2. Einführung – Diffuses großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Das primäre Ziel dieser S3-Leitlinie ist es, die Diagnostik, Therapie und Nachsorge von erwachsenen Patient*innen mit einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL, diffuse large B-cell lymphpoma) und verwandten Entitäten zu standardisieren und zu optimieren, um sowohl bei der Ersterkrankung als auch beim Rezidiv ein individuell adaptiertes, qualitätsgesichertes Therapiekonzept zu gewährleisten.

Das DLBCL gehört zu den aggressiven Lymphomen und ist mit einer Inzidenz von 7/100.000 Einwohner*innen das häufigste Lymphom. Unbehandelt führt das DLBCL rasch zum Tode, bei baldigem Therapiebeginn sind Heilungsraten bis zu 70% möglich. Patient*innen, die nicht auf eine Erstlinientherapie ansprechen, haben nach wie vor aber ein sehr hohes Risiko zu versterben. Hier ist die Frage nach prognostischen Markern, insbesondere auch nach genetischen Risikofaktoren bezüglich ihrer Bedeutung in der Erstlinientherapie und im Rezidiv unklar. Je nach Alter und potentiellen Begleiterkrankungen der Patient*innen stehen in der Erstlinientherapie verschiedene Therapieoptionen der Chemoimmuntherapie zur Verfügung. Ungeklärt ist derzeit die Frage nach Konsolidierungstherapie in der Erstlinientherapie mittels Strahlentherapie oder Hochdosis-Chemotherapie. Im Rezidiv des DLBCL gibt es verschiedene Behandlungsmöglichkeiten, die in Abhängigkeit von der Belastbarkeit der Patient*innen und der Therapielinie (erstes versus zweites oder späteres Rezidiv) von einer Intensivierung der Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation bis zum Einsatz neuer Substanzen oder Interventionen reichen. Hierzu zählen „targeted drugs“ wie z.B. Polatuzumab, sowie zelluläre Immuntherapien mit chimären Antigen-Rezeptor T-Zellen (CAR T-Zellen) oder der allogenen Stammzelltransplantation. Für viele dieser Verfahren ist die Evidenzlage kritisch zu bewerten. Wir streben an, durch Vorschläge zur Optimierung der diagnostischen und therapeutischen Strategie nach Evidenz-basierten Kriterien in erheblichem Maß zu einem patientenindividuellen besseren Outcome beizutragen.

Wie exemplarisch dargelegt, können zurzeit diverse Fragestellungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge von Patient*innen mit einem DLBCL kontrovers diskutiert werden. Entsprechend wird die aktuelle verfügbare Information unterschiedlich in der Versorgung von Patient*innen umgesetzt. Die S3-Leitllinie und die damit verbundene Evaluation der derzeit verfügbaren Evidenz sind essentiell für die langfristige und kontinuierliche Qualitätsoptimierung bei der Versorgung von Patient*innen mit einem DLBCL.

Die S3-Leitlinie ist bis zur nächsten Aktualisierung gültig, die Gültigkeitsdauer der Version 1 beträgt maximal 5 Jahre nach Publikation der Version 1.0.

Vorgesehen sind jedoch regelmäßige Aktualisierungen. Die jeweils aktuelle Version der Leitlinie kann unter folgendem Link heruntergeladen werden: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/dlbcl/

Kommentare und Hinweise für den Aktualisierungsprozess sind ausdrücklich erwünscht und können an das Leitliniensekretariat adressiert werden:

E-Mail: DLBCL@leitlinienprogramm-onkologie.de

Die Bewertung der Evidenz erfolgt nach einem formalisierten Verfahren durch die Methodiker*innen der Arbeitsgruppe Evidence-based Oncology entsprechend den Kriterien der evidenzbasierten Medizin. Die in den systematischen Suchrecherchen identifizierte Literatur wurde von methodisch tätigen Wissenschaftler*innen (Moritz Ernst, Selin Altindis, Burcu Besiroglu, Annika Oeser) in Evidenztabellen extrahiert. Dabei wurden Unstimmigkeiten unter Hinzuziehung einer weiteren Expertin (Prof. Dr. Nicole Skoetz) geklärt.

Neben dem Studiendesign wurden auch die Qualität der Studiendurchführung, Auswertung und Berichterstattung beurteilt, analog zu den Publikationsrichtlinien PRISMA, REMARK und CONSORT. Die Resultate der Bewertung wurden zusammen mit den Ergebnissen der Studien in Evidenztabellen zusammenfassend dargestellt und dienten als Diskussionsgrundlage zur internen Validität der Studienergebnisse im Hinblick auf die zu beantwortende Frage.

Die systematische Beurteilung des Vertrauens in die Evidenz wurde unter Verwendung des international anerkannten GRADE-Systems (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) vorgenommen.

Bewertung des Vertrauens in die Evidenz gemäß GRADE

Die Bewertung der den Empfehlungen zugrundeliegenden Evidenz erfolgte gemäß dem GRADE-Schema [1], um die jeweils gesamte Evidenz, die einer spezifischen Empfehlung zugrunde liegt, standardisiert und formalisiert zu bewerten.

Hierbei handelt es sich um ein System mit speziell entwickelter, online verfügbarer Software, mittels dessen die Qualität der Evidenz formalisiert bewertet und die Güte der aus der Evidenz abgeleiteten Empfehlungen eingeschätzt und übersichtlich dargestellt werden kann (https://gradepro.org/). In dieser Leitlinie erfolgte die Bewertung des Vertrauens in die Evidenz durch GRADE (siehe unten), nicht jedoch die formalisierte Ableitung der Empfehlungen. GRADE kann sowohl für diagnostische als auch therapeutische Empfehlungen verwendet werden.

Im Rahmen der Ersterstellung der Leitlinie wurden dazu zunächst die Endpunkte für die jeweilige Fragestellung priorisiert. In die Qualitätsbewertung der Evidenz gingen die als wichtig und patienten-relevant erachteten Endpunkte (sogenannte kritische Endpunkte) ein, für die jeweils das Vertrauen in die zugrundeliegende Evidenz mittels des GRADE-Systems ermittelt wurde. Für therapeutische Fragestellungen sind diese Endpunkte insbesondere das Gesamtüberleben, das progressionsfreie Überleben, die Lebensqualität, und akute oder Langzeitnebenwirkungen und die behandlungsbedingte Mortalität.

Zur Abwertung des Vertrauensgrades führen folgende Studien- oder Qualitätscharakteristika [2]:

• Ein nicht-randomisiertes Studiendesign [2]
• Ein potentiell hohes Verzerrungsrisiko des zugrundeliegenden Evidenzkörpers [3]
• Heterogenität oder Inkonsistenz eines Ergebnisparameters in den betrachteten Einzelstudien[4]
• Ein unpräzise geschätzter Effekt mit einem breiten Konfidenzintervall [5]
• Ein Ergebniswert der indirekt auf die Zielpopulation oder den untersuchten Ergebnisparameter zu übertragen ist [6]
• Ein Hinweis auf Publikationsbias [7]

Folgende Charakteristika führen zur Aufwertung der Qualität eines zugrundeliegenden Evidenzkörpers [8]:

• Eine Dosis-Wirkungsbeziehung
• Ein sehr ausgeprägter Effekt
• Residuelles Confounding

Bedeutung der Evidenzgraduierung gemäß der GRADE Working Group (www.gradepro.org):

Qualität der Evidenz	Beschreibung	Symbol
Hohe Qualität	Wir sind sehr sicher, dass der wahre Effekt nahe bei dem Effektschätzer liegt.	⊕⊕⊕⊕
Moderate Qualität	Wir haben mäßig viel Vertrauen in den Effektschätzer: der wahre Effekt ist wahrscheinlich nahe bei dem Effektschätzer, aber es besteht die Möglichkeit, dass er relevant verschieden ist.	⊕⊕⊕⊝
Geringe Qualität	Unser Vertrauen in den Effektschätzer ist begrenzt: Der wahre Effekt kann durchaus relevant verschieden vom Effektschätzer sein.	⊕⊕⊝⊝
Sehr geringe Qualität	Wir haben nur sehr wenig Vertrauen in den Effektschätzer: Der wahre Effekt ist wahrscheinlich relevant verschieden vom Effektschätzer.	⊕⊝⊝⊝

Die Studien wurden den Expert*innen der Arbeitsgruppen, zusammen mit den formal standardisierten Evidenztabellen als Evidenzgrundlage für die Empfehlungen, zur Verfügung gestellt. Während der Konsensuskonferenzen wurden die Evidenztabellen präsentiert.

In der Leitlinie wird zu allen Empfehlungen zusätzlich die Stärke der Empfehlung (Empfehlungsgrad) ausgewiesen. Hinsichtlich der Stärke der Empfehlung werden in der Leitlinie drei Empfehlungsgrade unterschieden (siehe Tabelle unten), die sich auch in der Formulierung der Empfehlungen jeweils widerspiegeln.

Es wurden weiterhin Expertenkonsens-Empfehlungen (in der Leitlinie mit EK gekennzeichnet) generiert, sofern beim Kick-Off-Meeting oder in den darauffolgenden Besprechungen mit den Arbeitsgruppen-Leitungen entschieden wurde, eine spezifische Schlüsselfrage nicht auf Basis einer systematischen Literaturrecherche und -bewertung zu beantworten.

Empfehlungsgrad	Beschreibung	Ausdrucksweise
A	Starke Empfehlung	soll
B	Empfehlung	sollte
0	Empfehlung offen	kann

Die Empfehlungsgrade berücksichtigen neben der Qualität der Evidenz auch die klinische Relevanz des Ergebnisparameters, das Ausmaß des Effektes und die Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf die Patientenzielgruppe und das deutsche Gesundheitssystem. Bei der Empfehlungsgradierung innerhalb dieser Leitlinie wurde nicht das Evidence-to –Decision Framework von GRADE angewendet, da dieses aufgrund der nur 2-stufigen Graduierung nicht direkt auf die Leitlinien des Onkologischen Leitlinienprogramms übertragbar ist.

Es konnten zudem Statements gebildet werden. Hierbei handelt es sich um Darlegungen bzw. Erläuterungen von spezifischen Sachverhalten ohne unmittelbare Handlungsaufforderung. Diese Statements konnten auf Grundlage von Expertenmeinungen (konsensbasiert) oder Studienergebnissen (evidenzbasiert) gebildet und entsprechend der Vorgehensweise bei den Empfehlungen im Rahmen eines formalen Konsensusverfahrens verabschiedet werden.

Festlegung des Empfehlungsgrades

Grundsätzlich erfolgte eine Anlehnung der evidenzbasierten Empfehlungen hinsichtlich ihres Empfehlungsgrades an die Stärke der verfügbaren Evidenz (siehe Abbildung unten), d.h. ein hoher Evidenzgrad (z.B. Metaanalysen/systematische Übersichten von RCTs oder mehrere methodisch hochwertige RCTs). Dies bedeutet, dass die Sicherheit bezüglich der Ergebnisse in der Regel auch zu einer starken Empfehlung (Empfehlungsgrad A, „soll“) führen sollte.

Zusätzlich wurden weitere Kriterien bei der Wahl des Empfehlungsgrades berücksichtigt. Folgende berücksichtigte Kriterien konnten zu einem Abweichen der Empfehlungsstärke nach oben oder unten führen:

Konsistenz der Studienergebnisse

Bsp.: Die Effektschätzer der Studienergebnisse gehen in unterschiedliche Richtungen und zeigen keine einheitliche Tendenz.

Klinische Relevanz der Endpunkte und Effektstärken

Bsp.: Es liegen zwar Studien mit Ergebnissen in eine Richtung vor, jedoch wird die Bedeutung der gewählten Endpunkte und/oder Effektstärken als nicht relevant eingeschätzt.

Nutzen-Risiko-Verhältnis

Bsp.: Dem nachgewiesenen Nutzen einer Intervention steht ein relevanter Schadensaspekt gegenüber, der gegen eine uneingeschränkte Empfehlung spricht.

Ethische Verpflichtungen

Bsp.: Downgrading: Aus ethischen Gründen kann eine Intervention mit nachgewiesenem Nutzen nicht uneingeschränkt angeboten werden. Upgrading: Starke Empfehlung auf Basis von z.B. Fall-Kontroll-Studien, da aus ethischen Gründen ein RCT nicht durchführbar ist.

Patientenpräferenzen

Bsp.: Eine Intervention mit nachgewiesenem Nutzen wird nicht stark empfohlen, da sie von den Patienten als belastend oder nicht praktikabel abgelehnt wird.

Anwendbarkeit, Umsetzbarkeit in der Versorgung

Bsp.: Eine Intervention mit nachgewiesenen positiven Effekten kann nicht empfohlen werden, weil sie im regionalen Versorgungssystem aus strukturellen Gründen nicht angeboten werden kann.

siehe dazu auch die Abbildung in Kapitel 13  :

Die Deutsche Krebshilfe stellte über das Leitlinienprogramm Onkologie (OL) die finanziellen Mittel zur Verfügung. Diese Mittel wurden eingesetzt für Personalkosten, Büromaterial, Literaturbeschaffung und die Konsensuskonferenzen (Moderator*innenhonorare). Die Erarbeitung der Leitlinie erfolgte in redaktioneller Unabhängigkeit von der finanzierenden Organisation. An dieser Stelle möchten wir allen Fachexpert*innen für ihre ausschließlich ehrenamtliche Mitarbeit an dem Projekt danken.

Interessenerklärungen aller an der Leitlinie Beteiligten wurden schriftlich mittels des Formblattes der AWMF (Version 2.5, https://www.awmf.org/fileadmin/user_upload/dateien/downloads_regelwerk/02_Musterform_Interessen.docx, Zugriff 09.08.2019) abgefragt und dokumentiert und werden tabellarisch, nach Maßgabe des AWMF-Regelwerks, vollständig dargestellt.

Der weitere Umgang mit den offengelegten Interessen wird im Leitlinienreport ausführlich beschrieben.