6. Therapie der frühen Stadien – Follikuläres Lymphom

Hintergrund

Patienten in frühem Stadium I und II nach Ann Arbor haben eine sehr gute Prognose. Selbst ohne weitere Therapie liegt das 10 Jahres Überleben bei über 50% in retrospektiven Analysen [171], [172]. Randomisierte und kontrollierte Studien zu „watch and wait“ im Vergleich mit anderen Therapieansätzen existieren für die frühen Stadien nicht. Auf dem Boden einer großen retrospektiven Analyse mit nahezu 36.000 Patienten scheint ein primäres Abwarten bezüglich des Gesamtüberlebens (10 Jahre: 52%) einer Therapieeinleitung (10 Jahre 62%) unterlegen zu sein. Der Unterschied im Gesamtüberleben wird deutlicher, wenn die Primärtherapie eine Strahlentherapie enthält (10 Jahre: 68%). In der Auswertung des Stadium I in der LymphoCare Registerstudie wurde dieses auch bezüglich des PFS bestätigt, wenn eine systemische Therapie eingeleitet wurde Strahlentherapie 1,02 (95% CI 0,45 – 2.34); Rituximabmono 0,55 (95% CI 0.18 – 1.62); Rituximab-Chemotherapie: 0,35 (95% CI 0.13 – 0.94); Strahlentherapie-Chemotherapie: 0,1 (95% CI 0.01 – 0.88)  [173]. 

Eine Strahlentherapie ist eine effektive Methode, um eine lokale Remission zu erzielen [174], [175]. Dementsprechend wurde über viele Jahre eine extended field Strahlentherapie empfohlen. Aufgrund der damit verbundenen erheblichen Toxizität wurde in nachfolgenden Studien das Strahlenfeld verkleinert und die Nebenwirkungsrate entsprechend gesenkt. Auf dieser Basis liegt das PFS nach 5 und 10 Jahren bei einem alleinigen strahlentherapeutischen Ansatz zwischen 50 und 60% [175], [176]. Der Nachteil einer alleinigen begrenzten Strahlentherapie besteht darin, dass vermehrt Rezidive außerhalb des Bestrahlungsgebiets auftreten [176], [177] so dass man davon ausgehen muss, dass ein Teil der Patienten einen ausgedehnteren Befall hat, als es das initiale Staging vermuten lässt. Aus diesem Grund wurde die Kombination einer Strahlentherapie mit einer systemischen Therapie in mehreren Studien untersucht. 

Die Hinzunahme einer Chemotherapie bzw. Chemoimmuntherapie  (CVP / R-CVP) zu einer alleinigen lokalen Bestrahlung wurde in einer prospektiv randomisierten Studie mit 150 Patienten getestet. Hierbei ergab sich bezüglich des PFS eine signifikante Verbesserung (10 Jahre HR 0,57 (95% CI 0,33 - 0,95)), p=0,033, PFS 58% vs. 41%) durch die zusätzliche systemische Therapie im Vergleich zur alleinigen involved field Bestrahlung. Eine Subgruppenanalyse ergab die besten Therapieergebnisse, wenn zur Chemotherapie und Bestrahlung in einem späteren Patientenkollektiv (n=31) der anti-CD20-Antikörper Rituximab gegeben wurde (PFS 5 Jahre HR 0,26 (95% CI 0,07 – 0.97)); p=0,045 im Vergleich zu IF Bestrahlung allein). Einen Einfluss auf das Gesamtüberleben hatte die zusätzliche systemische Therapie jedoch nicht, allerdings wurden bei den 69 Patienten mit Systemtherapie 45 Grad 3/4 Toxizitäten beschrieben [169]. 

Aus der LymphoCare Register Studie wurden die Therapieergebnisse von 206 Patienten ausgewertet, bei denen ein klinisches Stadium I nach Ann Arbor durch ein intensives Staging sichergestellt worden war. Hier ergab die Behandlung mit einer Chemotherapie kombiniert mit Rituximab oder eine Chemotherapie kombiniert mit einer Bestrahlung ein signifikant niedrigeres Rezidivrisiko im Vergleich zu einer alleinigen Bestrahlung (Rituximab-Chemo: HR 0,36 (95% CI 0,13 – 0,94); Bestrahlung-Chemo: HR 0,11(95% CI 0,01 – 0,83)). Es hatte allerdings keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben [173]. 

In Deutschland untersuchte die einarmige prospektive multizentrische MIR Studie bei 86 Patienten im Stadium 1 oder 2 mit Lymphmanifestationen bis 7 cm die Kombination von 8xRituximab ohne zusätzliche Chemotherapie mit einer lokalen Bestrahlung [178]. Es zeigte sich eine Plateaubildung des PFS nach 5 Jahren bei 75% bei einer Nachbeobachtungszeit von über 5 Jahren, so dass der Ansatz potenziell kurativ anzusehen ist. Auch wenn weithin die meisten Rezidive außerhalb des Bestrahlungsfelds auftraten, so war die Rezidivfreiheit im historischen Vergleich einer alleinigen Bestrahlung bei geringem Toxizitätsprofil deutlich überlegen [114] und bestätigt hiermit retrospektive italienische Auswertungen [170]. Patienten in der MIR Studie zeigten nur eine geringe Toxizitätsrate und die Lebensqualität wurde nicht wesentlich beeinträchtigt [114]. Eine Bestrahlung kombiniert mit Chemotherapie und Rituximab ([179], siehe oben) erscheint hiernach unter Vorbehalt einer fehlenden randomisierten Studie bei vergleichbarer Effektivität bezüglich des PFS aufgrund der beschriebenen Toxizität als zu intensiv. Es handelt sich bei der Kombination von Rituximab mit einer Strahlentherapie um einen off-label use. Aufgrund der insgesamt guten Prognose sollte die Entscheidung zur zusätzlichen Rituximabhaltigen Systemtherapie zusätzlich zu einer lokalen Strahlentherapie im Einvernehmen mit dem Patienten unter Abwägung des Nutzens und der Risiken der Systemtherapie gefällt werden. Das zu bestrahlende Volumen und die Strahlendosis wird in Kapitel 6.2. und 6.3. behandelt. Patienten, mit frühen Stadien, bei denen eine Strahlentherapie nicht möglich ist und eine Behandlungsindikation besteht, sollen wie Patienten mit fortgeschrittenen Stadien III und IV behandelt werden (siehe Kapitel 7.).

Hintergrund

Bei einer alleinigen Strahlentherapie ist die Rezidivrate abhängig von der Größe des Bestrahlungsvolumens. Eine prospektiv randomisierte Studie mit 202 Patienten im Stadium I, II oder limitiertem Stadium III nach Ann Arbor prüfte eine total-nodale Bestrahlung (TNI) gegen eine modifizierte extended field Bestrahlung. Hierbei ergab sich eine signifikant höhere Rezidivrate im Arm mit dem kleineren Bestrahlungsvolumen, wobei der Großteil der Rezidive außerhalb des bestrahlten Areals auftrat [177]. Aufgrund der hohen mit der TNI verbundenen Toxizität wird dieser Ansatz jedoch nicht weiterverfolgt, sondern sind alternative Konzepte wie die Kombination einer Bestrahlung mit einer systemischen Therapie vorzuziehen. 

Da die Definition der involved field Bestrahlung aus der Ära einer 2 dimensionalen Bestrahlungsplanung stammt, sollte bei 3D geplanten Bestrahlungen die Definition eines involved site gemäß der Definition der ILROG für eine lokale Bestrahlung verwendet werden [179] auch wenn prospektiv randomisierte Daten im Vergleich von involved field und involved site nicht existieren.

Hintergrund

Eine deutsche prospektive einarmige Studie zur Großfeldbestrahlung mit 117 Patienten ergab im Untergruppenvergleich eine signifikant höhere Rezidivrate, wenn Patienten eine Dosis von 26 Gy (>20% Dosisabweichung von der Solldosis) im Vergleich zur geplanten Dosis von 36 Gy erhielten (Rezidivrate nach 7 Jahren 100% vs. 11%) [180]. 

Eine prospektiv randomisierte britische Studie verglich bei alleiniger Strahlentherapie die Dosis von 40 Gy (20 x 2 Gy) mit 24 Gy (12 x 2 Gy). Randomisiert wurden hierbei 361 Behandlungsregionen bei 278 Patienten mit indolentem Lymphom. Hierbei ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich der Remissionsraten und der lokalen Rezidivfreiheit zwischen den beiden Dosisarmen bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren [174]. Auch bezüglich des Gesamtüberlebens gab es in beiden Gruppen keinen Unterschied. Die Studie hatte allerdings auch methodische Schwächen: Die Patientenpopulation war sehr heterogen. Zwar hatte die größte Gruppe die WHO Klassifikation eines follikulären Lymphoms (69%), aber konnte nur in 82% eine WHO Diagnose gestellt werden und 12% der Patienten mit zentralem Histologie Review hatten ein aggressives Lymphom oder Mantelzelllymphom. Die Arbeit gibt keine Auskunft darüber, wie diese auf die beiden Randomisationsgruppen verteilt waren. In der 24 Gy Gruppe waren 4% weniger Stadium III/IV Patienten und 6% mehr Patienten, die mit einer systemischen Therapie kombiniert wurden. Eine Größenlimitation sowie eine Stratifikation nach lokaler Lymphomgröße wurden nicht angegeben. Die Nachsorge erfolgte sowohl klinisch als auch mittels Bildgebung, was keine durchgängig objektive Beurteilbarkeit ermöglicht.

Eine weitere randomisierte britische Studie untersuchte wiederum bei indolenten Lymphomen die lokale Applikation von 12 x 2 Gy gegen 2 x 2 Gy (low dose radiotherapy / LDRT) [181]. Insgesamt wurden 614 Bestrahlungsregionen in 548 Patienten randomisiert, wobei weder aus dem Protokoll noch aus der Publikation klar hervorgeht, ob und wie viele Patienten aufgrund der Randomisation beide Schemata bei mehr als einer zu bestrahlenden Region erhalten haben.  Die Studie hatte vergleichbare methodische Schwächen wie die oben erwähnte Vorgängerstudie (kommentiert von Herfarth and König 2014 [182]). Es fand sich kein Unterschied im Gesamtüberleben, der insgesamt geringen Toxizität (<3% Früh-und Spättoxizität) und der Lebensqualität. Die Autoren kamen aber zu aufgrund der Überlegenheit des 24 Gy Arms bezüglich Rate an kompletter Remissionen (bei follikulärem Lymphom: 67% vs. 48%) und einer HR von 3,42 in Bezug auf lokale Progression nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26 Monaten zu Ungunsten des LDRT Arms zum dem Fazit, dass 24 Gy als Zieldosis bei indolenten Lymphomen in kurativer Intention zu wählen ist. 

Die MIR Studie, die die Grundlage für die o.g. Therapieempfehlung bei den frühen Stadien des nodalen follikulären Lymphoms bildet, verwendete eine Dosis von 20 x2 Gy auf makroskopische Lymphomanteile und 15 x 2 Gy auf initial betroffene Bereiche, bei denen sich zum Zeitpunkt der Bestrahlung aber kein makroskopisches Restlymphom darstellen konnte. 

Ob eine Dosisreduktion möglich ist, ist Gegenstand der aktuellen Debatte und Forschung.