6. Stellenwert der zellulären Therapien bei CLL – Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
Hauptautorin: Dr. Nadine Kutsch
AG-Leitung: Prof. Dr. Peter Dreger, Prof. Dr. Johannes Schetelig
Reviewender Autor: Prof. Dr. Clemens-Martin Wendtner
6.1 Stellenwert der autologen Transplantation
Eine autologe Transplantation hat keinen Stellenwert in der Therapie der CLL. Eine Ausnahme stellt die Richter-Transformation dar.
Patient*innen in der ersten oder zweiten Remission wurden in prospektiv randomisierten Phase-III-Studien entweder beobachtet oder erhielten eine autologe Transplantation. Derartige Studien aus der Ära vor Einführung der Chemoimmuntherapie zeigten keinen Vorteil in der Gesamtüberlebensrate, jedoch wiesen die autolog transplantierten Patient*innen im Vergleich zur Kontrollgruppe eine bessere progressions- und ereignisfreie Überlebensrate auf [175], [176]. Eine prospektiv randomisierte Studie dokumentierte vergleichbares progressionsfreies und Gesamtüberleben zwischen FCR und einer sequenziellen Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation [177]. Die autologe Stammzelltransplantation ist nicht in der Lage, den prognostisch ungünstigen Effekt von del 17p und unmutiertem IGHV zu überwinden [175], [178]. Vergleichende Studien zwischen modernen, Signalwegsinhibitor-basierten Erstlinien- oder Rezidivtherapien existieren nicht.
Aktuell ergibt sich daher keine evidenzbasierte Rolle für eine autologe Transplantation im Standard-Behandlungsalgorithmus der CLL. Eine Ausnahme stellt die Richter-Transformation dar (siehe Kapitel Zelluläre Immuntherapien).
6.2 Grundlegendes zur allogenen Transplantation
Das therapeutische Prinzip der allogenen Stammzelltransplantation (allo-SZT) beruht auf den immunvermittelten Anti-Host-Aktivitäten der Spender-T-Zellen (Graft-versus-Leukämie-Effekt, GVL).
6.2.1 Existiert ein GvL-Effekt bei der CLL?
Für die Wirksamkeit des GVL-Prinzips bei der CLL besteht folgende Evidenzgrundlage:
- Verringerung der Rezidivrate über die Zeit bzw. Ausbleiben später Rezidive nach allo-SZT, auch bei Verwendung Intensitäts-reduzierter Konditionierung (reduced-intensity conditioning, RIC) [179], [180], [181], [182], [183], [184], [175].
- Die chronische Graft-versus-host-Erkrankung (GVHD) als Ausdruck einer effektiven Anti-Rezipienten-Immunantwort ist mit einem verminderten Rezidivrisiko assoziiert [185], [186], [187], [188]. Demgegenüber sind die Rezidivraten bei Verwendung T-Zell-depletierter (immunologisch inerter) Transplantate erhöht [189], [190], [191].
- Durch longitudinale Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) mit geeigneten Methoden lässt sich zeigen, dass die Elimination der MRD eng mit dem Auftreten einer chronischen GVHD bzw. immunmodulatorischen Interventionen wie der Reduktion der systemischen Immunsuppression oder Donor-Lymphozyten-Infusionen korreliert. Die auf diese Weise erreichte Eradikation von MRD ist bei der Mehrzahl der Patient*innen dauerhaft und mit einer anhaltenden klinischen Krankheitsfreiheit verbunden [192], [193], [186], [194].
6.2.2 Existiert ein kuratives Potenzial?
Das geringe Rezidivrisiko – auch über lange Nachbeobachtungszeit – von Patient*innen, die ein Jahr nach allo-SZT MRD-Negativität erreicht haben, spricht dafür, dass ein größerer Teil dieser Patient*innen tatsächlich „geheilt“ sein könnte. Dies ist unabhängig vom Vorhandensein klinischer oder genetischer Hochrisikokriterien vor der Transplantation. Allerdings werden vereinzelt auch nach Jahren noch MRD-Rekonversionen mit nachfolgenden klinischen Rezidiven beobachtet [188] sodass der Befund einer definitiven Heilung im Einzelfall grundsätzlich nicht gestellt werden kann.
6.2.3 Risiken
Die Risiken der Behandlung konnten in den letzten Jahren kontinuierlich reduziert werden. Dies trifft insbesondere für die Frühmortalität (innerhalb der ersten 100 Tage nach Transplantation) zu, die in den initialen Analysen von Transplantationen mit klassischer myeloablativer Konditionierung (myeloablative conditioning, MAC) bis zu 30 % betragen hatte [179]. Die Einführung von Konditionierungsstrategien mit reduzierter Intensität (RIC Allo-SZT) sowie weitere methodische Verbesserungen (Spenderauswahl, supportive Behandlung) haben ermöglicht, die 100-Tage-Mortalität der allo-SZT bei CLL durchgängig unter 10 % zu senken [184], [195], [196], [197], [198]. Auch bei Verwendung reduzierter Konditionierungsregimes kommt es jedoch vor allem in den ersten 2 Jahren nach allo-SZT zu weiteren Todesfällen, die im Wesentlichen mit den immunologischen Komplikationen des Verfahrens im Zusammenhang stehen. In aktuelleren Studien [199], [200], [201] aus der Signalwegsinhibitor-Ära wurde jedoch eine 2-Jahres-NRM-Inzidenz von teils unter 15% beobachtet, so dass sich die generelle Risikoverminderung der allo-SZT auch bei der CLL bemerkbar macht [202].
Hauptverantwortlich für die NRM nach allo-SZT ist die akute bzw. chronische Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (graft-versus-host disease, GvHD). Eine klinisch relevante (Grad 2-4) akute GvHD tritt mit einer Inzidenz von 30-45% auf [180], [184], [195], [197], bei einer Metaanalyse zeigte sich hier eine Inzidenz von 46% für RIC und MAC [203]. Bis zu 20% aller Patient*innen entwickeln eine schwerwiegende (Grad 3-4) akute GvHD [180], [196], [184], [195], [197], die aufgrund von Therapierefraktärität oder infektiologischen Komplikationen häufig zum Tode führt.
Infekte stellen auch die Haupttodesursache bei chronischer GVHD dar, die in Abhängigkeit von der eingesetzten immunmodulierenden Strategie bei bis zu 60 % der Patient*innen, die wegen einer CLL einer RIC allo-SZT unterzogen wurden, in extensiver Form auftritt [184], [196], [175], [197]und im Kontext anderer Faktoren bei etwa einem Viertel der transplantierten Patient*innen zu einer signifikanten Beeinträchtigung der Lebensqualität führt [204].
6.3 Stellenwert der Stammzelltransplantation bei CLL
6.3.1 Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation bei CLL
Bei geeigneten Patient*innen mit dokumentiertem Therapieversagen von mindestens einer Signalwegsinhibitorklasse (BTK-Inhibitoren / BCL2-Inhibitoren) und gleichzeitig vorhandenem genetischen Hochrisiko (TP53-Aberration und/oder komplexer Karyotyp) kann eine allogene Stammzelltransplantation in Betracht gezogen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Bei refraktären Krankheitsverläufen bei genetisch definierter Hochrisiko-Erkrankung einer CLL sollte eine allogene Stammzelltransplantation in Betracht gezogen werden.Bei geeigneten Patient*innen mit dokumentiertem Therapieversagen von zwei verschiedenen Signalwegsinhibitorklassen (BTK-Inhibitoren und BCL2-Inhibitoren) sollte eine allogene Stammzelltransplantation in Betracht gezogen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Bei Patienten mit dokumentiertem Therapieversagen unter Ibrutinib oder Idelalisib (mit Rituximab oder Ofatumumab) in der Rezidivsituation sollte (erst nach einem erneuten Salvage-Versuch) eine allogene Stammzelltransplantation in Betracht gezogen werden.Bei geeigneten Patient*innen mit Richter-Transformation sollte eine allogene Stammzelltransplantation in Betracht gezogen werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Overall Survival
⊕⊕⊕⊝Progression-free Survival
⊕⊕⊕⊝Overall Response Rate
⊕⊕⊝⊝Complete Remission
keine DatenSafety
keine DatenQuality of life
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [205]
Die Verfügbarkeit von Signalwegsinhibitoren, namentlich der Bruton’s-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTK-Inhibitoren) und des BCL2-Antagonisten Venetoclax, hat die Therapiealgorithmen der CLL neu definiert, sodass derzeit eine chemotherapiefreie Behandlung sowohl in der Primär- als auch in der Rezidivsituation als Standard angesehen wird. Da sich die Prognose auch der Patient*innen mit Hochrisiko-CLL durch diese modernen Therapien deutlich verbessert hat, stellt sich die Frage der allo-SZT nur noch für eine kleine Minderheit der Patient*innen mit untransformierter CLL [206].
Vor diesem Hintergrund hat sich die Transplantationsindikation bei der vormaligen Hochrisiko-CLL relativiert und ist unter Berücksichtigung des jeweiligen Krankheits- und Transplantations-spezifischen Risikos individuell zu diskutieren [207].
Eine allogene Stammzelltransplantation sollte bei geeigneten Patient*innen mit CLL mit folgendem Risikoprofil in Betracht gezogen werden (siehe auch Kapitel Krankheitsspezifische Kriterien: Determinanten des individuellen Krankheitsrisikos und Kapitel Patientenspezifische Kriterien: Determinanten des individuellen Transplantationsrisikos):
- Bei geeigneten Patient*innen mit dokumentiertem Therapieversagen von zwei verschiedenen Signalwegsinhibitorklassen (BTK-Inhibitoren und BCL2-Inhibitoren)
- Bei geeigneten Patient*innen mit Richter-Transformation, die klonal verwandt ist [208], [209], [205].
Eine allogene Stammzelltransplantation kann bei geeigneten Patient*innen mit CLL mit folgendem Risikoprofil in Betracht gezogen werden (siehe auch Kapitel Krankheitsspezifische Kriterien: Determinanten des individuellen Krankheitsrisikos und Kapitel Patientenspezifische Kriterien: Determinanten des individuellen Transplantatiosrisikos):
- Bei geeigneten Patient*innen mit dokumentiertem Therapieversagen von mindestens einer Signalwegsinhibitorklasse (BTK-Inhibitoren / BCL2-Inhibitoren) und gleichzeitig vorhandenem genetischem Hochrisiko (TP53-Aberration und/oder komplexem Karyotyp).
6.3.2 Krankheitsspezifische Kriterien: Determinanten des individuellen Krankheitsrisikos
Die allo-SZT ist derzeit die einzige Heilungsmöglichkeit für Patient*innen mit CLL [188], [210]. Sie bietet die Möglichkeit einer langfristigen Krankheitskontrolle sogar bei Patient*innen mit ungünstigem biologischen und klinischen Risikoprofil, sowie bei Patient*innen mit Therapieversagen von Signalwegsinhibitoren [191], [199], [211].
Das Gesamt- und krankheitsfreie Überleben liegt nach 2 Jahren bei 70-75% bzw. 50-60% [212], [213] und nach 5 Jahren bei 50-60% bzw. 35-45% [180], [184], [195], [196], [214], [215], [198]. MRD-Verlaufskontrollen zeigen, dass bei einem Teil der Patient*innen minimale Resterkrankung nicht mehr nachweisbar ist. Diese Patient*innen haben dann ein besonders niedriges Rückfallrisiko [194].
Demgegenüber können weder Venetoclax noch – zumindest in der Rezidivsituation – BTK-Inhibitoren den ungünstigen prognostischen Effekt von TP53-Aberrationen neutralisieren [55], [216], [129], [77]. Allerdings ist der nachteilige Effekt von TP53-Alterationen auf die Krankheitskontrolle durch BTK-Inhibitoren in der Rezidivsituation nicht dramatisch. Weitere Aspekte, die die Transplantationsindikation bei Versagen von nur einer Substanzklasse relativieren, sind die Dauer des Ansprechens auf Venetoclax (wenn als Primärtherapie eingesetzt), das Erreichen von uMRD unter Venetoclax (wenn als Rezidivtherapie nach BTKi-Versagen eingesetzt) [216]und die absehbare Verfügbarkeit weiterer Substanzklassen wie z.B. der nicht-kovalent bindenden BTKi [172].
Patient*innen mit Versagen beider Signalwegsinhibitorklassen (doppelrefraktäre Patient*innen) haben eine schlechte Prognose mit einem medianen Gesamtüberleben von unter 3 Jahren [170]. Bei dieser Patientengruppe könnte die allo-SZT zu einer prognostischen Verbesserung führen, auch wenn höhergradige Evidenz hierfür nicht existiert.
Patient*innen, die eine Kombination von Venetoclax und BTK-Inhibitoren mit limitierter Therapiedauer als Erstlinienbehandlung erhalten haben, würden nur dann als „doppelrefraktär“ gelten, wenn das Therapieversagen während der aktiven Behandlungsphase aufgetreten ist, ansonsten wären sie lediglich als Venetoclax-Versager einzustufen.
6.3.3 Patientenspezifische Kriterien: Determinanten des individuellen Transplantationsrisikos
Alter [195], [214], Remissionsstatus bei Transplantation [195] und Begleiterkrankungen des*der Patient*in [184], sowie die Spenderkompatibilität sind Faktoren, die das Risiko der allo-SZT allgemein beeinflussen. Standardisierte Risikoscores wie der HCT-CI oder der EBMT- Risikoscore können genutzt werden, um das Mortalitätsrisiko eines*einer individuellen Patient*in besser einschätzen zu können.
6.4 Zeitpunkt und Durchführung der allogenen Stammzelltransplantation
Die allo-SZT erfolgt, wenn die Transplantationsindikation unter Berücksichtigung der Determinanten des individuellen Transplantationsrisikos und des Patientenwunsches gestellt ist, und idealerweise nachdem durch einen erneuten Therapiewechsel ein Ansprechen erreicht wurde.
6.4.1 Konditionierungsintensität (Myeloablativ versus reduzierte Intensität)
Die Konditionierung bei Patient*innen mit responsiver CLL sollte Intensitäts-reduziert durchgeführt werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊝⊝
Overall Survival
⊕⊕⊝⊝Progression-free Survival/ Event-free Survival
⊕⊕⊝⊝Safety
⊕⊕⊝⊝Complete Remission
keine DatenQuality of Life
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [203]
Änderungshinweis
Die Konditionierung bei Patienten mit responsiver CLL sollte Intensitäts-reduziert durchgeführt werden.Die Konditionierung bei Patient*innen mit refraktärer CLL kann mit myeloablativer Konditionierung erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
In nahezu allen prospektiven Studien zur Hochrisiko-CLL, in denen Patient*innen eine allo-SZT erhalten haben, wurde eine reduzierte Konditionierungsstrategie (RIC) verfolgt. Diese Studien, die mehr als 400 Patient*innen umfassen, zeigen relativ übereinstimmend gute Ergebnisse. Dagegen weisen myeloablative Konditionierungsstrategien in kleineren Einzelzentrums-Studien und Register-Analysen eine hohe Frühmortalität von bis zu 50% auf [181], [183]. Eine Registeranalyse an 684 Patient*innen mit CLL, die zwischen 2000 und 2011 transplantiert wurden, konnte allerdings keinen Nachteil einer myeloablativen Konditionierung zeigen [217]. Demgegenüber kam eine systematische Metaanalyse zu dem Schluss, dass aufgrund der niedrigeren NRM und den etwas besseren Gesamtüberlebensdaten eine RIC bevorzugt werden sollte [203].
Eine RIC allo-SZT stellt demnach das Standardverfahren für allo-SZT bei Patient*innen mit responsiver CLL dar. Die myeloablative Konditionierung kann bei jüngeren Patient*innen in gutem Allgemeinzustand und mit refraktärer Erkrankung erwogen werden.
6.4.2 Konditionierung
Kombinationen von Fludarabin mit Alkylanzien bzw. reduzierter Ganzkörperbestrahlung sollten bevorzugt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Keine Studie konnte bisher einen Vorteil für eine spezifische RIC-Strategie bei der CLL nachweisen.
Folgende in Phase-II-Studien und in Kohortenanalysen geprüfte, dosisreduzierte Protokolle sollten bevorzugt werden:
6.4.3 Spenderart: HLA-idente*r Geschwisterspender*in versus gut passende*r Fremdspender*in
Ein*e HLA-identische*r Geschwisterspender*in sollte für eine allogene Stammzelltransplantation bei der CLL wann immer möglich bevorzugt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Ein*e HLA-identische*r Geschwisterspender*in sollte für allo-SZT bei der CLL, wann immer möglich bevorzugt werden. Jedoch ist ein*e HLA-identische*r Fremdspender*in eine sinnvolle und gute Alternative, wenn ein*e HLA-identische*r Geschwisterspender*in nicht verfügbar ist. Die Überlebensraten von Patient*innen nach einer allo-SZT von einem nichtpassenden Fremdspender*in sind niedriger aufgrund einer erhöhten nicht rezidiv-bedingten Mortalität [218]. Grundsätzlich gelten für Patient*innen mit CLL die allgemeinen Kriterien zur Spenderauswahl [219].
6.5 Stellenwert der CAR T-Zelltherapie
Es gibt zunehmende Evidenz, dass mit einer CD19-gerichteten CAR T-Zelltherapie eine langfristige Krankheitskontrolle bei ausgewählten Patient*innen mit fortgeschrittener CLL erreicht werden kann [220], [221]. Bisher ist jedoch kein zugelassenes CAR-T-Zellprodukt in dieser Indikation verfügbar. Daher erfolgt aktuell eine CAR-T-Zelltherapie nur im Rahmen von klinischen Studien.
Evidenztabellen
Aulakh et al. 2020
| Referenz/ Studientyp | Untersuchte Studien | (Verglichene) Intervention(en) | Untersuchte Endpunkte | Ergebnisse | Methodische Bemerkungen | Literaturbelege/ eingeschlossene Publikationen |
|
Aulakh 2020 SR/MA |
Cohort single-arm studies
Inclusion Criteria:
Exclusion Criteria:
included < 10 patients or represented case reports |
A: allo-HCT in pts. with RS
(No RCTs comparing allo-HCT with any other treatment modality in pts. with RS) no control |
OS PFS ORR CR Relapse after allo-HCT |
3 studies representing single institution data and one representing registry data from EBMT (N = 72)
Descriptive statistics:
Results: OS (n = 72): rate: 0.49 (95% CI: 0.29 - 0.69)
PFS (n = 52): rate: 0.30 (95% CI: 0.18 - 0.44)
ORR (n = 47): rate: 0.79 (95% CI: 0.50 - 0.98)
CR (n = 47): rate: 0.33 (95% CI: 0.04 - 0.71)
Relapse (n = 52): rate: 0.28 (95% CI: 0.09 - 0.52) |
Methodological quality of studies (assessed using Newcastle–Ottawa scale modified for single-arm cohort studies) according to the authors:
“All included studies enrolled were at low risk for the representativeness of the cohort, except the study by Cwynarski et al. All other parameters for methodological quality assessment were judged to be at low risk for all included studies.”
Overall confidence in results of SR (AMSTAR-2): Low (no discussion of RoB or heterogeneity, no publication bias, no protocol available, no sufficient description of included studies) |
Tsimberidou et al. 2006 Cwynarski et al. 2012 Rozovski et al. 2015 Kharfan-Dabaja et al. 2017 |
Bewertung der Evidenz nach GRADE (Allogene Stammzelltransplantation bei Richter-Transformation)
| Startpunkt der Bewertung | Design | Endpunkt | Verzerrungsrisiko | Inkonsistenz | Indirektheit | Impräzision | Weitere Überlegungen | Gesamtqualität |
| High | 1 SR/ MA | Overall Survival | / | / | / | -1 (few pts.) | / |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
| High | 1 SR/ MA | Progression-free Survival | / | / | / | -1 (few pts.) | / |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
| High | 1 SR/ MA | Overall Response Rate | / | / | / | -1 (few pts.) | / |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
| High | 1 SR/ MA | Complete Remission | / | -1 (high heterogeneity among the included studies) | / | -1 (few pts.) | / |
⊕⊕⊝⊝ Low |
Kharfan-Dabaja 2018
| Referenz/ Studientyp | Untersuchte Population | (Verglichene) Intervention(en) | Untersuchte Endpunkte | Ergebnisse | Methodische Bemerkungen | Literaturbelege/ eingeschlossene Publikationen |
|
Kharfan-Dabaja 2018 SR/MA |
Retrospective and prospective studies
Inclusion Criteria:
Exclusion Criteria: Review/ case report
|
A: RIC (Reduced-intensity conditioning) allo-HCT B: MAC (Myeloablative conditioning) allo-HCT |
OS PFS/ EFS Safety (grade 2–4 acute graft-versus host disease (GVHD), chronic GVHD all grades) CR
|
14 studies evaluated efficacy of allo-HCT in setting of MAC regimens, 26 studies reported outcomes of RIC allo-HCT, 6 studies reported aggregated outcomes and 2 studies reported aggregated outcome for patients with CLL and other hematologic malignancies (N = 1903)
Descriptive statistics:
Results: OS: A: 60% (95% CI: 56 – 65) (n= 780 pts.) B: 51% (95% CI: 42 – 61) (n= 507 pts.)
PFS/ EFS: A: 46% (95% CI: 41 – 52) (n= 769 pts.) B: 41% (95% CI: 32 – 50) (n= 419 pts.)
CR: A: 63% (95% CI: 57 – 74) (n= 382 pts.) B: 58% (95% CI: 48 – 67) (n= 114 pts.)
Safety: Grade 2-4 GVHD: A: 46% (95% CI: 41 – 52) (n= 278 pts.) B: 46% (95% CI: 40 – 52) (n= 596 pts.) Chronic GVHD: A: 53% (95% CI: 46 – 63) (n= 471 pts.) B: 59% (95% CI: 46 – 71) (n= 278 pts.) |
Methodological quality of studies (assessed using Newcastle–Ottawa scale modified for single-arm cohort studies) according to the authors: 22/37 studies were classified as unclear/high risk of bias for representativity of the sample Overall confidence in results of SR (AMSTAR-2): low (no RoB discussion, no protocol or registration, no publication bias, no list of excluded studies) |
Arai et al. 2012 Brown et al. 2006 Caballero et al. 2005 Delgado et al. 2008 a/b Delgado et al. 2009 Delioukina et al. 2011 Doney et al. 2002 Dreger et al. 2003 Dreger et al. 2010/2013 Esteve et al. 2001 Gribben et al. 2005 Jaglowski et al. 2012 Khouri et al. 1997/2002 Khouri et al. 2004 Khouri et al. 2007 Khouri et al. 2011 Laurenti et al. 2011 Machaczka et al. 2013 Machaczka et al. 2012 Malhotra et al. 2008 McClune et al. 2012 a/b Michallet et al. 1991 Michallet et al. 2013 Mortensen et al. 2012 Paveltic et al. 2005 Pavletic et al. 2000 Pavletic et al. 2007 Richardson et al. 2013 Ritgen et al. 2004 Ritgen et al. 2008 Sabloff et al. 2014 Schetelig et al. 2003 Shaffer et al. 2013 Soligo et al. 2004 Sorror et al. 2008 Toze et al. 2005 Wondergem et al. 2014 |
Bewertung der Evidenz nach GRADE (Konditionierung, zelluäre Therapien)
| Startpunkt der Bewertung | Design | Endpunkt | Verzerrungsrisiko | Inkonsistenz | Indirektheit | Impräzision | Weitere Überlegungen | Gesamtqualität |
| High | 1 SR/ MA | Overall Survival | -1 (overall confidence in evidence is low) | / | -1 (not only CLL pts.) | / | / |
⊕⊕⊝⊝ Low |
| High | 1 SR/ MA | Progressive-free Survival/ Event-free Survival | -1 (overall confidence in evidence is low) | / | -1 (not only CLL pts.) | / | / |
⊕⊕⊝⊝ Low |
| High | 1 SR/ MA | Safety | -1 (overall confidence in evidence is low) | / | -1 (not only CLL pts.) | / | / |
⊕⊕⊝⊝ Low |
| High | 1 SR/ MA | Complete Remission | -1 (overall confidence in evidence is low) | / | -1 (not only CLL pts.) | / | / |
⊕⊕⊝⊝ Low |
Literaturhinweise
[175] Sutton, L., Chevret, S., Tournilhac, O., Divine, M., Leblond, V., Corront, B., et.al. Autologous stem cell transplantation as a first-line treatment strategy for chronic lymphocytic leukemia: a multicenter, randomized, controlled trial from the SFGM-TC and GFLLC, Blood, 2011. 117 (23): p. 6109-19., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21406717
[176] Brion, A., Mahe, B., Kolb, B., Audhuy, B., Colombat, P., Maisonneuve, H., et.al. Autologous transplantation in CLL patients with B and C Binet stages: final results of the prospective randomized GOELAMS LLC 98 trial, Bone Marrow Transplant, 2012. 47 (4): p. 542-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21725374
[177] Magni, M., Di Nicola, M., Patti, C., Scime, R., Mule, A., Rambaldi, A., et.al. Results of a randomized trial comparing high-dose chemotherapy plus Auto-SCT and R-FC in CLL at diagnosis, Bone Marrow Transplant, 2014. 49 (4): p. 485-91., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24442244
[178] Dreger, P., Dohner, H., McClanahan, F., Busch, R., Ritgen, M., Greinix, H., et.al. Early autologous stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: long-term follow-up of the German CLL Study Group CLL3 trial, Blood, 2012. 119 (21): p. 4851-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22490331
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[180] Schetelig, J., Thiede, C., Bornhauser, M., Schwerdtfeger, R., Kiehl, M., Beyer, J., et.al. Evidence of a graft-versus-leukemia effect in chronic lymphocytic leukemia after reduced-intensity conditioning and allogeneic stem-cell transplantation: the Cooperative German Transplant Study Group, J Clin Oncol, 2003. 21 (14): p. 2747-53., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12860954
[181] Dreger, P., Brand, R., Milligan, D., Corradini, P., Finke, J., Lambertenghi Deliliers, G., et.al. Reduced-intensity conditioning lowers treatment-related mortality of allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: a population-matched analysis, Leukemia, 2005. 19 (6): p. 1029-33., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15830011
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[183] Pavletic, S. Z., Khouri, I. F., Haagenson, M., King, R. J., Bierman, P. J., Bishop, M. R., et.al. Unrelated donor marrow transplantation for B-cell chronic lymphocytic leukemia after using myeloablative conditioning: results from the Center for International Blood and Marrow Transplant research, J Clin Oncol, 2005. 23 (24): p. 5788-94., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16043827
[184] Sorror, M. L., Storer, B. E., Sandmaier, B. M., Maris, M., Shizuru, J., Maziarz, R., et.al. Five-year follow-up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia treated with allogeneic hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning, J Clin Oncol, 2008. 26 (30): p. 4912-20., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18794548
[185] Toze, C. L., Galal, A., Barnett, M. J., Shepherd, J. D., Conneally, E. A., Hogge, D. E., et.al. Myeloablative allografting for chronic lymphocytic leukemia: evidence for a potent graft-versus-leukemia effect associated with graft-versus-host disease, Bone Marrow Transplant, 2005. 36 (9): p. 825-30., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16151430
[186] Farina, L., Carniti, C., Dodero, A., Vendramin, A., Raganato, A., Spina, F., et.al. Qualitative and quantitative polymerase chain reaction monitoring of minimal residual disease in relapsed chronic lymphocytic leukemia: early assessment can predict long-term outcome after reduced intensity allogeneic transplantation, Haematologica, 2009. 94 (5): p. 654-62., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19377072
[187] Hahn, M., et al., Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for poor-risk CLL: dissecting immune-modulating strategies for disease eradication and treatment of relapse.Bone Marrow Transplant, 2015. p. 1279-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26146810/
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