7. Besondere Subgruppen – Diffuses großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL)
Anmerkungen der Redaktion: Dieses Kapitel enthält zum Teil Empfehlungen, die sich an Empfehlungen im Rahmen der Erstlinientherapie orientieren. Weitere Details zur zugrundeliegenden Evidenz, die über die Informationen im Hintergrundtext und in den verknüpften Evidenztabellen hinausgehen, finden sich im Kapitel Erstlinientherapie. Zur Verwendung der Sprache in diesem Kapitel siehe "Besonderer Hinweis" zu Beginn dieser Leitlinie
Arbeitsgruppenleitung: Georg Lenz, Lorenz Trümper
Weitere Autor*innen: Björn Chapuy, Wolfram Klapper, Kai Hübel, Fabian Frontzek, Rebecca Wurm-Kuczera, Gerhard Held, Hannes Treiber, Rüdiger Liersch, Birte Friedrichs, Peter Borchmann
7.1 Erstlinientherapie genetisch definierter Subgruppen inklusive des High-grade B-Zell Lymphoms mit Translokation von MYC, BCL2 und/oder BCL6 (klinisch oft double-hit lymphoma)
Björn Chapuy, Wolfram Klapper, Georg Lenz
Vor Therapiebeginn soll für Patient*innen mit einer in diesem Kapitel thematisierten Entität geprüft werden, ob eine Behandlung in einer klinischen Studie erfolgen kann.
- Konsens
- Starker Konsens
Restbefunde im PET/CT sollen analog DLBCL, NOS konsolidierend bestrahlt werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊝⊝⊝
Gesamtüberleben
⊕⊝⊝⊝Zeit zur Progression
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [256]
Die Therapie des DLBCL, NOS sollte außerhalb von klinischen Studien nicht von genetisch definierten Subgruppen abhängig gemacht werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Die retrospektive molekulare Charakterisierung von aggressiven B-Zell Lymphomen an klinisch repräsentativen Kohorten hat zur Identifizierung von genetisch-definierten Subtypen innerhalb des DLBCL, NOS geführt [35][36][346]. Die genetischen Signaturen dieser genetischen DLBCL Subtypen (C1-C5 DLBCL resp. EZB, B2N, MCD, etc.) geben neue Einblicke in das Verständnis der Pathogenese der Erkrankungssubtypen, erlauben Rückschlüsse auf mögliche - noch experimentell zu validierende - zielgerichtete Therapieoptionen und tragen prognostische Bedeutung [35][36][347][346]. Derzeit ergeben sich daraus allerdings noch keine Konsequenzen für die klinische Versorgung.
Double Expressor DLBCL stellen eine morphologische Subgruppe von DLBCL, NOS dar und sollen analog DLBCL, NOS behandelt werden.
Hintergrund:
In der Revision der WHO Klassifikation wurde vom DLBCL, NOS die neue provisorische Entität High-grade B-Zell-Lymphoms mit Translokation von MYC, BCL2 und/oder BCL6 (HGBL) abgegrenzt und aufgenommen (vgl. Kapitel 4; klinisch oft noch double hit lymphoma). In der 5. Edition der WHO-Klassifikation Häamatolymphoider Neoplasien wird diese Entität auf Tumoren ausschließlich mit gleichzeitiger Rearrangierung von MYC und BCL2 (mit und ohne BCL6) begrenzt und als „Diffuse großzellige B-Zell Lymphome/High-grade B-Zell Lymphome mit Rearrangements von MYC und BCL2“ (mit ohne Rearrangement von BCL6) geführt. Diese Tumoren weisen einen durchweg hohen Proliferationsindex mit Ki67 Werten über 80% auf und exprimieren die jeweiligen translozierten Gene MYC, BCL2, und ggf. BCL6 [348]. Klinisch repräsentieren sie ein Kollektiv von Patient*innen mit vermehrten klassischen Risikofaktoren, wie höheres Alter, erhöhter LDH, vermehrte extranodale Beteiligung, dabei insbesondere frequente KM Infiltration und/oder ZNS Beteiligung. Molekular sind diese Lymphome häufig transkriptional GCB DLBCLs und genetisch C3/EZB DLBCLs [35][349][346].
DLBCL/HGBL MYC/BCL2 als separate Entität sollte nicht verwechselt werden mit DLBCL, die eine hohe Protein-Expression der beiden Proteine BCL2 und MYC ohne den Nachweis einer Translokation der jeweiligen Gene aufweisen und als double-expressor innerhalb der DLBCL, NOSs gruppiert werden. Double expressor DLBCLs sind häufig ABC-assoziiert, ebenfalls mit einem leicht schlechteren Gesamtüberleben assoziiert und werden in Abwesenheit von prospektiven klinischen Daten wie normale DLBCLs behandelt [350][351].
DLBCL mit alleiniger MYC Translokation sollen analog DLBCL, NOS behandelt werden.
Hintergrund:
Initiale retrospektive Arbeiten wiesen den DLBCL/HGBL MYC/BCL2/BCL6 eine durchweg schlechte Prognose zu mit einem Gesamtüberleben von deutlich unter einem Jahr und wenigen Langzeitüberlebenden [352][353][354][355]. Neuere Daten, wie beispielsweise durch das Lünenberg Konsortiums erhoben, legen aber nahe, dass es sich bei HGBL um ein Spektrum von Erkrankungen handelt, und dass bei systematischere und multizentrische Eruierung die prognostische Bedeutung dieser Entität durchaus heterogenerer erscheint [356].
Die alleinige MYC Translokation fand sich in 11% aller DLBCL und hatte im Vergleich zu den nicht translozierten Fällen bei Behandlung mit R-CHOP keinen statische Bedeutung für das progressionsfreiem Überleben (PFS) jedoch ein schlechteres Gesamtüberleben (OS) [357]. Daher werden diese Patient*innen in der Erstlinien mit einer alleinigen MYC Translokation nicht anders behandelt als nicht translozierte Patient*innen [350][351][356].
Außerhalb von klinischen Studien sollen DLBCL/high-grade B-Zell Lymphome mit MYC Translokation und BCL2 und/-oder BLC6 Translokation analog DLBCL, NOS behandelt werden.
Hintergrund:
Zudem zeigte diese Arbeit auf, das bei Patient*innen mit Translokation von MYC, BCL2 u./o. BCL6 nur die Juxtapositionierung des MYC Onkogens neben die Immunglobulin Loki, nicht aber andere neben andere Loci mit einem schlechten klinischen PFS und OS einhergehen [356]. Der Einfluss auf das Gesamtüberleben zeigte sich dabei besonders in den ersten 24 Monaten. Bemerkenswert ist, dass selbst in diesem Kollektiv, die mit der Standard DLBCL Therapie (R-CHOP) behandelt werden, sich ein 5J OS von mindestens 50% ergibt [356]. Weitere neuere Daten unterstützen, das mindestens 40-60% der Patient*innen mit Standard R-CHOP Therapie langanhaltende Remissionen erzielt werden[350][351].
Diese Analysen legen nahe, dass es sich bei den anfänglich sehr schlechten klinischen Daten um einen deutlichen Selektionsbias handelte, und dass eine bessere molekulare Erfassung dieses Hochrisikokollektives noch aussteht.
Wegen der initial sehr schlechten Prognose unter R-CHOP in retrospektiven Kohorten wurden verschiedentliche Versuche einer Therapieintensivierung unternommen, die von dosisdichten Therapien, Anwendung von Burkitt Protokollen, konsequenter Anwendung von ZNS Prophylaxen/Hinzunahme von Hirngängigen Substanzen, bis hin zur frühen konsolidierenden autologen Konsolidierung reichen [350][351]. In retrospektiven Analysen von Patient*innen mit fortgeschritten Stadien eines HGBL zeigten sich Verbesserungen des PFSs durch dosisintensivere Regime verglichen mit R-CHOP, die jedoch zu keiner Verbesserung des OS führten [358][359][360]. International finden dabei vor allem das da-EPOCH-R (Etoposide, Doxorubicin, Vincristin, Cyclophosphamid, und Prednisone plus Rituximab) Verwendung, sowie das R-HyperCVAD/MA Protokoll (Rituximab plus hyperfractioniertes Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin und Dexamethason alternierend mit Methotrexat und Cytarabin) und das R-CODOX-M/IVAC Regime ("Magrath Regim“; Rituximab plus Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin und High dose Methotrexat alternierend mit Ifosmamid, Etoposie und Cytarabin). Frühe Konsolidierung durch eine autologe Transplantation brachte in zwei unabhängigen Studien ebenfalls keinen Vorteil für das Gesamtüberleben [359][360].
Ob der Heterogenität und Seltenheit der Erkrankung geschuldet fehlen derzeit überzeugende prospektive Daten, die eine generelle Empfehlung rechtfertigen würde, Patient*innen mit HGBL außerhalb von klinischen Studien anders zu behandeln als DLBCL, NOS. In Einzelfällen mag es jedoch sinnvoll erscheinen unter Berücksichtigung der derzeitigen Datenlage und dem individuellen Risikoprofil mit den Patient*innen sich für eine der obigen Therapiealterativen zu entschieden, sollte das höhere PFS unter Abwägung der erhöhten Toxizität ein zentraler Faktor sein.
7.2 Erstlinientherapie HIV-positiver Patient*innen
Kai Hübel
HIV-positive Patient*innen mit der Erstdiagnose eines DLBCL und ausreichendem Immunstatus sollen analog DLBCL, NOS behandelt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei HIV-Patient*innen mit reduzierter CD4-Helferzellzahl sollten Therapiezusammensetzung und –intensität individuell angepasst werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Aggressive B-Zell Non-Hodgkin-Lymphome sind AIDS-definierend und stellen im Zeitalter der kombinierten antiretroviralen Therapie (cART) die häufigsten HIV-assoziierten Neoplasien dar. Dabei findet sich mit einem Anteil von ca. 45% das DLBCL am häufigsten unter den Lymphom-Subtypen. Das 2-Jahresüberleben des HIV-DLBCL in der prospektiven Deutschen HIV-Lymphom-Kohortenstudie liegt beim 62% und somit unter einem Wert, der bei HIV-negativen Patient*innen erreicht wird [361]. Auf Basis zahlreicher prospektive Kohorten- und Phase-II-Studien, welche die gute Wirksamkeit von R-CHOP beim HIV-DLBCL zeigten [362][363][364], besteht die Standardtherapie aus 6 Zyklen R-CHOP 21. In einer Metaanalyse an 1546 Patient*innen konnte ein signifikanter Vorteil durch die Gabe von Rituximab hinsichtlich PFS (HR 0.50, 95%-KI 0.34-0.73; P < .001) und OS (HR 0.51, 95%-KI 0.38-0.71; P < .0001) belegt werden [365]. Allerdings zeigte sich dieser Effekt nicht bei CD4-Zellzahlen <50/µl. In der bisher einzigen Phase-III-Studie in der cART-Ära, in der CHOP gegen R-CHOP bei HIV-NHL verglichen wurde, konnte eine erhöhte Rate an Todesfällen durch bakterielle Infektionen insbesondere bei CD4-Zellzahlen <50/µl im Rituximab-Arm nachgewiesen werden [366]. In der Deutschen HIV-Lymphomkohorte führte die Kombination von Rituximab plus Chemotherapie gegenüber Chemotherapie alleine allerdings auch bei CD4-Zellzahlen <100/µl zu besseren Überlebensraten [363]. Somit muss eine Rituximab-Gabe bei Patient*innen mit CD4-Zellzahlen <50/µl kritisch gesehen werden; die Patient*innen bedürfen auf jeden Fall einer engmaschigen Überwachung.
Eine PCP-Prophylaxe ist bei CD4-Zellzahlen <200/µl indiziert, eine weitergehende Prophylaxe gegen Infektionen ist im Einzelfall auf Basis des Stadiums der HIV-Erkrankung und opportunistischer Vorerkrankungen zu prüfen.
Die Durchführung einer ZNS-Prophylaxe folgt den Empfehlungen für HIV-negative Patient*innen.
Die Gabe von R-CHOEP 14 erwies sich bei HIV-negativen Patient*innen mit einem aaIPI >1 als effektiv [129]. Bei HIV-Patient*innen können die 14-tägigen Intervalle allerdings meist nicht eingehalten werden. Daher wird diesen Patient*innen eine Therapie mit 6-8 Zyklen R-CHOEP 21 angeboten, auch wenn prospektive Studien hierzu fehlen. Die Applikation einer 4-tägigen Dauerinfusion (R-EPOCH) zeigte in der bereits erwähnten Meta-Analyse bei HIV-Lymphomen keinen Überlebensvorteil gegenüber R-CHOP [365]. Dies entspricht den Erfahrungen bei HIV-negativen Patient*innen [367].
Eine kombinierte antiretrovirale Therapie soll simultan zur Immunchemotherapie fortgeführt bzw. mit Beginn der Immunchemotherapie initiiert werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Die deutlich verbesserte Prognose von Patient*innen mit HIV-DLBCL und die Möglichkeit, auch intensive Behandlungskonzepte einzusetzen, ist vor allem auf die Verfügbarkeit der kombinierten antiretroviralen Therapie (cART) und den dadurch verbesserten Immunstatus zurückzuführen [368][369]. Somit ist die konsequente Durchführung einer cART von Behandlungsbeginn an essentiell für den Therapieerfolg. Dabei sind Interaktionen zwischen Zytostatika und antiretroviralen Substanzen zu beachten, da es in Einzelfällen zu einer erhöhten Toxizität der Immunchemotherapie kommen kann [370]. Es empfiehlt sich die konsiliarische Beratung durch eine*n in der HIV-Therapie und möglichst auch onkologisch erfahrene*n Arzt*Ärztin.
7.3 Primär mediastinales B-Zell Lymphom
Björn Chapuy, Fabian Frontzek, Gerhard Held, Wolfram Klapper, Rebecca Wurm-Kuczera
7.3.1 Einleitung
Das (primär) mediastinale B-Zell-Lymphom (PMBL) macht etwa 2―4 % [371] aller Non-Hodgkin Lymphome aus. Ursprünglich als diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) klassifiziert, wird es aufgrund unterschiedlicher klinischer und pathologischer Eigenschaften mittlerweile von der WHO als unabhängige Entität klassifiziert [372][348]. Dabei weist das PMBL Übereinstimmungen mit dem klassischen Hodgkin-Lymphom auf, wie z. B. eine konstitutive Aktivierung des NF-κB- und des JAK/STAT-Signalweges sowie eine PD-1-vermittelte Immunevasion [373][374][375]. Während beim DLBCL eine nahezu ausgeglichene Geschlechtsverteilung vorliegt, sind beim PMBL vor allem junge Frauen (medianes Alter 35 Jahre) betroffen [376][377][378][379]. Patient*innen mit PMBL präsentieren sich häufig mit Symptomen einer oberen Einflussstauung oder Atemwegskompression, ausgehend von dem lokal invasiven Wachstum der anterioren mediastinalen Raumforderung [380][381].
Anders als beim DLBCL erlaubt der internationale prognostische Index (IPI) beim PMBL keine Risikostratifizierung [382][377]. Die Heilungsraten für PMBL nach Kombinationstherapie aus Immunchemotherapie und Strahlentherapie [383][384], aber auch nach dosisintensivierter strahlentherapiefreier Regime [385], sind exzellent. Bei primärer Refraktärität oder im Rezidiv führt eine Salvage-Therapie jedoch nur selten zur Heilung. Molekulare Einblicke der letzte Jahren führten zu neunen vielversprechenden Therapieoptionen, wie PD-1 Blockade und anti-CD30-Therapie, die gegenwärtig in Studien getestet werden.
7.3.2 Diagnostik
Für die Diagnosestellung eines PMBL soll die Lokalisation (Mediastinaltumor) und sobald bekannt die Ausbreitung (Staging) an den*die Patholog*in übermittelt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Aus den Unterschieden in der Molekularbiologie und der klinischen Präsentation des PMBL zum DLBCL [373][386] resultiert auch ein verändertes diagnostisches Vorgehen. Bei PMBL fließen klinische Informationen stärker in die Diagnosestellung ein als bei DLBCL. PMBL befallen fast immer das anteriore Mediastinum (Thymusloge) mit wenig oder geringer extramediastinaler Ausdehnung während DLBCL eher mediastinale Lymphknoten involvieren [348]. Die diagnostische Abgrenzung des PMBL vom DLBCL mit der erwähnten Notwendigkeit der Integration von klinischen und histologischen Daten und auch die Abgrenzung vom klassischen Hodgkin Lymphomen, die histologische und biologische Überschneidungen zum PMBL aufweisen können, unterliegt einer hohen Revisionsrate, wenn eine Begutachtung durch Expert*innen durchgeführt wird [387]. Daher wird die histologische Diagnose durch eine*n hämatopathologisch erfahrene*n Patholog*in gestellt. Molekulare Daten deuten darauf hin, dass selten einmal PMBL ohne Mediastinalbefall vorkommen können [388], diagnostische Tests zur Etablierung der Diagnose eines PMBL ohne Mediastinalbefall stehen aber derzeit für die Krankenversorgung nicht zur Verfügung.
Für Informationen zur referenzpathologischen Begutachtung aggressiver B-Zell-Lymphome siehe Kapitel 4.2.2.
Für die Diagnosestellung PMBL sollen der Entität angepasste histologische und molekulare Analysen erfolgen und Grauzonenlymphome als Differentialdiagnose besondere Berücksichtigung finden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Immunhistochemische Marker zur Etablierung der Diagnose PMBL, die beim DLBCL nicht angewendet werden sind CD23, CD30 und MAL1. Eine Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) zum Nachweis einer Amplifikation des PD-L1 Genlokus (CD274) kann die Diagnosestellung eine PMBL erleichtern, da diese Veränderung selten bei DLBCL beobachtet wird [373].
Wenn die Diagnose PMBL gestellt wird, ist eine weitere Analyse auf den Cell-Of-Origin Subtyp (ABC/GCB) und MYC-Translokationen im Gegensatz zu DLBCL nicht notwendig. Diese Untersuchungen werden aber als Hilfe bei der Diagnosestellung oftmals trotzdem durchgeführt.
PMBL weisen deutlich häufiger eine diagnostische Überschneidung zu Hodgkin Lymphomen auf (insbesondere zum klassischen Hodgkin Lymphom (cHL), Subtyp Noduläre Sklerose) als dies bei DLBCL beobachtet wird [389]. Diese Grauzonenlymphome können simultan (gleichzeitig vorhandene Eigenschaften eines PMBL und eines cHL) oder sequentiell (Eigenschaften PMBL und cHL in zeitlich unterschiedlichen Biopsien) auftreten und verlangen ein besonderes diagnostisches Vorgehen [390].
7.3.3 Therapie
7.3.3.1 Bei Erstdiagnose
7.3.3.1.1 Chemotherapie "backbone"
Wie beim DLBCL werden alle Patient*innen mit einem kurativen Therapiekonzept behandelt. Alle Patient*innen werden mit einer R-CHOP-basierten Chemotherapie behandelt, sofern keine Kontraindikationen vorliegen, da die Kombination von Rituximab mit einer CHOP-basierten Chemotherapie in mehreren prospektiven Studien zu exzellenten Heilungsraten führt [385][391][392][384]. Anders als beim DLBCL ist derzeit jedoch das optimale Chemotherapie-Backbone zur Erstlinienbehandlung von PMBLs unbekannt und entsprechend existieren gegenwärtig zwei breit angewandt Optionen: R-CHOP und DA-EPOCH-R.
Patient*innen mit einem primären mediastinalen B-Zell Lymphom sollen mittels einer R-CHOP-basierten Immunchemotherapie behandelt werden.
- Konsens
- Konsens
Hintergrund:
In der UNFOLDER Studie war nach einer Chemotherapie mit R-CHOP-14/21das Überleben einer Subgruppe von 131 Patient*innen mit PMBL nach 3 Jahren 98% (95%-KI, 94% - 100%). Eine Verbesserung der Therapieergebnisse durch eine Dosisintensivierung von R-CHOP lässt sich anhand von prospektiven, randomisierten Studien nicht belegen, weil Analysen von PMBL Subgruppen aus Phase-III Studien uneinheitliche Ergebnisse erbrachten. So waren in der UK NCRI R-CHOP 14-tägig versus 21-tägig Studie 50 Patient*innen mit PMBL eingeschlossen [391]. Das Überleben nach einem medianen follow-up von 72 Monaten war in dieser Subgruppe im R-CHOP-14 im Vergleich zum R-CHOP-21 Arm besser, ohne statistisch signifikant zu sein (95% vs. 71%, p=0.06). Im Gegensatz dazu war in der weitaus größeren Subgruppe der PMBL der UNFOLDER-Studie (n=131) das Überleben nach 3 Jahren im R-CHOP-14 und R-CHOP-21 Arm identisch bei 97% [384]. Abschießend bleibt festzustellen, dass nach derzeitiger Datenlage eine 14- vs 21-tägige R-CHOP Gabe als gleichwertig anzusehen ist.
In einer Phase-II Studie des NIH mit 51 eingeschlossenen Patient*innen war das 5-Jahres Überleben nach einer Behandlung mit dose-adjusted EPOCH-R 97% (95%-KI, 81% - 99%) [385]. Dabei handelt es sich um ein mit Etoposid intensivierte Variante des CHOP Protokolls. Zudem werden Etoposid, Vincristin und Cyclophosphamid als Dauerinfusion über 96 Stunden infundiert, die Dosis von Etoposid, Cyclophosphamid und Doxorubicin wird an den Nadir der Neutrophilen und Thrombozyten adaptiert gesteigert.
Aktuell existiert in der Literatur keine adäquat gepowerte, randomisierte Studie, die isoliert beim PMBL verschiedene anti-CD20 Antikörper beinhaltende Chemotherapie-Protokolle verglichen hat.
Das B-ALL-Protokoll der GMALL, ein beim Burkitt Lymphom etabliertes Chemotherapie Protokoll, wurde in einer monozentrischen Studie in Kombination mit Rituximab bei 15 Patient*innen mit PMBL untersucht [393]. Hier zeigte sich eine ORR von 100%, eine CR konnte bei 80% der PMBL Patient*innen erreicht werden. In der PETAL Studie hatte das B-ALL-Protokoll bei Patient*innen mit aggressiven Non-Hodgkin Lymphom und einem nach 2 Zyklen positiven Interim PET eine Tendenz zu einem niedrigeren progressionsfreien und Gesamt Überleben verglichen mit R-CHOP bei erhöhter Toxizität [229]. Bei den sehr guten Ergebnissen R-CHOP basierter Protokolle (R-CHOP und da-EPOCH-R) mit vertretbarer Toxizität und einer größeren Anzahl untersuchter Patient*innen sind dies aktuell die zu empfehlenden und am breitesten angewandten Therapieschema.
7.3.3.1.2 Die Rolle der Strahlentherapie
Patient*innen, die im Anschluss an eine Immunchemotherapie mit einem auf R-CHOP-basierten Protokoll keine metabolische CR erreichen, sollten bestrahlt werden (analog DLBCL, NOS).
CAVE: Die Abschluss-PET/CT Untersuchung ist im ambulanten Sektor kein Gegenstand des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenversicherung (Kostenübernahme nicht gesichert, Stand März 2022).
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊝⊝⊝
Gesamtüberleben
⊕⊝⊝⊝Zeit zur Progression
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [256]
Hintergrund:
Die Mehrzahl der publizierten Daten zum PMBL verwendete nach erfolgter Erstlinientherapie eine konsolidierende involved field Bestrahlung eines Resttumors [392][377][394][395]. Gerade vor dem Hinblick exzellenter Überlebensdaten existiert bei der jungen Population der Wunsch einer Vermeidung unerwünschter Spätfolgen. Daher wird die Rolle der Strahlentherapie in der Erstlinienbehandlung des PMBL immer mehr kontrovers diskutiert. Häufig ist diese Diskussion eng mit der Wahl des Chemotherapie-Backbones verknüpft, da in der Phase-II Studie des NIH dose-adjusted EPOCH-R ohne nachfolgende Strahlentherapie vergleichbare Überlebensdaten erreicht werden konnten wie nach R-CHOP mit Bestrahlung [385]. Diese einarmige Phase-II Studie mit 51 eingeschlossenen Patient*innen lässt jedoch nicht den Rückschluss zu, ob nach der dabei geprüften Chemotherapie auf eine Strahlentherapie verzichtet werden kann. Ein randomisierter Vergleich beider Behandlungskonzepte existiert bislang nicht.
Systematische Daten zur Rolle der Bestrahlung im PMBL und Grundlage unserer Empfehlungen entstammen u.a. der UNFOLDER Studie. Sie untersuchte neben der Rolle der Zyklusverkürzung die Wirksamkeit der additiven Strahlentherapie nach R-CHOP im 2x2 faktoriellem Design. In der Subgruppe der PMBL (n=131) war das ereignisfreie Überleben der Patient*innen, die in den Bestrahlungsarm randomisiert wurden signifikant besser als im Kontrollarm, 95% vs. 78%; p=0,007. Der Unterschied war vor allem bedingt durch mehr partielle Remissionen im Kontrollarm, die anschließend eine ungeplante Strahlentherapie getriggert haben. Das progressionsfreie und Gesamtüberleben war im Vergleich von Bestrahlungs- vs. Kontrollarm mit 95% vs. 90%, p=0,253 nicht signifikant unterschiedlich, ebenso wenig im Gesamtüberleben 98% vs. 96%, p=0,636. Aus der Studie lassen sich daher zwei Schlussfolgerungen ziehen:
- Aufgrund des exzellenten Gesamtüberlebens im Kontrollarm lässt sich bei dem relevanten Anteil der Patient*innen, die mit einer kompletten Remission auf R-CHOP ansprechen, auf eine Strahlentherapie verzichten.
- Wenn nur Patient*innen mit einer partiellen Remission nach R-CHOP additiv bestrahlt werden ist deren Prognose identisch mit denen, die obligat, unabhängig vom Remissionsstatus bestrahlt werden.
Die Remission in der UNFOLDER Studie wurde nach den 1999 publizierten Standardize Response Criteria for Non-Hodgkin Lymphomas ohne FDG-PET beurteilt [396]. Dabei ist die Unterscheidung zwischen kompletter Remission, kompletter Remission unconfirmed (CRu) und partielle Remission im klinischen Alltag ohne den Einsatz von FDG-PET-basierten Bildgebenden Verfahren schwierig und ungenau.
Ein mit der UNFOLDER Studie gleichsinniges Ergebnis kommt aus einer kanadischen Registerstudie aus British Columbia [397]. In deren Behandlungsalgorithmus werden nur diese Patient*innen bestrahlt, die ein positives FDG-PET nach R-CHOP haben, definiert durch einen Deauville Score 4-5. Im Gegensatz dazu wurden in der Ära vor dem obligaten Gebrauch des FDG-PET alle Patient*innen bestrahlt. Dieser Algorithmus führte zu einer Reduktion der Bestrahlung von 78% auf 28% der Patient*innen bei gleichbleibender Zeit bis zur Progression und Überleben, 80% und 89% nach fünf Jahren. Aus diesem Grund werden Patient*innen, die im Anschluss an eine Chemotherapie mit R-CHOP oder DA-EPOCH-R keine metabolische CR erreichen, bestrahlt.
Verwendete Techniken, Bestrahlungsvolumina- und Dosis bei der Behandlung des PMBL orientieren sich an der Bestrahlung des DLBCL (s. Kapitel 6.5 und 6.6). Das Standardfeld ist mittlerweile die involved-site radiation therapy (ISRT) (s. Kapitel 6.5.2.3) sowohl für den nodalen [315] oder extranodalen Befall [398]. Analog zur Radiotherapie des DLBCL wird für eine PR nach Chemotherapie eine Bestrahlungsdosis von 30-40 Gy empfohlen (s. Kapitel 6.5.2.4). Für refraktäre Krankheitsverläufe ist in Einzelfällen eine Radiatio mit >40 Gy-55 Gy möglich [281].
Die Feldanordnung und Bestrahlungstechnik ist im Hinblick auf die anatomische Krankheitsausdehnung und patientenspezifische Faktoren individuell zu wählen, mit dem Ziel das Risiko von Langzeittoxizitäten zu minieren. Weiterhin kann im mediastinalen Bereich durch Techniken wie Atemhaltemanöver/Bestrahlung in tiefer Inspiration und respiratorisches Gating eine zusätzliche Reduktion der Dosisbelastung im gesunden Normalgewebe erfolgen (s. Kapitel 6.5.1.2).
7.3.3.2 Therapie im Rezidiv/Refraktärität
Patient*innen mit PMBL, bei denen ein Rezidiv nach Abschluss der Erstlinientherapie auftritt und die sich für eine HDCT eignen, sollten mit einer platinhaltigen Salvagetherapie und Rituximab (z.B. R-DHAP/Ox, R-ICE, R-GDP) und bei Erreichen mindestens einer partiellen metabolischen Remission nachfolgender Hochdosis-Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation behandelt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Patient*innen mit PMBL und refraktärem Verlauf unter der Erstlinientherapie sollten mit Checkpoint-Inhibitoren mit oder ohne Brentuximab vedotin behandelt werden.
CAVE: off-label use (Kostenübernahme nicht gesichert)
- Konsens
- Starker Konsens
Patient*innen mit PMBL und refraktärer oder rezidivierter Erkrankung nach zwei systemischen Vortherapien sollten mit einer anti-CD19 CAR T-Zelltherapie behandelt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Aufgrund der hohen Effektivität der Erstlinientherapie gibt es nur eine geringe Anzahl an primär refraktären oder rezidivierten Patient*innen, was die systematische Erarbeitung einer optimalen Therapie im Rezidiv oder bei Refraktärität erschwert. Um eine möglichst effektive Behandlung zu erreichen, ist eine Behandlung an hämato-onkologischen Zentren und wenn möglich ein Einschluss in Studien zu empfehlen.
Die Behandlung außerhalb klinischer Studien ähnelt der des r/r DLBCL mit einigen Modifikationen.
Patient*innen, bei denen ein Rezidiv nach einer initial chemosensitiven Erkrankung auftritt, werden analog dem langjährigen Standard bei r/r DLBCL mit einer nicht-kreuzresistenten platinhaltigen Salvagetherapie (R-DHAP, R-GDP oder R-ICE) behandelt. Bei Patient*innen, die auf die Salvage-Immunchemotherapie ansprechen, folgt eine konsolidierende autologe Stammzelltransplantation (SZT)[399][400]. Die Datenlage zur allogenen SZT nach oder anstelle einer autologen SZT wird kontrovers diskutiert. Bei 28 Patient*innen, von denen 20 vorher autolog transplantiert wurden, lag das 2-Jahres-Gesamtüberleben bei 45 %, jedoch verstarben alle Patient*innen, die zum Zeitpunkt der allogenen SZT refraktär waren [401]. In einer japanischen Kohorte hingegen konnte auch bei 6/15 refraktären Patient*innen eine CR erreicht werden [402], sodass zur Klärung des Nutzens einer allogenen SZT in der refraktären Population noch weitere Studien nötig sind. Durch die unten aufgeführten molekular informierten Therapien ist die allogene SZT in ihrer Bedeutung derzeit als nachrangig zu bewerten.
Von einer intial chemosensitiven Erkrankung sind primär refraktäre Patient*innen abzugrenzen, die frühzeitig biologisch informierten Therapiekonzepten zugeführt werden, wie beispielsweise einer CAR T-Zelltherapie oder einer Checkpoint-Blockade.
Durch ein besseres molekulares Verständnis der Vulnerabilitäten für Checkpointinhibitoren im PMBL [373][Green, MR et al. 2010][404] stellt beispielsweise die PD-1 Blockade eine sehr attraktive Option mit sehr guter und lang andauernder Remission in der Zweitlinie bei refraktärem PMBL dar und sollte evaluiert werden. Eine Zulassung für Pembrolizumab in dieser Indikation besteht jedoch derzeit nur in der Schweiz und den USA. Tiefe und Ansprechdauer von Nivolumab in dieser Indikation konnte durch gleichzeitige Gabe mit Brentuximab Vedotin verbessert werden [405], steht derzeit aber noch nicht außerhalb von Studien zur Verfügung. Eine Beantragung bei der Krankenkasse sollte vor Gabe erfolgen.
In den Zulassungsstudien der CAR T-Zelltherapien wurden PMBL Patient*innen in Phase I und II Studien inkludiert [406][407][408] und stellen somit in der Refraktärität nach zwei Vortherapien eine zugelassene Behandlungsindikation in der Drittlinie dar. Obwohl in der ZUMA7 Studie in der Zweitlinie keine PMBLs eingeschlossen waren, diese jedoch in der ZUMA1 Studie in der Drittlinie sehr effizient waren, sollten primär refraktären PMBLs analog der DLBCL Zweitlinie eine CAR T-Zelltherapie bereits in der Zweitlinie angeboten werden. Eine individuelle Kostenerstattungsanfrage sollte bei fehlender Zulassung erfolgen.
Patient*innen mit PMBL, die in ihrer Erstlinie noch keine Bestrahlung erhalten haben, sollten bei lokalisiertem Rezidiv eine zusätzliche Bestrahlung erhalten.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Bei Patient*innen mit lokalem Rezidiv/Refraktarität, die in der Erstlinie nicht bestrahlt wurden, erfolgt eine Bestrahlung. Dabei wird eine Bestrahlung erst nach erfolgter Hochdosischemotherapie aufgrund der Pneumonitisgefahr favorisiert [409].
7.3.4 Therapie des (mediastinalen) Grauzonen Lymphoms
Bei Patient*innen mit Erstdiagnose und/oder Rezidiv eines Grauzonenlymphom sollten alle Therapieoptionen, die sich durch die verschiedenen Anteile ergeben, in die Therapieentscheidung (idealerweise im Tumorboard) einbezogen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Das (mediastinale) Grauzonen-Lymphom (GL) vereint histologische, biologische und klinische Eigenschaften des PMBL, des DLBCL und des klassischen Hodgkin Lymphoms [348]. Dabei wird ein primär mediastinales (MGL) vom nicht-mediastinalen GL (NMGL) unterschieden. Während das MGL wie das PMBL primär junge Erwachsene betrifft, tritt das NMGL häufig bei älteren Patient*innen in fortgeschritteneren Stadien auf [410]. Anders als beim PMBL betreffen MGL häufiger das männliche Geschlecht [411][390].
Biologisch leiten sich GL wie das PMBL und Hodgkin Lymphom von der thymischen B-Zelle ab. Genetische Analysen untermauern vor allem eine enge Verwandtschaft zwischen MGL, PMBL und Hodgkin Lymphom [412][413]. Das GL zeichnet sich durch einen aggressiveren klinischen Verlauf als das PMBL oder das klassische Hodgkin Lymphom aus [414].
Aufgrund der Seltenheit der Entität und der schwierigen Diagnostik gibt es bisher kein etabliertes einheitliches Behandlungsschema. In einer kleinen prospektiven Studie wurden 24 MGL-Patient*innen mit DA-EPOCH behandelt und zeigten ein 5-Jahres Gesamtüberleben von 74% [414]. In einer retrospektiven multizentrischen Analyse von 112 GL-Patient*innen zeigten sich signifikant bessere Überlebensraten nach einer R-CHOP-basierten Chemotherapie (R-CHOP oder DA-EPOCH-R) im Vergleich zu einer Therapie mit R-ACVBP [410]. Außerhalb von klinischen Studien wird daher das gleiche Vorgehen wie beim PMBL mittels R-CHOP-basierter Immunchemotherapie und ggf. anschließender Bestrahlung empfohlen. Der Stellenwert einer Radiatio ist nicht systematisch untersucht. Biologisch informierte Therapiekonzepte werden in weiteren Studien exploriert.
7.3.5 Nachsorge/Früherkennung von Organtoxizitäten
Bei Patientinnen mit PMBL und thorakaler Bestrahlung ≥10 Gy vor Vollendung des 30. Lebensjahres sollte acht Jahre nach der Bestrahlung ein jährliches Mammakarzinom-Screening beginnen.
CAVE: Das Magnetresonanztomographie-Screening ist unabhängig vom Lebensalter und das Mammographie-Screening ist vor dem 50. und nach dem 69. Lebensjahr nicht Gegenstand des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenversicherung (Kostenübernahme nicht gesichert).
- Konsens
- Konsens
Hintergrund:
Frauen unterhalb von 30 Jahren haben nach mediastinaler Bestrahlung ein zur Größe des den Brustbereich betreffenden Bestrahlungsfeldes proportional erhöhtes Brustkrebsrisiko [415][416][417][418]. Das Risiko einer Strahlentherapie assoziierten Brustkrebserkrankung steigt dabei circa acht Jahre nach der Bestrahlung über dem Brustkrebsrisiko über das der Allgemeinbevölkerung an [419][420]
Spezifische Empfehlungen zur modifizierten Nachsorge bei PMBL Patientinnen bestehen aktuell nicht, basierend auf Studien zur Nachsorge beim Hodgkin Lymphom empfiehlt die AWMF S3 Leitlinie jedoch Frauen, die bei Erstdiagnose eines Hodgkin Lymphoms < 30 Jahre alt waren und im Thoraxbereich bestrahlt wurden, ab 8 Jahren nach Therapie die Teilnahme an intensivierten Früherkennungsuntersuchungen in spezialisierten Zentren [421][422][423][424]. Hierbei handelt es sich jedoch nicht um eine Kassenleistung. Ähnlich empfiehlt die American Cancer Society jährliche Brust MRT zusätzlich zu Mammographien und klinischen Brustuntersuchungen mit Beginn des 30. Lebensjahres bei diesen Frauen.
7.4 Extranodale Lymphome
Rüdiger Liersch, Björn Chapuy, Hannes Treiber
Extranodale DLBCL
Die meisten Non-Hodgkin-Lymphome entstehen in den Lymphknoten, aber ein 40% Anteil entwickelt sich in extranodalen Gewebe und stellen dabei klinisch eine besondere Entität mit spezifischen molekularen Eigenschaften dar [425]. Im Bereich der extranodalen Lymphome ist der Gastrointestinaltrakt mit 30-50% am häufigsten befallen, am stärksten involviert ist dabei der Magen [426][426][427]. In diesem Kapitel werden wir ergänzend zu den anderen Subgruppen (siehe weitere Themen in Kapitel 7) und den kutanen Non-Hodgkin-Lymphomen (siehe S2k-Leitlinie - Kutane Lymphome) auf die weiteren häufigsten Lokalisationen eingehen – Gastrointestinaltrakt, Brust, Knochen und disseminiertes Lymphom vom Bein-Typ.
Extranodale DLBCL sollen von einer Organbeteiligung bei nodalen DLBCL abgegrenzt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Es soll eine Therapie entsprechend des nodalen DLBCL durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
7.4.1 Primär testikuläre Lymphome
Hannes Treiber, Björn Chapuy
Das primäre testikuläre Lymphom (PTL) ist ein seltenes, primär extranodales Non-Hodgkin-Lymphom und der häufigste Hodentumor bei Männern >60 Jahren [428]. Histologisch handelt es sich in der Mehrheit der Fälle um DLBCLs, die wiederum zumeist dem ABC-Subtyp (Einteilung nach Microarray und/oder Immunhistochemie) entsprechen [429][430]. Genetisch sind sie durch rekurrente und gleichzeitig auftretende MYD88L265P und CD79B-Mutationen sowie Amplifikationen von 18q21.33/BCL2 und 9p24.1/PD-L1/PD-L1 und frequenten Verlusten von 9p21.3/CDKN2A gekennzeichnet [37], was in einer Aktivierung der B-Zell-Rezeptor- und Toll-like-Rezeptor-Signalwegen, einer Deregulation des Zellzyklus und in einem Schutz vor Apoptose sowie in einer effizienten Immunevasion resultiert. PTLs weisen damit Ähnlichkeiten mit primär zerebralen Lymphomen (PZNSL) und den genetisch definierten C5/MCD-DLBCLs auf, die durch eine schlechte Prognose und extranodalen Tropismus gekennzeichnet sind [37][35][36][346]
7.4.1.1 Staging, Diagnostik und Therapie
Zum initialen Staging sollte (auch bei Durchführung eines PET/CT) eine Ultraschalluntersuchung beider Hoden zur Detektion eines bilateralen Befalls erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Die Stadieneinteilung soll analog nodaler Lymphome erfolgen, der isolierte Befall beider Hoden jedoch als limitiertes (und nicht als fortgeschrittenes) Stadium gewertet werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Die Stadieneinteilung erfolgt wie bei systemischen DLBCLs nach Ann-Arbor. Eine Ausnahme bildet jedoch der isolierte Befall beider Hoden: statistisch zeigt sich kein prognostischer Unterschied zwischen PTL der Stadien I und II mit uni- oder bilateralem Hodenbefall, während Patienten mit unilateralem Hodenbefall im Rahmen eines Stadium-IV-DLBCs eine signifikant schlechtere Prognose aufweisen [431]. Entsprechend sollte der isolierte bilaterale Hodenbefall als lokalisiertes Stadium und nicht als Stadium IV gewertet werden. Ein ZNS-Befall ist bei PTL häufig, daher erfolgt bereits beim initialen Staging eine Liquoruntersuchung.
7.4.1.2 Prognose
Eine Hodenbeteiligung ist prognostisch sowohl historisch als auch in der Rituximab-Ära ungünstig [432][433], passend zum überwiegen des mit einer ungünstigen Prognose assoziiertem ABC- bzw. C5/MCD-DLBCL-Subtyps. Zusätzlich sind insbesondere Rezidive, die auch spät auftreten können [434][435], ein klinisches Problem. Daten aus der Prä-Rituximab-Zeit zeigten ein hohes Rückfallrisiko insbesondere im kontralateralen Hoden und ZNS (41 % der Rückfälle gegenüber anderen Lokalisationen) [436]. Diese Daten wurden in unabhängigen Serien bestätigt: sowohl der kontralaterale Hoden als auch das ZNS waren die häufigsten Lokalisationen eines Rezidivs in einer Serie von 25 Patienten [435]; in einer weiteren retrospektiven Analyse von 41 Patienten zeigte sich eine 10-Jahres-Wahrscheinlichkeit für ZNS-Rezidiv von 34 %, für ein Rezidiv im kontralateralen Hoden 21 % [437]. Während beim nodalen DLBCL eine Reduktion der Inzidenz von ZNS-Rezidiven durch den Einsatz von Rituximab erreicht werden konnte [211], konnte dieser Effekt beim PTL nicht gezeigt werden [438].
7.4.1.3 Systemtherapie und Rolle der ZNS-Prophylaxe
Bei Nachweis eines primär testikulären DLBCL sollte eine Orchiektomie des befallenen Hodens erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Beim primär testikulären DLBCL soll eine Immunchemotherapie analog nodaler DLBCL verabreicht werden.
Hintergrund:
Zur Adressierung der häufigen Hoden- und ZNS-Rezidive wurde die konsolidierende Radiatio sowie eine ZNS-gerichtete Prophylaxe in (zumeist retrospektiven) Studien untersucht. Drei prospektive Studien wurden durchgeführt. Eine Subgruppenanalyse einer prospektiven Studie für Stadium-I/II-DLBCL identifizierte 16 Patienten mit PTL, die 3 Zyklen von CHOP-verwandten Protokollen sowie eine ausgedehnte lokale Radiatio und eine ZNS-Prophylaxe mit intrathekaler Chemotherapie und ZNS-Bestrahlung erhielten. Es traten unter anderem jeweils ein Rezidiv im kontralateralen Hoden und eines im ZNS auf; nach einem medianen Follow-up von 73,5 Monaten betrug das Gesamtüberleben 65 % [439]. Eine prospektive Phase-II-Studie aus Mexiko an 34 Patienten mit lokalisiertem PTL untersuchte eine Kombination aus Chemotherapie (Cyclophosphamid, Vincristin, Epirubicin, Prednisolon, Bleomycin), Hodenbestrahlung und intravenöser ZNS-Prophylaxe mit HD-MTX (6g/m²). Während der ZNS-Prophylaxe starben zwei Patienten an septischen Komplikationen, das 5-Jahres-Gesamtüberleben betrug in dieser Studie 30 % [440]. In einer internationalen prospektiven Phase-II-Studie (IELSG-10) wurden 53 Patienten mit PTL Stadium I-II mit 6x R-CHOP-21, 4x intrathekalem MTX sowie Bestrahlung des kontralateralen Hodens oder des involved fields behandelt. 52 Patienten (98 %) erreichten hiermit eine CR, das 5-Jahres-Überrleben betrug 85%. Es traten keine Rezidive im kontralateralen Hoden, jedoch 3 im ZNS auf [441]. Diese Studie definierte daher den aktuellen Therapiestandard.
In einer retrospektiven Analyse an 373 Patienten, führte das Erhalten von 6 oder mehr Zyklen einer Chemotherapie zu einem besseren 10-Jahres-Überkleben (44 % vs. 19 %, p=0,03) als weniger als 6 Zyklen [433]. Konkordant zeigte sich ein positiver Trend bei Behandlung mit 6 Zyklen Chemotherapie im Vergleich zu 4 Zyklen (p=0,05) in einer weiteren retrospektiven Analyse [442]. Eine Reduktion der Chemotherapie auf 4 Zyklen R-CHOP bei Patienten <60 Jahre mit Stadium-I-DLBCLs ohne weitere Risikofaktoren (aaIPI=0) zeigte in der FLYER-Studie gleichwertige onkologische Ergebnisse bei verminderter Toxizität [56]. In dieser Studie waren 11 Patienten mit PTL erhalten, die jeweils zusätzlich eine intrathekale Prophylaxe sowie eine Hodenbestrahlung erhielten. Aufgrund der geringen Patientenzahlen und der Diskordanz zu den o.g. Studien, die einen Vorteil von >4 Zyklen Chemotherapie für PTL-Patienten zeigten, kann dieses Vorgehen aktuell nicht allgemein empfohlen werden.
Eine ZNS-gerichtete Prophylaxe kann beim primär testikulären DLBCL angeboten werden.
- Konsens
- Konsens
Hintergrund:
Die Datenlage zur ZNS-Prophylaxe beim DLBCL ist derzeit nicht abschießend untersucht. Prinzipiell kann eine intrathekal oder intravenös verabreicht Prophylaxe erfolgen. Eine große Metaanalyse zeigte zuletzt die fehlende Effizienz der intrathekalen Prophylaxe und sollte daher nicht mehr angewandt werden [443]. Drei retrospektive Arbeiten bewerteten zuletzt auch die intravenöse Prophylaxe mit HD-MTX kritisch [444][215] [445]. Aufgrund der kontroversen Datenlage bleibt eine abschließende Bewertung unmöglich und eine ZNS-Prophylaxe beim PTL kann durchgeführt werden. Siehe hierzu auch die Empfehlungen zur ZNS-Prophylaxe in Kapitel 6.1.
7.4.1.4 Die Rolle der Strahlentherapie
Nach Abschluss der Systemtherapie sollte bei Patienten mit primär testikulären DLBCL eine prophylaktische Bestrahlung des kontralateralen Hodens erfolgen. Sofern der befallene Hoden nicht orchiektomiert wurde, sollte er in das Strahlenfeld einbezogen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Die Hinzunahme der Hoden-Bestrahlung zur Chemotherapie bei 20 Patienten führte zu einer Verbesserung der lokalen Kontrolle [446]. Dies wurde in einer retrospektiven Analyse bestätigt [433]. In einer retrospektiven Analyse von 45 Patienten mit PTL konnte ebenfalls ein signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben für die Hinzunahme einer involved-field-Bestrahlung zur Chemotherapie nach Orchiektomie gezeigt werden (p=0,02) [442]. Eine Alternative zur prophylaktischen Radiatio stellt die bilaterale Orchiektomie dar.
7.4.1.5 Nachsorge
Die Nachsorge erfolgt entsprechend nodaler DLBCL. Nach Chemotherapie und Hoden-Bestrahlung besteht jedoch ein Risiko für Infertilität und Hypogonadismus. Patienten mit PTL sollen hierüber aufgeklärt und diese Nebenwirkungen in der Nachsorge beachtet werden.
Die möglichen Nebenwirkungen Infertilität und Hypogonadismus nach Systemtherapie und testikulärer Radiatio sollen in der Nachsorge beachtet werden.
- Konsens
- Starker Konsens
7.4.2 Gastrointestinale Lymphome
Die Definition des primär gastrointestinalen Lymphoms basiert zum einen auf dem klinischen Erscheinungsbild - denn nach Lewin et al. sind primäre gastrointestinale NHL dadurch definiert, dass ihre Läsionen oder die durch sie verursachte Symptomatik zur Diagnose führen [447] Die Ausdehnungsdiagnostik beinhaltet die klassischen Untersuchungsverfahren, die bei den nodalen Lymphomen notwendig sind. Zusätzlich erfolgen bei Befall des Magens und des oberen Dünndarms weitere spezifische Untersuchungen. Die Stadieneinteilung erfolgt nach der Klassifikation von Musshoff, einer Modifikation der Stadieneinteilung von Ann Arbor mit Ergänzungen im Stadium I von Radaszkiewicz [448][449]. Innerhalb des Stadiums II ist die publizierte Trennung zwischen Stadium II1 und II2 prognostisch [450].
Bei Lymphomen des GI‐Traktes sollten zusätzlich zur Standarddiagnostik weitere Untersuchungen durchgeführt werden:
- Ösophago-Gastro-Duodenoskopie mit Biopsien aus Läsion und allen Magenabschnitten einschließlich Duodenum (Nachweis von niedrigmalignen Anteilen und Helicobacter aus unauffälliger Schleimhaut!).
- Endoskopischer Ultraschall: Beurteilung der Eindringtiefe und perigastrischer Lymphknoten.
- Ileo-Kolo-Proktoskopie mit Stufenbiopsien einschließlich terminalem Ileum.
- Konsens
- Starker Konsens
Die primäre Operation soll lediglich in Notfällen wie Perforation oder bei konservativ nicht beherrschbarer Blutung durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Die einzelnen Lokalisationen im GI-Trakt unterschieden sich sowohl in ihrer klinischen Präsentation als auch in der Varianz der histologischen Subgruppen. Außerdem scheinen sie klinisch relevant zu sein. Intestinale NHL sind demgegenüber eher selten (ca. 20%). Hierbei ist zu beachten, dass gastrointestinale Lymphome auch simultan in mehreren Abschnitten des Gastrointestinaltraktes vorliegen können (ca. 5-7%) [450]. Bei den gastrointestinalen Lymphomen, insbesondere bei Befall des Magens im Stadium I und II, galt in der Vergangenheit die Operation als Therapie der Wahl [451][452]. Jedoch kann nun nach mehreren prospektiven Studien, mit zum Teil über 500 randomisierten Patient*innen, dieses primäre Vorgehen nicht mehr empfohlen werden [440][453][454][455]. In einem nicht-randomisierten Vergleich fand sich im Rahmen der Münsteraner Studie GIT NHL 01/92 kein Unterschied in den Überlebensraten zwischen operierten und konservativ behandelten Patient*innen [454]. Daten der Nachfolgestudie GIT NHL 02/96 bestätigen dieses Ergebnis [455].
Die Systemtherapie des gastrointestinalen DLBCL ohne indolente Komponente soll analog DLBCL, NOS erfolgen.
Patient*innen mit einem lokalisierten gastrointestinalen DLBCL mit indolenter Komponente sollte im Anschluss an die Systemtherapie bei kurativem Therapieansatz eine Bestrahlung der betroffenen Stelle angeboten werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Im Hinblick auch auf die besondere Pathogenese der Erkrankung, Assoziation mit Helicobacter pylori und im Rahmen eines transformierten Marginalzonenlymphoms ist es von großer Bedeutung das ein ausführliches „Mapping“ durchgeführt wird. Unabhängig vom pathologischen Bild müssen Histologien aus jedem Teil des Magens (vom Antrum bis Pylorus) untersucht werden, da eine besondere Eigenschaft dieses Lymphoms ein intraepitheliales Wachstum ist. In ca. 1/3 der Fälle liegt neben der aggressiven auch eine indolente Komponente vor [450], hierbei ist die histologische Klassifikation für GI-NHL nach Isaacson zu beachten [456].
Bei den aggressiven Magen-Lymphomen sollte im Stadium I und II eine Poly-Chemotherapie (CHOP-Protokoll) durchgeführt werden. Die Behandlung besteht aus sechs Zyklen. Wichtig ist dabei, dass aufgrund der besonderen B-NHL-Histologie mit kleinzelligen „indolenten“ Anteilen die Strahlentherapie eine zusätzliche kurative Komponente ist. Diese morphologische Komponente ist in ca. einem Drittel der aggressiven GI-Lymphomen parallel vorhanden [456]. Das kombinierte Therapieverfahren von R-CHOP (4xR-CHOP) und Radiatio, wie bei den nodalen Lymphomen, führt in lokalisierten Stadien zu 80% kompletten Remissionen und einem 3-Jahres-Überleben von 95%. 6 Zyklen R-CHOP ohne Radiatio erreichte 91% [457][458]. In einer weiteren retrospektiven Analyse zeigte sich bei aggressiven Lymphomen des Magens mit einer Nachbeobachtung über 9 Jahre kein signifikanter Unterschied in Abhängigkeit einer durchgeführten Radiotherapie [457]. Bei kleinen Zahlen von Patient*innen zeigte sich eine lokal verbesserte komplette Remissionsrate, welche in einer weiteren Analyse mit 120 koreanischen Patient*innen und R-CHOP-Therapie durch fehlende lokale Kontrolle bestätigt werden konnte [459].
Unabhängig vom Nachweis von Helicobacter pylori sollte bei gastralen/duodenalen DLBCL in lokalisierten Stadien eine Eradikationstherapie erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Ein weiterer mittlerweile akzeptierter Konsens ist, dass bei H.p.-Posivität unabhängig von der geplanten onkologischen Therapie eine Keimeradikation indiziert ist. Neben kasuistischen Mitteilungen im Stadium I bis II1 [460] konnte die multizentrische Phase-II-Studie HG-L1 zeigen, dass aggressive Lymphome im niedrigen Stadium ohne besondere Risikofaktoren (Blutung, systemische Symptome, Ulzera) mit 69% (11 von 16 Patient*innen) Ansprechrate mit Keimeradikation behandelt werden konnten [461]. Eine H.p.-Negativität in der pathologischen Analyse sollte serologische bestätigt werden, jedoch empfiehlt es sich unabhängig davon eine Eradikation durchzuführen. In einzelnen Fallberichten konnten gute Ansprechraten berichtet werden [462].
Zusätzlich zur allgemeinen Nachsorge sollten bei gastrointestinalen Lymphomen viertel- bis halbjährliche endoskopische Untersuchungen plus Helicobacter pylori-Diagnostik durchgeführt werden, die Abstände können nach 2 Jahren verlängert werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Es werden viertel- bis halbjährliche endoskopische Kontrollen empfohlen einschließlich der bei nodalen Lymphomen üblichen Untersuchungen. Die Abstände können nach 2 Jahren verlängert werden. Vereinzelt wurden Rezidive nach > 4 (aggressive NHL) bzw. > 8 Jahren (indolente NHL) beobachtet [454][455].
7.4.3 Lymphome des Knochens
Im Rahmen des Stagings sollte zusätzlich zum PET/CT ein MRT der knöchernen Läsion erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Beim knöchernen Befall durch ein DLBCL werden primäre und sekundäre Lymphome des Knochens unterschieden. Bei primären Knochenlymphomen steht der knöcherne Befall im Vordergrund, d.h. es handelt sich um eine knöcherne Läsion mit oder ohne Beteiligung regionaler Lymphknoten oder aber um eine multifokale, exklusiv knöcherne Manifestation. Letztere wird auch polyostotisches Lymphom genannt [272]. Sekundäre Knochenlymphome bezeichnen die knöcherne Mitbeteiligung im Rahmen einer disseminierten Lymphomerkrankung [463]. Die Infiltration des benachbarten Knochens durch Lymphome, die nodal oder extranodal entstanden sind, wird ebenfalls als sekundäres Knochenlymphom aufgefasst. Die Unterscheidung ist in diesen Fällen, insbesondere bei Lymphomen der Wirbelsäule oder der paranasalen Sinus, oft schwierig [463]. Die IELSG hat ein Staging-System zur Klassifikation von Knochenlymphomen vorgelegt, wobei eine solitäre knöcherne Läsion ein Stadium IE, die zusätzliche Beteiligung von regionalen Lymphknoten ein Stadium IIE, das polyostotische Lymphom ein Stadium IVE und die knöcherne Mitbeteiligung im Rahmen einer disseminierten systemischen Lymphomerkrankung als Stadium IV aufgefasst wird [463]. Dieses Staging-System trennt 4 distinkte prognostische Gruppen. Zum Staging sollte zusätzlich zum initialen PET/CT ein MRT der knöchernen Läsion erfolgen.
Eine ZNS-gerichtete Erweiterung der Diagnostik um MRT sowie Liquorpunktion kann in Fällen eines engen anatomischen Bezugs zum ZNS erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Das primäre Knochenlymphom weist nach aktuellem Kenntnisstand kein hohes Risiko für eine Beteiligung des ZNS auf. Von 161 Patient*innen mit primärem Knochenlymphom in der IELSG-14-Studie (Stadium IE und IIE) erlitten 4 (2,5 %) einen Progress im ZNS, wobei alle Patient*innen einen Befall der Beckenknochen aufwiesen und eine Meningeosis lymphomatosa entwickelten [271]. Von 32 Patient*innen mit polyostotischen Lymphomen kam es bei 2 Patient*innen mit Befall von Schädel und Wirbelsäule zu ZNS-Rezidiven [272]. Auf dieser Grundlage kann ein gezieltes Staging des ZNS mit Liquoruntersuchung und MRT bei Patient*innen mit ZNS-naher Beteiligung durchgeführt werden.
Patient*innen mit primärem DLBCL des Knochens sollen eine Immunchemotherapie analog nodaler DLBCL, NOS erhalten.
Hintergrund:
Besonderheiten im Management von Patient*innen mit Knochen-DLBCLs betreffen insbesondere den Stellenwert der Chirurgie und der Bestrahlung. Eine reine operative Lymphomsanierung sollte nicht angestrebt werden, die Operation dient vor allem der Diagnosesicherung sowie der Behandlung von Komplikationen (s.u.). Analog systemischer DLBCL wird eine kurativ intendierte Immunchemotherapie mit R-CHOP durchgeführt. Die verfügbare Evidenz bezieht sich auf Fallsammlungen, die überwiegend mit der derzeitigen Standard-Immunchemotherapie (R-CHOP) behandelt wurden [464]
Bei ossärem Befall im Staging-PET/CT sollte ein End-of-Treatment-PET/CT (nach Systemtherapie) durchgeführt werden und Restmanifestationen mit einem Deauville‐Score von 4 oder 5 sollten bestrahlt werden.
CAVE: Die PET-Untersuchung ist im ambulanten Sektor kein Gegenstand des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenversicherung (Kostenübernahme nicht gesichert, Stand März 2022).
Wenn kein End-of-Treatment-PET/CT durchgeführt wird, können ossäre Manifestationen nachbestrahlt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Der Stellenwert der Bestrahlung ist kontrovers. Eine Auswertung von 82 Patient*innen des Memorial Sloan Kettering Cancer Center, größtenteils aus der Prä-Rituximab-Ära, zeigte eine Prognoseverbesserung durch eine kombinierte Radiochemotherapie [465]. Dies konnte in einer Auswertung aus British Columbia für Patient*innen mit fortgeschrittener Erkrankung nicht gezeigt werden (10-Jahres-Überleben für Chemotherapie: 56 % vs. 25 % bei kombinierter Therapie). Eine gepoolte Analyse mehrerer deutscher Studien der DSHNHL konnte ein signifikant besseres event-freies Überleben bei zusätzlicher Radiotherapie von knöchernem Befall und einen Trend zu einem besseren Gesamtüberleben (P=0,111) zeigen [270]. Die Analyse von 161 Patient*innen mit primärem Knochen-Lymphom in der IELSG-14 -Studie konnte jedoch kein besseres Gesamtüberleben durch die konsolidierende Radiatio zeigen [271]. Demgegenüber zeigte sich bei polyostotischen Lymphomen eine Verbesserung der Prognose durch konsolidierende Radiatio (5-Jahres-Überleben: 83 % vs. 55 %, P = 0,003) [272]. Eine Auswertung der SEER-Datenbank von 1320 Patient*innen mit Knochen-DLBCL konnte einen signifikanten Überlebensvorteil für die zusätzliche Radiotherapie bei Patient*innen mit Stadium I und II zeigen, jedoch nicht bei Stadium III und IV [273]. Daten zur PET-gesteuerten konsolidierenden Strahlentherapie bei 723 Patient*innen mit fortgeschrittenem DLBCL aus British Columbia legen nahe, dass die Nachbestrahlung PET-positiver Reste die Prognose dieser Patient*innen der Prognose PET-negativer Patient*innen angleicht; in dieser Studie waren 142 Patient*innen mit knöchernem Befall enthalten [256]. Vor diesem Hintergrund erfolgt eine konsolidierende Radiotherapie bei Patient*innen mit Knochen-DLBCL.
Bei pathologischen Frakturen sollte eine primäre operative Versorgung nur durchgeführt werden, wenn Verzögerungen der Systemtherapie vermieden werden können oder klinische Notwendigkeit besteht, etwa ein drohender Querschnitt.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Pathologische Frakturen treten in 10-20 % der Fälle auf. In einer systematischen Analyse von 78 Patient*innen mit Knochen-Lymphom und mit pathologischer Fraktur und 295 Patient*innen mit Knochen-Lymphom ohne Fraktur zeigte sich eine Verschlechterung der Prognose bei Auftreten der Fraktur (5-Jahres-Überleben 68 % vs. 54 %). Initiale operative Stabilisierung der Fraktur verbesserte die Prognose nicht, eine initiale Radiotherapie gefolgt von Chemotherapie zeigte schlechtere Ergebnisse als eine initiale Chemotherapie gefolgt von Radiotherapie (5-Jahres-Überleben 22 vs. 64 %) [466]. Dies zeigte sich auch für PBoL-Patient*innen ohne Frakturen in der IELSG-14 -Studie, die eine signifikant bessere Prognose bei Patient*innen, die primär chemotherapiert wurden, im Vergleich zu Patient*innen, die primär radiotherapiert wurden (5-Jahres-Überleben: 84% vs. 48%) zeigte. Auch eine nachgeschaltete Chemotherapie konnte diesen Unterschied nicht nivellieren. Die operative Versorgung einer pathologischen Fraktur verbessert also das onkologische Ergebnis nicht. Sie dient der Schmerzkontrolle, Ermöglichung von Belastung, Vermeidung weiterer Komplikationen und verbessert damit die Lebensqualität. Sie wird jedoch nur durchgeführt, wenn eine Verzögerung der Chemotherapie vermieden werden kann, oder bei unabdingbarer klinischer Notwendigkeit wie zum Beispiel bei drohendem Querschnitt.
7.4.4 Lymphome der Brust
Das primäre DLBCL der Brust (Brust-DLBCL) stellt eine seltene extranodale Manifestation eines DLBCL dar, das 0,4 % der Brusttumoren und 2 % der extranodalen Lymphome ausmacht [467]. Im Gegensatz zu anderen extranodalen DLBCL ist das Brust-DLBCL nicht WHO-definiert, weist jedoch klinische Besonderheiten auf. Das Brust-DLBCL betrifft fast ausschließlich Frauen mit einer Häufung in der 6. Lebensdekade [468][469]). Als Brust-DLBCL werden aufgefasst (a) der ausschließliche Befall einer Brust, (b) der Befall einer Brust sowie der lokoregionären Lymphknoten sowie (c) der Befall beider Brüste durch ein DLBCL. Das Brust-Implantat-assoziierte anaplastische großzellige Lymphom ist ein T-Zell-Lymphom und hiervon abzugrenzen [348]. Zur Diagnosestellung erfolgt eine Biopsie.
Die Stadieneinteilung erfolgt analog der modifizierten Lugano-Kriterien [55]. Eine Besonderheit stellt der seltene synchrone Befall beider Brüste dar, der in der Literatur uneinheitlich aufgefasst wird. Berichtet werden hier aggressive Verläufe. Etwa bei 11 Patienten Befall ein 3-Jahres-PFS von 36% and OS von 46% bei einem ZNS-Rezidiv [469]. Vor diesem Hintergrund wird diese Situation wie eine disseminierte Erkrankung (Stadium IV) aufgefasst und behandelt.
Zusätzlich zur Ausbreitungsdiagnostik wie bei nodalen DLBCL sollte eine ZNS-gerichtete Diagnostik mittels cMRT sowie Liquordiagnostik erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Eine klinische Gemeinsamkeit von primären DLBCL der Brust mit dem primär testikulären Lymphom sowie dem DLBCL „leg type“ ist das erhöhte Risiko für einen Befall des zentralen Nervensystems (ZNS). Weitere Studien berichteten eine Rate von ZNS-Rezidiven von 5-16 Prozent [470][471][472][469][473]. Daher sollte initial eine erweiterte Ausbreitungsdiagnostik mittels cMRT sowie Liquordiagnostik erfolgen und im Verlauf bei klinischem Verdacht wiederholt werden.
Bei primär extranodalen DLBCL der Mamma soll die Therapie analog nodalen DLBCL, NOS erfolgen.
Hintergrund:
Brust-DLBCL werden behandelt wie DLBCL, NOS mit PET-adjustierter Bestrahlung.
Patient*innen mit primären DLBCL der Mamma sollten gemäß den Empfehlungen für Patient*innen mit hohem Risiko für einen ZNS-Befall dieser Leitlinie behandelt werden (s. Kapitel 7.6).
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Für Patient*innen mit Brust-DLBCL wurde sowohl vor als auch nach Einführung von Rituximab ein erhöhtes Risiko von ZNS-Rezidiven berichtet [474]. In einer prospektiven Phase-II-Studie an 33 Patient*innen kam es trotz intrathekaler Gabe von Methotrexat als ZNS-Prophylaxe zu vier ZNS-Rezidiven [475]. Dies passt zu Daten, die keine Verminderung von ZNS-Rezidiven bei MTX-basierter Prophylaxe nachweisen [476][444]. Daher erfolgt bei Patient*innen mit PBL keine intrathekale MTX-Prophylaxe. Patient*innen mit Brust-DLBCL werden gemäß den Empfehlungen für Patient*innen mit ZNS-Befall dieser Leitlinie behandelt (s. Kapitel 7.6).
7.4.5 DLBCL vom Bein-Typ (Leg-type)
Isolierte oder gruppierte Herde bei Patient*innen mit DLBCL vom Bein-Typ sollen analog nodaler DLBCL, NOS therapiert werden.
Multiple Herde und eine generalisierte Erkrankung bei Patient*innen mit DLBCL vom Bein-Typ sollten mit R-CHOP analog DLBCL, NOS behandelt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Für diese nach WHO eigenständige Lymphom-Entität existiert keine Leitliniensystematik, sondern lediglich Fallserien mit unterschiedlichen Therapieansätzen [477]. DLBCL vom Bein-Typ manifestieren sich typischerweise als dunkel-erythematöse bis livide Tumore, zum Teil mit hoher Wachstumsrate [478]. Sie können dabei solitär oder multiple an beiden Extremitäten oder generalisiert mit Befall von verschiedenen Organen [479][480][481][482] Für Therapieempfehlungen in lokalisierten Stadien siehe S2k-Leitlinie - Kutane Lymphome. Im fortgeschrittenen Stadium werden DLBCL vom Bein-Typ mit R‐CHOP behandelt. Die Prognose ist dabei insbesondere im Vergleich zu den nodalen Varianten mit nur 55% 5-Jahres-Überlebensrate deutlich reduziert [483]
7.4.6 Plasmoblastische Lymphome
Fabian Frontzek, Georg Lenz
7.4.6.1 Einleitung
Das plasmoblastische Lymphom (PBL) ist ein seltenes aggressives B-Zell Lymphom, das in der WHO Klassifikation 2017 eine eigene Entität repräsentiert [484][485]. Charakteristisch ist eine plasmablatische/ immunoblastische Morphologie mit einem plasmazytisch differenzierten Immunphänotyp und einem hohen Proliferationsindex [485]. Klassischerweise werden B-Zell Marker wie CD19, CD20 oder PAX5 nur schwach oder gar nicht von den Lymphomzellen exprimiert, wohingegen Plasmazellmarker wie Blimp1, IRF4 stark exprimiert werden [486][487]. In etwa zwei Dritteln aller Fälle weisen die Lymphomzellen eine EBV-Infektion auf [488]. In bis zu 50% der Fälle kann eine MYC-Translokation, meist zum Schwerketten-Immunglobulin-Gen IgH, detektiert werden [487]. Aufgrund der Seltenheit des PBL waren Erkenntnisse zur molekularen Pathogenese weitgehend unbekannt [489]. Kürzlich konnten zwei umfassende molekulare Charakterisierungen rekurrente genetische Alterationen des RAS-RAF-, JAK-STAT-, NOTCH- und IRF4-Signalweges beschreiben [490][491].
Klinisch betrifft das PBL häufig immunsupprimierte Patient*innen, meist im Rahmen einer HIV-Infektion, aber auch im Rahmen von Organtransplantationen oder Autoimmunerkrankungen [488][492]. Das PBL kann seltener auch immunkompetente Patient*innen betreffen [493]. Typisch ist ein extranodaler Befall mit häufiger Primärmanifestation in der Mundhöhle [488][492]. Die Prognose kann mittels des Internationalen Prognostischen Index (IPI) abgeschätzt werden [492][491].
Das PBL zeichnet sich insgesamt durch einen sehr aggressiven klinischen Verlauf mit ungünstigen Gesamtüberleben aus. In retrospektiven Analysen betrug das mediane Gesamtüberleben weniger als 2 Jahre [361][488][493].
7.4.6.2 Erstlinientherapie
Patient*innen mit PBL sollen mit einer CHOP-basierten Therapie behandelt werden.
Hintergrund:
Insgesamt liegen aufgrund der Seltenheit des PBL keine Daten aus randomisierten prospektiven Studien vor. In retrospektiven Analysen zeigten sich allerdings sehr ungünstige Überlebensraten nach einer Chemotherapie nach dem CHOP-Schema [488][492]. Daher werden international intensivere Behandlungsregime wie etwa DA-EPOCH, CODOX-M/IVAC (Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin, Methotrexat/ Ifosfamid, Etoposid, Cytarabin) [494] oder hyperCVAD (hyperfraktioniertes Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin, Dexamethason alternierend mit Methotrexat und Cytarabin) [495] empfohlen, auch wenn die Ergebnisse aus Single-Center-Analysen stammen und retrospektive Analysen die Überlegenheit von intensiveren Chemotherapieregimen teilweise auch nicht belegen [492][496]. Der Stellenwert einer konsolidierenden autologen Stammzelltransplantation in der Erstlinientherapie ist nicht systematisch untersucht. In kleinen retrospektiven Fallserien zeigte sich ein möglicher Benefit für eine konsolidierende autologe Stammzelltransplantation in erster kompletter Remission [497][498][499]. Einzelne Fallberichte beschreiben vielversprechende Überlebensdaten nach DA-EPOCH in Kombination mit Bortezomib [500][501].
Bei Patient*innen mit HIV-Infektion wird analog zu Patient*innen mit anderen AIDS-definierenden Lymphomen eine anti-retrovirale Therapie (cART) simultan zur Chemotherapie durchgeführt (s. Kapitel HIV-assoziierte Lymphome).
7.4.6.3 Therapie im Rezidiv/Refraktärität
7.4.7 Follikuläres Lymphom Grad 3B und primär transformierte follikuläre Lymphome
Wolfram Klapper, Birte Friedrichs
7.4.7.1 Einleitung
Follikuläre Lymphome Grad 3B machen nur etwa 5% aller follikulären Lymphome aus [502]. Sie unterscheiden sich histologisch in ihrer zytologischen Differenzierung (ausschließlich Zentroblasten) von Follikulären Lymphomen Grad 1, 2 und 3A (Zentroblasten und Zentrozyten) während das Wachstumsmuster bei follikulären Lymphomen aller Grade gleichartig sein kann (follikulär).
Desweiteren zu unterscheiden sind follikuläre Lymphome mit primärer Transformation, d.h. Nachweis eines Anteils eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms neben Anteilen eines follikulären Lymphoms Grad 1-3A, von sekundär transformierten Lymphomen. Bei Letzteren liegt initial ein follikuläres Lymphom Grad 1 bis 3A vor und im Laufe - sowohl nach als auch ohne Therapie des follikulären Lymphoms – tritt eine Transformation in ein aggressives Lymphom, in der Regel in ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom ein. Die Rate an histologischen Transformationen beträgt etwa 1-3 % pro Jahr [503] [504] [505][506]. Frühere Studien zeigten eine deutlich schlechtere Prognose für Patient*innen mit transformierten follikulären Lymphomen mit einem medianen Gesamtüberleben zwischen 1 bis 2 Jahren [507], während sich durch den Einsatz von Rituximab die Prognose verbessern lies. Dabei scheint der Zeitpunkt der Transformation eine prognostische Rolle zu spielen [503].
Für weitere Informationen zu follikulären Lymphomen siehe auch S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge für Patienten mit einem follikulären Lymphom.
7.4.7.2 Diagnostik
Für Informationen zur referenzpathologischen Begutachtung aggressiver B-Zell-Lymphome siehe Kapitel 4.2.2.
Bisher stehen keine immunphänotypischen oder molekularen Marker zur Verfügung, die ein follikuläres Lymphom Grad 3B von Follikulären Lymphomen Grad 1, 2 oder 3A auf der einen Seite und DLBCL auf der anderen Seite ermöglichen. Durch die histologische Definition unterliegen die Diagnosen follikulärer Lymphome Grad 3B einer besonders hohen beobachterabhängigen Variabilität [508]. Aufgrund der Seltenheit Follikulärer Lymphome Grad 3B stehen wenige molekulare Studien zur Verfügung. Die bekannten Daten zum Immunphänotyp und chromosomalen Translokationen zeigen mehr Ähnlichkeit follikulärer Lymphome Grad 3B mit DLBCL als mit follikulären Lymphomen Grad 1 oder 2, wobei follikuläre Lymphome Grad 3A eine Zwischenstellung einnehmen [509]
Die Diagnose einer Transformation eines follikulären Lymphoms erfolgt klinisch und/oder histologisch. Histologisch ist eine Transformation durch fehlender Nachweis Zentrozyten und einem diffusen Wachstum definiert. Eine hohe Zellproliferation (Ki67) oder der Nachweis einer MYC-Translokation bzw. eines „double-hit“ alleine reicht nicht aus, eine Transformation anzunehmen [510][511]. Im diagnostischen Alltag sind Konstellationen bei denen eine Transformation fälschlich angenommen (überdiagnostiziert) wird: diffuses Wachstum, ausgedehnte Nekrosen, MYC-Translokationen bzw. „Double-hit“, hoher Ki67-Wert bei noch erhaltener Differenzierung in Zentrozyten. Unterdiagnostiziert wird eine Transformation wird histologisch vor allem aufgrund kleiner Biopsien (Stanzbiopsien) [20].
Klinische Hinweise auf eine mögliche Transformation sind einer erhöhte Serum-LDH, rasche Kinetik der Lymphadenopathie, neu aufgetretene extranodale Manifestationen sowie Zunahme der B-Symptomatik [512].
7.4.7.3 Therapie
Patient*innen mit einem follikulären Lymphom Grad 3B sollen analog DLBCL, NOS behandelt werden.
Hintergrund:
Patient*innen mit einem follikulären Lymphom Grad 3B sollen wie Patient*innen mit einem de novo DLBCL behandelt werden. Vor dem regelhaften Einsatz von Rituximab hatten Patient*innen mit follikulärem Lymphom Grad 3B, die als Erstlinientherapie ein Anthrazyklin erhielten, in einer kleinen retrospektiven Analyse ein signifikant längeres Überleben als Patient*innen, bei denen kein Anthrazyklin eingesetzt worden war [502]. In einer post-hoc Analyse mehrerer Studien zeigten die wenigen untersuchten Patient*innen mit follikulärem Lymphom Grad 3B nach einer Therapie mit R-CHOP ein 5 Jahres progressionsfreies Überleben von ca. 70 %, bei allerdings sehr kleiner Fallzahl in dieser Studie [508].
Patient*innen, bei denen bei Erstdiagnose des follikulären Lymphoms gleichzeitig ein diffuses großzelliges B Zell Lymphom diagnostiziert wird (primär transformiertes follikuläres Lymphom bzw. sekundär simultanes DLBCL), sollen analog DLBCL, NOS behandelt werden.
Hintergrund:
Frühere Studien zeigten eine deutlich schlechtere Prognose für Patient*innen mit transformierten follikulären Lymphomen mit einem medianen Gesamtüberleben zwischen 1 bis 2 Jahren [507]. Durch den Einsatz von Rituximab hat sich die Prognose deutlich verbessert. In der Studie von Link et al lag das 5-Jahres-Überleben nach Rituximab-haltiger Chemotherapie bei über 70% [503]. Insbesondere für Patient*innen mit primärer Transformation und Patient*innen mit vorbekannten follikulären Lymphomen ohne Vortherapie wird eine Therapie mit R-CHOP als Standard empfohlen. In verschiedenen Kohortenstudien hatten Patient*innen mit einer primären Transformation nach einer Therapie mit R-CHOP kein signifikant schlechteres Therapieansprechen und Überlebenszeiten als Patient*innen mit de novo DLBCL [513][514][504]. Die Frage des Stellenwertes einer konsolidierenden Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation für Patient*innen mit transformierten follikulären Lymphomen bei Erstdiagnose ist nicht abschließend geklärt, insbesondere da die meisten Studien nur eine kleine Fallzahl aufweisen und zudem meist Patient*innen mit vorbehandeltem follikulärem Lymphom und somit sekundärer Transformation beinhalteten. Ban-Hoefen et al. (NCCN database) zeigten einen Vorteil für die konsolidierende autoSZT in der Rituximab Ära. Das 2-Jahres OS betrug 74% für Patient*innen nach autoSZT, und 59% für Patient*innen, welche ausschließlich mit Chemo-Immuntherapie behandelt wurden. Patient*innen, die keine Vortherapie des follikulären Lymphoms aufwiesen zeigten in dieser Gruppe ein besseres Gesamtüberleben. Eine konsolidierende Hochdosistherapie lässt sich geeigneten Patient*innen anbieten.
7.5 Konkomitanter ZNS-Befall
Hannes Treiber, Peter Borchmann, Björn Chapuy
7.5.1 Hintergrund
Der konkomitante (synchrone, simultane) ZNS-Befall eines DLBCL bei Erstdiagnose ist eine seltene klinische Situation, die eine besondere therapeutische Herausforderung darstellt. Sie muss unterschieden werden zum primär zerebralen Lymphom (PZNSL) sowie dem ZNS-Befall bei rezidivierter oder refraktärer DLBCL-Erkrankung. Während es zu letztgenannten Situationen, insbesondere zum PZNSL, wissenschaftliche Daten gibt, sind diese zum konkomitanten ZNS-Befall spärlich. Die Empfehlungen müssen daher auch auf Analogieschlüsse fußen.
7.5.2 Staging und Diagnostik
Zuzüglich zum initialen Staging analog des DLBCL, NOS sollte eine ZNS-gerichtete Diagnostik mittels Liquoruntersuchung und MRT erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Eine histologische Sicherung sollte erfolgen, eine zytologische Sicherung kann bei konkordanter peripherer Histologie und/oder hohem Therapiedruck genügen. Eine rein bildmorphologische Diagnosestellung sollte nur in Ausnahmefällen erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Im Rahmen des Stagings erfolgt bei Männern auch eine urologische Vorstellung sowie ein Hoden-Ultraschall, da ZNS-Befall bei testikulären Lymphomen häufig ist. Für weitere Informationen zu primär testikulären Lymphomen siehe Kapitel 7.4.1.
7.5.3 Therapie
Bei Patient*innen mit konkomidanten ZNS-Befall bei DLBCL soll eine anthrazyklinhaltige Systemtherapie um eine ZNS-gängige Therapie (z.B Hochdosis-Methotrexat-basierte) ergänzt werden.
- Konsens
- Konsens
Hintergrund:
Eine Standardtherapie gibt es nicht.
Eine ausschließlich CHOP-basierte Therapie sollte nicht durchgeführt werden, da die enthaltenen Chemotherapeutika nicht ZNS-gängig sind und beim PZNSL kein Benefit von einer zusätzlichen Chemotherapie nach dem CHOP-Schema zur Radiotherapie nachgewiesen werden konnte [515]. Dennoch kann R-CHOP aufgrund der exzellenten peripheren Lymphomkontrolle, die hiermit erreicht werden kann, ein Bestandteil des Therapiekonzepts sein [516]. Das optimale Timing sowie die Anzahl der zu applizierenden R-CHOP-Zyklen ist in diesem Zusammenhang nicht definiert.
Aufgrund der guten ZNS-Penetration wird eine MTX-basierte Therapie eingesetzt, wobei in Deutschland beim PZNSL die Verwendung von MTX in Kombination mit Cytarabain und ggf. Thiotepa (MTX/AraC oder MATRix) üblich ist [517]. Beide Regime finden klinisch bei Patient*innen mit konkomitanten ZNS-Befall Anwendung, eine vergleichende Studie liegt nicht vor. Weiterhin ist das im sekundären ZNS-Lymphom etablierte Korfel-Protokoll, das zusätzlich Ifosfamid einsetzt, eine Option [518]. Mit der MARIETTA-Studie wurde eine Kombination von MATRIX mit R-ICE und HDCT mit autoSZT als weitere Therapieoption für geeignete Patient*innen etabliert [516]. Bei Kontraindikationen gegen MTX wird eine alternative, ZNS-gängige Therapie angeboten, beispielsweise hochdosiertes Cytarabin.
Bei Patient*innen mit konkomitanten ZNS-Befall bei DLBCL sollte nach Abschluss der Induktionschemotherapie eine konsolidierende Therapie durchgeführt werden.
Vorzugsweise sollte eine konsolidierende Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation angeboten werden, falls dies nicht möglich ist, sollte eine Ganzhirnbestrahlung angeboten werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Beim PZNSL-Lymphom ist eine Konsolidierung mittels Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation (HDCT mit autoSZT) oder Ganzhirnbestrahlung (WBRT) üblich [519]. Daten zum konkomitanten ZNS-Befall sind spärlich; eine retrospektive Analyse aus Frankreich an 60 Patient*innen (54 DLBCL), von denen 19 Patient*innen eine HDCT mit autoSZT erhielten, zeigten einen signifikanten Vorteil im 3-Jahres-Gesamt- und progressionsfreien Überleben (75 vs. 29 % und 75 vs 26 %) [520]. 20 Patient*innen (17 DLBCL), die in der Induktionstherapie eine Komplettremission erreichten, zeigten nach HDCT mit autoSZT ein exzellentes 4-Jahres-Gesamt-/progressionsfreies Überleben von 77/82 % [521]. Diese positiven Signale für eine Konsolidierung mittels HDCT mit autoSZT konnte in einer weiteren Serie an 44 Patient*innen (alle DLBCL) nicht bestätigt werden [522].
In der prospektiven MARIETTA-Studie wurde bei Patienten mit Ansprechen nach Induktionstherapie eine Konsolidierung mit HDCT mit autoSZT durchgeführt, das 2-Jahres-Gesamtüberleben betrug 46 % [516]. Aufgrund der widersprüchlichen Datenlage, aber der klaren Empfehlung im Rahmen der PZNSL-Therapie, sollte eine Konsolidierung mittels HDCT mit autoSZT oder WBRT bei Patienten mit konkomitantem ZNS-Befall bei transplantierbaren Patient*innen erwogen werden. In der differentialtherpeutischen Abwägund dieser beiden Optionen muss einerseits die Durchführbarkeit einer hochdosierten Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplatation gegeben sein und dann die therapieassoziierte Mortalität für den*die jeweilige*n Patient*in abgeschätzt werden. Bei gleicher Wirksamkeit bei PZNSL ist das neutrologische Outcome der Patienten mit HD Therapie signifikant besser. Bei Mehrheit der Patient*innen ist eine Radiatio durchführbar, geht aber mit einer erheblich gesteigerten Neurotoxizität einher.
7.6 Lymphomatoide Granulomatose
Birte Friedrichs
Die lymphomatoide Granulomatose (LYG) ist ein lymphoproliferative Erkrankung, welche nahezu in allen Fällen mit mit einem pulmonalen Befall assoziiert ist und typische klinische, radiologische und histopathologische Merkmale aufweist. Ein Lungenbefall ist in >90% vorhanden, so dass die Diagnose einer LYG diesen Befall nahezu voraussetzt. Häufig liegt ein synchroner Befall der Nieren (45%), Haut (25–50%) und des zentralen Nervensystems vor (25–50%) [485][523]
7.6.1 Diagnostik
Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und der therapeutischen Konsequenzen bei Vorliegen eines histologischen Grad 3 sollte eine referenzpathologische Bestätigung angestrebt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Histologisch ist die LYG durch knotige lymphoide Infiltrate, eine transmurale Angiitis, zentral nekrotische Granulome und der Expression von CD 3, 20, 30 und LMP (latency membrane protein 1 + 2) charakterisiert. In der Regel liegt der Nachweis von EBV-positiven B-Zellen vor, welche zum Teil ein klonales Immunoglobulin Rearrangement aufweisen [524]. Die LYG wurde als eigenständige Entität 2001 in die WHO Klassifikation eingeführt und wird als lymphoproliferative Erkrankung mit indeterminiertem malignem Potential betrachtet [525]. Die WHO Klassifikation von 2008 führte die Anzahl der EBV-positiven B-Zellen/hpf als Teilkriterium des Gradings ein. Die Einteilung erfolgt in drei Grade, wobei Grad 3 einem Übergang in ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom entspricht. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und der therapeutischen Konsequenzen im Falle eines histologischen Grad 3 wird eine referenzpathologische Bestätigung angestrebt [526].
7.6.2 Therapie
Patient*innen mit lymphomatoider Granulomatose Grad 3 sollen analog DLBCL, NOS behandelt werden.
Hintergrund:
Therapeutisch kommen im Stadium I und II je nach Befallsmuster unterschiedliche Therapieoptionen in Betracht. Bei Vorliegen eines Grades I oder eines gering ausgeprägten lokalisierten Befundes kann aufgrund der hohen Spontanremissionsrate eine abwartende Strategie verfolgt werden. Bei Progress und lokalisiertem Befall ist die Möglichkeit einer chirurgischen Resektion oder einer Radiotherapie als Therapiekonzept zu prüfen. Im Falle eines Grad III ist eine Chemotherapie in der Regel indiziert. In der Literatur sind verschiedene Kombinationschemotherapien, welche in der Regel ein Antrazyklin und Rituximab enthalten, beschrieben. Aufgrund der Seltenheit der Entität liegen Daten fast ausschließlich nur aus Fallserien und retrospektiven Analysen vor. Häufig erfolgt die Therapie somit analog der Primärtherapie des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms mit 6 Zyklen R-CHOP unter Berücksichtigung des Alters der Patient*innen und möglicher vorbestehender Organdysfunktionen [527][528][529].
7.7 Intravaskuläres Lymphom
Gerhard Held, Wolfram Klapper
Das intravaskulären B-Zell-Lymphomen stellt in der WHO-Klassifikation eine eigenständige Entität dar, die durch ein ausschließlich intravaskuläres Wachstum der neoplastischen Blasten gekennzeichnet ist [530] Die Ausbreitung erfolgt in kleinen Kapillaren wobei die Verlegung des Lumens zu Ischämien und klinischer Symptomatik führt. Die neoplastischen Zellen sind trotz der intravasulären Ausbreitung nicht in leukämischer Form im Blut nachweisbar [530] Die klinische Relevanz der kutanen Variante des intravaskulären großzelligen B-Zell-Lymphoms ist bisher nicht eindeutig geklärt.[531][532] Darüber hinaus ist bisher nicht geklärt, ob das intravaskuläre B-Zell-Lymphom, dass mit einem hämophagozytischen Syndrom assoziiert ist, molekulare Spezifika aufweist. Eine Assoziation des Lymphoms mit dem hämophagozytischen Syndrom wurde jedoch wiederholt beobachtet [533]
7.7.1 Diagnostik
Morphologie und CD20-Färbung an Gewebebiopsien stellen die Grundlage dar, um die Diagnose zu sichern, wobei oft eine eher ungezielte Entnahme eines Beckenkammtrepanates zur Diagnosesicherung führt. Analysen, die bei DLBCL zur Unterscheidung von prognostischen Subgruppen durchgeführt werden (Cell-of-Origin bzw. ABC/GCB oder MYC-Translokationen) sind innerhalb der Entität des intravaskulären B-Zell-Lymphoms nicht notwendig, werden aber oft zur Differentialdiagnose durchgeführt. Die Erkrankung ist selten und daher sind Daten zur Diagnosevergleichbarkeit multipler Patholog*innen nicht verfügbar.
Für Informationen zur referenzpathologischen Begutachtung aggressiver B-Zell—Lymphome siehe Kapitel 4.2.2.
Die notwendigen diagnostischen Tests sind auf die Differentialdiagnose anderer von leukämischen, blastischen B-Zell Neoplasien (Lymphoblastische Lymphome/Leukämien, Burkitt) und Lymphome mit Vaskulotropismus (EBV-positive DLBCL und Lymphomatoide Granulomatose) auszurichten. Als wesentliche Differentialdiagnose des intravaskulären B-Zell-Lymphoms ist das erst kürzlich beschriebene fibrin-assoziierte großzellige B-Zell-Lymphom zu nennen, dass sich im Gegensatz zum intravaskulären Lymphom in großen Gefäßen (Venen, Herz) und pathologischen Hohlräumen (Zysten, Pseudozysten) präsentiert, wenig Tendenz zur Dissemination hat und oft ein Zufallsbefund ist. Das fibrin-assoziierte großzellige B-Zell-Lymphom zeigt innerhalb der Lymphomzellen Epstein-Barr-Virus (EBER in situ Hybridisierung positiv), was neben der beschriebenen klinisch-pathologischen Präsentation zur Differentialdiagnose hinzugezogen werden kann. Bisher sind die klinischen Erfahrungen mit dem fibrin-assoziierten großzelligen B-Zell-Lymphom limitiert auf wenige Fallberichte, die jedoch auf ein wenig aggressives Verhalten hindeuten [534][535]
7.7.2 Therapie
Patient*innen mit intravaskulären großzelligen B-Zell Lymphom sollen analog DLBCL, NOS behandelt werden.
Zusätzlich sollte eine ZNS-Prophylaxe durchgeführt werden.
Hintergrund:
Trotz der Seltenheit des intravaskulärem großzelligen B-Zell Lymphoms existiert in der Literatur neben retrospektiven Registerstudien auch eine prospektive Phase-II Studie. Die Erkrankung zeichnet sich durch einen diffusen Organbefall und einem hohen Anteil einer ZNS Beteiligung aus. In etwa in Viertel der Patient*innen präsentiert sich bereits bei Diagnosestellung eine Beteiligung des ZNS [536][537] (s. Kapitel Konkomitanter ZNS-Befall). Ein weiteres Viertel entwickelt dort nach einer Behandlung ohne die Blut-/Hirnschranke penetrierenden Substanzen ein Rezidiv [537] Basierend auf diesen Beobachtungen wurde in einer prospektiven Phase-II Studie, die ausschließlich Patient*innen mit intravaskulärem großzelligen B-Zell Lymphom inkludierte zu der aus 6 Zyklen R-CHOP-21 bestehenden Chemotherapie eine ZNS-Prophylaxe appliziert. Diese bestand aus 2 Zyklen intravenösen, hochdosierten Methotrexat (3,5 mg/m2), welches zwischen dem 3. und 4. Zyklus R-CHOP appliziert wurde. Zusätzlich wurde parallel zum 1.-2. und 5.-6. Zyklus R-CHOP intrathekal Methotrexat/Cytarabin/Dexamethason verabreicht. Bei 37 auswertbaren Patient*innen war das progressionsfreie Überleben nach 2 Jahren 76% (95%-KI: 58-87%) und lediglich ein Rezidiv trat im ZNS auf [538].
Die Frage der wirksamsten ZNS-Prophylaxe beim aggressiven B-Zell Lymphom ist noch offen und nicht durch eine prospektive, randomisierte Studie geklärt [476]
Evidenztabellen
Bestrahlung
|
Referenz/ Studientyp |
Untersuchte Population |
Interventionen |
untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
methodische Bemerkungen |
|
Freeman 2021
Retrospective cohort study |
N = 723 pts with advanced-stage DLBCL
· Median age (range): 65 years (18 - 89 years) · Stage III/IV: 74%
Inclusion criteria: · advance-stage DLBCL · treated with at least 6 cycles of R-CHOP · underwent EOT PET
Exclusion criteria: · disease progression during therapy · HIV-positive · underlying indolent lymphoproliferative disorder · CNS involvement at diagnosis · primary-mediastinal B-cel lymphoma · treated with <6 cycles of R-CHOP · had RT · had additional anti-neoplastic agents during initial R-CHOP
|
PET-negative pts: A: observed
PET-positive pts, offered consolidative RT when feasible: B1: observed, no RT B2: consolidative RT |
· OS · TTP |
3-year OS: A: 87% (95% CI: 84% - 90%) B1: 44% (95% CI: 34% - 54%) B2: 80% (95% CI: 71% - 87%)
3-year TTP: B1: 34% (95% CI: 25% - 44%) B2: 76% (95% CI: 66% - 83%) |
Study Duration: 01/2005 – 03/2017 Median follow-up: 4.3 years (0.9 - 14.2 years) ITT: NR Randomisation: NA Blinding: NR Funding: NR Other limitations: none
|
Bewertung der Evidenz: Bestrahlung (analog DLBCL, NOS) (Subtyp)
|
Startpunkt der Bewertung |
Design |
Endpunkt |
Verzerrungsrisiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamt-qualität |
|
Low |
1 retrospective cohort study |
Overall survival |
/ |
/ |
-1 (small percentage of pts with subtype) |
/ |
/ |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
|
Low |
1 retrospective cohort study |
Time-to-progression |
/ |
/ |
-1 (small percentage of pts with subtype) |
/ |
/ |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
R-CHOP
| Referenz/Studientyp | Untersuchte Population | Interventionen | Untersuchte Endpunkte | Hauptergebnisse | Methodische Bemerkungen |
|
Pfreundschuh 2006 (MInT) Randomized controlled trial |
N = 842 pts with DLBCL
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
|
A: 6x R-CHOP B: 6x CHOP |
|
3-year-OS: 3-year-EFS: 3-year-PFS:
|
|
|
Habermann 2006 Randomized controlled trial |
N = 632 pts with DLBCL
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
|
A: 6x R-CHOP B: 6x CHOP (plus second randomization to maintenance rituximab or observation in responders, i.e. up to 8 cycles) |
|
Analyses including all pts (i.e. incl. pts receiving maintenance rituximab or observation after second randomization):
Estimated 3-year-OS: Estimated 3-year-FFS safety: |
|
|
Coiffier 2010 (LNH-98.5) Randomized controlled trial |
N = 399 pts with DLBCL
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
|
A: 8x R-CHOP B: 8x CHOP |
|
10-year-OS:
10-year-EFS Median PFS: Median DFS: safety (follow-up: 24 months): |
|
Bewertung der Evidenz: R-CHOP (analog DLBCL, NOS)
|
Startpunkt der Bewertung |
Design |
Endpunkt |
Verzerrungsrisiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamtqualität |
|
High |
3 RCTs |
OS |
/ |
/ |
-1 (small percentage of pts with subtype) |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
|
High |
2 RCTs |
PFS |
-1 (no blinding) |
/ |
-1 (small percentage of pts with subtype) |
/ |
/ |
⊕⊕⊝⊝ Low |
|
High |
3 RCTs |
EFS/FFS/DFS |
-1 (no blinding) |
/ |
-1 (small percentage of pts with subtype) |
/ |
/ |
⊕⊕⊝⊝ Low |
|
High |
3 RCTs |
safety |
/ |
/ |
-1 (small percentage of pts with subtype) |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
Literaturhinweise
[256] Freeman, CL, Savage, KJ, Villa, DR, Scott, DW, Srour, L, Gerrie, AS, et.al. Long-term results of PET-guided radiation in patients with advanced-stage diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP.Blood, Blood, 2021. 137(7): p. 929-38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32871586 /
[35] Chapuy, B, Stewart, C, Dunford, AJ, Kim, J, Kamburov, A, Redd, RA, et.al. Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes.Nature Medicine, Nat Med, 2018. 24(5): p. 679-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29713087 /
[36] Schmitz, R, Wright, GW, Huang, DW, Johnson, CA, Phelan, JD, Wang, JQ, et.al. Genetics and pathogenesis of diffuse large B-cell lymphoma.The New England Journal of Medicine, N Engl J Med, 2018. 378(15): p. 1396-407., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29641966 /
[346] Wright, GW, Huang, DW, Phelan, JD, Coulibaly, ZA, Roulland, S, Young, RM, et.al. A probabilistic classification tool for genetic subtypes of diffuse large B cell lymphoma with therapeutic implications.Cancer Cell, Cancer Cell, 2020. 37(4): p. 551-68.e14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32289277/
[347] Bojarczuk, K, Wienand, K, Ryan, JA, Chen, L, Villalobos-Ortiz, M, Mandato, E, et.al. Targeted inhibition of PI3Ka/d is synergistic with BCL-2 blockade in genetically defined subtypes of DLBCL.Blood, Blood, 2019. 133(1): p. 70-80., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30322870 /
[202] Habermann, TM, Weller, EA, Morrison, VA, Gascoyne, RD, Cassileth, PA, Cohn, JB, et.al. Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma.Journal of Clinical Oncology, J Clin Oncol, 2006. 24(19): p. 3121-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16754935 /
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