenen Stadien III und IV ohne klinische Symptome und mit niedriger Tumorlast einer zeitgemäßen Überprüfung.
Von Ardeshna et al. wurden erste Ergebnisse eines prospektiv randomisierten Vergleichs publiziert, bei dem das konventionelle Vorgehen des „watch and wait“ verglichen wurde mit einer kurzen viermaligen Gabe von Rituximab und einem dritten Therapiearm, in dem Rituximab über insgesamt zwei Jahre appliziert wurde (HR 0,23, 95% CI 0,16 – 0,32; p < 0,0001) [184]. Die ersten Ergebnisse dieser Studie zeigen eine signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Progression bei Patienten, die einem der beiden Rituximab-Arme zugeführt wurden. Allerdings sind die Beobachtungszeiten noch relativ kurz und das Gesamtüberleben unterschied sich nach drei Jahren Beobachtung bisher nicht (HR 0,73, 95% CI 0,34 – 1,54; p = 0,40). Offen bleibt auch ob sich der frühzeitige Einsatz von Rituximab bei asymptomatischen Patienten nachteilig auf eine zu einem späteren Zeitpunkt erforderliche Therapie auswirken kann.
Ergebnisse zu ähnlich ausgerichteten nicht-randomisierten Phase II Studien waren vielversprechend, konnten jedoch nicht zu einer endgültigen Klärung beitragen [185], [187].
In einer der Versorgungswirklichkeit angepassten Analyse der National Lympho-Care Studie konnte demgegenüber bestätigt werden, dass die „watch and wait“ Strategie keinen Nachteil für die betroffenen Patienten bedeutet [186].
Aufgrund dieser Datenlage ist der frühzeitige Beginn einer Therapie von asymptomatischen Patienten mit niedriger Tumorlast außerhalb von klinischen Studien nicht indiziert und wird für diese Patientengruppe weiterhin eine „watch and wait“ Strategie empfohlen.
7.2 Patienten mit hoher Tumorlast und/oder klinischer Symptomatik
7.2.1 Indikationsstellung zur Therapie:
Eine Therapie soll in Abhängigkeit von der klinischen Symptomatik und der Tumorlast eingeleitet werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
In Anlehnung an die von der GELF (Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires) entwickelten Merkmale sind folgende Kriterien international als Indikation zur Therapie anerkannt [122], [188]
- B-Symptome (Gewichtsabnahme > 10% innerhalb von 6 Monaten oder Fieber > 38 Grad Celsius über 2 Wochen ohne Anhalt für eine Infektion oder Nachtschweiß)
- Hämatopoetische Insuffizienz (zunehmende Anämie mit Hb < 10 g/dl und/oder Thrombozytopenie < 100.000 Zellen/ul)
- Sehr große Lymphomkonglomerate (> 7 cm im größten Durchmesser, sogenannte "bulky disease")
- rasch progrediente Lymphknotenvergrößerungen
- Lymphombedingtes Kompressionssyndrom
- Lymphombedingter Pleuraerguß oder Aszites
7.2.2 Art der Therapie
Patienten mit fortgeschrittenen Stadien III und IV, bei denen eine Behandlungsindikation besteht und bei denen keine Einschränkung der Behandlungsfähigkeit besteht, sollen initial mit der Kombination eines anti-CD20-Antikörpers plus Chemotherapie behandelt werden.
Empfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Behandlungsmöglichkeit siehe Kapitel 9.10.
Empfehlungen für Patienten in frühen Stadien siehe Kapitel 6.
Hintergrund
In vier großen prospektiv randomisierten Studien konnte klar gezeigt werden, dass die Kombination des anti-CD20-Antikörpers Rituximab mit einer Chemotherapie gegenüber einer alleinigen Chemotherapie nicht nur zu einer signifikanten Steigerung der Remissionsrate, sondern auch zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien und insbesondere auch des Gesamtüberlebens (RR 0,63, 95% CI 0,49–0,82) führt [189], [190], [191], [193], [192] (Metaanalyse: siehe Kapitel 11 des Leitlinienreports dieser Leitlinie). Dies gilt sowohl für Patienten mit den fortgeschrittenen Stadien III und IV als auch für Patienten mit frühen Stadien, bei denen eine Strahlentherapie nicht möglich ist, siehe Kapitel 6.
7.2.3 Anti-CD20-Antikörper
Als anti-CD20-Antikörper sollen Rituximab oder Obinutuzumab eingesetzt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Neben Rituximab kommen auch andere anti-CD20-Antikörper zum Einsatz wie Ofatumumab und Obinutuzumab. Studien zu einem direkten Vergleich von Rituximab und Ofatumumab liegen bei follikulären Lymphomen nicht vor. Die verfügbaren Daten deuten jedoch darauf hin, dass der off-label Einsatz dieses Antikörpers in der Primärtherapie follikulärer Lymphome nur bei Rituximab-Unverträglichkeit empfohlen werden kann [194].
Demgegenüber wurden in der GALLIUM Studie Rituximab und Obinutuzumab, beide in Kombination mit einer Chemotherapie, prospektiv randomisiert mit einander verglichen [195]. Dabei zeigte sich eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens unter Obinutuzumab. Bei noch relativ kurzer Beobachtungsdauer sind bisher keine Unterschiede im Gesamtüberleben erkennbar.
Unter Therapie mit Obinutuzumab wurde jedoch eine höhere Rate von schwereren therapieassoziierten Nebenwirkungen der Grade III-V beobachtet wie insbesondere Zytopenien und infusionsbezogene Reaktionen. Letale Komplikationen waren jedoch in beiden Therapiearmen vergleichbar niedrig.
Demgegenüber zeigte Obinutuzumab eine höhere Effektivität gegenüber Rituximab auch bei Subgruppen mit ungünstiger Prognose. So reduzierte Obinutuzumab die Häufigkeit einer Krankheits-Progression innerhalb der ersten 24 Monate (POD 24) um mehr als 50% [196], [197] und wiesen Patienten ohne molekulare Remission oder mit PET Positivität am Ende der Induktion unter Therapie mit Obinutuzumab eine vergleichbar günstige Prognose auf wie Patienten mit molekularer Remission bzw. mit PET Negativität [102], [115].
Aufgrund dieser Daten Gründen kann Obinutuzumab als ein weiterer Standard-Antikörper in der Induktionstherapie von Patienten mit follikulären Lymphomen angesehen werden.
Seit 2017 besteht auch für sogenannte Rituximab „Biosimilars“ eine Zulassung in allen Indikationen des Referenzprodukts. Bisher gibt es nur wenige Studien, in denen ein Biosimilar direkt mit Rituximab verglichen wurde. Die Ergebnisse zeigen eine vergleichbare Remissionsrate. Langzeitergebnisse insbesondere zum progressionsfreien Überleben oder Gesamtüberleben liegen jedoch nicht vor [198], [199], [200].
7.2.4 Chemotherapie
In der Primärtherapie behandlungspflichtiger Patienten mit follikulären Lymphomen ohne Kontraindikationen sollten Bendamustin oder CHOP in Kombination mit einem anti-CD20-Antikörper eingesetzt werden.
CAVE: Off-label use Bendamustin, erhöhtes Risiko von zum Teil fatalen opportunisti-schen Infektionen, antibakterielle und antivirale Prophylaxe notwendig
Bei Kontraindikationen gegen Bendamustin oder CHOP kann CVP oder eine Monotherapie mit einem anti-CD20-Antikörper zum Einsatz kommen.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
In der Primärtherapie follikulärer Lymphome sind die weltweit am häufigsten eingesetzten Chemotherapie-Regime Bendamustin, CHOP (Cyclosphosphamid, Hydroxydaunorubicin, Vincristin, Prednisolon) und CVP (Cyclophosphamid, Vincristin, Prednisolon). In einigen Studien wurden auch Fludarabin basierte Kombinationen wie FC (Fludarabin, Cyclophosphamid) oder FCM (Fludarabine, Cyclophosphamid, Mitoxantron) untersucht.
Bendamustin und CHOP wurden in zwei Studien prospektiv randomisiert miteinander verglichen [201], [202]. Es zeigte sich in beiden Studien eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens unter Bendamustin (HR 0,61, 95% CI 0,42 – 0,87; p = 0,0072 und HR 0.61, 95% CI 0,45 – 0,85; p = 0,0025 Ergebnis Gesamtkohorte, Anzahl FL-Patienten 70%)) bei deutlich niedrigeren Raten von Nebenwirkungen (19% vs. 29%; Anteil FL-Patienten an Gesamtkohorte: 54%). Allerdings waren in der StiL-Studie [201] die Effektivitätsdaten zu R-CHOP deutlich schlechter als in vergleichbaren anderen Studien (median PFS 40,9 Monate, medianes Follow- Up 45 Monate [15,2–65,7]; Subgruppe follikuläre Lymphome). In der BRIGHT Studie wurde nicht zwischen CHOP und CVP im Vergleichsarm unterschieden [202]. Beide Studien wurden ohne eine Erhaltungstherapie durchgeführt.
In einer anderen prospektiven nicht randomisierten Studie, in der CHOP und Bendamustin in Kombination mit Obinutuzumab eingesetzt wurden, fanden sich demgegenüber keine gravierenden Unterschiede in Remissionsrate und progressionsfreiem Überleben (84% vs 90%) sowie keine wesentlichen Unterschiede im Nebenwirkungsspektrum (55% vs 37% der Patienten zeigten mindestens eine Grad 3-4 Nebenwirkung) [203].
Auch in der GALLIUM Studie wurden keine Unterschiede in der Remissionsrate oder dem progressionsfreien Überleben berichtet [195]. Allerdings erfolgte die Zuweisung der Chemotherapie nicht randomisiert, sondern nach Wahl des behandelnden Zentrums. Ähnlich wie in der StiL und der BRIGHT Studie war die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen insbesondere von Neutropenien und neutropenem Fieber unter CHOP höher als unter Bendamustin. Demgegenüber fand sich eine erhöhte Rate von infektionsbedingten Todesfällen unter Bendamustin, die vor allem nach Abschluß der Induktion beobachtet wurden. Diese Komplikationen sind mit großer Wahrscheinlichkeit dadurch bedingt, dass es unter Bendamustin zu einem raschen und langanhaltenden Abfall von CD4/CD8 Lymphozyten kam, der unter CHOP und CVP nicht beobachtet wurde [204]. Das BfArM hat 2017 einen Rote-Hand-Brief zu Bendamustin herausgegeben, indem über eine erhöhte Mortalität in klinischen Studien berichtet wurde, bei denen Bendamustin in nicht zugelassenen Kombinationsbehandlungen oder außerhalb der zu-gelassenen Indikationen eingesetzt wurde.
Bei der Wahl zwischen CHOP und Bendamustin sind daher individuelle Risikofaktoren beim einzelnen Patienten zu berücksichtigen und es sollte unter Bendamustin eine Prophylaxe gegen Pneumocystis carinii und virale Infektionen längerfristig bis mindestens zum Ende der Erhaltungstherapie durchgeführt werden. Beim Einsatz von CHOP ist dagegen bei älteren Patienten die prophylaktische Gabe von G-CSF empfehlenswert.
Im Gegensatz zu Bendamustin und CHOP weist CVP eine deutlich niedrigere Effektivität auf. Dies wurde in einer von der italienischen FIL Gruppe durchgeführten prospektiv randomisierten Studie demonstriert, in der CVP, CHOP und FM jeweils kombiniert mit Rituximab verglichen wurden [205]. Während die initialen Ansprechraten nach allen drei Regimen vergleichbar waren, war das progressionsfreie Überleben nach R-CHOP und R-FM signifikant länger als nach R-CVP. Der Vergleich von R-CHOP und R-FM zeigte eine deutliche höhere Rate von schweren Nebenwirkungen nach R-FM.
Ein Update dieser Studie bestätigte diese Befunde bei längerer Verlaufsbeobachtung und unterstreicht, dass eine Therapie mit CVP mit einem signifikant höheren Risiko der Lymphomprogression verbunden ist und dass damit auch die Notwendigkeit einer Zweit- und Dritttherapie deutlich erhöht ist [206].
CVP kann daher nur bei Patienten mit behandlungsbedürftigem follikulärem Lymphom mit Kontraindikationen gegen eine intensivere Therapie empfohlen werden.
Zur Antikörper Monotherapie siehe Empfehlung 7.7.
7.2.5 „Chemotherapie-freie“ Behandlungskonzepte
In der Primärtherapie behandlungspflichtiger Patienten kann eine Monotherapie mit Rituximab bei Patienten mit eingeschränkter Behandlungsfähigkeit eingesetzt werden.
Andere so genannte „Chemotherapie-freie“ Behandlungskonzepte sollen ausschließlich im Rahmen klinischer Studien zum Einsatz kommen.
CAVE: Off-label use Rituximab-Monotherapie
- Konsens
- Konsens
Hintergrund
Bei Patienten mit eingeschränkter Behandlungsfähigkeit haben mehrere Studien die Wirksamkeit einer Monotherapie mit Rituximab in der Primärtherapie gezeigt [185], [207], [208], [209], [210]. Eine derartige Therapie kann daher auch außerhalb klinischer Studien bei derartigen Patienten eingesetzt werden.
Neuere sogenannte „Chemotherapie-freie“ Behandlungskonzepte zielen darauf ab, die konventionelle Chemotherapie wie beispielsweise CHOP, CVP oder Bendamustin durch neuere Substanzen zu ersetzen und bei vergleichbar hoher anti-Lymphom-Effektivität die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen zu senken. Am besten untersucht ist bisher die Kombination von Lenalidomid mit Rituximab, die im Rahmen von Phase II Studien eine hohe Remissonsrate bei günstigem Nebenwirkungsprofil zeigte [211], [212]. In der RELEVANCE Studie wurde dieses sog. R2 Schema prospektiv randomisiert mit Standard-Immunchemotherapien verglichen. Dabei zeigten sich keine Unterschiede in den Remissionsraten oder dem progressionsfreien Überleben. Das Nebenwirkungsspektrum war allerdings unterschiedlich mit einer höheren Rate von Neutropenien und neutropenem Fieber unter Rituximab-Chemotherapie und häufigeren schweren kutanen Reaktionen unter der Rituximab-Lenalidomid Kombination [213].
Aufgrund der zunehmenden Einblicke in die Biologie und Pathogenese follikulärer Lymphome haben sich darüber hinaus zahlreiche Möglichkeiten der therapeutischen Beeinflussung pathologischer Signalübertragungswege eröffnet. Dazu zählen u.a. Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor Signalwegs wie Inhibitoren der Bruton Tyrosin Kinase oder der Phosphatidyl Inositol 3 Kinase aber auch Hemmer der Apoptose sowie neue Antikörper, die gegen Antigene wie CD37 und CD30 gerichtet sind. Zu diesen Substanzen laufen zahlreiche klinische Phase I und II und z.T. bereits Phase III Studien. Eine abschließende Bewertung der Ergebnisse ist aktuell jedoch nicht möglich, so dass auch diese Ansätze derzeit ausschließlich in klinischen Studien verfolgt werden sollen.
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