10. Hereditary endometrial carcinomas – Endometrial Cancer
10.1 Introduction
Up to 5% of all endometrial carcinomas are based on a monogenic hereditary disposition (hereditary or hereditary endometrial carcinomas) and thus occur in the context of a hereditary tumor syndrome (ETS). Clinically or molecularly confirmed carriers of certain ETS and their related family members have a significantly increased lifetime risk of developing endometrial cancer.
The vast majority of hereditary endometrial carcinomas occur in the setting of Lynch syndrome (LS)/hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC). Cowden syndrome (CS) or PTEN hamartoma tumor syndrome (PHTS) is also known to have a significantly increased risk of endometrial cancer. Carriers of these ETS have a 6–20-fold increased risk of endometrial cancer in contrast to the general population (see Table 14). In addition, there are several other ETS that are very rare or for which the level of risk for endometrial carcinoma has not yet been conclusively determined. These include, in particular, MUTYH-associated polyposis (MAP), polymerase proofreading-associated polyposis (PPAP) and NTHL1-associated tumor syndrome.
Hereditary tumor syndromes are caused by mutations, particularly in tumor suppressor genes and especially in DNA repair genes. The mutations are present in all body cells (germline mutations, constitutional mutations), in contrast to sporadic tumors in which the relevant mutations occur only in the tumor itself (somatic mutations).
Most hereditary tumor syndromes are inherited in an autosomal dominant manner. As a result, first-degree relatives of affected persons (persons at risk) of hereditary endometrial carcinoma have an up to 50% risk of having inherited the genetic disposition and thus the increased tumor risk. Therefore, families often contain numerous at-risk individuals.
10.2 Hereditary tumor syndromes with increased risk of endometrial cancer
The hereditary tumor syndromes (ETS) with a confirmed, significantly increased risk of endometrial cancer are Lynch syndrome (hereditary colorectal cancer without polyposis, HNPCC) and Cowden syndrome (CS) or PTEN hamartoma tumor syndrome (PHTS). Congenital carriers of these ETS are also at increased risk for other syndrome-specific intestinal and extraintestinal benign and malignant tumors.
- Level of evidence
- 3
- Consensus
- Strong consensus
- References
- [724] [725] [726] [727] [728] [729] [730] [731] [732] [733]
Evidence tables (1)
10.2 EvT 10.1Table 12: Tumor risks and mutation detection rates
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Lynch syndrome (LS) |
Cowden syndrome (CS) |
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Mode of inheritance |
Autosomal-dominant |
Autosomal dominant |
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Causative genes |
MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM |
PTEN |
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Frequency General population |
1:200,000? [739] |
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Frequency in unselected endometrial cancer cohorts |
Approximately 3% [740] |
< 0.5% |
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Frequency in endometrial cancer < 50years |
Approximately 10% |
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Endometrial carcinoma lower uterine segment |
14–30% [732] |
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Mutation spectrum of LS-associated endometrial carcinoma |
approx. 15%, approx. 25%, approx. 50%, approx. 10% for MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 [741] |
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Lifetime risk of endometrial cancer up to 70 years of age (General population about 2.6%) |
By 75 LY. MLH1 about 40%, MSH2 about 50%, MSH6 about 40%, PMS2 about 15%. |
By 70th YOL 20–30% |
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Mean age of onset of LS/ |
Total: 50 years MLH1: 44 (29–54), MSH2: 50 (36–66) MSH6: 55 (26–69), PMS2: 57 (44–69) |
48–53 [747]
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Metachronous carcinoma after endometrial carcinoma diagnosis. |
10 years: 25%, 15 years: 50%, 20 years: > 50% [727], [725], [748] |
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Endometrioid type |
approx. 60–85 % |
approx. 85 % |
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Other lead tumors/ tumor spectrum |
Colorectal carcinoma, duodenal carcinoma, gastric carcinoma, ovarian carcinoma, brain tumors, urothelial carcinomas |
Thyroid carcinoma, breast cancer, kidney cancer, brain tumors, skin tumors |
Lynch syndrome (LS) caused by germline mutations in mismatch repair (MMR) genes is one of the most common hereditary tumor syndromes (ETS) [749], [750], [751]. In unselected case series of endometrial carcinoma, the proportion of LS-associated endometrial carcinoma is 2–4% [752], [753], in women with endometrial carcinoma < 50 years the value is 9–10% [748], [754], [745], [381]. The terms HNPCC and LS are mostly used synonymously in this country. In the international literature, however, the preference is to refer to molecularly confirmed HNPCC as LS and to cases with fulfilled clinical criteria and typical changes in tumor tissue without detectable germline mutation as HNPCC.
Throughout this Guideline, the term LS is used.
Mutation carriers have, in addition to a very high lifetime risk of endometrial carcinoma or colorectal carcinoma [755] a high risk of metachronous carcinoma after initial endometrial carcinoma diagnosis [756], [757], [758]. Endometrial carcinoma occurs about as frequently or more frequently than colorectal carcinoma in LS carriers: in 50–70% even before colorectal carcinoma (“sentinel” carcinoma) [759], [760].
In Cowden syndrome (CS), only a few case series with limited number of patients have been published due to the low prevalence regarding tumor risks. A bias in the data regarding an overestimation as well as an underestimation of the risks is to be suspected (recruitment bias). A more precise estimate of cumulative and age-specific risks is still pending.
Because of the sometimes broad spectrum of tumors, patients and those at risk for these and some other very rare ETS require multidisciplinary care and syndrome-specific screening programs [366], [761], [762].
There are no data to suggest that manifest (symptomatic) endometrial cancer should be diagnosed in women with genetic predisposition using a different algorithm or procedures than in women without genetic predisposition [763], [764], [205], [765].
10.3 Risk assessment
An important tool for detecting a genetically determined increased risk of endometrial carcinoma is the personal and family history taken by a physician, taking into account specific clinical criteria (in Lynch syndrome: Amsterdam I/II, revised Bethesda criteria).
- Consensus
- Strong consensus
Background
The risk assessment is usually based on the medical history and/or the molecular-pathological or histopathological tumor findings. In this context, the non-organ-centered recording of family history is relevant, since most ETS with an increased risk of endometrial carcinoma have a broad tumor spectrum.
The suspected clinical diagnosis of ETS is made on the basis of certain syndrome-specific clinical criteria (e.g. GeneReviews [766]). Specific clinical criteria have been defined for LS, the Amsterdam I/II criteria (AK) and the revised Bethesda criteria (BK) [767], [768], [769]; see Appendix Chapter 16.
Detection of at-risk individuals can be increased through the use of standardized questionnaires, for example as part of the check-up examination offered at 35 years of age and regular presentations for gynecologic cancer screening. A corresponding questionnaire or checklist has been developed for the certified gynecological cancer centers of the DKG (https://www.krebsgesellschaft.de/zertdokumente.html).
Alternatively, the presence of a HNPCC-typical molecular-pathological findings or histopathological findings is crucial: i.e. the failure of a DNA mismatch repair protein in the immunohistochemical expression analysis and/or the presence of a microsatellite instability (MSI) by microsatellite analysis as a functional correlate of an impaired DNA mismatch repair, if necessary, followed by examination of MLH1 promoter methylation (see below for diagnostic algorithm).
10.4 Procedure in case of suspected presence of a hereditary form of endometrial carcinoma
If a hereditary form of endometrial cancer is suspected, the patient should present to a certified gynecologic cancer center or a center for hereditary tumor diseases.
- Consensus
- Strong consensus
Change note
If a hereditary form of endometrial cancer is suspected, the patient should present to a certified gynecologic cancer center.Background
The diagnosis of ETS has significant consequences for patients and their families. Expertise regarding the specific features of each clinical picture (differential diagnosis, tumor spectrum, identification of at-risk individuals, predictive testing, specific therapy and screening) and multidisciplinary care exists particularly in centers that care for a larger number of patients and are familiar with the complex diagnostic algorithms and logistical requirements.
To improve the diagnostic and therapeutic situation, accompanying scientific research and therapy studies on sufficiently large patient collectives are important; these are often available only in specialized centers. Studies showed that the care and prognosis of families with ETS can be improved by linking them to specialized centers [770], [771], [772]. If there is suspicion of one of the above mentioned ETS, the patient and her first-degree relatives should therefore be offered presentation at a center for ETS [366].
10.5 Psychosocial counseling and support services
Already affected persons, carriers and not yet tested persons (risk persons) from families with a hereditary tumor syndrome should be informed about the possibility and benefit of psychosocial counseling and care.
- Consensus
- Consent
Change note
Already ill persons, carriers and persons at risk for monogenic hereditary diseases with increased risk for endometrial carcinoma and other malignancies should be made aware of the possibility and benefit of psychosocial counseling and care.Background
For the purpose of these recommendations, carriers are individuals with a confirmed pathogenic germline mutation in one of the causative genes. High-risk individuals are relatives of confirmed carriers until a familial mutation is excluded. In cases of clinically high suspicion of ETS, patients and their relatives should be considered at risk even if no causative germline mutation has been identified in the family to date.
The diagnosis of a manifest ETS, the knowledge of a significantly increased cancer risk or the definitive proof of the genetic carrier can be accompanied by a variety of psychosocial stress factors for the affected persons and their relatives. Corresponding investigations have been carried out, especially in case of LS [773], [774], [775], [776], [777], [778], [779], [780], [781]. Predictive testing of minors is additionally accompanied by specific challenges such as lack of own decision-making capacity and limited understanding of the meaning and consequences of testing [782], [783], [784].
Complementary to clinical and human genetic care, psychosocial counseling can support patients and at-risk individuals in the process of decision-making for or against predictive genetic testing and can be helpful in processing test results [366]. (see also Chapter 11).
Persons who already have the disease, proven carriers of the disease and persons at risk should therefore be made aware of the offer of psychosocial counseling by the physician treating them.
10.6 Clarification of the suspected clinical diagnosis
If at least one revised Bethesda criterion is fulfilled, further (molecular) pathological examination shall be performed on the tumor tissue with regard to Lynch syndrome-typical changes.
This includes the examination of the immunohistochemical expression of the DNA mismatch repair proteins, microsatellite analysis and, if necessary, the examination of the methylation of the MLH1 promoter.
- Recommendation grade
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Level of evidence
- 3
- Consensus
- Strong consensus
- References
- [724] [727] [387] [728] [729]
Evidence tables (1)
10.6 EvT 10.5If a suspicious finding is raised during routine testing for MMR deficiency (immunohistochemical examination of MMR genes or microsatellite analysis), information and, if necessary, counseling under the Genetic Diagnostics Act shall be offered regarding diagnostic genetic testing for Lynch syndrome.
- Recommendation grade
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Level of evidence
- 3
- Consensus
- Strong consensus
- References
- [724] [727] [387] [728] [729] [785]
Change note
A (molecular) pathological examination with regard to Lynch syndrome in tumor tissue should be performed in case of endometrial carcinoma diagnosed before the age of 60.Evidence tables (1)
10.6 EvT 10.6In patients from families in which the Amsterdam criteria are fulfilled and whose tumor tissue does not show Lynch syndrome-typical abnormalities, Lynch syndrome is not excluded. Therefore, for assessment and, if necessary, further diagnostics, education and, if necessary, genetic counseling for diagnostic genetic testing should be offered in a center for familial tumor diseases with appropriate expertise.
- Consensus
- Strong consensus
Change note
In patients from families in which the Amsterdam criteria are fulfilled and whose tumor tissue does not show Lynch syndrome-typical abnormalities, Lynch syndrome cannot be excluded. Therefore, genetic counseling should be performed for assessment and, if necessary, further diagnosis.Background
An algorithm for further work-up of the suspected clinical diagnosis of LS is shown in the figure below. The first indications for a DNA-MMR defect are the immunohistochemical examination (IHC) of the MMR proteins MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2 in the tumor tissue. This should already have been performed as part of the routine histopathological findings or represents the first step in clarifying heritability in the screening procedure if the clinical criteria (AK or revised BK) are fulfilled. In case of an inconspicuous or unclear finding, a microsatellite analysis (MSA) in the tumor DNA should be performed in addition if a familial burden is present [786], [787], S3 Guideline “Colorectal Carcinoma”, long version 1.1, 2014, AWMF register number: 021/007OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Kolorektales-Karzinom.62.0.html [366].
In the presence of clinical criteria and an abnormal finding in the tumor tissue examination, there is still clinical suspicion of LS, even if no germline mutation is subsequently detected.
IHC failure or high microsatellite instability (MSI-H) and thus evidence of LS can be detected in 23–35% of unselected endometrial carcinomas. For endometrial carcinomas with an MLH1 and PMS2 failure in the IHC, methylation analysis of the MLH1 promoter should also be performed, but not BRAF analysis, to identify non-hereditary endometrial carcinomas [788], [752], [753], [760], [745], [746], [789], [790], [791], [792]. In unselected endometrial carcinomas with abnormal IHC and/or MSA findings and excluded MLH1 promoter methylation (in MLH1/PMS2 failure), an MMR mutation (mutation detection rate, PPV) is found in 36–42% [753], [752], [760], [746], with an age cut-off of < 60 or < 70 years in 46–70%. Thus, the positive molecular pathological finding of tumor tissue has a high PPV for the detection of LS-associated endometrial carcinoma.
The initiation of germline diagnostics in an already diseased person (diagnostic genetic testing) is carried out after the patient has been informed by and has given his or her consent to the attending physician in accordance with the requirements of the German Genetic Diagnostics Act (GenDG). Every licensed physician is allowed to perform this clarification.
In rare cases, endometrial carcinoma may be caused by other sometimes very rare hereditary forms (see above), which are based on germline mutations of other genes (in particular POLE, POLD1, MUTYH, NTHL1) [793]. Due to the rarity and the limited data available, a targeted germline analysis should currently be reserved for an indication in specialized centers on the basis of phenotypic characteristics in the case of a conspicuous personal or family history.
The best screening strategy and target group for the identification of LS-associated endometrial carcinomas has been investigated in five cohort studies during the last years[752], [753], [760], [745], [751], [746], [794], each of which included a larger number (118–702) of unselected endometrial carcinomas (1,715 cases in total).
It was consistently shown that a substantial proportion of LS-associated endometrial carcinomas (62% and 64% in the two largest studies) were diagnosed after the age of 50. A significant proportion of LS-associated endometrial carcinomas (mean 37%) did not meet clinical criteria – especially in LS-associated endometrial carcinomas diagnosed after the age of 50 (46%–67%) – and up to half of the cases were identified in the age group 50–59 years.
The data thus underscore the known insensitivity of the screening strategy based solely on a conspicuous self and family history and/or early manifestation (< 50 years of age). Many authors have therefore long called for universal screening for LS-typical abnormalities in all colorectal and endometrial carcinomas or in all cases below a certain age limit (< 60 years or < 70 years) [752], [753], [760], [746].
According to the largest study, the mutation detection rate (positive predictive value, PPV) of MSA/IHC screening to identify LS-associated endometrial carcinoma is 46% when mutation search is performed in all unselected endometrial carcinoma cases < 60 years with conspicuous IHC and inconspicuous methylation in case of MLH1/PMS2 failure. The authors conclude that this screening strategy has the highest PPV in terms of number of mutation carriers identified with the lowest number of diagnostic tests, making it the most cost-effective approach among the strategies studied [752]. Therefore, in case of abnormal findings, clarification should be offered according to the requirements of the Gene Diagnostics Act.
10.6.1 Search for germline mutations
If there is evidence of MMR deficiency and suspicion of Lynch syndrome based on abnormal immunohistochemistry or molecular pathology (failure of MMR proteins) or high microsatellite instability (MSI-H), the affected individual shall be offered education and, if appropriate, genetic counseling for germline mutation analysis in the likely affected MMR gene(s).
- Recommendation grade
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Level of evidence
- 3
- Consensus
- Strong consensus
- References
- [724] [727] [387] [729]
Change note
If Lynch syndrome is suspected based on an abnormal molecular pathology finding, the affected individual should be offered a germline mutation search in the likely affected MMR gene(s).Evidence tables (1)
10.6.1 EvT 10.8Background
The identification of a pathogenic germline mutation in a diseased patient (index patient of the family) serves to confirm the diagnosis and enables predictive genetic testing of family members (persons at risk). Genetic diagnostics should be performed in accordance with the Guidelines for the Diagnosis of Genetic Disposition to Cancer of the German Medical Association [795] and the Gene Diagnostics Act [782] At the latest when a mutation is detected, the patient should be offered human genetic counseling by a specialist in human genetics or a specialist who is qualified for genetic counseling in his or her field.
Due to the low prevalence, a CS and some other ETS with an increased risk for endometrial cancer are very rarely found among unselected endometrial cancer cases (see HGT 8.7). Therefore, a targeted mutation search in the relevant genes should be performed only if there is a specific suspicion of one of these ETS in the personal and family history.
10.6.2 Procedure in case of missing or uncertain mutation detection
Background
Mutation detection is not always successful in the presence of a clinically established suspected diagnosis. This may be method-related or due to an inaccurate clinical diagnosis. Therefore, a suspected diagnosis cannot be excluded by a missing mutation detection [795].
In case of a clinically high-grade suspicion of ETS, the patients and their first-degree relatives are therefore to be considered at risk even in the absence of mutation detection. If a patient has molecularly confirmed ETS, the first-degree relatives are to be considered at risk until the familial mutation is excluded. In the case of autosomal recessive ETS, these are in particular the siblings of the index patient.
10.7 Procedure for individuals at risk for Lynch or Cowden syndrome
Once the causative mutation is known in the family, the patient shall be advised to inform family members of the increased risk and the options for genetic counseling and (predictive) genetic testing.
- Consensus
- Strong consensus
Change note
Once the causative mutation is known to run in the family, the patient should be advised to inform family members who may be affected of the increased risk.Once the familial mutation has been ruled out in an at-risk individual, the general cancer screening measures apply.
- Consensus
- Strong consensus
Background
Due to the mostly autosomal dominant mode of inheritance, first-degree relatives of affected persons have a 50% risk of having inherited the genetic disposition and thus also carrying the high tumor risk. Therefore, it is important to inform the family members who are considered as carriers due to the inheritance about this risk and the possibility of human genetic counseling and risk reduction through screening/early detection examinations (S3 Guideline “Colorectal carcinoma”, long version 1.1, 2014, AWMF register number: 021/007OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Kolorektales-Karzinom.62.0.html) [366], (S2k Guideline “Human genetic diagnostics and genetic counseling”, 2011 version, currently under revision, AWMF register number: 078/015, http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/078-015.html) [796]. Since information can usually be conveyed to the patient's relatives only via the patient herself, it is important to inform her of the consequences of her findings for her relatives and the associated responsibility. This must be documented by the physician.
The genetic alteration identified in an index person should be evaluated according to the generally accepted standards for the classification of genetic findings [797]. A 5-class system is used, in which class 1-3 mutations have no clinical consequences. Class 3 findings, i.e. variants of unknown significance (VUS), are problematic as they currently cannot be classified with regard to their disease-causing relevance. Patients should be made aware that the significance of many unclear variants is likely to be clarified in the future by better data, and therefore re-consultation may be useful.
Predictive testing is usually possible only if an undoubtedly pathogenic germline mutation (familial mutation) has been detected in a family member who already has the disease (Class 4 or 5 mutation). According to the GenDG, predictive testing may be performed only after education and counseling by specialists in human genetics or other physicians who have qualified for genetic testing within the scope of their specialty when acquiring their specialist, focus, or additional designation [Aretz 2006], S2k Guideline “Human genetic diagnostics and genetic counseling”, version 2011, currently under revision, AWMF register number: 078/015, [798] [796], [782].
If the causative mutation known in the family has been excluded in a person and there is no evidence of any other increase in risk for tumor disease, the general cancer screening/cancer early detection recommendations apply to this person, since an increased tumor risk is not to be assumed (S3 Guideline “Colorectal carcinoma”, long version 1.1, 2014, AWMF register number: 021/007OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Kolorektales-Karzinom.62.0.html) [366], [795].
10.8 Primary prevention of the risk group
A separate recommendation for primary prevention by dietary measures or chemoprevention compared to the general population cannot be given due to lack of data for the mentioned risk groups.
- Consensus
- Strong consensus
Background
In general, the recommendations for primary prevention that apply to the general population (see Chapter 3 Statements 3.16 and 3.17) can also be adopted for members of the risk groups. A separate recommendation for primary prevention by dietary measures or chemoprevention compared to the normal population cannot be given due to lack of data.
In Lynch syndrome, a protective effect for the occurrence of colon carcinoma by taking acetylsalicylic acid (ASA) for several years has already been demonstrated in studies [799]. However, a study to determine the appropriate dose is currently ongoing. Long-term observations of patients currently provide evidence that the risk of other tumor entities (including endometrial carcinoma) may also be reduced by ASA use. At present, however, the data are not yet sufficient to formulate a corresponding recommendation.
10.9 Endometrial cancer screening in Lynch and Cowden syndrome patients
To date, no screening method for early detection of endometrial cancer has been shown to prolong life for Lynch syndrome and Cowden syndrome patients.
Therefore, from the limited data, no recommendations can be made for or against specific screening for early detection of endometrial carcinoma in Lynch syndrome or Cowden syndrome patients.
Evidence tables (1)
10.9 EvT 10.15Background
Carriers of LS or CS have a significantly increased risk of endometrial cancer and develop the disease on average about 10 years earlier than patients with sporadic endometrial cancer (see Table 22). Approaches to early diagnosis of endometrial carcinoma are therefore being tested, particularly in LS patients – such as education about possible early symptoms and various screening strategies [802], [803].
Regarding the optimal screening method, a number of retrospective cohort studies have been conducted. These showed clear evidence that transvaginal ultrasound (TVU) is unsuitable as the sole screening examination for early detection of endometrial carcinoma in LS patients, especially pre- and perimenopausal [804], [805], [803]. In another study (175 LS patients, 759 person-years), using TVU and endometrial biopsy (EB), 4 of the 14 endometrial carcinomas diagnosed were found by TVU, 8 only by EB [806]. EB detected an additional 14 potentially premalignant endometrial hyperplasias.
The results of 3 prospective endometrial cancer screening studies vary; however, all studies have relatively small case numbers and short observation periods. In 58 LS patients, TVU and EB diagnosed 2 endometrial carcinomas detected by TVU [807]. In a study of 41 LS patients with annual TVU, outpatient hysteroscopy, and EB, half of the endometrial carcinomas or premalignant lesions were not detected by TVU, so the additional EB significantly increased sensitivity [808].
In a third study of 75 LS patients or persons at risk (300 person-years), 6 premalignant lesions and one endometrial carcinoma were found, all of which were diagnosed by TVU [809].
Thus, the value of endometrial cancer screening remains unclear, as improved survival under regular surveillance has not been demonstrated to date. Among other reasons, this is due to the already good prognosis (5-year survival rate 98% [810] and the need for long-term prospective data collection to demonstrate a survival benefit, the results of which are still pending. The fact that EB with the Pipelle method is still not very common in Germany and LS patients often opt for prophylactic hysterectomy also contributes to the poor data situation.
10.9.1 Syndrome-specific screening tests in patients or individuals at risk for Lynch or Cowden syndromes
Patients and persons at risk with Lynch syndrome or Cowden syndrome shall be recommended syndrome-specific screening examinations, especially colonoscopies, due to the broad tumor spectrum. Detailed guidance can be found in the relevant guidelines.
- Consensus
- Strong consensus
Background
Regarding the complete screening recommendations, please refer to the corresponding guidelines: S3 Guideline “Colorectal Carcinoma”, long version 1.1, 2014, AWMF register number: 021/007OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Kolorektales-Karzinom.62.0.html [366], [761], [762].
10.10 Procedure for Lynch and Cowden syndrome carriers
Lynch syndrome and Cowden syndrome carriers shall be offered counseling on the advantages and disadvantages of prophylactic total hysterectomy after completion of family planning, and Lynch syndrome patients should additionally be offered counseling on bilateral adnexal extirpation, if appropriate.
- Consensus
- Strong consensus
Background
A retrospective study showed a significant decrease in endometrial cancer incidence in LS mutation carriers after prophylactic hysterectomy [811]. However, robust evidence from prospective studies on the benefits and harms of prophylactic hysterectomy is still lacking. Especially in case of an upcoming laparotomy or laparoscopy or abdominal surgery (e.g. colectomy or colon resection) due to other indications, a prophylactic hysterectomy should be discussed with the patient, as this may also avoid a later relaparotomy due to an endometrial carcinoma with corresponding risks. (S3 Guideline “Colorectal carcinoma”, long version 1.1, 2014, AWMF register number: 021/007OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Kolorektales-Karzinom.62.0.html [366], [209].
It is known from many studies of patients with hereditary breast and ovarian cancer that no effective early detection measures exist with regard to ovarian cancer. Thus, the only effective measure to improve survival is prophylactic adnexal extirpation. The risk of ovarian cancer is increased in LS, especially in the presence of an MSH2 / 15%-47%) or MLH1 (11%-38%) mutation. However, more favorable tumor stages are diagnosed: i.e., approximately 65% of tumors have a Figo I/II stage [812] [810].
The 5-year survival rate is 89% [810][813] Also, the age of onset varies greatly depending on the gene affected, so no increased ovarian cancer incidence has been found in mutation carriers in the PMS2 gene [810]. This is especially important to consider for family planning. Therefore, a general recommendation for prophylactic ovariectomy in LS cannot be given. Rather, the individual risk situation must be considered.
In order to enable individuals to make a non-directive decision for or against prophylactic surgery, or secondary prophylactic surgery in the case of tumor disease that has already occurred, it is important to provide information that enables such a decision or is a prerequisite for such a decision. This includes in particular the communication of age-dependent disease rates in a manageable period of time, the prognosis and treatment options, as well as, in the case of the presence of a tumor disease from the syndrome spectrum, the determination and communication of the competing risk caused by the initial disease and presentation of the evidence of prophylactic surgery including possible side effects.
Evidence tables
10.2 EvT 10.1
|
Referenz |
Studientyp/ |
Untersuchte Population |
Intervention |
Kontrolle |
Untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
Methodische Bemerkungen |
|
ten Broeke 2015 |
Retrospektive Kohorten-/ Registerstudie LoE 4 |
98 Familien mit 2.548 Lynch-Syndrom-Probanden: Frauen: n= 1.262. Männer: n= 1.284. Mutationsträger: Nicht-Mutationsträger:
|
Auswertung und. Datensammlung, PMS2-Keimbahn-mutationsanalyse, strukturierte Auswertung zu Ereignissen (u. a. kolorektalem Karzinom, Endometrium-karzinom, andere Krebserkrankung, Tod, letzter Kontakt, letzter DNA-Test eines Familienange-hörigen, 70. Geburtstag), sowie Ermittlung standardisierter, altersbezogener bzw. kumulativer Erkrankungsraten. |
Keine. |
Ermittlung von Krebserkrankungsrisiken/ |
Gegenüber bekannten klinischen Abschätzungen bei LS hier Beobachtung niedrigerer kumulativer Risiken für kolorektales Karzinom und Endometriumkarzinom bei PMS2-Mutationsträgern (Einschränkung aufgrund strenger Selektionskriterien) mit relevanter intrafamiliärer Heterogenität, die auf weitere Einflussfaktoren schließen lässt. Empfehlungen bezüglich Beratung und Surveillance-Strategien, keine Empfehlung zum Einsatz prophylaktischer Operationen. Effektschätzer: n = 29 Endometrium-karzinome. Kumulative Risiken (mit dem Alter ansteigend): Endometrium-karzinom 11,78 (95 % CI: 2,61–20,09), HR 8,74 (95 % CI: 2,14–35,7). Heterogenität der Risiken innerhalb der Familien: Signifikante SIR der PMS2-Mutationsträger für Karzinome: Dünndarm (SIR 118,9), Nieren-becken (50,5), Ovar (2,0), Mamma (3,8). |
Notwendigkeit und Stellenwert von Interventionen (wie z. B. Screening-Strategien) in diesem Kollektiv durch die Studie nicht geprüft. Für erweiterte Aussagen prospektive Validierung der Ergebnisse erforderlich. |
|
Buchanan 2014 |
Retrospektive Kohortenstudie unselektierter Fälle, identifiziert über Registerdatenbank (populations-basierte Registerstudie) LoE 3 |
Aufnahme von n = 1.459 von initial 2.669 identifizierten Frauen mit epithelialem Endometrium-karzinom in die ANECS2-Studie, davon Tumorproben untersucht, sofern möglich: Interventionsarm: Kontrollarm: |
Identifikation von potenziellen MMR-Mutationsträger-innen bei Endometrium-karzinom-Patientinnen mittels Einsatz der kombinierten Testung von MMR IHC- und MLH1-Methylierung unter Berücksichtigung von Alter bei Erstdiagnose und Familienanamnese (FA) bzgl. Krebserkrankung. |
Keine MMR-IHC-Testung. |
Anteil MMR-defizienter Tumore, Anteil MMR-Keimbahnmutationen. |
n = 532/702 (76 %) Tumore MMR-IHC normal. n = 170/702 (24 %) Tumore mit MMR-IHC-Defizienz (Verlust der Expression von MLH1/PMS2 75 %, MSH2/PMS2-13 %, MSH6 12 %, PMS2 1%). Keimbahn-mutationstest in n = 158/170. Nachweis trunkierter MMR-Mutation in n = 22 und Nachweis von 26 UV. Testung der MLH1-Methlyierung in n = 230 Tumore (darunter 153 MMR-defizient, 77 MMR-normal) mit positivem Nachweis in 99 Tumoren. Verteilung MMR-IHC, MLH1- und Mutationsstatus bzgl. auf Alter: < 50: 10 %, 50–59: 5 %, > 60: 1 %. Geringer PPV der MMR-IHC-Testung bzgl. MMR-Mutation; verbesserte Raten unter Einbeziehung von Alter < 60 Jahre, BMI < 30, LS-FA. |
IHC-Analyse (MLH1, MSH2, MSH6 und PSM2) an FFPE-Tumorproben, Test auf DNA-Methylierung (MLH1) bei MLS1/PSM2 IHC-Verlust oder anderer MMR-Defizienz. Fehlende Identifikation von MMR-Mutations-trägerinnen durch Amsterdam-II-Kriterien (ca. 86 %) bzw. rev. Bethesda-Kriterien (ca. 24 %). MMR-Analyse in < 50 % der aufgenommenen Studienpatien-tinnen. Stellenwert der Testung im Hinblick auf patienten-relevante Endpunkte (Morbidität, Mortalität etc.) in der Studie nicht gesichert. Prospektive Validierung erforderlich. |
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Carcangiu 2010 |
Retrospektive Fallserie aus einer Registerdatenbank LoE 4 |
23 Frauen mit Endometrium-karzinom mit Lynch-Syndrom (LS) gemäß Amsterdam-Kriterien und mit konstitutioneller LS-Mutation. Interventionsarm: Kontrollarm: n = 46. |
Auswertung der Tumore bei identifizierten 23 LS-Fällen nach: Alter bei Erstdiagnose, Histologie, FIGO-Grading, vaskuläre Invasion, FIGO-Stadium, Assoziation mit anderen Tumoren, Überleben. |
Gemachte Fälle mit sporadischem Endometriumkarzinom des Pathologie-Instituts Mailand. Matching für Jahr der Diagnose, Patientenalter und fehlender Eigen- und Familienanamnese für LS-assoziierte Tumore. |
Histologie; FIGO-Grading/Stadium; vaskuläre Invasion; Assoziation mit anderen Tumoren; Überleben. |
Signifikante Unterschiede bezüglich Lynch-Syndrom und sporadischen Endometrium-karzinom-Fällen bezüglich der Häufigkeit der endometrioiden Histologie (eec) (p = 0,0001), der FIGO-Grading-Verteilungen bei eec (p = 0,378) und dem Auftreten der nicht-endometrioiden Histologie. |
Einschlusskriterien bzgl. LS-Mutation angegeben. Medianes Follow-up der n = 23: ca. 10 Jahre (2–22). Weitere Angaben u. a. zum Mutationsstatus, Histologie, Behandlung, Überleben und nachfolgenden Krebserkrankungen in 13/23 LS-bezogenen Endometrium-karzinomen (12 Kolon, 2 Mamma, 2 Ovar). Sehr kleine, retrospektive Serie über Register identifizierter Fälle mit Vergleich zu sporadischen Endometrium-karzinom-Fällen der Pathologie am Tumorzentrum, Bias nicht ausgeschlossen, Aussagekraft der Studie eingeschränkt; konfirmatorische Studie für weitere Aussagen/Bewer-tungen erforderlich. |
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Dowty 2013 |
Retrospektive Kohortenstudie aus Registerdatenbank3 LoE 3 |
17.576 männliche und weibliche Mitglieder aus Familien, in denen eine deletäre Mutation in MLH1 bzw. MSH2 identifiziert wurde, und die von 1997–2010 in der Colon Cancer Registry erfasst wurden. Rekrutierung populations- oder klinisch basiert. |
Mutations- und Segregations-analysen sowie fragebogen-bezogene Ermittlung zu Krebserkran-kungen und prophylaktischen Maßnahmen. |
Keine. |
Krebserkrankungsrisiken (insbes. kolorektales Karzinom und Endometriumkarzinom) bei MLH1- und MSH2-Mutationsträgern sowie Ermittlung der Heterogenität dieser Risiken. Ermittlung der altersspezi-fischen Hazard Ratio über modifizierte Segregations-analysen, der Risiko-Heterogenitäten, der korrespondierenden kumulativen Risiken, der Risikoverteilungen und der 10-Jahres-Risiken. |
Erhöhtes Risiko für Lynch-Krebsarten sowohl bei der einen wie bei der anderen Mutation. MLH1- und MLH2- MutationsträgerInnen sind assoziiert mit einem erhöhten Karzinomrisiko. Effektschätzer: Durchschnittliches Lebenszeitrisiko für Endometrium-karzinom (bis zum 70 Lebensjahr) für MLH1-Trägerinnen: 18 % (95 % CI: 9,1–34) und für MLH2-Trägerinnen 30 % (95 % CI: 18–45). |
Große, retrospektive, multinationale Registerstudie mit methodischen Einschränkungen. Prospektive Validierung erforderlich; Einschränkungen der Daten für Aussagen bzgl. auf Probanden/Familien in Deutschland sind zu berücksichtigen. |
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Egoavil 2013 |
Fallserie einer monozentrischen Biobank LoE 4 |
173 unselektierte, konsekutive Fälle einer Biobank eines spanischen Universitäts-klinikums mit neu diagnostiziertem Endometrium-karzinom. |
Tumorgewebe-analysen mittels Immunhisto-chemie (IHC) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), DNA-Analyse am Tumor und Blut, MSI-Status, Bestimmung des MMR-Status und der MLH1-Promotor-Hypermethy-lierung am Tumorgewebe, sowie Keimbahnmu-tationsanalyse bei Verdacht auf Lynch-Syndrom. |
Keine. |
Bestimmung der Prävalenz von Lynch-Syndrom. |
Die Prävalenz von Lynch-Syndrom unter Endometrium-karzinom-Patientinnen lag bei 4,6 % (8/173), mit einer prädiktiven Häufigkeit von 6,6 % in der spanischen Population. Ein universelles Endometrium-karzinom-Screening für Lynch-Syndrom-Patientinnen wird empfohlen. Effektschätzer: Nachweis von MMR-Alterationen in 35,3 %, MLH1-Verlust in 25,4 % (davon 77,3 % MLH1 Hypermethylierung), signifikante Assoziation zwischen IHC und MSI-Ergebnissen (p = 0,0001). Verdacht auf hereditäres Endometriumkarzinom häufiger bei Alter < 50 Jahre (OR 2,84; 95 % CI: 1,04–7,77). Signifikanter Unterschied bzgl. Alter bei Vergleich der Fälle mit Verdacht auf Lynch-Syndrom (n = 27) zu Fällen ohne MMR-Alteration (n = 146). Verdacht auf Lynch-Syndrom in 27/173, davon 19 mit humangenetischer Testung, davon 8 Nachweis LS, d. h. 4,6 % der gesamten Fallserie. |
Tumor–IHC-Analysen verblindet evaluiert durch 2 Pathologen. |
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Hampel 2006 |
Retrospektive Kohortenstudie (drei US-amerikanische Kliniken) LoE 3 |
588 Frauen mit neu diagnostiziertem Endometrium-karzinom. |
MSI-Tumoranalyse (IHC), anschließend in MSI-positiven Fällen weitere Mutationsanalyse (MLH1-, MSH2-, MSH2-, MSH6, PSM2-Sequencing, MLPA, MMR IHC und MLH1-Promotor-Methylierungs-analyse) sowie weitere Analysen in einigen MSI-negativen Fällen. |
Keine. |
Machbarkeit des Screenings und bei unselektierten Endometriumkarzinom-Patientinnen der MSI-Testung und der anschließender Keimbahnmutationsanalyse bei Patientinnen mit MSI-positiven Tumoren. |
Machbarkeit des Screenings-Ansatzes dargelegt, für populationsbezo-genes Screenings sind weitere Kosten-Nutzen-Analysen erforderlich. Niedrige Lynch-Syndrom-Rate in MSI-negativen Endometrium-karzinom-Fällen. Effektschätzer: Prävalenz von Lynch-Syndrom in ca. 1,8 % (95 % CI: 0,9–3,5 %) der neu diagnostizierten Endometriumkarzinom-Fälle versus 2,2 % (95% CI: 1,4–3,3 %) aller Kolorektalkarzinom-Fälle. Nachweis von n = 118 MSI-positive Fälle (21,7 %) und n = 425 MSI-negative Fälle (78,3 %). Nachweis der Keimbahnmutation insgesamt in 10 Fällen (1,8 %), davon in 9/118 MSI-positiven Fällen. Nachweis der MSH6-Keimbahnmutation in 1 Fall mit MSI-Negativität und abnormem IHC-MSH6-Befund. Ergebnisse konsistent in allen 7 Fällen mit trunkierter Keimbahnmutation, nicht in 2/3 Fällen mit Missense-Mutation. |
Nachweisrate pathogener Keimbahnmutation niedrig (< 2 %); bei diesen bekannte klinische HNPCC-Kriterien überwiegend nicht erfüllt. Prospektive Validierungen erforderlich. |
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Leenen 2012 |
Multizentrisch angelegte, populationsbasier-te, explorative Kohortenstudie aus Registerdatenbank (8 niederländische Kliniken) LoE 3 |
179 konsekutiv eingeschlossene Frauen (aus 183), prospektiv ermittelt, mit neu diagnostiziertem Endometrium-karzinom < 70 Jahre. |
Patienteninfor-mation, Tumorgewebe-untersuchung und ggf. humangene-tische Testung. Tumorgewebe-untersuchung: MSI und IHC der MMR-Proteinexpres-sion, MLH1-Promotor-Methylierungs-analyse in MSI-H-Tumoren mit Verlust der MLH1-Expression. |
Keine. |
Daten zur Machbarkeit und Ausbeute des Routine-Untersuchungsansatzes mittels MSI- und IHC-Analysen bei neu diagnostiziertem Endometriumkarzinom < 70 Jahre. |
Molekulares Lynch-Syndrom-Screening für Endometrium-karzinom-Patientinnen ≤70 Jahre: 6 % der Fälle hat Lynch-Syndrom. Neue Screening-Leitlinien vonnöten, Endometrium-karzinom-Patientinnen älter als 50 Jahre einschließend. Effektschätzer: Nachweis von 1) 137 MSS-Tumore (76,5 %), 2) 11 MSI-H-Tumore mit wahrscheinlicher LS-Ursache (6 %), 3) 31 sporadischer MSI-H-Tumore (17 % [95 % CI: 13–24]). In 10/11 Keimbahmu-tationsanalyse, davon 7/10 positiv bzgl. LS, davon in 82 % (9/11) Amsterdam-II- bzw. in 73 % (8/11) rev. Bethesda-Kriterien nicht erfüllt. |
Eingeschränkte Angaben, z. B. zu Familienanamnesen. Keimbahnmu-tationstestung nur in begrenztem Kollektiv. Zusatznutzen dieses Ansatzes bezogen auf patientenrelevante Parameter nicht geprüft. |
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Lu 2007 |
Prospektive, trizentrische (3 US-amerikanische Kliniken) Kohortenstudie LoE 3 |
100 konsekutiv eingeschlossene Frauen (aus 172) unter 50 Jahre bei Erstdiagnose mit Endometrium-karzinom.
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Keimbahnmu-tationsanalyse: MLH1-, MSH-Gensequenzierung, MSH6-Gensequenzie-rung und Large Deletion Testing MLH1, MSH2, MSH6. |
Keine. |
Bestimmung der Häufigkeit von Lynch-Syndrom-assoziierten Keimbahnmu-tationen in Patientinnen mit unselektiertem Endometriumkarzinom im Alter < 50 Jahre.
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Junges Alter (unter 50 Jahre), BMI, positive Familienanamnese und molekulare Tumoruntersuchung können die Wahrscheinlichkeit für die Detektion einer Lynch-Syndrom-assoziierten Mutation (MLH1, MSH2, MSH6) erhöhen: „[The] combination of a BMI greater than 30 and a negative family history [in a young woman] is highly predictive of not having a Lynch syndrome mutation.“ Effektschätzer: n = 9 (9 %) Trägerin einer pathogenen Mutation für LS, in: n = 1 MLH1-Gen, n = 7 MSH2-Gen, n = 1 MSL-Gen; mit medianem Alter 44 Jahre und BMI 27,6. N = 91 (91 %) keine pathogene Mutation; mit medianem Alter 43 Jahre und BMI 37,5. Unterschiede zu medianem Alter p = 0,27 und BMI p = 0,01. |
Auswertung von 58 % der initialen Fälle (Gründe nicht angegeben); Follow-up: n.a. |
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Westin 2008 |
Retrospektive fallorientierte Vergleichsstudie aus einer Registerdatenbank LoE 4 |
114 (aus 3.892) Frauen mit Endometrium-karzinom insgesamt. Interventionsarm: 35 Frauen mit einem Endometrium-karzinom des unteren Uterinsegments (inkl. endozervikalem Adenokarzinom) (= LUS). Kontrollarm: 79 Frauen mit einem Endometriumkarzinom der uterinen Kavität (= UC). |
Bestimmung klinischer, histo- und molekular-pathologischer, teilweise auch humange-netischer Parameter bei Fällen mit endometrialem Adenokarzinom des unteren Uterinsegments. |
Bestimmung klinischer und histopatholo-gischer Parameter bei Fällen mit endometrialem Adenokarzinom der uterinen Kavität. |
Vergleich Endometriumkarzinom des unteren Uterinsegments (LUS) mit Endometriumkarzinom der uterinen Kavität (UC) bezogen auf Tumortyp, klinische Charakteristika und IHC-Tumorbefunde, Ermittlung einer potenziellen Assoziation der Karzinome bezogen auf Lynch-Syndrom. |
Hohe Prävalenz von LS bei Patientinnen mit endometrialem Karzinom im LUS (hier 29 %), höher als in der generellen Population von Patientinnen mit endometrialem Karzinom (1,8 %), auch bei Alter < 50 Jahre (8–9 %). Es wird empfohlen, die Möglichkeit des LS bei endometrialem Karzinom im LUS zu bedenken. Effektschätzer: Identifikation von endometrialen Karzinomen in LUS (n = 35) bzw. UC (n = 79); Unterschiede zwischen beiden Fallgruppen signifikant bezogen auf medianes Alter bei Diagnose, präoperative Diagnose, Stadium, mediane myometrane Invasion und Tumorgröße (s. Table 1 in der Studie). Annahme einer Prävalenz von LS in 10/35 (29 %; 95 %-CI: 16–45) in endometrialen Karzinomen des LUS. Bei Vorhandensein eines erstgradig Verwandten mit LS-assoziiertem Karzinom signifikant höhere Rate der Diagnosestellung LS bei endometrialem Karzinom im LUS (50 % versus 4,8 %; p = 0,007). |
Potenzielle Bias-Gefahr. Zudem prospektive Validierungen erforderlich. |
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Win 2013 |
Retrospektive Kohortenstudie LoE 3 |
127 (aus 198) Frauen mit Endometrium-karzinom und MMR-Mutation. |
Mutationstestung bzw. MLPA-Analysen bzgl. MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, statistische Ermittlung von Erkrankungs-risiken, SIR sowie weitere Ermittlungen zu Kolo- und Sigmoidoskopie-Raten, Sensitivitäts-analyse. |
Durchschnitts-bevölkerung. |
Zeitbezogene Erkankungs-risiken an Endometriumkarzinom bei MMR-Mutationsträgerinnen; altersbezogene standardisierte Inzidenzraten (SIR) 10 und 20 Jahre nach Erstdiagnose Endometriumkarzinom; Vergleich zu Risiken der Durchschnittsbevölkerung (unter Bezugnahme auf SEER-Datenbankdaten 1973–2000). |
Darlegung erhöhter Erkrankungsrisiken für weitere Primärkarzinome bei MMT-Mutationsträgerinnen nach Erstdiagnose Endometrium-karzinom. Für die Ermittlung von potenziellen Erkrankungsrisiken bezogen auf die nachgewiesene pathogene MMR-Mutation sind weitere größere Studien erforderlich, auch bezüglich der Beratungs- und Anwendung von Präventionsstrategien. Effektschätzer:
Höheres Risiko für Endometriumkarzinom-Patientinnen die MMR-Trägerinnen sind, für folgende Entitäten: Kolorektales Karzinom: SIR = 39,9, 95 % CI: 27,2–58,3). Nierenkrebs: SIR = 28,3, 95 % CI: = 11,9–48,6). Harnblasen-karzinom: SIR = 24,3, 95 % CI: 8,56–42,9). Mammakarzinom: SIR = 2,51, 95 % CI: 1,17–4,14). |
Prospektive Validierung und insbesondere auch Klärung bzgl. bestimmter Mutationsstatus erforderlich. Studie prüft weder Screening- noch Präventions-strategien. |
10.6 EvT 10.5
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Referenz |
Studientyp/ |
Untersuchte Population |
Intervention |
Kontrolle |
Untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
Methodische Bemerkungen |
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Buchanan 2014 |
Retrospektive Kohortenstudie unselektierter Fälle, identifiziert über Registerdatenbank (populations-basierte Registerstudie) LoE 3 |
Aufnahme von n = 1.459 von initial 2.669 identifizierten Frauen mit epithelialem Endometrium-karzinom in die ANECS2-Studie, davon Tumorproben untersucht, sofern möglich: Interventionsarm: Kontrollarm: |
Identifikation von potenziellen MMR-Mutationsträger-innen bei Endometrium-karzinom-Patientinnen mittels Einsatz der kombinierten Testung von MMR IHC- und MLH1-Methylierung unter Berücksichtigung von Alter bei Erstdiagnose und Familienanamnese (FA) bzgl. Krebserkrankung. |
Keine MMR-IHC-Testung. |
Anteil MMR-defizienter Tumore, Anteil MMR-Keimbahnmutationen. |
n = 532/702 (76 %) Tumore MMR-IHC normal. n = 170/702 (24 %) Tumore mit MMR-IHC-Defizienz (Verlust der Expression von MLH1/PMS2 75 %, MSH2/PMS2-13 %, MSH6 12 %, PMS2 1%). Keimbahn-mutationstest in n = 158/170. Nachweis trunkierter MMR-Mutation in n = 22 und Nachweis von 26 UV. Testung der MLH1-Methlyierung in n = 230 Tumore (darunter 153 MMR-defizient, 77 MMR-normal) mit positivem Nachweis in 99 Tumoren. Verteilung MMR-IHC, MLH1- und Mutationsstatus bzgl. auf Alter: < 50: 10 %, 50–59: 5 %, > 60: 1 %. Geringer PPV der MMR-IHC-Testung bzgl. MMR-Mutation; verbesserte Raten unter Einbeziehung von Alter < 60 Jahre, BMI < 30, LS-FA. |
IHC-Analyse (MLH1, MSH2, MSH6 und PSM2) an FFPE-Tumorproben, Test auf DNA-Methylierung (MLH1) bei MLS1/PSM2 IHC-Verlust oder anderer MMR-Defizienz. Fehlende Identifikation von MMR-Mutations-trägerinnen durch Amsterdam-II-Kriterien (ca. 86 %) bzw. rev. Bethesda-Kriterien (ca. 24 %). MMR-Analyse in < 50 % der aufgenommenen Studienpatien-tinnen. Stellenwert der Testung im Hinblick auf patienten-relevante Endpunkte (Morbidität, Mortalität etc.) in der Studie nicht gesichert. Prospektive Validierung erforderlich. |
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Egoavil 2013 |
Fallserie einer monozentrischen Biobank LoE 4 |
173 unselektierte, konsekutive Fälle einer Biobank eines spanischen Universitäts-klinikums mit neu diagnostiziertem Endometrium-karzinom. |
Tumorgewebe-analysen mittels Immunhisto-chemie (IHC) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), DNA-Analyse am Tumor und Blut, MSI-Status, Bestimmung des MMR-Status und der MLH1-Promotor-Hypermethy-lierung am Tumorgewebe, sowie Keimbahnmu-tationsanalyse bei Verdacht auf Lynch-Syndrom. |
Keine. |
Bestimmung der Prävalenz von Lynch-Syndrom. |
Die Prävalenz von Lynch-Syndrom unter Endometrium-karzinom-Patientinnen lag bei 4,6 % (8/173), mit einer prädiktiven Häufigkeit von 6,6 % in der spanischen Population. Ein universelles Endometrium-karzinom-Screening für Lynch-Syndrom-Patientinnen wird empfohlen. Effektschätzer: Nachweis von MMR-Alterationen in 35,3 %, MLH1-Verlust in 25,4 % (davon 77,3 % MLH1 Hypermethylierung), signifikante Assoziation zwischen IHC und MSI-Ergebnissen (p = 0,0001). Verdacht auf hereditäres Endometriumkarzinom häufiger bei Alter < 50 Jahre (OR 2,84; 95 % CI: 1,04–7,77). Signifikanter Unterschied bzgl. Alter bei Vergleich der Fälle mit Verdacht auf Lynch-Syndrom (n = 27) zu Fällen ohne MMR-Alteration (n = 146). Verdacht auf Lynch-Syndrom in 27/173, davon 19 mit humangenetischer Testung, davon 8 Nachweis LS, d. h. 4,6 % der gesamten Fallserie. |
Tumor–IHC-Analysen verblindet evaluiert durch 2 Pathologen. |
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Hampel 2006 |
Retrospektive Kohortenstudie (drei US-amerikanische Kliniken) LoE 3 |
588 Frauen mit neu diagnostiziertem Endometrium-karzinom. |
MSI-Tumoranalyse (IHC), anschließend in MSI-positiven Fällen weitere Mutationsanalyse (MLH1-, MSH2-, MSH2-, MSH6, PSM2-Sequencing, MLPA, MMR IHC und MLH1-Promotor-Methylierungs-analyse) sowie weitere Analysen in einigen MSI-negativen Fällen. |
Keine. |
Machbarkeit des Screenings und bei unselektierten Endometriumkarzinom-Patientinnen der MSI-Testung und der anschließender Keimbahnmutationsanalyse bei Patientinnen mit MSI-positiven Tumoren. |
Machbarkeit des Screenings-Ansatzes dargelegt, für populationsbezo-genes Screenings sind weitere Kosten-Nutzen-Analysen erforderlich. Niedrige Lynch-Syndrom-Rate in MSI-negativen Endometrium-karzinom-Fällen. Effektschätzer: Prävalenz von Lynch-Syndrom in ca. 1,8 % (95 % CI: 0,9–3,5 %) der neu diagnostizierten Endometriumkarzinom-Fälle versus 2,2 % (95% CI: 1,4–3,3 %) aller Kolorektalkarzinom-Fälle. Nachweis von n = 118 MSI-positive Fälle (21,7 %) und n = 425 MSI-negative Fälle (78,3 %). Nachweis der Keimbahnmutation insgesamt in 10 Fällen (1,8 %), davon in 9/118 MSI-positiven Fällen. Nachweis der MSH6-Keimbahnmutation in 1 Fall mit MSI-Negativität und abnormem IHC-MSH6-Befund. Ergebnisse konsistent in allen 7 Fällen mit trunkierter Keimbahnmutation, nicht in 2/3 Fällen mit Missense-Mutation. |
Nachweisrate pathogener Keimbahnmutation niedrig (< 2 %); bei diesen bekannte klinische HNPCC-Kriterien überwiegend nicht erfüllt. Prospektive Validierungen erforderlich. |
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Leenen 2012 |
Multizentrisch angelegte, populationsbasier-te, explorative Kohortenstudie aus Registerdatenbank (8 niederländische Kliniken) LoE 3 |
179 konsekutiv eingeschlossene Frauen (aus 183), prospektiv ermittelt, mit neu diagnostiziertem Endometrium-karzinom < 70 Jahre. |
Patienteninfor-mation, Tumorgewebe-untersuchung und ggf. humangene-tische Testung. Tumorgewebe-untersuchung: MSI und IHC der MMR-Proteinexpres-sion, MLH1-Promotor-Methylierungs-analyse in MSI-H-Tumoren mit Verlust der MLH1-Expression. |
Keine. |
Daten zur Machbarkeit und Ausbeute des Routine-Untersuchungsansatzes mittels MSI- und IHC-Analysen bei neu diagnostiziertem Endometriumkarzinom < 70 Jahre. |
Molekulares Lynch-Syndrom-Screening für Endometrium-karzinom-Patientinnen ≤70 Jahre: 6 % der Fälle hat Lynch-Syndrom. Neue Screening-Leitlinien vonnöten, Endometrium-karzinom-Patientinnen älter als 50 Jahre einschließend. Effektschätzer: Nachweis von 1) 137 MSS-Tumore (76,5 %), 2) 11 MSI-H-Tumore mit wahrscheinlicher LS-Ursache (6 %), 3) 31 sporadischer MSI-H-Tumore (17 % [95 % CI: 13–24]). In 10/11 Keimbahmu-tationsanalyse, davon 7/10 positiv bzgl. LS, davon in 82 % (9/11) Amsterdam-II- bzw. in 73 % (8/11) rev. Bethesda-Kriterien nicht erfüllt. |
Eingeschränkte Angaben, z. B. zu Familienanamnesen. Keimbahnmu-tationstestung nur in begrenztem Kollektiv. Zusatznutzen dieses Ansatzes bezogen auf patientenrelevante Parameter nicht geprüft. |
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Ferguson 2014 |
Prospektive Kohortenstudie LoE 3 |
118 (aus 182 Fällen) konsekutiv eingeschlossene Frauen mit Endometrium-karzinom. IHC: n = 118. MSI: n = 117. Keimbahnmu-tationsanalyse:
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Tumordiagnostik mittels IHC (MLH1, MSH2, MSH6, PSM2), und MSI sowie Erhebung der Familienanam-nese (FA), humangenetische Testung. |
Keine. |
Testgütekriterien von Screeningansätzen unter Bezugnahme auf Ergebnisse der IHC- bzw. MSI-Tumortestung, Tumormorphologie und Familienanamnese (FA) zur Identifikation von Lynch-Syndrom in unselektierten Patientinnen mit neu diagnostiziertem Endometriumkarzinom. |
Screening IHC bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom im Alter < 60 Jahre effektivste Strategie zur Detektion von Patientinnen mit Endometrium-karzinom und Lynch-Syndrom. MSI-Testung als mögliche Alternative, wobei IHC-Testung kostengünstiger. Weitere Studien zur Absicherung dieser Strategie als universelles Screening erforderlich. Effektschätzer: Annahme der humangenetischen Testung in n = 89 (75,4 %) mit Nachweis der pathogenen Keimbahnmutationen in n = 7 (7,9 %). IHC-Nachweis von MMR-Defizienz in 29 % und MSI-positiven Fällen in 23 %; signifikante Korrelation der Befunde IHC (Sensitivität 100 %; Spezifität 78,1 %) und MSI (Sensitivität 100 %; Spezifität 81,5 %). Tumorbiologie oder Alter < 60: Tumormorphologie PPV: 10,2; NPV: 94,1 (jeweils 95 % CI). Medianer BMI der Endometrium-karzinom-Patientinnen mit LS signifikant niedriger: 24 (17–41,2) als ohne LS: 31,1 (19,2–64) (p = 0,04). |
Nutzen der Screening-Strategie im Hinblick auf patientenrelevante Endpunkte in der Studie nicht geprüft. Keine vollständige Datenlage zur MH1-Methylierung. Für weitere Aussagen konfirmatorische Studie erforderlich. |
10.6 EvT 10.6
|
Referenz |
Studientyp/ |
Untersuchte Population |
Intervention |
Kontrolle |
Untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
Methodische Bemerkungen |
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Buchanan 2014 |
Retrospektive Kohortenstudie unselektierter Fälle, identifiziert über Registerdatenbank (populations-basierte Registerstudie) LoE 3 |
Aufnahme von n = 1.459 von initial 2.669 identifizierten Frauen mit epithelialem Endometrium-karzinom in die ANECS2-Studie, davon Tumorproben untersucht, sofern möglich: Interventionsarm: Kontrollarm: |
Identifikation von potenziellen MMR-Mutationsträger-innen bei Endometrium-karzinom-Patientinnen mittels Einsatz der kombinierten Testung von MMR IHC- und MLH1-Methylierung unter Berücksichtigung von Alter bei Erstdiagnose und Familienanamnese (FA) bzgl. Krebserkrankung. |
Keine MMR-IHC-Testung. |
Anteil MMR-defizienter Tumore, Anteil MMR-Keimbahnmutationen. |
n = 532/702 (76 %) Tumore MMR-IHC normal. n = 170/702 (24 %) Tumore mit MMR-IHC-Defizienz (Verlust der Expression von MLH1/PMS2 75 %, MSH2/PMS2-13 %, MSH6 12 %, PMS2 1%). Keimbahn-mutationstest in n = 158/170. Nachweis trunkierter MMR-Mutation in n = 22 und Nachweis von 26 UV. Testung der MLH1-Methlyierung in n = 230 Tumore (darunter 153 MMR-defizient, 77 MMR-normal) mit positivem Nachweis in 99 Tumoren. Verteilung MMR-IHC, MLH1- und Mutationsstatus bzgl. auf Alter: < 50: 10 %, 50–59: 5 %, > 60: 1 %. Geringer PPV der MMR-IHC-Testung bzgl. MMR-Mutation; verbesserte Raten unter Einbeziehung von Alter < 60 Jahre, BMI < 30, LS-FA. |
IHC-Analyse (MLH1, MSH2, MSH6 und PSM2) an FFPE-Tumorproben, Test auf DNA-Methylierung (MLH1) bei MLS1/PSM2 IHC-Verlust oder anderer MMR-Defizienz. Fehlende Identifikation von MMR-Mutations-trägerinnen durch Amsterdam-II-Kriterien (ca. 86 %) bzw. rev. Bethesda-Kriterien (ca. 24 %). MMR-Analyse in < 50 % der aufgenommenen Studienpatien-tinnen. Stellenwert der Testung im Hinblick auf patienten-relevante Endpunkte (Morbidität, Mortalität etc.) in der Studie nicht gesichert. Prospektive Validierung erforderlich. |
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Egoavil 2013 |
Fallserie einer monozentrischen Biobank LoE 4 |
173 unselektierte, konsekutive Fälle einer Biobank eines spanischen Universitäts-klinikums mit neu diagnostiziertem Endometrium-karzinom. |
Tumorgewebe-analysen mittels Immunhisto-chemie (IHC) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), DNA-Analyse am Tumor und Blut, MSI-Status, Bestimmung des MMR-Status und der MLH1-Promotor-Hypermethy-lierung am Tumorgewebe, sowie Keimbahnmu-tationsanalyse bei Verdacht auf Lynch-Syndrom. |
Keine. |
Bestimmung der Prävalenz von Lynch-Syndrom. |
Die Prävalenz von Lynch-Syndrom unter Endometrium-karzinom-Patientinnen lag bei 4,6 % (8/173), mit einer prädiktiven Häufigkeit von 6,6 % in der spanischen Population. Ein universelles Endometrium-karzinom-Screening für Lynch-Syndrom-Patientinnen wird empfohlen. Effektschätzer: Nachweis von MMR-Alterationen in 35,3 %, MLH1-Verlust in 25,4 % (davon 77,3 % MLH1 Hypermethylierung), signifikante Assoziation zwischen IHC und MSI-Ergebnissen (p = 0,0001). Verdacht auf hereditäres Endometriumkarzinom häufiger bei Alter < 50 Jahre (OR 2,84; 95 % CI: 1,04–7,77). Signifikanter Unterschied bzgl. Alter bei Vergleich der Fälle mit Verdacht auf Lynch-Syndrom (n = 27) zu Fällen ohne MMR-Alteration (n = 146). Verdacht auf Lynch-Syndrom in 27/173, davon 19 mit humangenetischer Testung, davon 8 Nachweis LS, d. h. 4,6 % der gesamten Fallserie. |
Tumor–IHC-Analysen verblindet evaluiert durch 2 Pathologen. |
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Hampel 2006 |
Retrospektive Kohortenstudie (drei US-amerikanische Kliniken) LoE 3 |
588 Frauen mit neu diagnostiziertem Endometrium-karzinom. |
MSI-Tumoranalyse (IHC), anschließend in MSI-positiven Fällen weitere Mutationsanalyse (MLH1-, MSH2-, MSH2-, MSH6, PSM2-Sequencing, MLPA, MMR IHC und MLH1-Promotor-Methylierungs-analyse) sowie weitere Analysen in einigen MSI-negativen Fällen. |
Keine. |
Machbarkeit des Screenings und bei unselektierten Endometriumkarzinom-Patientinnen der MSI-Testung und der anschließender Keimbahnmutationsanalyse bei Patientinnen mit MSI-positiven Tumoren. |
Machbarkeit des Screenings-Ansatzes dargelegt, für populationsbezo-genes Screenings sind weitere Kosten-Nutzen-Analysen erforderlich. Niedrige Lynch-Syndrom-Rate in MSI-negativen Endometrium-karzinom-Fällen. Effektschätzer: Prävalenz von Lynch-Syndrom in ca. 1,8 % (95 % CI: 0,9–3,5 %) der neu diagnostizierten Endometriumkarzinom-Fälle versus 2,2 % (95% CI: 1,4–3,3 %) aller Kolorektalkarzinom-Fälle. Nachweis von n = 118 MSI-positive Fälle (21,7 %) und n = 425 MSI-negative Fälle (78,3 %). Nachweis der Keimbahnmutation insgesamt in 10 Fällen (1,8 %), davon in 9/118 MSI-positiven Fällen. Nachweis der MSH6-Keimbahnmutation in 1 Fall mit MSI-Negativität und abnormem IHC-MSH6-Befund. Ergebnisse konsistent in allen 7 Fällen mit trunkierter Keimbahnmutation, nicht in 2/3 Fällen mit Missense-Mutation. |
Nachweisrate pathogener Keimbahnmutation niedrig (< 2 %); bei diesen bekannte klinische HNPCC-Kriterien überwiegend nicht erfüllt. Prospektive Validierungen erforderlich. |
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Leenen 2012 |
Multizentrisch angelegte, populationsbasier-te, explorative Kohortenstudie aus Registerdatenbank (8 niederländische Kliniken) LoE 3 |
179 konsekutiv eingeschlossene Frauen (aus 183), prospektiv ermittelt, mit neu diagnostiziertem Endometrium-karzinom < 70 Jahre. |
Patienteninfor-mation, Tumorgewebe-untersuchung und ggf. humangene-tische Testung. Tumorgewebe-untersuchung: MSI und IHC der MMR-Proteinexpres-sion, MLH1-Promotor-Methylierungs-analyse in MSI-H-Tumoren mit Verlust der MLH1-Expression. |
Keine. |
Daten zur Machbarkeit und Ausbeute des Routine-Untersuchungsansatzes mittels MSI- und IHC-Analysen bei neu diagnostiziertem Endometriumkarzinom < 70 Jahre. |
Molekulares Lynch-Syndrom-Screening für Endometrium-karzinom-Patientinnen ≤70 Jahre: 6 % der Fälle hat Lynch-Syndrom. Neue Screening-Leitlinien vonnöten, Endometrium-karzinom-Patientinnen älter als 50 Jahre einschließend. Effektschätzer: Nachweis von 1) 137 MSS-Tumore (76,5 %), 2) 11 MSI-H-Tumore mit wahrscheinlicher LS-Ursache (6 %), 3) 31 sporadischer MSI-H-Tumore (17 % [95 % CI: 13–24]). In 10/11 Keimbahmu-tationsanalyse, davon 7/10 positiv bzgl. LS, davon in 82 % (9/11) Amsterdam-II- bzw. in 73 % (8/11) rev. Bethesda-Kriterien nicht erfüllt. |
Eingeschränkte Angaben, z. B. zu Familienanamnesen. Keimbahnmu-tationstestung nur in begrenztem Kollektiv. Zusatznutzen dieses Ansatzes bezogen auf patientenrelevante Parameter nicht geprüft. |
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Ferguson 2014 |
Prospektive Kohortenstudie LoE 3 |
118 (aus 182 Fällen) konsekutiv eingeschlossene Frauen mit Endometrium-karzinom. IHC: n = 118. MSI: n = 117. Keimbahnmu-tationsanalyse:
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Tumordiagnostik mittels IHC (MLH1, MSH2, MSH6, PSM2), und MSI sowie Erhebung der Familienanam-nese (FA), humangenetische Testung. |
Keine. |
Testgütekriterien von Screeningansätzen unter Bezugnahme auf Ergebnisse der IHC- bzw. MSI-Tumortestung, Tumormorphologie und Familienanamnese (FA) zur Identifikation von Lynch-Syndrom in unselektierten Patientinnen mit neu diagnostiziertem Endometriumkarzinom. |
Screening IHC bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom im Alter < 60 Jahre effektivste Strategie zur Detektion von Patientinnen mit Endometrium-karzinom und Lynch-Syndrom. MSI-Testung als mögliche Alternative, wobei IHC-Testung kostengünstiger. Weitere Studien zur Absicherung dieser Strategie als universelles Screening erforderlich. Effektschätzer: Annahme der humangenetischen Testung in n = 89 (75,4 %) mit Nachweis der pathogenen Keimbahnmutationen in n = 7 (7,9 %). IHC-Nachweis von MMR-Defizienz in 29 % und MSI-positiven Fällen in 23 %; signifikante Korrelation der Befunde IHC (Sensitivität 100 %; Spezifität 78,1 %) und MSI (Sensitivität 100 %; Spezifität 81,5 %). Tumorbiologie oder Alter < 60: Tumormorphologie PPV: 10,2; NPV: 94,1 (jeweils 95 % CI). Medianer BMI der Endometrium-karzinom-Patientinnen mit LS signifikant niedriger: 24 (17–41,2) als ohne LS: 31,1 (19,2–64) (p = 0,04). |
Nutzen der Screening-Strategie im Hinblick auf patientenrelevante Endpunkte in der Studie nicht geprüft. Keine vollständige Datenlage zur MH1-Methylierung. Für weitere Aussagen konfirmatorische Studie erforderlich. |
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Snowsill 2014 |
Health Technology Assessment (Studienregis-trierung: PROSPERO CRD42012002436) LoE 4 |
Untersuchte Publikationen: n = 42. A) n = 10, davon 1 systematischer Review (technology assessment) plus 9 Primärstudien. B) n = 32 Studien. |
Systematische Literatursuche 1946–2013 in MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library und weiteren (u. a. EMA, Google). |
A) PCR bzw. konstitutionelle Testung (mittels MLPA). B) Keine Testung bzw. übliche klinische Praxis. |
A) Diagnostische Testgüte bei neu diagnostiziertem kolorektalem Karzinom. B) Kosten, Health Outcomes, entdeckte Mutationen zur Ermittlung des diagnostischen Nutzens und Kosten-Wirksamkeits- bzw. Kosten-Nutzen-Analysen zur diagnostischen Strategie.
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Testung auf LS bei neu diagnostiziertem kolorektalen Karzinom ( Vor genereller Testung der Keimbahn bei kolorektalem Karzinom im Alter Weitere Studien zur Prüfung der Kosteneffizienz der Testung auf LS bei neu diagnostiziertem Endometrium oder Ovarialkarzinom empfohlen. Effektschätzer: A) IHC-Sensitivität 73,3–100 %, Spezifität 12,5–100 %; MSI-Sensitivität 88–100 %, Spezifität 68–84 %. B) Alle Test-strategien verbesserten Gesundheits-ergebnisse; ICER aller untersuchten Teststrategien Keimbahnmu-tationsdiagnostik bis Alter < 70 Jahre). |
Population enthält keine Frauen mit Endometrium-karzinom. Zudem methodische Schwächen der Studien bzw. der Auswertungen, nur 2 randomisiert-kontrollierte Studien, eingeschränkte/ |
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Population: A) Patienten mit kolorektalem Karzinom im Alter B) Personen mit nachgewiesenem oder möglichem LS. |
A) Tumorbasierte Testung (auf Veränderungen in den Genen MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 DNA MMR Enzymen; ein-schließlich MSI, IHC, BRAF, Methy-lierung). B) Verschiedene Strategien bei kolorektalem Karzinom und Risiko für LS, u. a. IHC, MSI bzw. Keimbahnmu-tationsanalyse. |
10.6.1 EvT 10.8
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Referenz |
Studientyp/ |
Untersuchte Population |
Intervention |
Kontrolle |
Untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
Methodische Bemerkungen |
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Buchanan 2014 |
Retrospektive Kohortenstudie unselektierter Fälle, identifiziert über Registerdatenbank (populations-basierte Registerstudie) LoE 3 |
Aufnahme von n = 1.459 von initial 2.669 identifizierten Frauen mit epithelialem Endometrium-karzinom in die ANECS2-Studie, davon Tumorproben untersucht, sofern möglich: Interventionsarm: Kontrollarm: |
Identifikation von potenziellen MMR-Mutationsträger-innen bei Endometrium-karzinom-Patientinnen mittels Einsatz der kombinierten Testung von MMR IHC- und MLH1-Methylierung unter Berücksichtigung von Alter bei Erstdiagnose und Familienanamnese (FA) bzgl. Krebserkrankung. |
Keine MMR-IHC-Testung. |
Anteil MMR-defizienter Tumore, Anteil MMR-Keimbahnmutationen. |
n = 532/702 (76 %) Tumore MMR-IHC normal. n = 170/702 (24 %) Tumore mit MMR-IHC-Defizienz (Verlust der Expression von MLH1/PMS2 75 %, MSH2/PMS2-13 %, MSH6 12 %, PMS2 1%). Keimbahn-mutationstest in n = 158/170. Nachweis trunkierter MMR-Mutation in n = 22 und Nachweis von 26 UV. Testung der MLH1-Methlyierung in n = 230 Tumore (darunter 153 MMR-defizient, 77 MMR-normal) mit positivem Nachweis in 99 Tumoren. Verteilung MMR-IHC, MLH1- und Mutationsstatus bzgl. auf Alter: < 50: 10 %, 50–59: 5 %, > 60: 1 %. Geringer PPV der MMR-IHC-Testung bzgl. MMR-Mutation; verbesserte Raten unter Einbeziehung von Alter < 60 Jahre, BMI < 30, LS-FA. |
IHC-Analyse (MLH1, MSH2, MSH6 und PSM2) an FFPE-Tumorproben, Test auf DNA-Methylierung (MLH1) bei MLS1/PSM2 IHC-Verlust oder anderer MMR-Defizienz. Fehlende Identifikation von MMR-Mutations-trägerinnen durch Amsterdam-II-Kriterien (ca. 86 %) bzw. rev. Bethesda-Kriterien (ca. 24 %). MMR-Analyse in < 50 % der aufgenommenen Studienpatien-tinnen. Stellenwert der Testung im Hinblick auf patienten-relevante Endpunkte (Morbidität, Mortalität etc.) in der Studie nicht gesichert. Prospektive Validierung erforderlich. |
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Egoavil 2013 |
Fallserie einer monozentrischen Biobank LoE 4 |
173 unselektierte, konsekutive Fälle einer Biobank eines spanischen Universitäts-klinikums mit neu diagnostiziertem Endometrium-karzinom. |
Tumorgewebe-analysen mittels Immunhisto-chemie (IHC) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), DNA-Analyse am Tumor und Blut, MSI-Status, Bestimmung des MMR-Status und der MLH1-Promotor-Hypermethy-lierung am Tumorgewebe, sowie Keimbahnmu-tationsanalyse bei Verdacht auf Lynch-Syndrom. |
Keine. |
Bestimmung der Prävalenz von Lynch-Syndrom. |
Die Prävalenz von Lynch-Syndrom unter Endometrium-karzinom-Patientinnen lag bei 4,6 % (8/173), mit einer prädiktiven Häufigkeit von 6,6 % in der spanischen Population. Ein universelles Endometrium-karzinom-Screening für Lynch-Syndrom-Patientinnen wird empfohlen. Effektschätzer: Nachweis von MMR-Alterationen in 35,3 %, MLH1-Verlust in 25,4 % (davon 77,3 % MLH1 Hypermethylierung), signifikante Assoziation zwischen IHC und MSI-Ergebnissen (p = 0,0001). Verdacht auf hereditäres Endometriumkarzinom häufiger bei Alter < 50 Jahre (OR 2,84; 95 % CI: 1,04–7,77). Signifikanter Unterschied bzgl. Alter bei Vergleich der Fälle mit Verdacht auf Lynch-Syndrom (n = 27) zu Fällen ohne MMR-Alteration (n = 146). Verdacht auf Lynch-Syndrom in 27/173, davon 19 mit humangenetischer Testung, davon 8 Nachweis LS, d. h. 4,6 % der gesamten Fallserie. |
Tumor–IHC-Analysen verblindet evaluiert durch 2 Pathologen. |
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Leenen 2012 |
Multizentrisch angelegte, populationsbasier-te, explorative Kohortenstudie aus Registerdatenbank (8 niederländische Kliniken) LoE 3 |
179 konsekutiv eingeschlossene Frauen (aus 183), prospektiv ermittelt, mit neu diagnostiziertem Endometrium-karzinom < 70 Jahre. |
Patienteninfor-mation, Tumorgewebe-untersuchung und ggf. humangene-tische Testung. Tumorgewebe-untersuchung: MSI und IHC der MMR-Proteinexpres-sion, MLH1-Promotor-Methylierungs-analyse in MSI-H-Tumoren mit Verlust der MLH1-Expression. |
Keine. |
Daten zur Machbarkeit und Ausbeute des Routine-Untersuchungsansatzes mittels MSI- und IHC-Analysen bei neu diagnostiziertem Endometriumkarzinom < 70 Jahre. |
Molekulares Lynch-Syndrom-Screening für Endometrium-karzinom-Patientinnen ≤70 Jahre: 6 % der Fälle hat Lynch-Syndrom. Neue Screening-Leitlinien vonnöten, Endometrium-karzinom-Patientinnen älter als 50 Jahre einschließend. Effektschätzer: Nachweis von 1) 137 MSS-Tumore (76,5 %), 2) 11 MSI-H-Tumore mit wahrscheinlicher LS-Ursache (6 %), 3) 31 sporadischer MSI-H-Tumore (17 % [95 % CI: 13–24]). In 10/11 Keimbahmu-tationsanalyse, davon 7/10 positiv bzgl. LS, davon in 82 % (9/11) Amsterdam-II- bzw. in 73 % (8/11) rev. Bethesda-Kriterien nicht erfüllt. |
Eingeschränkte Angaben, z. B. zu Familienanamnesen. Keimbahnmu-tationstestung nur in begrenztem Kollektiv. Zusatznutzen dieses Ansatzes bezogen auf patientenrelevante Parameter nicht geprüft. |
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Ferguson 2014 |
Prospektive Kohortenstudie LoE 3 |
118 (aus 182 Fällen) konsekutiv eingeschlossene Frauen mit Endometrium-karzinom. IHC: n = 118. MSI: n = 117. Keimbahnmu-tationsanalyse:
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Tumordiagnostik mittels IHC (MLH1, MSH2, MSH6, PSM2), und MSI sowie Erhebung der Familienanam-nese (FA), humangenetische Testung. |
Keine. |
Testgütekriterien von Screeningansätzen unter Bezugnahme auf Ergebnisse der IHC- bzw. MSI-Tumortestung, Tumormorphologie und Familienanamnese (FA) zur Identifikation von Lynch-Syndrom in unselektierten Patientinnen mit neu diagnostiziertem Endometriumkarzinom. |
Screening IHC bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom im Alter < 60 Jahre effektivste Strategie zur Detektion von Patientinnen mit Endometrium-karzinom und Lynch-Syndrom. MSI-Testung als mögliche Alternative, wobei IHC-Testung kostengünstiger. Weitere Studien zur Absicherung dieser Strategie als universelles Screening erforderlich. Effektschätzer: Annahme der humangenetischen Testung in n = 89 (75,4 %) mit Nachweis der pathogenen Keimbahnmutationen in n = 7 (7,9 %). IHC-Nachweis von MMR-Defizienz in 29 % und MSI-positiven Fällen in 23 %; signifikante Korrelation der Befunde IHC (Sensitivität 100 %; Spezifität 78,1 %) und MSI (Sensitivität 100 %; Spezifität 81,5 %). Tumorbiologie oder Alter < 60: Tumormorphologie PPV: 10,2; NPV: 94,1 (jeweils 95 % CI). Medianer BMI der Endometrium-karzinom-Patientinnen mit LS signifikant niedriger: 24 (17–41,2) als ohne LS: 31,1 (19,2–64) (p = 0,04). |
Nutzen der Screening-Strategie im Hinblick auf patientenrelevante Endpunkte in der Studie nicht geprüft. Keine vollständige Datenlage zur MH1-Methylierung. Für weitere Aussagen konfirmatorische Studie erforderlich. |
10.9 EvT 10.15
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Referenz |
Studientyp/ |
Untersuchte Population |
Intervention |
Kontrolle |
Untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
Methodische Bemerkungen |
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Auranen 2011 |
Systematischer Review von 5 Studien (4 Beobachtungsstudien und 1 prospektive Kohorten-Studie)
LoE 4 |
41.269 Frauen (20–75 Jahre) insgesamt: mit erfüllten Amsterdam-II-Kriterien (ohne Mutationstestung der Familie) oder nicht getestete Frauen aus Familien mit nachgewiesenem HNPCC-Mutationsträger oder Frauen mit HNPCC-Mutation. |
Systematische Literatursuche in PubMed-Literatur-datenbank bis einschließlich 01.02.2010 sowie in clinical-trials.gov. |
Keine. |
Anzahl und Stadien detektierter Karzinome bzw. Karzinomvorstufen unter Surveillance-Strategie Ereignisse, Anzahl und Stadien der Intervallkar-zinome. Sofern berichtet: Auswertung bezogen auf Mutationsträger und Nicht-Mutationsträger. |
5 Studien mit 5 uneinheitlichen Surveillance-Interventionen: 1) transabdominelle (TAS) oder transvaginale (TVS) Sonografie, 1–2 mal jährlich. 2) TAS plus CA-125, jährlich. 3) TVS + endometriale Biopsie (EB) plus CA-125, alle 2–3 Jahre. 4) Hysteroskopie mit EB, jährlich. 5) TVS plus EB plus CA-125, jährlich. Personenjahre unter Risiko 125–825, Anzahl der Untersuchungen pro Frauen 1,9–4,4. In 4 Studien Karzinome im Screening (insgesamt 17 Endometrium-karzinome, 1 Ovarialkarzinom) detektiert; in 5 Studien Karzinomvor-stufen im Screening (25) detektiert; in 4 Studien Intervallkarzinome (5 Endometrium-karzinome, 4 Ovarialkarzinome) berichtet. |
Methodische Limitationen der Studien; Scoring der Qualität der Studie (max. 10 Punkte erreichbar): 3/9, 7/9, 7/10, 4/8, 8/9. Deutliche Einschrän-kungen des systematischen Reviews und der einbezogenen Studien. Nur in 1 Studie mediane Screening-anzahl berichtet (n = 1). Nur in 1 Studie detaillierte Angabe zu Mutations-trägerinnen. Keine Angaben zu Allokation, Auswertung, Withdrawals, Verblindung, Balancierung von Baseline Treatment und Kontroll-gruppen, Heterogenität, Publication Bias. |
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Jegliche gynäkologische Surveillance-Intervention. |
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Lécuru 2008 |
Monozentrische, prospektiv angelegte Beobachtungsstudie LoE 4 |
61 konsekutiv eingeschlossene Frauen (aus 72) mit Risiko für HNPCC, davon 12 mit MMR-Genmutationen, 49 mit erfüllten Amsterdam II-Kriterien. |
Hysteroskopie und endometriale Biopsie zur Bestimmung des Vorliegens einer atypischen Hyperplasie oder Karzinom-erkrankung in asymptomatische HNPCC-Patientinnen (Goldstandard: endometriale Biopsie). |
Keine. |
Wertigkeit der diagnostischen Hysteroskopie und endometrialen Biopsie zur Detektion komplexer atypischer Hyperplasien der Karzinome bei asymptomatischen HNPCC-Patientinnen. |
Keine Empfehlung zur Durchführung des gewählten Ansatzes bei asymptomatischen Patientinnen mit HNPCC. Vergleich zu anderen Screening-Strategien erforderlich. Effektschätzer:
11/125 (8 %) angesetzte Hysterektomien erfolglos. Ergebnisse durchgeführter Hysteroskopien: n = 46 normale Befunde, n = 65 benigne Befunde, n = 3 abnormale Blutung, n = 116 mit endometrialer Biopsie (nicht erfolgreich in 10 %), Diagnose von n = 3 einfache Hyperplasie und Karzinom. Kein Nachweis einer Karzinom-erkrankung bei asymptomatischen Patientinnen. Nachweis von Endometrium-karzinom bei HNPCC-Patientinnen mit Blutung. Sensitivität der Hysteroskopie für Hyperplasie + Krebs 50 %, Spezifität PPV 100 %, NPV 40 %. |
Prospektive Validierungen des gewählten Ansatzes erforderlich. |
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Manchanda 2012 |
Prospektive Kohortenstudie LoE 3 |
41 Frauen mit Lynch-Syndrom (aus 69 gescreenten Frauen mit Lynch-Syndrom) im Alter > 30 Jahre: 4 Endometrium-karzinome wurden entdeckt. Drop-out-Rate: n = 6. Medianes Follow-up: 22 Monate.
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Jährliche ambulante Hysteroskopie und Endometrium-biopsie (= OHES: outpatient hysteroscopy and endometrial sampling). |
Transvaginaler Ultraschall (TVS). |
Endometrium-Screening bei Lynch-Syndrom-Patientinnen: Bewertung der Leistung von OHES verglichen mit transvaginalem Ultraschall allein.
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Bei Lynch-Syndrom-Patientinnen bietet das jährliche Endometrium-Screening per Endometriumbiopsie eine hohe diagnostische Genauigkeit für die Detektion von Endometrium-karzinom/atypischen Endometriumhyper-plasien. Aber: 2 von 4 Endometrium-karzinomen wären durch transvaginalen Ultraschall übersehen worden. Effektschätzer: OHES hatte die gleiche Spezifität wie TVS, aber eine höhere positive Likelihood-Rate und eine niedrigere negative Likelihood-Rate, aber die Konsequenz ist unklar: OEHS versus alleinige TVS: Spezifität 89,9 % versus 84,75 %, Sensitivität 100 % versus 50 %, PPV 40 % versus 18,18 %, NPV 100 % versus 96,15 %, PLR 9,8 versus 3,28 und NLR 0 versus 0,59 (CI siehe Studie). Inzidenz/Jahr: Endometrium-karzinom: 3,57 % (95 % CI: 0,09–18,35) (erwartet 1 %), Polypen ca. 10 %, jegliche endometriale Pathologie ca. 21 %. Cut-off der Endometrium-Dicke: 5 mm. |
Verdacht auf Lead Time Bias; kleines Kollektiv. |
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Helder-Woolderink 2013 |
Prospektive Kohortenstudie LoE 4 |
75 Frauen über 30 Jahre mit Lynch-Syndrom oder einem Verwandten 1. Grades mit Lynch-Syndrom (aus 98 gescreenten Frauen); 300 Frauenjahre. Screening-Zeitraum I (2003–2007): n = 44: Standard-screening. Screening-Zeitraum II (2008–2012): n = 63: Standard-screening + Pipelle/Hysteros-kopie und Abrasio gemäß neuer niederländischer Leitlinie (2011). |
Transvaginaler Ultraschall und Messung des CA- 125-Serums; ergänzend Pipelle/Hystero-skopie und Abrasio bei beschwerdefreien Patientinnen (gemäß niederländischer Leitlinie 2011). |
Transvaginaler Ultraschall und Messung des CA-125-Serums bei beschwerdefreien Patientinnen. |
Detektion von Endometriumkarzinomen und Endometrium-karzinom-Vorstufen bei Frauen mit Lynch-Syndrom. |
1 Endometrium-karzinom und 5 Hyperplasien in Zeitraum I; kein Endometrium-karzinom und 2 Hyperplasien in Zeitraum II: Pipelle/Hysteroskopie und Abrasio ergänzend zum jährlichen transvaginalen Ultraschall einzusetzen bietet keinen zusätzlichen Nutzen in der Früherkennung des Endometrium-karzinoms und seinen Vorstufen bei Frauen mit Lynch-Syndrom. |
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References
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