9. Rehabilitation und Nachsorge – Diffuses großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Hintergrund:
Aufgrund der raschen Tumorzellvermehrung manifestiert sich ein DLBCL-Rückfall häufiger zwischen als an den geplanten Nachsorgezeitpunkten. In sieben 30-113 Rezidivpatient*innen umfassenden Studien lag der Anteil an Rückfällen, die aufgrund von Angaben von Patient*innen diagnostiziert wurden, im Median bei 86% (Spannbreite: 60-91%) [621][622][623][624][625][626][627]. Exemplarisch ist eine Studie von 30 DLBCL-Patient*innen, die nach einer Standard-Immunchemotherapie eine komplette Remission erreichten und während einer konsequent durchgeführten Routinenachsorge einen Rückfall erlitten [621]. Acht Patient*innen (27%) stellten sich aufgrund von neuen Krankheitserscheinungen außerplanmäßig beim Onkologen, fünf (17%) in der Notaufnahme und drei (10%) bei ihren Hausärzt*innen vor. Zehn Patient*innen (33%) berichteten beim planmäßigen Termin über neue Krankheitserscheinungen, die auf ein Rezidiv zurückzuführen waren. Nur bei vier (asymptomatischen) Patient*innen (13%) war die routinemäßige Diagnostik selbst für die Rezidiverkennung verantwortlich, in zwei Fällen die körperliche Untersuchung (7%) und in je einem Fall die Computertomographie bzw. das Blutbild (3%) [621]. In vier 30-113 Rezidivpatient*innen umfassenden Studien wurden die von den Patient*innen selbst bemerkten Krankheitserscheinungen spezifiziert: Lymphknotenschellungen oder andere körperliche Veränderungen (23-47%) waren am häufigsten, gefolgt von Schmerzen (23-45%), respiratorischen Symptomen (3-18%), B-Symptomen (0-14%), zentralnervösen Symptomen (0-13%) und gastrointestinalen Beschwerden (0-7%) [621][624][625][627]

Angesichts der hohen Rate zwischen den Terminen manifest werdender Rezidive liegt der Wert der Nachsorgeuntersuchungen in erster Linie in einer stabilen Bindung mit den Patient*innen mit ständiger Verfügbarkeit eines*einer mit dem Krankheitsverlauf vertrauten Arztes*Ärztin. Bei den planmäßigen Nachsorgeterminen werden die Anamnese und die körperliche Untersuchung in den hierzu vorliegenden Studien nicht in Frage gestellt. Die Lugano-Leitlinie empfiehlt darüber hinaus bei jeder Vorstellung orientierende Laboruntersuchungen (Blutbild, Kreatinin, Elektrolyte, Blutzucker, LDH) [55]. Blutbildveränderungen geben Hinweise auf Knochenmarkrezidive und therapieinduzierte Myelodysplasien und Leukämien. Die LDH zeichnete sich in einer älteren Studie durch eine recht hohe Sensitivität (65%) und Spezifität (85%) für ein Rezidiv aus [627]. Ihre Bedeutung wird in einer anderen Studie in Frage gestellt [621].

Eine im Jahre 2016 publizierte, 11 retrospektive Lymphomstudien umfassende Metaanalyse kommt zu dem Schluss, dass eine routinemäßige Bildgebung (meist CT) in der Nachsorge nicht zu empfehlen ist [614]. In sämtlichen Studien war der Anteil klinisch manifest werdender Rezidive höher als der Anteil durch Routinebildgebung erkannter Rückfälle. In keiner Studie fand sich ein Überlebensvorteil zugunsten der Routinebildgebung. Dies galt auch, wenn nur Studien zum DLBCL [615][616][618][628], DLBCL und follikulärem Lymphom Grad 3 [625], aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen [624] oder aggressiven Non-Hodgkin- und Hodgkin-Lymphomen [617] berücksichtigt wurden. In der größten, 1221 DLBCL-Patient*innen umfassenden Studie lag das 3-Jahres-Gesamtüberleben bei klinischer Diagnose eines Rezidivs bei 91% und bei Rezidiventdeckung durch Routinebildgebung (CT oder PET/CT) bei 92% [616]. Ein Vorteil der Routinebildgebung ließ sich weder für günstige noch für ungünstige Risikogruppen des Internationalen Prognostischen Index nachweisen.

Die routinemäßige Nachsorge mittels PET/CT war in den vorliegenden Studien durch einen hohen negativen (99-100%) und einen niedrigen positiven prädiktiven Wert (25-77%) gekennzeichnet [629][620][630] Letzteres beruhte auf einer Häufung falsch-positiver Befunde, die weitere, manchmal belastende diagnostische Maßnahmen nach sich zogen. In der jüngsten, 118 DLBCL-Patient*innen umfassenden Studie lag der positive prädiktive Wert der Nachsorge-PET/CT bei 52%, d.h. fast die Hälfte der pathologischen PET/CT-Befunde war nicht auf ein Lymphomrezidiv zurückzuführen [620]. Ein Vergleich von 41 mittels PET/CT überwachten Patient*innen mit 41 Patient*innen gleichen Ausgangsrisikos ohne Routinebildgebung erbrachte keine signifikanten Unterschiede im rezidivfreien Überleben oder Gesamtüberleben [620]. In einem entscheidungsanalytischen Modell ergab sich unter vorteilhaften Annahmen für die bildgebenden Verfahren für eine Kohorte 55-jähriger DLBCL-Patient*innen in kompletter Remission ein durchschnittlicher Überlebensgewinn von 11 bzw. 15 Tagen, wenn in den ersten beiden Jahren der Nachsorge zusätzlich zur Vorstellung bei einem*einer Arzt*Ärztin Routine-CT- oder -PET/CT-Untersuchungen in halbjährlichen Abständen angeordnet wurden [619]. Die Routine-Bildgebung war mit erheblichen Mehrkosten verbunden. Die Untersuchung berücksichtigte nicht, dass CT- und PET/CT-Untersuchungen mit wiederkehrender Angst und Verunsicherung [631] und einer nicht unerheblichen Strahlenexposition verbunden sind [632].

Die effektive Strahlendosis einer Kontrastmittel-CT zeigte in einer 2009 in den USA durchgeführten Studie in Abhängigkeit von Gerätetyp, Untersuchungsdauer und Körperbau starke Schwankungen (Median [Spannbreite] für ein CT des Kopfes: 2 mSv [0,3-6]; Hals: 4 mSv [0,7-9]; Thorax: 8 mSv [2-19]; Abdomen und Becken: 16 mSv [4-45]) [632]. Eine PET entsprach in einer 2005 in Deutschland durchgeführten Studie einer effektiven Dosis von 5,7-7,0 mSv [68]. Eine gleichzeitig durchgeführte Low-Dose-CT erhöhte die Dosis um 1,3-4,5 mSv, eine diagnostische Kontrastmittel-CT um 14,1-18,6 mSv. Schätzungen zufolge liegt die durchschnittliche Rate CT-bedingter Neoplasien bei 1:1000 pro 10 mSv, wobei etwa die Hälfte der Erkrankungen letal verläuft [71]. Das Risiko für die CT-bedingte Auslösung eines Malignoms ist bei jungen Menschen höher als bei alten. Frauen sind gefährdeter als Männer [633]. Die genannten Berechnungen beruhen auf Beobachtungen nach dem Atombombeneinsatz in Hiroshima und Nagasaki und sind hinsichtlich des tatsächlichen Risikos unsicher [634] Einen negativen Einfluss radiologischer Strahlenexposition auf die Gesundheit legt eine Studie von 4874 Patient*innen mit kurativ behandelten Non-Hodgkin-Lymphomen nahe, in der die Zweitmalignom-Inzidenz mit der Anzahl durchgeführter CTs korrelierte [635]. Eine deutsche Studie zur kumulativen Strahlenexposition von 99 Patient*innen mit Hodgkin- oder Non-Hodgkin-Lymphom ermittelte in einer Modellrechnung aus den zusammengetragenen individuellen Dosisdaten der Strahlendiagnostik von initialer Diagnostik bis fünf Jahre nach Therapieabschluss eine Rate von einem zusätzlichen Zweitmalignom pro 100 Fällen durch die Strahlendiagnostik [636].

Zum Wert konventioneller radiologischer und sonografischer Untersuchungen in der Nachsorge existieren keine Daten. Prinzipiell erlauben diese Methoden eine Orientierung über Bereiche, die der körperlichen Untersuchung nicht zugänglich sind. Eine Röntgenuntersuchung des Thorax scheint insbesondere bei ausgedehnter Primär-Manifestation im Brustkorb geeignet, um die Stabilität einer Remission zu dokumentieren. Aufgrund der – wenn auch geringen – Strahlenbelastung (effektive Dosis 0,02-0,04 mSv) [637] wird die Indikation streng gestellt. Die Ultraschalluntersuchung ist geeignet, asymptomatische Krankheitsrückfälle in Abdomen und Retroperitoneum ohne Gefährdung der Patient*innen zu erkennen. Etwa zwei Drittel bis drei Viertel aller Rezidive ereignen sich im Bereich einer Primärmanifestation[622][627]

Bei Patient*innen, die unter der Therapie keine komplette metabolische Remission erreichen, ist die Rückfallgefahr groß. Wenn eine Klärung des Restbefundes durch eine Biopsie und/oder andere diagnostische Verfahren nicht gelingt, kann ein vom Vorgehen bei kompletter Remission abweichendes Verhalten gewählt werden, das kürzere Kontrollintervalle und bildgebende Verfahren mit CT oder PET/CT einschließen kann.

Unsere Erkenntnisse zum Verlauf des DLBCL stammen zum großen Teil aus Behandlungsstudien, in denen das Auftreten oder Ausbleiben einer Progression oder eines Rezidivs durch systematisch durchgeführte bildgebende Untersuchungen, insbesondere CT, dokumentiert wird. Auch der Nutzen neuer Medikamente wird meist durch bildgebende Verfahren definiert. Im Nachsorgeteil von Behandlungsstudien sind daher bild- gebende Untersuchungen unverzichtbare Protokollkomponenten zur Dokumentation des Studienziels. Sofern der*die Patient*in in die Studienteilnahme und die bildgebenden Verfahren einwilligt, können diese in der Nachsorge eingesetzt werden.

Hintergrund:
Zur Erhaltung der Gesundheit empfiehlt die amerikanische Krebsgesellschaft langzeit-überlebenden Patient*innen, auf vier Dinge zu achten: regelmäßiges körperliches Training von mindestens 2 ½-stündiger Dauer pro Woche, Normalgewicht (Body-Mass-Index <25 kg/m²), Verzehr von mindestens 5 Frucht- oder Gemüseportionen pro Tag sowie Nikotinabstinenz. Bei einer Untersuchung von 566 durchschnittlich 15 Jahre überlebenden Non-Hodgkin-Lymphom-Patient*innen erfüllten nur 11 % diese Vorgaben vollständig [638]. Von 25% der Patient*innen wurden drei, von 39% zwei und von 23% eine oder keine der Empfehlungen befolgt. Dementsprechend waren 64% der Langzeitüberlebenden übergewichtig oder adipös, 56% konsumierten weniger als 5 Frucht- oder Gemüseportionen pro Tag, 52% erfüllten das geforderte Trainingspensum nicht und 6% rauchten. Patient*innen, die drei oder vier Empfehlungen erfüllten, zeichneten sich in einer Fragebogenerhebung durch bessere Lebensqualität aus als Patient*innen, die den Empfehlungen nicht folgten. Gute Lebensqualität korrelierte insbesondere mit körperlicher Ertüchtigung und Verzicht auf Nikotin. Hohe mentale Lebensqualität korrelierte mit dem Verzehr der empfohlenen Mengen an Obst und Gemüse.

Durch die DLBCL-Behandlung können zahlreiche gesundheitliche Schäden induziert werden, die bis in die Zeit der Nachsorge reichen oder erst dann manifest werden. Hierzu gehören neben Sekundärmalignomen (s. 10.3.2.) u.a. periphere Neuropathien (insbesondere nach Vincristin und Platin), Hörminderung (Platin), Nierenfunktionseinschränkungen (Platin), Infertilität (Alkylantien, Bestrahlung), kardiale Störungen (Anthrazykline, Bestrahlung), Zytopenien und Immundefekte (Alkylantien, Rituximab), Hypothyreose (Bestrahlung) und Fatigue (alle Behandlungsmaßnahmen) [639][640]. Jede gesundheitliche Störung lässt differentialdiagnostisch an eine Spätfolge der Behandlung denken.

In einer 18047 DLBCL-Patient*innen umfassenden Studie waren nach einer maximalen Beobachtungszeit von 11 Jahren 76% der 8274 Todesfälle auf das DLBCL und 24% auf andere Krankheiten zurückzuführen [641]. Gegenüber der Normalbevölkerung waren Todesfälle an kardiovaskulären Erkrankungen 1,3-fach, Infektionen 3,1-fach, gastrointestinalen Erkrankungen 2,5-fach und Blutkrankheiten (z.B. Anämien, Thrombozytopenien, Gerinnungsstörungen) 4,6-fach erhöht. Zumindest ein Teil der Todesfälle beruhte auf therapiebedingter Organtoxizität.

Hintergrund:
Während einer erfolgreichen Behandlung mit CHOP wiesen in einer 36 Patientinnen umfassenden Studie 33% einen normalen Zyklus, 17% einen irregulären Zyklus und 50% eine Amenorrhoe auf [166]. In anhaltender kompletter Remission normalisierte sich der Menstruationszyklus bei vielen Patientinnen. Bei 61% bestand ein normaler Zyklus, bei 34% ein irregulärer Zyklus und bei 5% eine Amenorrhoe. Ein einheitliches therapeutisches Vorgehen ist in der Nachsorge nicht festzulegen. Je nach individueller Situation (Alter, Status der Erkrankung, prämature Ovarialinsuffizienz, Wechselbeschwerden, Vorhandensein eines*einer Partners*Partnerin…) ist das Angebot entweder einer (hormonellen) Verhütung oder einer Hormonersatztherapie, sowie Nachkontrollen zur Evaluation des Hormonstatus und Festlegen des weiteren Procedere möglich.

Onkologische Therapien können beim Mann in unterschiedlichem Ausmaß die Fruchtbarkeit und auch die Sexualität beeinflussen und beeinträchtigen. Aus diesem Grund werden diese Aspekte individualisiert gezielt angesprochen. Im Falle von Fertilitätseinschränkungen oder Einschränkungen der Sexualität, die auch durch hormonelle Veränderungen bedingt sein können, wie z.B. einen Testosteronmangel, sind Andrologen und Urologen die Ansprechpartner, die entsprechende Beratungs- und Behandlungsangebote bereithalten.

Bei männlichen Patienten lag unmittelbar nach einer Behandlung mit CHOP in einer 71 Patienten umfassenden Studie ausnahmslos Azoospermie vor [642]. Im weiteren Verlauf kam es bei den meisten Patienten zu einer Normalisierung des Spermiogramms. Nach 5 Jahren wiesen 67% eine Normo-, 5% eine Oligo- und 28% eine Azoospermie auf. Eine Chemotherapie mit CHOP bedeutet für die meisten Patienten keine anhaltende Zeugungsunfähigkeit. Grundsätzlich ist im Verlauf eine Überprüfung der Hodenfunktion im Hinblick auf die Hormonbildung, insbesondere Testosteron, und die Samenproduktion im Falle eines Kinderwunsches sinnvoll. 

Hintergrund:
Anthrazykline begünstigen die Entwicklung einer Herzinsuffizienz [643][640]. Eine Mediastinalbestrahlung kann – oft nach jahrzehntelanger Latenz – eine koronare Herzkrankheit sowie Herzmuskel- oder -klappenschäden induzieren [639]. Gefäßnahe Bestrahlungen können Stenosen zur Folge haben. Auch Reizleitungs- und Rhythmusstörungen können nach kardiotoxischen Behandlungen auftreten.
In einer Studie von 476 Patient*innen mit aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen, von denen alle eine Doxorubicin-haltige Primärtherapie, 65% zusätzlich eine Bestrahlung und 51% eine Salvage-Chemotherapie erhalten hatten, lag die kumulative Inzidenz kardiovaskulärer Krankheiten nach 5 Jahren bei 12% und nach 10 Jahren bei 22% [644]. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 8,4 Jahren war die Inzidenz einer Herzinsuffizienz gegenüber der Normalbevölkerung um das 5,4-fache, eines Herzinfarkts um das 1,2-fache und eines Schlaganfalls um das 1,8-fache erhöht. Bei alleiniger Chemotherapie war nur die Herzinsuffienzrate erhöht (3,1-fach). Bei zusätzlicher Mediastinalbestrahlung mit >40 Gy stieg die Herzinsuffizienzrate auf das 32-fache, gleichzeitig waren Herzinfarkte 7,5-mal häufiger als in der Normalbevölkerung. Niedrigere Strahlendosen hatten keine oder nur geringe ungünstige Auswirkungen, wobei zu beachten ist, dass kardiale Strahlenschäden sich oft erst nach sehr langer Latenz manifestieren. Eine zervikale Bestrahlung war mit einer 2,3-fach erhöhten Schlaganfallinzidenz vergesellschaftet. Die wichtigsten Risikofaktoren für eine therapieinduzierte Herzinsuffizienz waren junges Alter (<55 Jahre) und arterielle Hypertonie. Daneben wirkten sich Rauchen, Salvage- und Hochdosistherapien sowie Mediastinalbestrahlung ungünstig aus. Bei Hypertoniker*innen und Raucher*innen kamen auch Herzinfarkte und Schlaganfälle vermehrt vor.

In einer Register-Studie von 9438 DLBCL-Patient*innen ≥65 Jahre war das Risiko der Entwicklung einer Herzinsuffizienz nach Doxorubicin-Behandlung im Vergleich zu anderweitig behandelten Patient*innen um 29% erhöht [645]. Das Vorliegen einer arteriellen Hypertonie steigerte das Risiko der Doxorubicin-induzierten Herzinsuffizienz auf das 1,8-fache. In einer 2508 langzeitüberlebende Non-Hodgkin-Lymphom-Patient*innen umfassenden Studie war das Herzinsuffizienzrisiko nach Anthrazyklin-Exposition gegenüber 7399 Personen aus der Normalbevölkerung bei einer medianen Beobachtungszeit von 30 Monaten um 42% erhöht [646]. Risikofaktoren waren kumulative Anthrazyklin-Dosis >100 mg/m², Alter, männliches Geschlecht, kardiovaskuläre Risikofaktoren und vorbestehende Herzkrankheiten (außer Gefäßkrankheiten).

Die Kardiotoxizität von Doxorubicin kann sich bereits frühzeitig manifestieren. In einer retrospektiven Studie von 135 Patient*innen mit aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen wurden innerhalb des ersten Jahres nach Therapieende 14 (davon drei tödlich verlaufende) Fälle mit klinisch manifester Herzinsuffizienz (10%) und 13 Fälle mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (10%) beobachtet [647]. Risikofaktoren waren Alter >50 Jahre und kumulative Anthrazyklin-Dosis >200 mg/m². Die Therapie der manifesten Anthrazyklin-induzierten Herzinsuffizienz unterscheidet sich nicht von der Therapie der Herzinsuffizienz anderer Ursache [643].

Bereits vor der Entwicklung einer manifesten Anthrazyklin-induzierten Herzinsuffizienz lassen sich mit bildgebenden Verfahren kardiale Funktionsstörungen nachweisen. In einer Studie von 141 mit Doxorubicin behandelten Lymphompatient*innen zeigten sich bei 39 Patient*innen (28%) echokardiographische Anomalien, die auf eine subklinische Kardiomyopathie hindeuteten [648]. Die mediane kumulative Doxorubicin-Dosis betrug 300 mg/m². Risikofaktoren für subklinische kardiale Funktionsstörungen waren männliches Geschlecht, Übergewicht, Alter >47 Jahre, höhere Doxorubicin-Dosen und zusätzliche Strahlentherapie. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich in einer 155 asymptomatische, langzeitüberlebende Lymphompatient*innen umfassenden Studie, in der 21% echokardiographisch detektierbare Funktionsstörungen aufwiesen [649]. Die Häufigkeit korrelierte mit der kumulativen Anthrazyklin-Dosis (< bzw. ≥250 mg/m²: 5- bzw. 8-fach erhöhte Inzidenz gegenüber der Normalbevölkerung). Serologische Marker waren zur Früherkennung kardialer Schäden nicht geeignet. Ob die frühzeitige Erkennung einer asymptomatischen Anthrazyklin-induzierten Herzinsuffizienz für den Patient*innen von Vorteil ist, ist nicht bekannt [639]

Die Manifestation kardialer Schäden durch Anthrazykline und Bestrahlung wird durch kardiovaskuläre Risikofaktoren (Übergewicht, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, Rauchen) begünstigt. Bei Anthrazyklin-induzierten Schäden spielt die Hypertonie eine herausragende Rolle. Zur Erkennung der Risikofaktoren dienen u.a. die gesetzlich vereinbarten Gesundheits-Check-Ups [612]. Es ist erforderlich, die Patient*innen auf die Bedeutung von Nikotinabstinenz, normalem Körpergewicht und diätetischer und/oder medikamentöser Einstellung anderer Risikofaktoren hinzuweisen. Einleitung und Kontrolle der hierzu erforderlichen Therapiemaßnahmen liegen oft in der Hand der Hausärzt*innen oder entsprechend spezialisierter Internist*innen.

Hintergrund:
Während der Nachsorge sind DLBCL-Patient*innen durch Infektionen besonders gefährdet [641]. In den ersten Jahren tragen hierzu chemotherapieinduzierte Zytopenien bei, die sich im weiteren Verlauf oft normalisieren. Darüber hinaus besteht ein weitgehend therapieunabhängiger Immundefekt, der sich gegenüber anderen Krebserkrankungen in einer etwa 2-fach gesteigerten Rate bakterieller, 5-fach gesteigerten Rate viraler und 8-fach gesteigerten Rate mykotischer Pneumonien ausdrückt [650]. Eine Influenza tritt bei erfolgreich behandelten DLBCL-Patient*innen in der Nachsorge etwa doppelt so häufig auf wie bei anderen Krebspatient*innen. Quantitativ fassbar ist ein humoraler Immundefekt mit verminderten Immunglobulinkonzentrationen, der bei etwa 15% der Patient*innen vorbestehend ist, unter einer Rituximab-haltigen Behandlung bei weiteren 39% therapiebedingt auftritt [651] und beim DLBCL etwa 20-mal so häufig in der Nachsorge beobachtet wird wie bei anderen Krebskrankheiten [650]

Neben Infektionen und Immundefekten werden in der Nachsorge des DLBCL auch gehäuft Autoimmunkrankheiten beobachtet, vor allem, aber nicht ausschließlich autoimmunhämolytische Anämien, Immunthrombozytopenien und Sicca-Syndrome [650]. Es wird vermutet, dass das Lymphom und die Autoimmunphänomene auf eine vorbestehende Anomalie des Immunsystems zurückgehen, die nach der Lymphombehandlung persistiert.

Es ist erforderlcih, Infektionen und Autoimmunphänomene zu erkennen und adäquat zu behandeln. Zur Prophylaxe muss den Patient*innen geraten werden, die von der Ständigen Impfkommission für die Allgemeinbevölkerung und für bestimmte Risikogruppen empfohlenen Impfungen durchführen zu lassen (siehe Kapitel 11.1.1.).

Hintergrund:
In einer Metaanalyse von 23 zwischen 1985 und 2008 publizierten Studien, in die 61-109451 Patient*innen mit unterschiedlichen, zwischen 1935 und 2004 diagnostizierten Non-Hodgkin-Lymphomen eingingen, fand sich gegenüber der Normalbevölkerung ein 1,88-fach gesteigertes Risiko (95% Konfidenzintervall [KI]: 1,58-2,22) zur Entwicklung von Zweitmalignomen [653]. Das Risiko war für junge Patient*innen höher als für alte. Es war statistisch signifikant erhöht für Chemotherapie allein (1,49-fach; 95%-KI: 1,11-2,10), alkylierende Substanzen (1,43-fach; 95%-KI: 1,07-1,90) und die Kombination aus Chemo- und Strahlentherapie (1,50-fach; 95%-KI:1,03-2,20), und nicht-signifikant erhöht für CHOP (1,28-fach; 95%-KI: 0,79-2,05) und alleinige Strahlentherapie (1,18-fach; 95%-KI: 0,84-1,64). Der Einschluss einer Ganzkörperbestrahlung ins Therapiekonzept ging mit einem deutlich erhöhten Zweitmalignom-Risiko einher (11,96-fach [95%-KI: 2,36-60,70] versus 1,99-fach [95%-KI: 1,26-3,13] für Patient*innen ohne Ganzkörperbestrahlung). Bei einer Ganzkörperbestrahlung mit üblichen Dosen von 10-16 Gy werden die im Strahlenfeld gelegenen Zellen geschädigt, sie können aber oft mit den gesetzten genetischen Schäden weiterleben und Malignome hervorrufen. Lokal angewendete Strahlendosen von 30-45 Gy töten dagegen die im Strahlenfeld gelegenen Zellen ab, was die geringere und in manchen Studien vollkommen fehlende karzinogene Wirkung erklärt [654]. Auf karzinogene Eigenschaften von Rituximab ergaben sich in einer neun randomisierte Studien umfassenden Metaanalyse keine Hinweise [655].

Die oben genannte, 23 Studien umfassende Metaanalyse ergab ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für folgende Sekundärneoplasien [653]: Myeloische Leukämien (11,1-fach), Hodgkin-Lymphom (7,0-fach), Leukämien allgemein (3,21-fach), Schilddrüsenkarzinom (3,55-fach), Knochentumoren (3,49-fach), Nasen(nebenhöhlen)karzinom (2,78-fach), Weichteilsarkom (2,14-fach), Oropharynx- (2,11-fach), Speicheldrüsenkarzinom (2,02-fach), Melanom (1,85-fach), Hirntumoren (1,84-fach), Hodenkarzinom (1,78-fach), multiples Myelom (1,74-fach), Zungen- (1,67-fach), Lungen- (1,53-fach), Leber- (1,47-fach), Harnblasen- (1,42-fach), Magen- (1,33-fach), Kehlkopf- (1,20-fach) und Kolonkarzinom (1,16-fach). Nach einer Strahlentherapie verdoppelt sich das Risiko für Mesotheliome [656]. Neben Melanomen werden auch nicht-melanomatöse Hauttumoren (z.B. Plattenepithelkarzinome und Basaliome) vermehrt beobachtet, was auf gemeinsamen ätiologischen Faktoren oder Lymphom-assoziierter Immunsuppression beruhen könnte [657][658][659].

Myeloische Leukämien und Myelodysplasien werden in erster Linie durch Alkylantien und Topoisomerase-II-Hemmstoffe (vor allem Etoposid, seltener Anthrazykline) ausgelöst. Durch eine zusätzliche Strahlentherapie wird das Risiko erhöht. Die durch diese Substanzen induzierten Krankheiten unterscheiden sich deutlich [660]. Alkylantien-induzierte Neoplasien entstehen nach einer medianen Latenz von 5-7 Jahren. Sie beginnen oft als Myelodysplasie und sind durch komplette oder partielle Chromosomenverluste (insbesondere 5 und 7) gekennzeichnet. Durch Topoisomerase-II-Hemmstoffe ausgelöste Neoplasien haben eine kurze Latenz von median 2-3 Jahren, manifestieren sich fast immer als Leukämie und weisen genetische Anomalien in der Chromosomenregion 11q23 auf.

Solide Sekundärneoplasien treten meist spät auf. Eine ätiologische Besonderheit ist die Auslösung von Harnblasenkarzinomen durch Cyclophosphamid, dessen toxischer Metabolit Acrolein in den Harn ausgeschieden wird [661]. Lokale Bestrahlung wird insbesondere mit Sarkomen, Mesotheliomen sowie Lungen- und Harnblasenkarzinomen in Verbindung gebracht [662][661][656]. Das Risiko für Mammakarzinome ist in der Gesamtgruppe behandelter Patientinnen nicht erhöht. Dies wird auf eine therapieinduzierte Ovarialinsuffizienz mit verminderter Hormonproduktion zurückgeführt [640][656]. Bei Patientinnen <25 Jahre mit Mediastinalbestrahlung besteht allerdings ein 5-fach erhöhtes Mammakarzinom-Risiko [656]. Dies gilt bei Frauen <30 Jahre auch nach einer Ganzkörperbestrahlung als Vorbereitung auf eine autologe oder allogene Transplantation [663].

In einer 748 Patient*innen mit aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen umfassenden retrospektiven Studie lag die Inzidenz solider Zweitmalignome nach einer medianen Beobachtungszeit von 9,4 Jahren nach 10 und 15 Jahren bei 5% bzw. 11% [664]. Zu den gleichen Zeitpunkten hatten 1% bzw. 3% der Patient*innen eine Myelodysplasie oder akute myeloische Leukämie entwickelt. Alle Patient*innen hatten primär eine Chemotherapie mit CHOP erhalten, in 65% ergänzt um eine lokale Strahlentherapie mit 20-60 Gy und in 14% um eine Hochdosistherapie. Bei 51% wurde eine Salvage-Chemotherapie durchgeführt. Risikofaktoren für solide Zweitmalignome waren Alter <45 Jahre, Zigarettenkonsum und Salvage-Chemotherapie. Der einzige Risikofaktor für myeloische Neoplasien war Alter <45 Jahre. Aufgrund der Steigerung des Zweitmalignomrisikos wird Raucher*innen geraten, den Zigarettenkonsum zu beenden.

Zur frühzeitigen Erkennung solider Tumoren wird DLBCL-Patient*innen geraten, die gesetzlichen Früherkennungsuntersuchungen (Zervix, Mamma, Prostata, Kolon, Haut) wahrzunehmen. Ob sich darüberhinausgehende Maßnahmen vorteilhaft auf das weitere Leben auswirken, ist nicht bekannt [612].

Hintergrund:
Nach einer thorakalen Bestrahlung vor Vollendung des 30. Lebensjahres entwickelt etwa jede dritte Patientin bis zu ihrem 50. Lebensjahr ein Mammakarzinom. Nach einer internationalen Richtlinie werden diese Patientinnen ab dem achten Jahr nach der Bestrahlung einem jährlichen Mammakarzinom-Screening unterzogen, sofern die applizierte Strahlendosis mindestens 10 Gy betrug [665]. In der Richtlinie empfohlene Maßnahmen sind Mammographie und Magnetresonanztomographie, die komplementäre Informationen liefern. Die Mammographie geht mit einer geringen zusätzlichen Strahlenbelastung (effektive Dosis: 0,2-0,4 mSv) einher [637]. In Analogie zu den Daten in der allgemeinen Bevölkerung wird angenommen, dass das Mammakarzionom-Screening die Prognose betroffener Patientinnen verbessert. Studien, die dies für thorakal bestrahlte Patientinnen nachweisen, fehlen allerdings [665]. Das Risiko einer für die Patientinnen nachteiligen Überdiagnose wird als gering eingeschätzt (<1%), da indolente Parenchymveränderungen, die mit einem Mammakarzinom verwechselt werden können, in dieser Altersgruppe selten sind [665]. Die Magnetresonanztomographie ist für Hodgkin-Lymphom-Patientinnen mit Mediastinalbestrahlung im Kindes- und Jugendalter von den gesetzlichen Krankenkassen zugelassen und wird für andere Patientengruppen mit vergleichbarem Mammakarzinom-Risiko beantragt.

Die Nachsorge von Patient*innen mit Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter erfolgt im Erwachsenenalter oft durch nicht-pädiatrische Hämatologen und Onkologen. Bei einer thorakalen Bestrahlung im Kindes- und Jugendalter wird empfohlen, das jährliche Mammakarzinom-Screening im Alter von 25 Jahren zu beginnen

Bezüglich der Brustkrebsvorsorgeuntersuchung bei anderen DLBCL-Patientinnen siehe Abschnitt 10.3.2.1.