Leitlinienprogramm OnkologieChronische lymphatische Leukämie (CLL)

12. Qualitätsindikatoren – Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Version 2.0 · Dezember 2024 · AWMF 018-032OL
Leitlinienprogramm Onkologie · Deutsche Krebsgesellschaft · Deutsche Krebshilfe · AWMF

Autor: Martin Utzig

Arbeitsgruppenmitglieder: Barbara Eichhorst, Ulrike Holtkamp, Nadine Kutsch, Sebastian Fetscher

Qualitätsindikatoren sind Messgrößen, deren Erhebung der Beurteilung der Qualität der zugrunde liegenden Strukturen, Prozesse bzw. Ergebnisse dient. Qualitätsindikatoren sind ein wichtiges Instrument des Qualitätsmanagements . Ziel ihres Einsatzes ist die stetige Verbesserung der Versorgung, indem die Ergebnisse der Versorgung dargestellt, kritisch reflektiert und wenn nötig verbessert werden. Die vorliegende Auswahl von Qualitätsindikatoren wurde gemäß der Methodik des Leitlinienprogramms Onkologie erstellt. Für den Ableitungsprozess konstituierte sich eine „Arbeitsgruppe Qualitätsindikatoren“ (AG QI). Diese erstellte das finale Set der Qualitätsindikatoren auf Grundlage der bereits bestehenden Qualitätsindikatoren der Leitlinie „Chronisch lymphatische Leukämie (CLL)“ (2018), der neuen starken Empfehlungen („soll“) der aktualisierten Leitlinie „Chronisch lymphatische Leukämie (CLL)“ sowie der Ergebnisse der Recherche nach bestehenden internationalen Qualitätsindikatoren. Ergebnisse der bereits bestehenden Qualitätsindikatoren aus den zertifizierten Krebszentren lagen vor und wurden der AG QI präsentiert. Die genaue Vorgehensweise und die Zusammensetzung der AG QI sind im Leitlinienreport zur Version 2 dargelegt.

Nach zwei Online-Sitzungen dieser AG wurden zwei der vier vorbestehenden Qualitätsindikatoren gestrichen, zwei vorbestehende Qualitätsindikatoren modifiziert und ein Qualitätsindikator neu definiert. Das finale Set besteht somit aus 3 QI (QI 1 und QI 3 unbesetzt).

Zusätzliche Informationen zur QI-Tabelle: 

Der Zähler ist stets eine Teilmenge des Nenners. Die drei Qualitätsindikatoren sind mit dem onkologischen Basisdatensatz der Krebsregister zu dokumentieren. (Stand: 05/2024).

Untersuchungsverfahren für die Initialdiagnostik der CLL (gestrichen 2024)

Qualitätsziel / Referenzbereich

Rationale für Streichung: Missverhältnis von Erhebungsaufwand und Nutzen/Verbesserungspotential.

Referenz-Empfehlungen

Bestimmung TP53-Deletions- und TP53-/IGHV-Mutationsstatus vor erster systemischer CLL-Therapie (modifiziert 2024)

Zähler

Pat. des Nenners mit: - Bestimmung des TP53-Deletions- und Mutationsstatus (FISH hinsichtlich del17p und TP53-Mutationsanalyse ≤ 12 Wochen vor Therapiebeginn) und - Erhebung des IGHV-Mutationsstatus

Nenner

Alle Pat. mit Diagnose einer CLL und erster systemischer Therapie

Qualitätsziel / Referenzbereich

Empfehlungsgrad: A

Level of Evidence/GRADE-Bewertung: 

⊕⊕⊝⊝ (overall survival) (IGHV-Status, FISH zur Bestimmung der del(17p))
⊕⊕⊕⊝ (Progression-free survival) (IGHV-Status, FISH zur Bestimmung der del(17p))
keine Daten: QoL, safety

Qualitätsziel:

Möglichst häufig Bestimmung des TP53-Deletions- und Mutationsstatus (FISH hinsichtlich del17p und TP53-Mutationsanalyse ≤ 12 Wochen vor Beginn der ersten systemischen Therapie) und Erhebung des IGHV-Mutationsstatus

Referenz-Empfehlungen

3.12 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2024

Folgende Untersuchungsverfahren sollen vor Einleitung einer neuen Therapielinie zur Anwendung kommen:

  • Bestimmung des TP53-Deletions- und Mutationsstatus (FISH hinsichtlich del(17)(p13) und TP53-Mutationsanalyse)
  • Erhebung des IGHV-Mutationsstatus (sofern noch nicht bekannt)
Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊝⊝

Overall survival (IGHV Status; FISH zur Bestimmung der del(17p))


⊕⊕⊕⊝

Progression-free survival (IGHV Status; FISH zur Bestimmung der del(17p))


keine Daten

Quality of life


keine Daten

Safety

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[25]
ÄnderungshinweisFolgende Untersuchungen sollten bei klinischer Progression oder Rezidiv mit gestellter Therapieindikation sowie vor jedem Therapiebeginn oder einer Therapieänderung zur Anwendung kommen: FISH-Untersuchung hinsichtlich del(11)(q22.3), Erhebung des IGHV-Mutationsstatus, Bestimmung von Serummarkern (β2MG, TK), Abdomensonographie.
Evidenztabellen (3)Parikh et al. 2016; Bewertung der Evidenz nach GRADE (molekulargenetische Diagnostik vor Therapieeinleitung: IGHV Mutationsstatus); Bewertung der Evidenz nach GRADE (zytogenetische Diagnostik vor Therapieeinleitung: FISH zur Bestimmung der del17p)

Empfehlung im Kapitel

Keine alleinige Chemotherapie als Erstlinientherapie bei CLL (gestrichen 2024)

Qualitätsziel / Referenzbereich

Rationale für Streichung: Wegfall der zugrunde liegenden starken Empfehlung. 

Referenz-Empfehlungen

Einschluss von Pat. mit Rezidiv in klinische Studien (modifiziert 2024)

Zähler

Pat. des Nenners, die in eine klinische Studie eingeschlossen sind

Nenner

Alle Pat. mit CLL und Rezidiv und Therapie

Qualitätsziel / Referenzbereich

EK, starker Konsens

Qualitätsziel:

Möglichst häufig Einschluss von Pat. mit einem Rezidiv in klinische Studien

Referenz-Empfehlungen

5.2 · Konsensbasierte Empfehlung · modifiziert 2024

Patient*innen mit einem Rezidiv soll, sofern eine passende klinische Studie verfügbar ist, die Therapie im Rahmen einer klinischen Studie angeboten werden.

Konsens
Starker Konsens
ÄnderungshinweisPatienten mit einem Rezidiv soll, sofern eine passende klinische Studie verfügbar ist und keine Ausschlusskriterien eine Teilnahme verhindern, die Therapie im Rahmen einer klinischen Studie angeboten werden.

Empfehlung im Kapitel

Bcl-2- oder BTK-Inhibitor-basierten Therapie als Erstlinientherapie (neu 2024)

Zähler

Pat. des Nenners mit einer Bcl-2- oder BTK-Inhibitor-basierten Therapie

Nenner

Alle Pat. mit CLL und Erstlinientherapie

Qualitätsziel / Referenzbereich

Empfehlungsgrad: A

Level of Evidence/GRADE-Bewertung: 

⊕⊕⊕⊝ overall survival
⊕⊕⊕⊝ Progression-free survival)
⊕⊕⊝⊝ QoL
⊕⊕⊕⊝ safety

Qualitätsziel:
möglichst häufig Bcl-2- oder BTK-Inhibitor-basierte Therapie in der Erstlinie

Referenz-Empfehlungen

4.3 · Evidenzbasierte Empfehlung · neu 2024

Patient*innen mit CLL sollen in der Erstlinienbehandlung mit einer BCL2- oder BTK-Inhibitor-basierten Therapie behandelt werden.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊝⊝

Overall survival


⊕⊕⊕⊝

Progression-free survival


⊕⊕⊝⊝

Quality of life


⊕⊕⊕⊝

Safety

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[62] [77] [118] [119]
Evidenztabellen (6)Al-Sawaf et al. 2023 (CLL14); Barr et al. 2022 (RESONATE); Nutzenbewertung A20-104: Acalabrutinib (Kombination mit Obinutuzumab, Erstlinie; ELEVATE-TN); Nutzenbewertung A20-105: Acalabrutinib (Monotherapie, Erstlinie, ELEVATE-TN); Nutzenbewertung A22-130: Zanubrutinib (Monotherapie, Erstlinie; SEQUOIA); Bewertung der Evidenz nach GRADE (Erstlinienbehandlung mit einer Bcl-2- oder BTK-Inhibitor)

Empfehlung im Kapitel

Evidenztabellen

Parikh et al. 2016
Referenz/ Studientyp Untersuchte Studien  (Verglichene) Intervention(en) Untersuchte Endpunkte Ergebnisse Methodische Bemerkungen  Literaturbelege/ eingeschlossene Publikationen 

Parikh 2016

SR/MA

Studies on the prognostic value of
IGHV mutation status and/ or FISH testing in CLL

  • Searched s from January 1999 to April 2015
  • Ovid, MEDLINE, Ovid EMBASE, Ovid CENTRAL, Web of Science, Scopus

 

Inclusion Criteria:

  • full-length publications reporting on the prognostic value (eg, PFS and/or
    OS) of IGHV and/or FISH
  • patients with newly diagnosed CLL
  • at least 200 patients

Exclusion Criteria:

  • abstracts, reviews, clinical trials
  • less than 200 patients
  • focus on treated patients
  • did not report on
    PFS or OS

Prognostic factors:

- Molecular genetic diagnostics: IGHV status

- Cytogenetic diagnostics: FISH for detection of del17p status

 

OS 

PFS

31 observational studies on prognostic value with 20.160 CLL patients included

 

Descriptive statistics:

  • Age (median): 64
  • Sex (male/female): more males generally included
  • Stage: all (Rai/Binet)

 

 

Results:

IGHV mutation status:

OS (13 studies, n = 12.958):

HR: 2.43 (95% CI: 1.97 - 2.99; p < .0001)- in favour of mutated (vs. unmutated) IGHV status 

 

PFS (15 studies, n = 10.522):

HR: 3.22 (95% CI: 2.80 - 3.72; p < .0001)- in favour of mutated (vs. unmutated) IGHV status

FISH del17p:

OS (11 studies, n = 7.045):

HR: 2.98 (95% CI: 2.13 - 4.19; p < .0001)- in favour of "without del17p" detected by FISH (vs. "with del17p" detected by FISH)

 

PFS (7 studies, n = 5.505):

HR: 2.09 (95% CI: 1.59 - 2.75; p < .0001)- in favour of "without del17p" detected by FISH (vs. "with del17p" detected by FISH)

Methodological quality of studies:

not reported

 

Overall confidence in results of SR (AMSTAR-2):

low (no assessment of RoB, no assessment of publication bias, no protocol available)

Damle 1999

Hamblin 1999

Döhner 2000

Rassenti 2004

Gattei 2008

Morabito 2009

Cahill 2012

González-Gascón 2014

Oliveira 2015

Kröber 2002

Oscier 2002

Pflug 2014

Silvina 2011

Wierda 2011

Lionetti 2014

Baliakas 2009

Delgado 2009

Haferlach 2010

Shanafelt 2010

Kaderi 2011

Ouillette 2011

Pepper 2012

Bulian 2012

Lech-Maranda 2013

Mansouri 2013

Perbellini 2014

Rossi 2013

Baumann 2014

Gentile 2014

Houldsworth 2014

Jeromin 2014
Bewertung der Evidenz nach GRADE (molekulargenetische Diagnostik vor Therapieeinleitung: IGHV Mutationsstatus)
Startpunkt der Bewertung Design Endpunkt Verzerrungsrisiko Inkonsistenz Indirektheit Impräzision Weitere Überlegungen Gesamtqualität
High 1 SR/MA Overall Survival / -1  (Heterogeneity, I2= 50%, was not explained by differing inclusion criteria) -1 (indirect setting: SR includes studies involving only patients at initial diagnosis; studies involving patients starting treatment were excluded) / /

⊕⊕⊝⊝
Low
High 1 SR/MA Progression-free Survival / / -1 (indirect setting: SR includes studies involving only patients at initial diagnosis; studies involving patients starting treatment were excluded) / /

⊕⊕⊕⊝
Moderate

/

Bewertung der Evidenz nach GRADE (zytogenetische Diagnostik vor Therapieeinleitung: FISH zur Bestimmung der del17p)
Startpunkt der Bewertung Design Endpunkt Verzerrungsrisiko Inkonsistenz Indirektheit Impräzision Weitere Überlegungen Gesamtqualität
High 1 SR/MA Overall Survival / -1  (Heterogeneity, I2= 50%, was not explained by differing inclusion criteria) -1 (indirect setting: SR includes studies involving only patients at initial diagnosis; studies involving patients starting treatment were excluded) / /

⊕⊕⊝⊝
Low
High 1 SR/MA Progression-free Survival / / -1 (indirect setting: SR includes studies involving only patients at initial diagnosis; studies involving patients starting treatment were excluded) / /

⊕⊕⊕⊝
Moderate

/

Al-Sawaf et al. 2023 (CLL14)
Referenz/ Studientyp Untersuchte Population (Verglichene) Intervention(en) Untersuchte Endpunkte Hauptergebnisse Methodische Bemerkung/ Evidenzklasse

Al-Sawaf 2023 (CLL14)

RCT

N = 432 Previously untreated pts. in need of therapy and with coexisting medical conditions

 

  • Median age (range): 72 years (41 - 89)
  • Stage: Binet stages A, B and C

 

Inclusion criteria:

  • ≥18 years
  • untreated chronic lymphocytic leukaemia
  • CIRS > 6
  • creatinine clearance of 30-69 mL/min
  • both CIRS and Creatinine-Clearance

 

Exclusion criteria: NR
 

A: Venetoclax + Obinutuzumab

(n = 216)

B: Chlorambucil + Obinutuzumab

(n = 216)

 OS
PFS
Safety (AEs, SAEs)
TTNT
undetectable MRD

OS:

A: 81.9% (40 deaths)

B: 77.0% (41 deaths)

HR: 0.72 (95% CI: 0.48 - 1.09)

PFS:

A: 62.6% (95% CI: 55.7 - 69.6)

B: 27.0% (95% CI: 20.6 - 33.4)

95% CI: 0.26 - 0.46

p < 0.0001

 

Safety: 

SAEs:

A: 59.9% (127 of 216)

B:  47.7% (102 of 216)

AEs (Grade 3-4):

A: 83% (176 of 212)

B: 76.2% (163 of 214)

 

5-year-TTNT:

A: 72.1%

B:42.8%

HR 0.42 (95% CI: 0.31 - 0.57)

 

MRD:

A:

uMRD level < 10-6: 39.8% 

10-6 ≤ uMRD level < 10-5: 66.2% 

uMRD level < 10-4 : 8.3% 

 

B:

uMRD level < 10-6: 6.5% 

10-6 ≤ uMRD level < 10-5:: 19.0% 

uMRD level < 10-4 : 32.9% 

 

Median MRD doubling time:

A: 80 days

B: 69 days

p = 0.0039

 Study Duration: August 7, 2015 – August 4, 2016
Median follow-up/data cutoff: 65.4 months months / 08.11.2021
ITT: Yes
Randomisation: Yes
Blinding: No
Funding: Open Access Funding enabled and organized by Project DEAL
Other limitations: None
Barr et al. 2022 (RESONATE)
Referenz/ Studientyp  Untersuchte Population (Verglichene) Intervention(en) Untersuchte Endpunkte Hauptergebnisse Methodische Bemerkungen/Evidenzklasse

Barr 2022 (RESONATE)

RCT 

N = 269 pts with previously untreated CLL

  •  Median age (range): A: 73 (65-89), B: 72 (65-90)
  • Stage: Rai stage 0/I/II/II (NR); III/IV (45.4%)

 

Most important Inclusion criteria:

  • ≥ 65 years
  • or more of the following comorbidities: creatinine clearance < 70 mL/min using the Cockcroft-Gault equation; platelet count <100,000/μL or hemoglobin < 10 g/dL clinically apparent autoimmune cytopenia; ECOG performance score = 1 or 2
  • Diagnosis of CLL/SLL that meets IWCLL diagnostic criteria
  • Active disease meeting at least 1 of the IWCLL criteria for requiring treatment
  • Measurable nodal disease by computed tomography
  • ECOG performance status of 0-2
  • Life expectancy > 4 months from randomization
  • platelet count ≥ 50,000/μL

 

Most important Exclusion criteria:

  • Known involvement of the central nervous system by lymphoma or leukemia
  • History or current evidence of Richter's transformation or prolymphocytic leukemia
  • Documentation of deletion of the short arm of chromosome 17: del(17p13.1) in more than 20% of cells examined on any pretreatment fluorescence in situ hybridization (FISH) or cytogenetic evaluation
  • Uncontrolled autoimmune hemolytic anemia or idiopathic thrombocytopenic purpura
  • Any previous treatment intended specifically to treat CLL/SLL

A: ibrutinib

(n = 136)

B: Chlorambucil

(n = 133)

 OS
PFS
Safety
ORR
CR

Median OS:

A: not reached

B: 89 months

HR: 0.453 (95% CI: 0.276 – 0.743)

 

OS at 7 years:

A: 78% (95% CI: 0.276 – 0.743)

HR vs B1:0.453

B: NR

 

Median PFS (8 years follow-up):

A: not reached (95% CI: 82.1 months - not estimable)

B: 15 months (95% CI: 10.2 - 19.4)

HR: 0.154 (95% CI: 0.108 – 0.220)

 

7-years-PFS:

A: 59%

B:9%

 

Safety:

Most frequent AEs of any grade:

A:

  • diarrhea (50%)
  • cough (37%)
  • fatigue (37%)

B: NR


ORR:

A: 92%

B: 37%

 

Median ORR:

A: not reached (95% CI: 83.8 months- Not estimable)

B: 29.7 months (95% CI: 5.2 - 40.4)

 

Median CR:

A: not reached (95% CI: Not extimable)

B: 48.8 months (95% CI: 3.3 – Not estimable)

Study Duration: NR

Median follow-up/data cutoff: 5 years (7.4 years only for the ibrutinib-arm)

ITT: Yes

Randomisation: Yes

Blinding: No

Funding: The authors dislose all conflicts of interest.

Other limitations: None
Nutzenbewertung A20-104: Acalabrutinib (Kombination mit Obinutuzumab, Erstlinie; ELEVATE-TN)

Acalabrutinib (chronisch lymphatische Leukämie; Kombination mit Obinutuzumab, Erstlinie)
Wirkstoff Acalabrutinib Handelsname Calquence
Pharmazeutischer Unternehmer AstraZeneca GmbH Beschlussdatum 03.06.2021
Anwendungsgebiet chronisch lymphatische Leukämie

Population/ZVT Titel Mortalität Morbidiät QoL Sicherheit Zusatznutzen
A Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt Ø

Es liegen keine Daten vor.

 Ø

Es liegen keine Daten vor.

 Ø

Es liegen keine Daten vor.

 Ø

Es liegen keine Daten vor.

 ist nicht belegt
ZVT Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR)
B Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt ↔

Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.

 ↓

Nachteil in der Symptomskala Diarrhö

 ↔

Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.

 ↑

Vorteile in den Endpunkten schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs sowie im Detail überwiegend Vorteile bei spezifischen UEs

 Anhaltspunkt: gering
ZVT Bendamustin in Kombination mit RituximaboderChlorambucil in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab
C Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation oder für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt ist Ø

Es liegen keine Daten vor.

 Ø

Es liegen keine Daten vor.

 Ø

Es liegen keine Daten vor.

 Ø

Es liegen keine Daten vor.

 ist nicht belegt
ZVT Ibrutinib
↑↑/↓↓: positiver/negativer statistisch signifkanter Effekt, hohe Aussagesicherheit; ↑/↓: positiver/negativer statistisch signifkanter Effekt, niedrige oder unklare Aussagesicherheit; ↔: kein signifikanter/relevanter Unterschied; ↓: n.b.: nicht bewertbar; Ø: keine Daten

Population A: Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die Nutzenbewertung eines neuen Anwendungsgebietes für den Wirkstoff Acalabrutinib + Obinutuzumab: Calquence in Kombination mit Obinutuzumab ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) indiziert.

In dem zu betrachtenden AWG wurden drei Patientengruppen unterschieden:
  1. Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt
  2. Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt
  3. Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation oder für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt ist
Patientengruppe a)

Die zweckmäßige Vergleichstherapie wurde vom G-BA wie folgt bestimmt:
  • Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR)
Der pharmazeutische Unternehmer hat keine Daten zum Nachweis des Zusatznutzens vorgelegt. Somit ist ein Zusatznutzen nicht belegt.

Population B: Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die Nutzenbewertung eines neuen Anwendungsgebietes für den Wirkstoff Acalabrutinib + Obinutuzumab: Calquence in Kombination mit Obinutuzumab ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) indiziert.

In dem zu betrachtenden AWG wurden drei Patientengruppen unterschieden:
  1. Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt
  2. Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt
  3. Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation oder für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt ist
Patientengruppe b)

Die zweckmäßige Vergleichstherapie wurde vom G-BA wie folgt bestimmt:
  • Bendamustin in Kombination mit Rituximab
oder
  • Chlorambucil in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab
Der pharmazeutische Unternehmer legt Daten einer relevanten Teilpopulation (Patienten, die nicht für eine Therapie mit FCR geeignet sind) der Studie ELEVATE-TN vor (Acalabrutinib + Obinutuzumab vs. Chlorambucil + Obinutuzumab).

In Bezug auf das Gesamtüberleben liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen vor.

In der Endpunktkategorie Morbidität zeigt sich für Symptomskala Diarrhö ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Acalabrutinib + Obinutuzumab.

In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich Vorteile hinsichtlich schwerer UE und Abbruch wegen UE. Diese zeigen sich insbesondere in Bezug auf akut auftretende Nebenwirkungen. Auch im Detail zeigen sich bei Betrachtung der spezifischen UE überwiegend Vorteile für Acalabrutinib + Obinutuzumab.

Für die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich Unsicherheiten durch die kurze Beobachtungszeit im Kontrollarm. Dadurch bedingt, sind auf Basis der Ereigniszeitanalysen nur vergleichende Aussagen für den Zeitraum der ersten 7 Monate nach Randomisierung abzuleiten.

Insgesamt wird ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen für Acalabrutinib + Obinutuzumab festgestellt.

A Randomized, Multicenter, Open-Label, 3 Arm Phase 3 Study of Obinutuzumab in Combination With Chlorambucil, Acalabrutinib (ACP-196) in Combination With Obinutuzumab, and Acalabrutinib Monotherapy in Subjects With Previously Untreated CLL (NCT02475681)
Short Name Design Population Intervention Comparator Outcomes
ELEVATE-TN
ACE-CL-007		 Randomized, Parallel Assignment, Phase 3 single-blind study Treatment-naive with Stage 1-4 and ECOG 0-2 Chronic Lymphocytic Leukemia 1. Acalabrutinib in Combination with Obinutuzumab (N=179)1
2. Acalabrutinib Monotherapy (N=179)2
3. Acalabrutinib Monotherapy (non FCR) (N=103)3
4. Acalaburtinib + Obinutuzumab (non FCR) (N=95)4		 1. Obinutuzumab in Combination with Chlorambucil (N=177)5
2. Chlorambucil + Obinutuzumab (non FCR) (N=99)6
  1. Primary: Progression-free survival
  2. Secondary: Objective response rate
  3. Secondary: Time to next treatment
  4. Secondary: Adverse events, Serious adverse events
  5. Secondary: Overall survival
Levels of Evidence
GRADE ⊕⊕⊕⊖a We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different.
1: Obinutuzumab IV infusions will be administered over a total of 6 treatment cycles. ACP-196 will be orally administered starting on Cycle 1 Day 1. Daily administration of ACP-196 will continue until disease progression or unacceptable toxicity.; 2: Acalabrutinib will be orally administered on Cycle 1 Day 1 until disease progression or unacceptable toxicity.; 3: Acalabrutinib will be orally administered to patients that are unsuitable for Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab (FCR) treatment on Cycle 1 Day 1 until disease progression or unacceptable toxicity; 4: Obinutuzumab IV infusions will be administered to patients that are unsuitable for Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab (FCR) over a total of 6 treatment cycles. ACP-196 will be orally administered starting on Cycle 1 Day 1. Daily administration of ACP-196 will continue until disease progression or unacceptable toxicity.; 5: Obinutuzumab IV infusions will be administered over a total of 6 treatment cycles. Chlorambucil will be orally administered on Days 1 and 15 of Cycles 1 through 6.; 6: Obinutuzumab IV infusions will be administered to patients that are unsuitable for Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab (FCR) treatment over a total of 6 treatment cycles. Chlorambucil will be orally administered on Days 1 and 15 of Cycles 1 through 6.
a: Open Label Study

Outcome Acalabrutinib in Combination with Obinutuzumab N=179 Obinutuzumab in Combination with Chlorambucil N=177 Effect Estimate GRADE
Acalabrutinib-obinutuzumab versus chlorambucil-obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial.: Sharman, JP 2020. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial.. ; 395 (10232); 1278-1291*
Dichotomous Outcomes
OS - Time To Event N=179 [; ] N=177 [; ] HR 0.47 [0.21; 1.06]; p=0.0577 ⊕⊕⊕⊕
PFS - Time To Event N=179 [; ] N=177 22.6 [20.2; 27.6] HR 0.1 [0.06; 0.17]; p<0.0001 ⊕⊕⊕⊖
Age
<65 N=35 N=24 HR 0.02 [0; 0.17]
≥65 N=144 N=153 HR 0.13 [0.07; 0.23]
Bulky disease
<5 cm N=131 N=116 HR 0.12 [0.06; 0.24]
≥5 cm N=46 N=55 HR 0.07 [0.02; 0.19]
Complex karyotype
No N=126 N=121 HR 0.11 [0.05; 0.21]
Yes N=29 N=32 HR 0.09 [0.03; 0.29]
del(11)(q22-3)
No N=148 N=143 HR 0.1 [0.05; 0.2]
Yes N=31 N=33 HR 0.09 [0.03; 0.26]
del(17)(p13,1) and TP53 mutation
No N=166 N=165 HR 0.1 [0.05; 0.18]
Yes N=13 N=12 HR 0.02 [0; 0.24]
del(17)(p13,1) and/or TP53 mutation
No N=154 N=152 HR 0.1 [0.05; 0.18]
Yes N=25 N=25 HR 0.1 [0.03; 0.34]
del(17)(p13,1) or TP53 mutation
No N=154 N=152 HR 0.1 [0.05; 0.18]
Yes N=25 N=25 HR 0.1 [0.03; 0.34]
ECOG-PS
0-1 N=169 N=168 HR 0.09 [0.05; 0.17]
2 N=10 [; ] N=9 HR 0.16 [0.03; 0.79]
Immunoglobulin heavy-chain variable gene mutation status
Mutated N=74 N=59 HR 0.15 [0.04; 0.52]
Unmutated N=103 N=116 HR 0.08 [0.04; 0.16]
Rai stage
0-II N=93 N=99 HR 0.04 [0.01; 0.12]
III-IV N=86 N=78 HR 0.18 [0.09; 0.35]
Sex
Female N=68 N=71 HR 0.12 [0.05; 0.29]
Male N=111 N=106 HR 0.09 [0.04; 0.18]
ORR - TuDD N=179 168 (93.85%) N=177 139 (78.53%) RR 0.83 [0.77; 0.91]; p=0.0000 ⊕⊕⊕⊖
AE (Any) N=178 171 (96.07%) N=169 167 (98.82%) RR 0.97 [0.94; 1.006]; p=0.1038 ⊕⊕⊕⊖
AE (CTCAE ≥3) N=178 125 (70.22%) N=169 118 (69.82%) RR 1.01 [0.876; 1.154]; p=0.9349 ⊕⊕⊕⊖
AE-D (Any) N=178 4 (2.25%) N=169 11 (6.51%) RR 0.35 [0.112; 1.063]; p=0.0639 ⊕⊕⊕⊖
AE-Disc (Any) N=178 20 (11.24%) N=169 25 (14.79%) RR 0.76 [0.439; 1.315]; p=0.3262 ⊕⊕⊕⊖
SAE (Any) N=178 69 (38.76%) N=169 37 (21.89%) RR 1.77 [1.261; 2.486]; p=0.0010 ⊕⊕⊕⊖
SAE (CTCAE ≥3) N=178 58 (32.58%) N=169 33 (19.53%) RR 1.67 [1.15; 2.421]; p=0.0070 ⊕⊕⊕⊖
Outcome Acalaburtinib + Obinutuzumab (non FCR) N=95 Chlorambucil + Obinutuzumab (non FCR) N=99 Effect Estimate GRADE
Modul 4 der Nutzenbewertung von Acalabrutinib (Calquence®): AstraZeneca GmbH 2020. Modul 4 der Nutzenbewertung von Acalabrutinib (Calquence®). **
Dichotomous Outcomes
OS - Time To Event N=99 N=95 HR 0.46 [0.14; 1.31]; p=0.1511 ⊕⊕⊕⊕
PFS - Time To Event N=99 N=95 23.2 [19.4; 27.8] HR 0.15 [0.08; 0.29]; p<0.0001 ⊕⊕⊖⊖a
EORTC QLQ-C30 (Fatigue) - TTC N=99 N=95 HR 1.54 [0.87; 2.79]; p=0.143 ⊕⊖⊖⊖b,c
EORTC QLQ-C30 (Nausea) - TTC N=95 N=95 HR 1.15 [0.66; 2.04]; p=0.627 ⊕⊖⊖⊖b,c
EORTC QLQ-C30 (Pain) - TTC N=99 11.1 [3.7; ] N=95 17.5 [6.7; ] HR 1.33 [0.86; 2.09]; p=0.207 ⊕⊖⊖⊖b,c
EORTC QLQ-C30 (Dyspnea) - TTC N=95 N=99 HR 1.36 [0.82; 2.27]; p=0.241 ⊕⊖⊖⊖b,c
EORTC QLQ-C30 (Insomnia) - TTC N=95 22.3 [4.8; ] N=99 HR 1.25 [0.78; 2.05]; p=0.366 ⊕⊖⊖⊖b,c
EORTC QLQ-C30 (Lack of Appetite) - TTC N=95 N=99 HR 1.1 [0.62; 2.01]; p=0.747 ⊕⊖⊖⊖b,c
EORTC QLQ-C30 (Constipation) - TTC N=99 33.2 [22.1; ] N=95 33.1 [12; ] HR 0.79 [0.48; 1.31]; p=0.359 ⊕⊖⊖⊖b,c
EORTC QLQ-C30 (Diarrhea) - TTC N=99 16.7 [11.1; 33.3] N=95 HR 2.67 [1.53; 4.95]; p<0.001 ⊕⊖⊖⊖b,c
EQ-5D (VAS) - TTC N=99 N=95 HR 0.85 [0.48; 1.52]; p=0.581 ⊕⊖⊖⊖b,c
GFS (FACIT) N=95 N=95 HR 1.18 [0.63; 2.26]; p=0.620 ⊕⊖⊖⊖b,c
TTNT - TTE N=99 N=95 HR 0.16 [0.06; 0.34]; p<0.0001 ⊕⊕⊕⊖
EORTC QLQ-C30 (Social Function) - TTD N=99 11.1 [3.1; ] N=95 16.6 [4.6; ] HR 1.11 [0.72; 1.72]; p=0.650 ⊕⊖⊖⊖b,c
EORTC QLQ-C30 (Physical Function) - TTC N=99 N=95 HR 1.69 [0.86; 3.49]; p=0.134 ⊕⊖⊖⊖b,c
EORTC QLQ-C30 (Emotional Function) - TTD N=99 33.2 [27.6; ] N=95 HR 1.01 [0.6; 1.73]; p=0.975 ⊕⊖⊖⊖b,c
EORTC QLQ-C30 (Role Function) - TTC N=99 5.7 [2.8; ] N=95 16.8 [5.7; ] HR 1.33 [0.86; 2.09]; p=0.208 ⊕⊖⊖⊖b,c
EORTC QLQ-C30 (Global Health Status) - TTC N=99 N=95 28.1 [16.8; ] HR 1.08 [0.66; 1.79]; p=0.775 ⊕⊖⊖⊖b,c
EORTC QLQ-C30 (Cognitive Function) - TTD N=99 16.7 [4.7; ] N=95 28.1 [11; ] HR 1.3 [0.82; 2.07]; p=0.277 ⊕⊖⊖⊖b,c
AE (Any) - TTE N=99 0.2 [0.1; 0.3] N=91 0 [; ] HR 0.49 [0.37; 0.66]; p=0.0002 ⊕⊕⊖⊖d
Age
≥65 N=89 [; ] HR 0.95 [0.58; 1.59]; p=0.8553
<65 N=10 1.2 [1; NR] HR 0.15 [0.02; 0.76]; p=0.0226
AE (CTCAE ≥3) - TTE N=99 2.9 [1.8; 5.6] N=91 0.5 [0.3; 1.1] HR 0.49 [0.34; 0.69]; p<0.0001 ⊕⊕⊕⊖d
AE-Disc (Any) - TTE N=99 N=91 HR 0.39 [0.18; 0.81]; p=0.0114 ⊕⊕⊖⊖d
Del11q
no N=18 N=15 HR 0.54 [0.23; 1.19]; p=0.1280
yes N=81 N=76 HR 0.07 [0.0001; 0.5]; p=0.0019
SAE (Any) - TTE N=99 25.7 [14.8; ] N=91 HR 1.06 [0.6; 1.89]; p=0.8484 ⊕⊕⊕⊖d
*Database cutoff: 07.02.2019
**Database cutoff: not reported
a: Fehlende Einzelauswertung der Komponenten des zusammengesetzten Endpunktes (Progression); b: hoher Anteil nicht in die Auswertung eingegangener Patienten (> 10 %); c: im Studienverlauf sinkender Rücklauf von Fragebogen; d: potenziell informative Zensierung
AE: Adverse Events; AE-D: Adverse Events Leading to Death; AE-Disc: Adverse Events Leading to Treatment Discontinuation; Any: Any Grade; Cognitive Function: Cognitive Function; Constipation: Constipation; CTCAE ≥3: Common Terminology Criteria for Adverse Events, Grade ≥3; Diarrhea: Diarrhea; Dyspnea: Dyspnea; Emotional Function: Emotional Function; EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30; EQ-5D: European Quality of Life 5 Dimensions; Fatigue: Fatigue; GFS: Global Fatigue Score (FACIT); Global Health Status: Global Health Status; Insomnia: Insomnia; Lack of Appetite: Lack of Appetite; MCID: Minimal Clinically Important Difference; Nausea: Nausea; ORR: Objective Response Rate; OS: Overall Survival; Pain: Pain; PFS: Progression-Free Survival; Physical Function: Physical Function; Role Function: Role Function; SAE: Serious Adverse Events; Social Function: Social Function; TTC: Time To Change ; TTD: Time to Deterioration ; TTE: Time To Event ; TTNT: Time To Next Treatment; TuDD: Time to Definitive Deterioration ; VAS: Visual Analogue Scale

Population C: Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation oder für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt ist

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die Nutzenbewertung eines neuen Anwendungsgebietes für den Wirkstoff Acalabrutinib + Obinutuzumab: Calquence in Kombination mit Obinutuzumab ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) indiziert.

In dem zu betrachtenden AWG wurden drei Patientengruppen unterschieden:
  1. Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt
  2. Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt
  3. Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation oder für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt ist
Patientengruppe c)

Die zweckmäßige Vergleichstherapie wurde vom G-BA wie folgt bestimmt:
  • Ibrutinib
Der pharmazeutische Unternehmer hat keine Daten zum Nachweis des Zusatznutzens vorgelegt. Somit ist ein Zusatznutzen nicht belegt.

Nutzenbewertung A20-105: Acalabrutinib (Monotherapie, Erstlinie, ELEVATE-TN)

Acalabrutinib (chronisch lymphatische Leukämie; Monotherapie, Erstlinie)
Wirkstoff Acalabrutinib Handelsname Calquence
Pharmazeutischer Unternehmer AstraZeneca GmbH Beschlussdatum 03.06.2021
Anwendungsgebiet chronisch lymphatische Leukämie

Population/ZVT Titel Mortalität Morbidiät QoL Sicherheit Zusatznutzen
A Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter CLL, die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt Ø

Es liegen keine Daten vor.

 Ø

Es liegen keine Daten vor.

 Ø

Es liegen keine Daten vor.

 Ø

Es liegen keine Daten vor.

 ist nicht belegt
ZVT Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR)
B Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt ↔

Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.

 ↑

Vorteil im EQ-5D VAS

 ↔

Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.

 ↑

Vorteile in den Endpunkten schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs sowie im Detail bei spezifischen UEs

 Anhaltspunkt: gering
ZVT Bendamustin in Kombination mit RituximaboderChlorambucil in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab
C Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation oder für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt ist Ø

Es liegen keine Daten vor.

 Ø

Es liegen keine Daten vor.

 Ø

Es liegen keine Daten vor.

 Ø

Es liegen keine Daten vor.

 ist nicht belegt
ZVT Ibrutinib
↑↑/↓↓: positiver/negativer statistisch signifkanter Effekt, hohe Aussagesicherheit; ↑/↓: positiver/negativer statistisch signifkanter Effekt, niedrige oder unklare Aussagesicherheit; ↔: kein signifikanter/relevanter Unterschied; ↓: n.b.: nicht bewertbar; Ø: keine Daten

Population A: Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter CLL, die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die Nutzenbewertung eines neuen Anwendungsgebietes für den Wirkstoff Acalabrutinib: Calquence als Monotherapie ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) indiziert.

In dem zu betrachtenden AWG wurden drei Patientengruppen unterschieden:
  1. Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt
  2. Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt
  3. Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation oder für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt ist
Patientengruppe a)

Die zweckmäßige Vergleichstherapie wurde vom G-BA wie folgt bestimmt:
  • Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR)
Der pharmazeutische Unternehmer hat keine Daten zum Nachweis des Zusatznutzens vorgelegt. Somit ist ein Zusatznutzen nicht belegt.

Population B: Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die Nutzenbewertung eines neuen Anwendungsgebietes für den Wirkstoff Acalabrutinib: Calquence als Monotherapie ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) indiziert

In dem zu betrachtenden AWG wurden drei Patientengruppen unterschieden:
  1. Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt
  2. Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt
  3. Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation oder für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt ist.
Patientengruppe b)

Die zweckmäßige Vergleichstherapie wurde vom G-BA wie folgt bestimmt:
  • Bendamustin in Kombination mit Rituximab
oder
  • Chlorambucil in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab
Der pharmazeutische Unternehmer legt Daten einer relevanten Teilpopulation (Patienten, die nicht für eine Therapie mit FCR geeignet sind) der Studie ELEVATE-TN vor (Acalabrutinib vs. Chlorambucil + Obinutuzumab).

In Bezug auf das Gesamtüberleben liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen vor.

In der Endpunktkategorie Morbidität zeigt sich für den Endpunkt EQ-5D VAS ein Vorteil für Acalabrutinib.

In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich Vorteile hinsichtlich schwerer UE und Abbruch wegen UE. Diese zeigen sich insbesondere in Bezug auf akut auftretende Nebenwirkungen. Auch im Detail zeigen sich bei Betrachtung der spezifischen UE ausschließlich Vorteile für Acalabrutinib.

Für die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich Unsicherheiten durch die kurze Beobachtungszeit im Kontrollarm. Dadurch bedingt, sind auf Basis der Ereigniszeitanalysen nur vergleichende Aussagen für den Zeitraum der ersten 7 Monate nach Randomisierung abzuleiten.

Insgesamt wird ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen für Acalabrutinib festgestellt.

A Randomized, Multicenter, Open-Label, 3 Arm Phase 3 Study of Obinutuzumab in Combination With Chlorambucil, Acalabrutinib (ACP-196) in Combination With Obinutuzumab, and Acalabrutinib Monotherapy in Subjects With Previously Untreated CLL (NCT02475681)
Short Name Design Population Intervention Comparator Outcomes
ELEVATE-TN
ACE-CL-007		 Randomized, Parallel Assignment, Phase 3 single-blind study Treatment-naive with Stage 1-4 and ECOG 0-2 Chronic Lymphocytic Leukemia 1. Acalabrutinib in Combination with Obinutuzumab (N=179)1
2. Acalabrutinib Monotherapy (N=179)2
3. Acalabrutinib Monotherapy (non FCR) (N=103)3
4. Acalaburtinib + Obinutuzumab (non FCR) (N=95)4		 1. Obinutuzumab in Combination with Chlorambucil (N=177)5
2. Chlorambucil + Obinutuzumab (non FCR) (N=99)6
  1. Primary: Progression-free survival
  2. Secondary: Objective response rate
  3. Secondary: Time to next treatment
  4. Secondary: Adverse events, Serious adverse events
  5. Secondary: Overall survival
Levels of Evidence
GRADE ⊕⊕⊕⊖a We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different.
1: Obinutuzumab IV infusions will be administered over a total of 6 treatment cycles. ACP-196 will be orally administered starting on Cycle 1 Day 1. Daily administration of ACP-196 will continue until disease progression or unacceptable toxicity.; 2: Acalabrutinib will be orally administered on Cycle 1 Day 1 until disease progression or unacceptable toxicity.; 3: Acalabrutinib will be orally administered to patients that are unsuitable for Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab (FCR) treatment on Cycle 1 Day 1 until disease progression or unacceptable toxicity; 4: Obinutuzumab IV infusions will be administered to patients that are unsuitable for Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab (FCR) over a total of 6 treatment cycles. ACP-196 will be orally administered starting on Cycle 1 Day 1. Daily administration of ACP-196 will continue until disease progression or unacceptable toxicity.; 5: Obinutuzumab IV infusions will be administered over a total of 6 treatment cycles. Chlorambucil will be orally administered on Days 1 and 15 of Cycles 1 through 6.; 6: Obinutuzumab IV infusions will be administered to patients that are unsuitable for Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab (FCR) treatment over a total of 6 treatment cycles. Chlorambucil will be orally administered on Days 1 and 15 of Cycles 1 through 6.
a: Open Label Study

Outcome Acalabrutinib Monotherapy N=179 Obinutuzumab in Combination with Chlorambucil N=177 Effect Estimate GRADE
Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial.: Sharman, JP 2020. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial.. ; 395 (10232); 1278-1291*
Dichotomous Outcomes
OS - Time To Event N=179 [; ] N=177 [; ] HR 0.6 [0.28; 1.27]; p=0.1556 ⊕⊕⊕⊕
PFS - Time To Event N=179 [34.2; ] N=177 22.6 [20.2; 27.6] HR 0.2 [0.13; 0.3]; p<0.0001 ⊕⊕⊕⊖
Age
<65 N=28 N=24 HR 0.19 [0.07; 0.52]
≥65 N=151 [; ] N=153 HR 0.2 [0.12; 0.32]
Bulky disease
<5 cm N=107 N=116 HR 0.23 [0.13; 0.4]
>5 cm N=68 N=55 HR 0.14 [0.07; 0.27]
Complex karyotype
No N=117 N=121 HR 0.27 [0.16; 0.46]
Yes N=31 N=32 HR 0.1 [0.03; 0.33]
del(11)(q22-3)
No N=148 N=143 HR 0.26 [0.16; 0.41]
Yes N=31 N=33 HR 0.07 [0.02; 0.22]
del(17)(p13,1) and TP53 mutation
No N=167 N=165 HR 0.21 [0.13; 0.33]
Yes N=12 N=12 HR 0.03 [0; 0.28]
del(17)(p13,1) and/or TP53 mutation
No N=156 N=152 HR 0.19 [0.11; 0.31]
Yes N=23 N=25 HR 0.23 [0.09; 0.61]
del(17)(p13,1) or TP53 mutation
No N=156 N=152 HR 0.19 [0.11; 0.31]
Yes N=23 N=25 HR 0.23 [0.09; 0.61]
ECOG-PS
0-1 N=167 N=168 HR 0.18 [0.11; 0.28]
2 N=12 N=9 HR 0.48 [0.15; 1.52]
Immunoglobulin heavy-chain variable gene mutation status
Mutated N=58 N=59 HR 0.69 [0.31; 1.56]
Unmutated N=119 N=116 HR 0.11 [0.07; 0.19]
Rai stage
0-II N=92 N=99 HR 0.1 [0.04; 0.21]
III-IV N=87 N=78 HR 0.34 [0.19; 0.59]
Sex
Female N=68 N=71 HR 0.14 [0.06; 0.32]
Male N=111 N=106 HR 0.23 [0.14; 0.39]
ORR - TuDD N=179 153 (85.47%) N=177 139 (78.53%) RR 1.09 [0.987; 1.2]; p=0.0898 ⊕⊕⊕⊖
AE (Any) N=179 170 (94.97%) N=169 167 (98.82%) RR 0.96 [0.926; 0.998]; p=0.0382 ⊕⊕⊕⊖
AE (CTCAE ≥3) N=179 89 (49.72%) N=169 118 (69.82%) RR 0.71 [0.596; 0.85]; p=0.0002 ⊕⊕⊕⊖
AE-D (Any) N=179 6 (3.35%) N=169 11 (6.51%) RR 0.51 [0.195; 1.362]; p=0.1810 ⊕⊕⊕⊖
AE-Disc (Any) N=179 16 (8.94%) N=169 25 (14.79%) RR 0.6 [0.335; 1.091]; p=0.0949 ⊕⊕⊕⊖
SAE (Any) N=179 57 (31.84%) N=169 37 (21.89%) RR 1.45 [1.018; 2.077]; p=0.0394 ⊕⊕⊕⊖
SAE (CTCAE ≥3) N=179 53 (29.61%) N=169 33 (19.53%) RR 1.52 [1.037; 2.218]; p=0.0320 ⊕⊕⊕⊖
Outcome Acalabrutinib Monotherapy (non FCR) N=103 Chlorambucil + Obinutuzumab (non FCR) N=99 Effect Estimate GRADE
Modul 4 der Nutzenbewertung von Acalabrutinib (Calquence®): AstraZeneca GmbH 2020. Modul 4 der Nutzenbewertung von Acalabrutinib (Calquence®). **
Dichotomous Outcomes
OS - Time To Event N=103 N=95 HR 0.63 [0.23; 1.65]; p=0.3516 ⊕⊕⊕⊖
PFS - Time To Event N=103 N=95 23.2 [19.4; 27.8] HR 0.25 [0.14; 0.42]; p<0.0001 ⊕⊕⊕⊖
Rai-Stage
0-II N=36 N=40 23.2 [1.65; ] HR 0.07 [0.01; 0.23]; p<0.0001
III-IV N=67 34.2 [34.2; ] N=55 24.5 [19.3; ] HR 0.38 [0.2; 0.71]; p=0.0024
EORTC QLQ-C30 (Fatigue) - TTC N=103 N=91 HR 1.12 [0.61; 2.09]; p=0.721 ⊕⊖⊖⊖a,b
EORTC QLQ-C30 (Nausea) - TTC N=103 N=95 HR 1 [0.57; 1.8]; p=0.988 ⊕⊖⊖⊖a,b
EORTC QLQ-C30 (Pain) - TTC N=103 5.7 [3; 33.1] N=95 17.5 [6.7; ] HR 1.37 [0.89; 2.15]; p=0.163 ⊕⊖⊖⊖a,b
EORTC QLQ-C30 (Dyspnea) - TTC N=103 N=95 HR 0.69 [0.38; 1.23]; p=0.203 ⊕⊖⊖⊖a,b
EORTC QLQ-C30 (Insomnia) - TTC N=103 N=95 HR 0.98 [0.59; 1.64]; p=0.932 ⊕⊖⊖⊖a,b
EORTC QLQ-C30 (Lack of Appetite) - TTC N=103 N=95 HR 1.23 [0.69; 2.23]; p=0.485 ⊕⊖⊖⊖a,b
EORTC QLQ-C30 (Constipation) - TTC N=103 N=95 33.1 [12; ] HR 0.8 [0.48; 1.32]; p=0.378 ⊕⊖⊖⊖a,b
EORTC QLQ-C30 (Diarrhea) - TTC N=103 34.7 [34.7; ] N=95 HR 1.16 [0.61; 2.28]; p=0.656 ⊕⊖⊖⊖a,b
EQ-5D (VAS) - TTSD N=103 N=95 HR 0.5 [0.25; 0.95]; p=0.032 ⊕⊖⊖⊖a,a
GFS (FACIT) N=103 N=91 HR 0.84 [0.42; 1.68]; p=0.618 ⊕⊖⊖⊖a,a
TTNT - TTE N=103 N=95 HR 0.34 [0.18; 0.61]; p=0.0002 ⊕⊕⊕⊖
EORTC QLQ-C30 (Social Function) - TTC N=103 N=95 16.6 [4.6; ] HR 0.8 [0.51; 1.27]; p=0.349 ⊕⊖⊖⊖a,a
EORTC QLQ-C30 (Physical Function) - TTC N=103 N=95 HR 1.51 [0.76; 3.14]; p=0.254 ⊕⊖⊖⊖a,a
EORTC QLQ-C30 (Emotional Function) - TTC N=103 N=95 HR 0.73 [0.41; 1.31]; p=0.287 ⊕⊖⊖⊖a,a
EORTC QLQ-C30 (Role Function) - TTC N=103 17.8 [4.1; ] N=95 16.8 [5.7; ] HR 1.06 [0.68; 1.69]; p=0.797 ⊕⊖⊖⊖a,a
EORTC QLQ-C30 (Global Health Status) - TTC N=103 N=95 28.1 [16.8; ] HR 0.83 [0.49; 1.41]; p=0.484 ⊕⊖⊖⊖a,a
EORTC QLQ-C30 (Cognitive Function) - TTC N=103 22.4 [5.6; ] N=95 28.1 [11; ] HR 1.17 [0.73; 1.88]; p=0.523 ⊕⊖⊖⊖a,a
AE (Any) - TTE N=103 0.2 [0.1; 0.2] N=91 0 [; ] HR 0.53 [0.4; 0.71]; p=0.0008 ⊕⊕⊖⊖c
AE (CTCAE ≥3) - TTE N=103 14.6 [7.5; 25.9] N=91 0.5 [0.3; 1.1] HR 0.26 [0.17; 0.38]; p<0.0001 ⊕⊕⊖⊖c
AE-Disc (Any) - TTE N=103 N=91 HR 0.32 [0.14; 0.7]; p=0.0041 ⊕⊕⊖⊖c
SAE (Any) - TTE N=103 N=91 HR 0.78 [0.42; 1.44]; p=0.4252 ⊕⊕⊖⊖c
*Database cutoff: 07.02.2019
**Database cutoff: not reported
a: hoher Anteil nicht in die Auswertung eingegangener Patienten (> 10 %); b: im Studienverlauf sinkender Rücklauf von Fragebogen; c: potenziell informative Zensierung
AE: Adverse Events; AE-D: Adverse Events Leading to Death; AE-Disc: Adverse Events Leading to Treatment Discontinuation; Any: Any Grade; Cognitive Function: Cognitive Function; Constipation: Constipation; CTCAE ≥3: Common Terminology Criteria for Adverse Events, Grade ≥3; Diarrhea: Diarrhea; Dyspnea: Dyspnea; Emotional Function: Emotional Function; EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30; EQ-5D: European Quality of Life 5 Dimensions; Fatigue: Fatigue; GFS: Global Fatigue Score (FACIT); Global Health Status: Global Health Status; Insomnia: Insomnia; Lack of Appetite: Lack of Appetite; MCID: Minimal Clinically Important Difference; Nausea: Nausea; ORR: Objective Response Rate; OS: Overall Survival; Pain: Pain; PFS: Progression-Free Survival; Physical Function: Physical Function; Role Function: Role Function; SAE: Serious Adverse Events; Social Function: Social Function; TTC: Time To Change ; TTE: Time To Event ; TTNT: Time To Next Treatment; TTSD: Time to 1st Symptom Deterioration ; TuDD: Time to Definitive Deterioration ; VAS: Visual Analogue Scale

Population C: Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation oder für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt ist

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die Nutzenbewertung eines neuen Anwendungsgebietes für den Wirkstoff Acalabrutinib: Calquence als Monotherapie ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) indiziert.

In dem zu betrachtenden AWG wurden drei Patientengruppen unterschieden:
  1. Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt
  2. Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die keine 17p-Deletion oder TP53 Mutation aufweisen und für die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt
  3. Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation oder für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt ist
Patientengruppe c)

Die zweckmäßige Vergleichstherapie wurde vom G-BA wie folgt bestimmt:
  • Ibrutinib
Der pharmazeutische Unternehmer hat keine Daten zum Nachweis des Zusatznutzens vorgelegt. Somit ist ein Zusatznutzen nicht belegt.

Nutzenbewertung A22-130: Zanubrutinib (Monotherapie, Erstlinie; SEQUOIA)

Zanubrutinib (Neues Anwendungsgebiet: Chronische lymphatische Leukämie (CLL), Erstlinie)
Wirkstoff Zanubrutinib Handelsname Brukinsa
Pharmazeutischer Unternehmer BeiGene Germany GmbH Beschlussdatum 15.06.2023
Anwendungsgebiet chronische lymphatische Leukämie

Population/ZVT Titel Mortalität Morbidiät QoL Sicherheit Zusatznutzen
A Erwachsene mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren, die anhand ihres Allgemeinzustandes und ihrer Komorbiditäten nicht für eine Therapie mit FCR geeignet sind ↔

Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied

 ↔

Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied

 ↔

Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied

 ↑

Vorteile in den Endpunkten schwere UE und Abbruch wegen UE, sowie überwiegend im Detail bei spezifischen UE

 Anhaltspunkt: gering
ZVT Ibrutiniboder-Ibrutinib in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumaboder-Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab [FCR] (nur für Patientinnen und Patienten ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren und < 65 Jahren, die anhand ihres Allgemeinzustandes und ihrer Komorbiditäten für eine Therapie mit FCR geeignet sind) oder-Bendamustin in Kombination mit Rituximab (nur für Patientinnen und Patienten ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren und die entsprechend der obigen Kriterien nicht für eine Therapie mit FCR geeignet sind)oder-Chlorambucil in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab (nur für Patientinnen und Patienten ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren und die entsprechend der obigen Kriterien nicht für eine Therapie mit FCR geeignet sind)
B Erwachsene mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren, die anhand ihres Allgemeinzustandes und ihrer Komorbiditäten für eine Therapie mit FCR geeignet sind und Erwachsene mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) mit genetischen Risikofaktoren Ø

Es liegen keine Daten vor

 Ø

Es liegen keine Daten vor

 Ø

Es liegen keine Daten vor

 Ø

Es liegen keine Daten vor

 ist nicht belegt
ZVT Ibrutiniboder-Ibrutinib in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumaboder-Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab [FCR] (nur für Patientinnen und Patienten ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren und < 65 Jahren, die anhand ihres Allgemeinzustandes und ihrer Komorbiditäten für eine Therapie mit FCR geeignet sind) oder-Bendamustin in Kombination mit Rituximab (nur für Patientinnen und Patienten ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren und die entsprechend der obigen Kriterien nicht für eine Therapie mit FCR geeignet sind)oder-Chlorambucil in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab (nur für Patientinnen und Patienten ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren und die entsprechend der obigen Kriterien nicht für eine Therapie mit FCR geeignet sind)
↑↑/↓↓: positiver/negativer statistisch signifkanter Effekt, hohe Aussagesicherheit; ↑/↓: positiver/negativer statistisch signifkanter Effekt, niedrige oder unklare Aussagesicherheit; ↔: kein signifikanter/relevanter Unterschied; ↓: n.b.: nicht bewertbar; Ø: keine Daten

Population A: Erwachsene mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren, die anhand ihres Allgemeinzustandes und ihrer Komorbiditäten nicht für eine Therapie mit FCR geeignet sind

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die Nutzenbewertung des Arzneimittels „Brukinsa“ mit dem Wirkstoff Zanubrutinib. Das hier bewertete Anwendungsgebiet ist die Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). In dem zu betrachtenden Anwendungsgebiet wurde die zweckmäßige Vergleichstherapie wie folgt bestimmt:

Erwachsene mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)

Die zweckmäßige Vergleichstherapie umfasst die Monotherapie mit Ibrutinib sowie die Kombinationstherapie aus Ibrutinib in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab sowie mit Einschränkungen auf bestimmte Patientinnen und Patienten eine Chemoimmuntherapie mit FCR, BR, ClbR oder ClbO.

Der pharmazeutische Unternehmer legt ausschließlich Daten zu einer Teilpopulation im Anwendungsgebiet vor, weshalb für den vorliegenden Beschluss zwei Teilpopulationen gebildet werden:

a) Erwachsene mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren, die anhand ihres Allgemeinzustandes und ihrer Komorbiditäten nicht für eine Therapie mit FCR geeignet sind

b) Erwachsene mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren, die anhand ihres Allgemeinzustandes und ihrer Komorbiditäten für eine Therapie mit FCR geeignet sind und Erwachsene mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) mit genetischen Risikofaktoren

Zur Patientengruppe a)

Der pharmazeutische Unternehmer legt Daten einer Teilpopulation der Studie SEQUOIA zum Vergleich von Zanubrutinib gegenüber BR vor.

Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.

Für die Endpunktkategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität ergeben sich ebenfalls weder Vor- noch Nachteile.

In der Gesamtbetrachtung der Nebenwirkungen liegen in den Gesamtkategorien schwere UE (CTCAE ≥ 3) und Abbruch wegen UE als auch überwiegend im Detail bei spezifischen UE Vorteile von Zanubrutinib gegenüber BR vor. Insgesamt wird dies als eine relevante Verbesserung der Nebenwirkungen gewertet.

Zusammenfassend ergibt sich eine relevante Verbesserung bei den Nebenwirkungen. Bezüglich der patientenrelevanten Endpunkte zum Gesamtüberleben, zur Morbidität und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität zeigen sich keine relevanten Unterschiede.

In der Gesamtbetrachtung wird für Zanubrutinib ein geringer Zusatznutzen festgestellt.

Die Aussagesicherheit wird aufgrund des offenen Studiendesigns und der fehlenden Subgruppenanalysen für die nachgereichten Auswertungen zu den Nebenwirkungen als Anhaltspunkt eingestuft.

In der Gesamtbewertung wird ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen gegenüber BR festgestellt.

An International, Phase 3, Open-Label, Randomized Study of BGB-3111 Compared With Bendamustine Plus Rituximab in Patients With Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL) (NCT03336333)
Short Name Design Population Intervention Comparator Outcomes
SEQUOIA
BGB-3111-304, 2017-001551-31, CTR20190416		 Randomized, Parallel Assignment, Phase 3 Open Label study Treatment-naive with ECOG 0-2 Chronic Lymphocytic Leukemia 1. Cohort 1, Arm A: Zanubrutinib (N=104)1
2. Cohort 1, Arm B: B+R (N=106)2
  1. Primary: Cohort 1: Progression-free survival (PFS) between treatment groups (Zanubrutinib vs. B+R) as determined by independent central review (ICR).
  2. Secondary: Pooled Cohort 1/1a: Overall response rate (ORR) between treatment groups
  3. Secondary: Cohort 1: Overall survival (OS) between treatment groups
  4. Secondary: Cohort 1: Duration of response (DOR) between treatment groups
  5. Secondary: Cohort 1: Progression-free survival (PFS) between treatment groups determined by investigator assessment (IA).
  6. Secondary: Cohort 1: Patient-reported outcomes as assessed by the (European Quality Of Life 5D 5L) EQ-5D-5L questionnaire
  7. Secondary: Cohort 1: Patient-reported outcomes as assessed by the European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire (EORTC QLQ-C30) questionnaire.
  8. Secondary: Number of participants experiencing Adverse Events (AEs)
  9. Secondary: Number of participants experiencing Serious Adverse Events (SAEs)
Levels of Evidence
GRADE ⊕⊕⊕⊖a We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different.
1: Participants will receive zanubrutinib until unacceptable toxicity or disease progression; 2: Participants will receive bendamustine plus rituximab for up to six 28-day cycles
a: Open Label Study

Outcome Cohort 1, Arm A: Zanubrutinib N=104 Cohort 1, Arm B: B+R N=106 Effect Estimate GRADE
Modul 4A der Nutzenbewertung von Zanubrutinib (Brukinsa®): BeiGene Germany GmbH 2022. Modul 4A der Nutzenbewertung von Zanubrutinib (Brukinsa®). *
Dichotomous Outcomes
OS - Time To Event N=104 N=106 HR 0.54 [0.2; 1.49]; p=0.1129 ⊕⊕⊕⊖a
del(11q)
no N=93 N=93 HR 0.3 [0.08; 1.11]; p=0.0556
yes N=11 [21.7; ] N=13 HR 4.19 [0.44; 40.4]; p=0.1776
OS N=104 6 (5.77%) N=106 10 (9.43%) RR 0.61 [0.231; 1.622]; p=0.3230 ⊕⊕⊕⊖a
PFS - Time To Event N=104 N=106 44.0 [39.2; ] HR 0.37 [0.19; 0.7]; p=0.0009 ⊕⊕⊖⊖b
CR N=104 103 (99.04%) N=106 97 (91.51%) RR 0.93 [0.87; 0.98]; p=0.0111 ⊕⊕⊕⊖
EORTC QLQ-C30 (Constipation) - TTC N=104 N=106 HR 0.95 [0.58; 1.55]; p=0.8267 ⊕⊕⊕⊖
EORTC QLQ-C30 (Dyspnea) - TTC N=104 N=106 HR 1.13 [0.71; 1.8]; p=0.6171 ⊕⊕⊕⊖
Bulky Disease (LDi ≥5 cm)
no N=84 33.2 [14.1; ] N=81 [33.3; ] HR 1.46 [0.86; 2.49]; p=0.1645
yes N=20 [19.5; ] N=25 14.2 [5.8; ] HR 0.33 [0.1; 1.11]; p=0.0606
Sex
female N=41 27.5 [8.9; ] N=44 [33.3; ] HR 1.98 [0.95; 4.1]; p=0.0626
male N=63 [30.5; ] N=44 [11; ] HR 0.75 [0.4; 1.39]; p=0.3530
EORTC QLQ-C30 (Diarrhea) - TTC N=104 39.3 [33.4; ] N=0 HR 0.9 [0.56; 1.44]; p=0.6545 ⊕⊕⊕⊖
EORTC QLQ-C30 (Lack of Appetite) - TTC N=104 N=106 HR 0.75 [0.46; 1.23]; p=0.2526 ⊕⊕⊕⊖
Age
<65 N=18 [19.9; ] N=18 11.2 [5.8; ] HR 0.21 [0.06; 0.75]; p=0.0098
≥65 N=86 [35.9; ] N=88 HR 0.94 [0.54; 1.62]; p=0.8192
β2-Microglobulin
≤3,5 mg/l N=47 N=49 [8.3; ] HR 0.47 [0.22; 0.98]; p=0.0381
≥3,5 mg/l N=54 36.3 [22.4; ] N=54 HR 1.32 [0.66; 2.64]; p=0.4330
EORTC QLQ-C30 (Insomnia) - TTC N=104 30.5 [16.9; ] N=106 39.3 [21.8; ] HR 1.06 [0.69; 1.64]; p=0.7903 ⊕⊕⊕⊖
Elevated LDH levels
no (≤ ULN) N=79 23.8 [14.6; 38.9] N=80 39.3 [24.9; ] HR 1.46 [0.89; 2.39]; p=0.1329
yes (>ULN) N=25 [28.1; ] N=25 19.3 [3; ] HR 0.31 [0.11; 0.88]; p=0.0216
EORTC QLQ-C30 (Nausea) - TTC N=104 N=106 HR 0.83 [0.49; 1.4]; p=0.4913 ⊕⊕⊕⊖
Geographic Region
Asia-Pacific N=15 16.6 [8.3; ] N=19 [38.9; ] HR 3.42 [0.9; 12.94]; p=0.0550
Europe N=74 N=74 [28.1; ] HR 0.73 [0.39; 1.35]; p=0.3144
North America N=15 N=13 14.0 [2.9; ] HR 0.22 [0.04; 1.2]; p=0.0576
Sex
female N=41 N=44 28.1 [6.7; ] HR 0.33 [0.15; 0.75]; p=0.0053
male N=63 [33.1; ] N=62 [38.9; ] HR 1.8 [0.85; 3.84]; p=0.1208
EORTC QLQ-C30 (Fatigue) - TTC N=104 19.4 [11.2; 30.8] N=106 11.1 [5.9; 33.2] HR 0.85 [0.58; 1.25]; p=0.4150 ⊕⊕⊕⊖
Age
<65 N=18 [3; ] N=18 6 [3; ] HR 0.44 [0.16; 1.17]; p=0.0922
≥75 N=26 8.3 [2.9; 19.2] N=29 [2.9; ] HR 2.01 [0.95; 4.25]; p=0.0640
65-74 N=60 19.5 [11.2; ] N=59 8.5 [5.6; 33.2] HR 0.7 [0.42; 1.17]; p=0.1734
ECOG
≥1 N=52 19.6 [13.7; ] N=56 5.9 [3; 33.2] HR 0.56 [0.33; 0.97]; p=0.0359
0 N=52 12.1 [5.7; 25.1] N=50 19.3 [6.5; ] HR 1.32 [0.75; 2.32]; p=0.3327
EORTC QLQ-C30 (Pain) - TTC N=104 11.6 [5.9; 19.7] N=106 12.2 [8.4; 22.2] HR 1.12 [0.77; 1.63]; p=0.5408 ⊕⊕⊕⊖
EQ-5D (VAS) - TTSD N=104 N=106 HR 1.24 [0.72; 2.12]; p=0.4308 ⊕⊕⊕⊖
Age
<65 N=18 N=18 [3.1; ] HR 0.36 [0.09; 1.45]; p=0.1344
≥65 N=86 [35.8; ] N=88 HR 1.65 [0.9; 3.01]; p=0.1019
EORTC QLQ-C30 (Global Health Status) - TTC N=104 30.8 [14.1; ] N=106 33.1 [8.4; ] HR 0.91 [0.6; 1.37]; p=0.6403 ⊕⊕⊕⊖
EORTC QLQ-C30 (Physical Function) - TTC N=104 38.9 [33.3; ] N=106 HR 0.84 [0.52; 1.34]; p=0.4605 ⊕⊕⊕⊖
del(13q)
no N=35 [35.9; ] N=40 34.5 [8.3; ] HR 0.4 [0.17; 0.93]; p=0.0274
yes N=69 33.6 [22.2; ] N=66 HR 1.24 [0.68; 2.25]; p=0.4881
EORTC QLQ-C30 (Role Function) - TTC N=104 33.7 [22.2; ] N=106 16.4 [8.3; 28.3] HR 0.61 [0.41; 0.92]; p=0.0164 ⊕⊕⊕⊖
EORTC QLQ-C30 (Emotional Function) - TTC N=104 N=106 HR 0.91 [0.57; 1.45]; p=0.6926 ⊕⊕⊕⊖
Geographic Region
Asia-Pacific N=15 8.4 [3.8; 28.1] N=19 [5.8; ] HR 3.66 [1.16; 11.52]; p=0.0177
Europe N=74 [36.3; ] N=74 27.0 [14.1; ] HR 0.55 [0.31; 0.97]; p=0.0368
North America N=15 [2.9; ] N=13 [8.2; ] HR 1.99 [0.38; 10.29]; p=0.4033
EORTC QLQ-C30 (Social Function) - TTC N=104 30.8 [17.3; ] N=106 14.2 [6.6; 30.6] HR 0.69 [0.46; 1.03]; p=0.07 ⊕⊕⊕⊖
EORTC QLQ-C30 (Cognitive Function) - TTC N=104 16.6 [10.3; 20.1] N=106 14.2 [11.6; 24.9] HR 1.15 [0.79; 1.68]; p=0.4784 ⊕⊕⊕⊖
Sex
female N=41 11.2 [5.7; 22.3] N=44 [13.9; ] HR 1.92 [1.02; 3.59]; p=0.0398
male N=63 19.4 [11.1; 33.1] N=62 12.1 [6; 19.6] HR 0.81 [0.5; 1.32]; p=0.3857
AE (Any) - TTE N=104 0.5 [0.5; 1] N=101 0.1 [0.1; 0.2] HR 0.65 [0.49; 0.87]; p=0.071 ⊕⊕⊕⊖
Bulky Disease (LDi ≥5 cm)
no N=84 0.6 [0.5; 1] N=77 0.1 [0.1; 0.1] HR 0.54 [0.39; 0.75]; p=0.0003
yes N=20 0.4 [0.1; 1] N=24 0.1 [0; 1] HR 1.15 [0.61; 2.15]; p=0.4790
Geographic Region
Asia-Pacific N=15 0.2 [0.1; 1.2] N=19 0.1 [0; 0.1] HR 0.36 [0.17; 0.79]; p=0.0085
Europe N=74 0.9 [0.5; 1.2] N=70 0.2 [0.1; 0.5] HR 0.73 [0.52; 1.04]; p=0.0986
North America N=15 0.5 [0.1; 0.8] N=12 0 [0; 0.1] HR 0.31 [0.14; 0.71]; p=0.0054
Sex
female N=41 1.0 [0.3; 1.7] N=43 0.1 [0.0001; 0.1] HR 0.42 [0.26; 0.67]; p=0.0003
male N=63 0.5 [0.4; 0.8] N=58 0.1 [0.1; 0.6] HR 0.88 [0.61; 1.27]; p=0.5889
AE (CTCAE ≥3) - TTE N=104 25.1 [13.9; ] N=101 2.1 [1.2; 3.7] HR 0.27 [0.18; 0.42]; p<0.0001 ⊕⊕⊕⊕
Trisomy 12
no N=90 33.6 [19.4; ] N=84 2.1 [1; 3.7] HR 0.21 [0.13; 0.34]; p<0.0001
yes N=14 6.3 [1; 21.2] N=17 1.0 [1; ] HR 0.98 [0.4; 2.41]; p=0.9572
AE-D (Any) - TTC N=104 6 [; ] N=106 HR 0 [0; ]; p=0.1503 ⊕⊕⊕⊕
AE-Disc (Any) - TTE N=104 N=106 HR 0.06 [0.01; 0.48]; p=0.0003 ⊕⊕⊕⊖
SAE (Any) - TTE N=104 39.3 [24.8; ] N=101 HR 0.39 [0.23; 0.68]; p=0.0006 ⊕⊕⊕⊕
Bulky Disease (LDi ≥5 cm)
no N=84 43.1 [31.2; ] N=77 [3.7; ] HR 0.26 [0.14; 0.5]; p<0.0001
yes N=20 19.9 [5.8; ] N=24 [; ] HR 1.9 [0.53; 6.72]; p=0.3136
*Database cutoff: 06.05.2021
a: Crossover vom Komparatorarm in den Interventionsarm; b: Fehlende Einzelauswertung der Komponenten des zusammengesetzten Endpunktes (Progression)
AE: Adverse Events; AE-D: Adverse Events Leading to Death; AE-Disc: Adverse Events Leading to Treatment Discontinuation; Any: Any Grade; Cognitive Function: Cognitive Function; Constipation: Constipation; CR: Complete Response Rate; CTCAE ≥3: Common Terminology Criteria for Adverse Events, Grade ≥3; Diarrhea: Diarrhea; Dyspnea: Dyspnea; Emotional Function: Emotional Function; EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30; EQ-5D: European Quality of Life 5 Dimensions; Fatigue: Fatigue; Global Health Status: Global Health Status; Insomnia: Insomnia; Lack of Appetite: Lack of Appetite; MCID: Minimal Clinically Important Difference; Nausea: Nausea; OS: Overall Survival; Pain: Pain; PFS: Progression-Free Survival; Physical Function: Physical Function; Role Function: Role Function; SAE: Serious Adverse Events; Social Function: Social Function; TTC: Time To Change ; TTE: Time To Event ; TTSD: Time to 1st Symptom Deterioration ; VAS: Visual Analogue Scale

Population B: Erwachsene mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren, die anhand ihres Allgemeinzustandes und ihrer Komorbiditäten für eine Therapie mit FCR geeignet sind und Erwachsene mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) mit genetischen Risikofaktoren

Bei der vorliegenden Bewertung handelt es sich um die Nutzenbewertung des Arzneimittels „Brukinsa“ mit dem Wirkstoff Zanubrutinib. Das hier bewertete Anwendungsgebiet ist die Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). In dem zu betrachtenden Anwendungsgebiet wurde die zweckmäßige Vergleichstherapie wie folgt bestimmt:

Erwachsene mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)

Die zweckmäßige Vergleichstherapie umfasst die Monotherapie mit Ibrutinib sowie die Kombinationstherapie aus Ibrutinib in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab sowie mit Einschränkungen auf bestimmte Patientinnen und Patienten eine Chemoimmuntherapie mit FCR, BR, ClbR oder ClbO.

Der pharmazeutische Unternehmer legt ausschließlich Daten zu einer Teilpopulation im Anwendungsgebiet vor, weshalb für den vorliegenden Beschluss zwei Teilpopulationen gebildet werden:

a) Erwachsene mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren, die anhand ihres Allgemeinzustandes und ihrer Komorbiditäten nicht für eine Therapie mit FCR geeignet sind

b) Erwachsene mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) ohne Vorliegen genetischer Risikofaktoren, die anhand ihres Allgemeinzustandes und ihrer Komorbiditäten für eine Therapie mit FCR geeignet sind und Erwachsene mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) mit genetischen Risikofaktoren

Zur Patientengruppe b)

Es liegen keine Daten vor, die eine Bewertung des Zusatznutzens ermöglichen. Ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist somit nicht belegt.

Bewertung der Evidenz nach GRADE (Erstlinienbehandlung mit einer Bcl-2- oder BTK-Inhibitor)
Startpunkt der Bewertung Design Endpunkt Verzerrungsrisiko Inkonsistenz Indirektheit Impräzision Weitere Überlegungen Gesamtqualität
High 4 RCTs Overall Survival / / / -2 (high imprecision, large confidence intervals including effects in both directions) /

⊕⊕⊝⊝

Low
High 4 RCTs Progression-free Survival -1 (no blinding or independent investigators in all studies) / / / /

⊕⊕⊕⊝

Moderate
High 2 RCTs Quality of Life -1 (no blinding) / / -1 (large confidence intervals including effects in both directions) /

⊕⊕⊝⊝

Low
High 4 RCTs Safety -1 (outcome assessors were not blinded for all safety outcomes) / / / /

⊕⊕⊕⊝

Moderate

/

Literaturhinweise

[25] Parikh, SA, Strati, P, Tsang, M, West, CP, Shanafelt, TD, Should IGHV status and FISH testing be performed in all CLL patients at diagnosis? A systematic review and meta-analysis., Blood, 2016. 127 (14): p. 1752-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26841802/

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