2. Einführung – Follikuläres Lymphom

Das primäre Ziel dieser S3-Leitlinie ist es, die Diagnostik, Therapie und Nachsorge von Patienten mit einem follikulären Lymphom (FL) zu standardisieren und zu optimieren, um sowohl bei der Ersterkrankung als auch beim Rezidiv ein individuell adaptiertes qualitätsgesichertes Therapiekonzept zu gewährleisten.

Das follikuläre Lymphom ist nach den diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen die häufigste bösartige Neubildung aus dem Bereich der malignen Lymphome in den Ländern der westlichen Welt. Die Inzidenz beträgt zwischen 15 und 20 Fällen pro 100.000 Einwohner pro Jahr und hat in den letzten Jahren zugenommen. Die Erkrankung tritt vor allem im höheren Lebensalter auf (Durchschnittsalter bei Diagnosestellung > 60 Jahre) und ist durch ein individuell sehr heterogenes klinisches Erscheinungsbild und eine stark variierende Prognose gekennzeichnet. Einige Patienten haben über Jahre keine oder nur minimale Symptome, die keiner Behandlung bedürfen und eine annähernd normale Lebenserwartung haben. Andere Patienten weisen hingegen bereits bei Diagnosestellung oder kurz darauf Symptome auf und sterben trotz einer Immunchemotherapie innerhalb weniger Jahre.

Folgende Fragestellungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des follikulären Lympoms werden kontrovers diskutiert und unterschiedlich in der Patientenversorgung umgesetzt:

• Einsatz und Umfang der Strahlentherapie
• Indikation zur Erstlinientherapie
• Wahl der Erstlinientherapie
• Wahl der Rezidivtherapie
• Stellenwert der autologen Transplantation
• Therapie der malignen Transformation in ein hochmalignes Lymphom
• Therapie von follikulärem Lymphom Grad IIIb
• Zeitplan und Umfang der Nachsorge

Mittels der Beantwortung der Fragen zu diesen Themen in dieser S3-Leitlinie werden richtungsweisende Standards etabliert. Auf diesem Weg soll die Qualität der Versorgung verbessert werden. Zudem kann die Berücksichtigung der Empfehlungen zu einer Effizienzsteigerung und damit zur Kostendämpfung im Gesundheitswesen beitragen.

Primäre Zielgruppe der Leitlinie sind Ärzte und Angehörige anderer Gesundheitsberufe, die Patienten mit follikulärem Lymphom behandeln oder sie im Rahmen der Nachsorge langfristig betreuen. Dazu zählen u.a. Onkologen, Hämatologen, Internisten, Allgemeinmediziner, Strahlentherapeuten, Radiologen, Pathologen, Nuklearmediziner, Radioonkologen, Psychoonkologen und Pflegekräfte genannt. Der Anwendungsbereich für die Leitlinie gilt sowohl für den ambulanten als auch für den stationären Versorgungs- und Rehabilitationssektor.

Zielgruppe der Leitlinie sind auch Patienten ab dem 18. Lebensjahr mit einem follikulären Lymphom, die direkt durch eine optimierte Versorgung profitieren werden.

Weitere Adressaten der Leitlinie sind:

• Medizinisch-wissenschaftliche Fachgesellschaften
• Gesundheitspolitische Entscheidungsträger
• Krankenhäuser
• Krankenkassen sowie Vertragsverantwortliche von Integrierten Versorgungsverträgen
• Qualitätssicherungseinrichtungen

Die S3-Leitlinie wird nach Abschluss der Konsulation und Publikation der Version 1 bis zur nächsten Aktualisierung oder maximal für 5 Jahre gültig sein. Vorgesehen sind regelmäßige Aktualisierungen der Leitlinien.

Bei dringendem Änderungsbedarf sind jedoch auch punktuelle kurzfristige Änderungen möglich. Kommentare und Hinweise für den Aktualisierungsprozess sind ausdrücklich erwünscht und können an das Leitliniensekretariat adressiert werden: 
follikulaeres-lymphom@leitlinienprogramm-onkologie.de

Die Bewertung der Evidenz erfolgte nach einem formalisierten Verfahren durch die Methodiker der Klinik 1 für Innere Medizin der Universität Köln (Evidence-based Oncology) entsprechend den Kriterien der EbM. Die in den systematischen Suchrecherchen identifizierte Literatur wurde von methodisch tätigen Wissenschaftlern (PD Dr. Nicole Skoetz, Tina Jakob, Marius Goldkuhle) in Evidenztabellen extrahiert, Unstimmigkeiten geklärt, gegebenenfalls unter Hinzuziehung eines dritten Experten.

Die Resultate der Bewertung wurden im Leitlinienreport in Form von Evidenztabellen zusammenfassend dargestellt und boten die Diskussionsgrundlage zur internen Validität der Studienergebnisse im Hinblick auf die zu beantwortende Frage. Weiterhin wurde die Bewertung des Vertrauens in die Evidenz nach dem GRADE-Systems angewendet, um die jeweils gesamte Evidenz, die einer spezifischen Empfehlung zugrunde liegt, standardisiert und formalisiert zu bewerten. Sämtliche Evidenztabellen und die Beurteilung des Vertrauens in die Effektschätzer mittels GRADE werden unter Kapitel 10. des Leitlinienreports dargestellt.

Die Studien wurden zusammen mit den formal standardisierten Evidenztabellen als Evidenzgrundlage für die Empfehlungen den Experten der Arbeitsgruppen zur Verfü-gung gestellt.

Bewertung des Vertrauens in die Evidenz gemäß GRADE

Die Bewertung der den Empfehlungen zugrundeliegenden Evidenz erfolgte gemäß dem GRADE-Schema  [Guyatt, G. H. et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations]. Dazu wurden zunächst die Endpunkte für die jeweilige Fragestellung beim Kick-Off Meeting priorisiert. In die Qualitätsbewertung der Evidenz gehen die als wichtig und patientenrelevant erachteten Endpunkte (sogenannte kritische Endpunkte) ein, für die jeweils das Vertrauen in die zugrundeliegende Evidenz mittels des GRADE-Systems ermittelt wird. Für therapeutische Fragestellungen sind diese Endpunkte insbesondere das Gesamtüberleben, das progressionsfreie Überleben, die Lebensqualität, und akute oder Langzeitnebenwirkungen und die behandlungsbedingte Mortalität.

Zur Abwertung des Vertrauensgrades führen folgende Studien- oder Qualitätscharakteristika [Balshem, H. et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence]:

• Ein nicht-randomisiertes Studiendesign  [Balshem, H. et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence]
• Ein potentiell hohes Verzerrungsrisiko des zugrundeliegenden Evidenzkörpers [Guyatt, G. H. et al. GRADE guidelines: 4. Rating the quality of evidence--study limitations (risk of bias)]
• Heterogenität oder Inkonsistenz eines Ergebnisparameters in den betrachteten Einzelstudien [Guyatt, G. H. et al. GRADE guidelines: 7. Rating the quality of evidence--inconsistency]
• Ein unpräzise geschätzter Effekt mit einem breiten Konfidenzintervall [Guyatt, G. H. et al. GRADE guidelines 6. Rating the quality of evidence--imprecision]
• Ein Ergebniswert der indirekt auf die Zielpopulation oder den untersuchten Ergebnisparameter zu übertragen ist <[Guyatt, G. H. et al. GRADE guidelines: 8. Rating the quality of evidence--indirectness]
• Ein Hinweis auf Publikationsbias [Guyatt, G. H. et al. GRADE guidelines: 5. Rating the quality of evidence--publication bias]

Folgende Charakteristika führten zur Aufwertung der Qualität des zugrundeliegen-den Evidenzkörpers [Guyatt, G. H. et al. GRADE guidelines: 9. Rating up the quality of evidence]

• Eine Dosis-Wirkungsbeziehung
• Ein sehr ausgeprägter Effekt
• Residuelles Confounding

Bedeutung der Evidenzgraduierung gemäß der GRADE Working Group (www.gradepro.org):

Tabelle 4: Vetrauen in den Evidenzkörper gemäß GRADE

Qualität der Evidenz	Beschreibung	Symbol
Hohe Qualität	Wir sind sehr sicher, dass der wahre Effekt nahe bei dem Effektschätzer liegt.	++++
Moderate Qualität	Wir haben mäßig viel Vertrauen in den Effektschätzer: der wahre Effekt ist wahrscheinlich nahe bei dem Effektschätzer, aber es besteht die Möglichkeit, dass er relevant verschieden ist.	+++-
Geringe Qualität	Unser Vertrauen in den Effektschätzer ist begrenzt: Der wahre Effekt kann durchaus relevant verschieden vom Effektschätzer sein.	++--
Sehr geringe Qualität	Wir haben nur sehr wenig Vertrauen in den Effektschätzer: Der wahre Effekt ist wahrscheinlich relevant verschieden vom  Effektschätzer.	+---

 

Die Methodik des Leitlinienprogramms Onkologie sieht eine Vergabe von Empfehlungsgraden durch die Leitlinien-Autoren im Rahmen eines formalen Konsensusverfahrens vor. Dementsprechend wurden durch die AWMF moderierte, nominale Gruppenprozesse bzw. strukturierte Konsensuskonferenzen durchgeführt [2]. Im Rahmen dieser Prozesse wurden die Empfehlungen von den stimmberechtigten Mandatsträgern (siehe Kapitel 1.9.2.) formal abgestimmt. Die Ergebnisse der jeweiligen Abstimmungen (Konsensstärke) sind entsprechend den Kategorien in Tabelle 6 den Empfehlungen zugeordnet.

In der Leitlinie werden zu allen evidenzbasierten Statements (siehe 2.2.3) und Empfehlungen das Evidenzlevel (siehe 2.2.1.) der zugrunde liegenden Studien sowie bei Empfehlungen zusätzlich die Stärke der Empfehlung (Empfehlungsgrad) ausgewiesen. Hinsichtlich der Stärke der Empfehlung werden in dieser Leitlinie drei Empfehlungsgrade unterschieden (siehe Tabelle 5), die sich auch in der Formulierung der Empfehlungen jeweils widerspiegeln.

Tabelle 5: Schmea der Empfehlungsgraduierung

Empfehlungsgrad	Beschreibung	Ausdrucksweise
A	starke Empfehlung	soll
B	Empfehlung	sollte
0	Empfehlung offen	kann

 

Tabelle 6: Konsensusstärke

Konsenstärke	Prozentuale Zustimmung
Starker Konsens	> 95% der Stimmberechtigten
Konsens	> 75 - 95% der Stimmberechtigten
Mehrheitliche Zustimmung	> 50 - 75% der Stimmberechtigten
Dissens	< 50% der Stimmberechtigten

 

Die Entscheidungskriterien für die Festlegung der Empfehlungsgrade werden im Leitlinienreport zu dieser Leitlinie erläutert. 

Die Deutsche Krebshilfe stellte über das Leitlinienprogramm Onkologie (OL) die finanziellen Mittel zur Verfügung. Diese Mittel wurden eingesetzt für Personalkosten, Büromaterial, Literaturbeschaffung und die Konsensuskonferenzen (Raummieten, Technik, Verpflegung, Moderatorenhonorare, Reisekosten der Teilnehmer). Die Erarbeitung der Leitlinie erfolgte in redaktioneller Unabhängigkeit von der finanzierenden Organisation. Alle Mitglieder legten während des Leitlinienprozesses eine schriftliche Erklärung zu eventuell bestehenden Interessenkonflikten vor. Die offengelegten Interessenkonflikte sind im Leitlinienreport zu dieser Leitlinie (https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/follikulaeres-lymphom/) aufgeführt.

An dieser Stelle möchten wir allen Mitarbeitern für ihre ausschließlich ehrenamtliche Mitarbeit an dem Projekt danken.

Alle an der Leitlinie beteiligten Personen (Koordinator, Mandatsträger, Steuergruppenmitglieder, Autoren, Redaktion) legten schriftlich ihre Interessen gemäß des geltenden Formblatts der AWMF dar. Die offengelegten Angaben sind in Kapitel 14.3. „Ergebnisse der Interessenkonflikterklärungen“ im Leitlinienreport tabellarisch zusammengefasst.

Zum Umgang mit Interessenkonflikten wurde auf dem Kick-Off Meeting am 08.02.2017 das folgende Prozedere beschlossen und im Weiteren umgesetzt:

Eine Kommission (Prof. B. Wörmann, DGHO; Prof. A. Heyll, KCO; Dr. M. Follmann, OL) zur Bewertung der dargelegten Interessen wurde nach dem Kick-Off Meeting eingerichtet. Es wurde beschlossen durch diese Kommission eine Bewertung der Angaben nach AWMF Regelwerk durchführen zu lassen.

Eine erste Bewertung der Interessenserklärungen wurde durch die Kommission wurde am 01.08.2017 durchgeführt. Hierbei wurde bei Teilnehmern in Leitungsfunktionen (Koordination, AG Leitung), die gemäß AWMF Regelwerk in die Kategorie „moderate Interessenkonflikte“ bewertet wurden, beschlossen, einen Teilnehmer ohne Interessenkonflikte als Ko-Leitung zu einzusetzen. Dieses Prozedere wurde konsentiert und in der Folge umgesetzt.

Weiterhin wurden in Vorbereitung auf die Konsensus Konferenzen Empfehlungen identifiziert, in denen Bezüge zu berichteten Interessen das Abstimmungsergebnis beeinflussen könnten. Am 19.10.2018 wurden in einer Telefonkonferenz der Kommission erneut alle Interessenkonflikte bewertet und alle Empfehlungen hinsichtlich der Bezüge zu den deklarierten Interessen diskutiert.

Es wurden fünf Empfehlungen im Kapitel „Therapie des Rezidivs“ identifiziert, die durch explizite Empfehlungen eines Medikaments, das nur durch eine Firma vertrieben wird und für das keine Biosimilars bzw. Generika zugelassen sind, thematisch relevant waren.  Zum Ausschluss einer Beeinflussung des Abstimmungsergebnisses wurde bei den Konsensus Konferenzen zu diesen Empfehlungen eine Doppelabstimmung (alle Mandatsträger und Enthaltung der Mandatsträger mit identifizierten  Interessenkonflikten) durchgeführt, wobei im Vorfeld konsentiert wurde, dass die Auszählung der Personen mit identifizierten Interessenkonflikte als Enthaltung ausgezählt und publiziert wird.

Die mögliche unangemessene Beeinflussung durch Interessenskonflikte wurde dadurch reduziert, dass die Recherche, Auswahl, Auswertung und Bewertung der Literatur durch Methodikerinnen der Klinik 1 für Innere Medizin Universität Köln (Evidence-based Oncology) erfolgte. Die formale Konsensbildung, interdisziplinäre Erstellung der Leitlinie, sowie die öffentliche Begutachtung bilden weitere Aspekte zur Reduktion von Verzerrungen.