13. Therapie des metastasierten Analkarzinoms (Stadium IV) – Analkarzinom

Version 1.2 · Dezember 2020 · AWMF 081/004OL
Leitlinienprogramm Onkologie · Deutsche Krebsgesellschaft · Deutsche Krebshilfe · AWMF

Gaskins, Aigner, Koswig, Budach, Mosthaf, Raab, Rödel, Siegel, Werner

In der vorliegenden Langfassung findet sich keine ausführliche Darstellung der systematischen Evidenzaufarbeitung und ihrer Ergebnisse im Detail.

Die ausführliche Darstellung der Methoden und Ergebnisse, einschließlich der Evidenztabellen, findet sich im separat publizierten Evidenzbericht.

13.1 · Konsensbasierte Empfehlung 2020

Bei metastasiertem Analkarzinom im Stadium IV (Fernmetastasen) soll die weitere Behandlungsplanung im Rahmen eines interdisziplinären Tumorboards erfolgen.

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund 13.1

Zur Beantwortung der Fragestellung, welche Therapie(n) für Patient*innen mit Analkanal- oder Analrandkarzinom im Stadium IV erfolgen sollte(n), wurden insgesamt 20 Studien eingeschlossen, allesamt Beobachtungsstudien. Die meisten hiervon waren nicht-vergleichende Kohortenstudien oder Fallserien (13 der 20 Studien) und hatten ein retrospektives Design (16 der 20 Studien). Die Studien können wie folgt kategorisiert werden und werden auf den folgenden Seiten in dieser Reihenfolge narrativ umrissen und tabellarisch dargestellt:

In 14 der Studien [231], [232], [233], [234], [235], [236], [237], [238], [239], [240], [241], [242], [243], [244] wurde ein systemtherapeutischer Ansatz mit diversen Chemotherapie-Regimes, teils im Rahmen einer multidisziplinären Managementstrategie, untersucht:

5-FU- und CDDP-basierte Chemotherapien
6 Studien: alle retrospektiv, 5 nicht-vergleichend [231], [232], [233], [234], [235], [244]
Carboplatin + Paclitaxel/Docetaxel als Chemotherapie im Rahmen eines multidisziplinären Ansatzes
3 Studien: 2 retrospektiv, 1 nicht-vergleichend [236], [242], [243]
Checkpoint-Inhibitoren als (alleinige) Systemtherapie
3 Studien, alle prospektiv und nicht-vergleichend [237], [238], [239]
EGFR-Inhibitoren plus Chemotherapie
2 Studien, beide retrospektiv und nicht-vergleichend [240], [241]

In vier weiteren Studien [245], [246], [247], [248] wurde entweder eine alleinige Chemotherapie mit Radiochemotherapie [245], [246], [247] oder eine alleinige Chemotherapie mit einer Chemotherapie mit multimodalem Management [248] verglichen. Alle wiesen ein retrospektives Studiendesign auf. In keiner der vier Studien wurde nach Chemotherapie- bzw. Radiochemotherapie-Regime unterschieden.
In zwei weiteren Studien [130], [249], die ebenfalls ein unkontrolliertes retrospektives Design aufwiesen, wurde die chirurgische Resektion von Lebermetastasen ggf. zusammen mit Chemotherapie bzw. Radiofrequenzablation untersucht.

Insgesamt liegt keine hochwertige Evidenz vor, um spezifische Empfehlungen in der Situation eines metastasierten Analkarzinoms auszusprechen. Die Behandlungsplanung soll stets im Rahmen eines interdisziplinären Tumorboards erfolgen.

13.1 Systemtherapeutische Ansätze

13.2 · Evidenzbasierte Empfehlung 2020

Bei metastasiertem Analkarzinom im Stadium IV (Fernmetastasen) kann eine Platin-basierte Chemotherapie erwogen werden.

GRADE: Es liegen überwiegend nicht-vergleichende Fallserien und Kohortenstudien und nur wenige vergleichende Beobachtungsstudien zum therapeutischen Vorgehen bei metastasiertem Analkarzinom vor – detaillierte Studiencharakteristika und –ergebnisse siehe Evidenzbericht

Empfehlungsgrad: 0: Zurzeit kann eine Empfehlung für oder gegen eine bestimmte Vorgehensweise aufgrund bestimmter Gegebenheiten nicht getroffen werden (z.B. unklares oder ausgeglichenes Nutzen-/Risiko-Verhältnis, keine verfügbare Evidenz, etc.)
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [232] [231] [233] [234] [235] [244]

Evidenztabellen (1)

13.1 EvT 13.2

Hintergrund 13.2

5-FU- und CDDP-basierte Chemotherapien

In insgesamt 6 Studien wurden diverse 5FU- oder CDDP-basierte Chemotherapien untersucht [231], [232], [233], [234], [235], [244] (s. Evidenzbericht, Kapitel 3.4.1.).

Bei 5 dieser Studien [231], [232], [233], [234], [235] handelt es sich um retrospektive, nichtvergleichende Kohortenstudien. Die Kohorten waren meist klein (zwischen 11 und 64 Patient*innen, Median: 19). Die Patientenmerkmale dieser Kohorten waren sehr heterogen (u.a. mit synchronen und metachronen Fernmetastasen, diversen Therapien und Vortherapien und verschiedenen Lokalisationen der Metastasen). Dementsprechend heterogen sind die Ergebnisse. Bei der Interpretation der Daten sind die Erhebungszeiträume zu berücksichtigen. Drei Studien liegen bereits länger zurück und entsprechen nicht den heutigen diagnostischen und therapeutischen Standards [231], [234], [235].

Bei der anderen Studie [244] handelt es sich um eine retrospektive vergleichende Studie, in der u.a. eine Kohorte einem gängigen Chemotherapieregime (meist 5-FU + CDDP oder FOLFOX) unterzogen wurde und eine andere Kohorte eine FOLFOX-Therapie, bei der allerdings Oxaliplatin durch CDDP ersetzt wurde, erhielt (FOLFCIS-Regime). In dieser Studie werteten Mondaca at al. [244] Daten von 87 Patient*innen mit Analkarzinom, die entweder Fernmetastasen (90,8% der Patient*innen) oder nichtresektable Lokalrezidive (9,2%) aufwiesen, retrospektiv aus [244]. Sowohl das mediane Gesamtüberleben als auch das progressionsfreie Überleben waren länger in der Gruppe, die das FOLFCIS-Regime erhielt: 22,1 vs. 17,2 Monate sowie 7,1 vs. 6,4 Monate. Die Ansprechrate in der FOLFCIS-Gruppe war außerdem höher als in der Gruppe, in denen Patient*innen einer gängigen Chemotherapie unterzogen wurden, nämlich 47,8% vs. 23,0%. Allerdings wurden bei keiner dieser Vergleiche die beobachteten Unterschiede auf statistische Signifikanz getestet. Toxizitäten des Grades 4 wurden in der FOLFCIS-Gruppe relativ selten beobachtet, es wurde aber kein Vergleich mit Toxizitätsraten in der anderen Gruppe angestellt.

Carboplatin + Paclitaxel oder Docetaxel als Chemo- bzw. Systemtherapie ggf. im Rahmen einer multidisziplinären Managementstrategie

Drei weitere Studien [236], [242], [243] fokussierten sich auf Carboplatin + Paclitaxel oder Carboplatin + Docetaxel als Chemotherapie im Rahmen eines multidisziplinären Ansatzes (siehe Evidenzbericht, Kapitel 3.4.1.).

In einer vergleichenden retrospektiven Beobachtungsstudie werteten Eng et al. [243] Daten von 77 Patient*innen mit Analkanalkarzinom im Stadium IV aus, die an einem Zentrum als Erstbehandlung der Fernmetastasen eine Chemotherapie mit (A) 5-FU + CDDP, (B) Carboplatin + Paclitaxel oder (C) eine alternative Chemotherapie erhielten, ggf. gefolgt von (D) einer multidisziplinären Managementstrategie, die aus heterogenen chirurgischen, chemotherapeutischen bzw. radiotherapeutischen Ansätzen bestand und mit der Durchführung einer (E) alleinigen palliativen, systemischen Chemotherapie verglichen wurde, wobei Wirkstoffe und Protokoll dieser Chemotherapie nicht spezifiziert wurden. Nach einer medianen Anzahl von 4 Chemotherapiezyklen zeigte sich ein medianes progressionsfreies Überleben von 8 Monaten in der Gruppe, die 5-FU + CDDP erhielt, und von 4 Monaten in der Gruppe, die Carboplatin + Paclitaxel erhielt, wobei dieser Unterschied statistisch nicht signifikant war. Für die Gruppe, die alternative Chemotherapien erhielt, wurde dieser Endpunkt nicht separat berichtet. Für alle Gruppen zusammen betrug das mediane progressionsfreie Überleben 7 Monate. Das mediane Gesamtüberleben lag in der Gesamtkohorte (n=77) bei 22 Monaten. Bei dem Vergleich von Patient*innen, bei denen nach der Erstbehandlung der Fernmetastasen ein multidisziplinärer Ansatz verfolgt wurde, mit Patient*innen, die nach der Erstbehandlung der Fernmetastasen eine palliative, systemische Chemotherapie erhielten, betrug das mediane Gesamtüberleben 53 Monate in ersterer und 17 Monate in letzterer Gruppe (p<0,001). Auch das mediane progressionsfreie Überleben in der Multidisziplinäres-Management-Gruppe war erheblich länger als in der palliativen Chemotherapie-Gruppe, nämlich 16 vs. 5 Monate (p<0,001). Über die starke Heterogenität des multidisziplinären Managements hinaus gilt für die Interpretation der Ergebnisse einschränkend, dass zwischen Patient*innen mit synchronen und metachronen Fernmetastasen nicht unterschieden wurde. Toxizitätsdaten wurden nicht berichtet. Unklar war auch, welche Chemotherapien in der palliativen Gruppe angewendet wurden.

Eine retrospektive nichtvergleichende Beobachtungsstudie von Kim et al. [236] berichtete unkontrollierte Daten einer gemischten Kohorte von 18 Patient*innen mit lokalrezidivierendem Anal(kanal)karzinom oder mit synchronen oder metachronen Fernmetastasen, die an einem Zentrum eine Chemotherapie mit Carboplatin + Paclitaxel entweder als Erstlinien- oder als Zweitlinientherapie erhielten. Die Primärtherapien in der Gruppe waren insgesamt sehr heterogen. Informationen zum ggf. begleitenden oder darauffolgenden multidisziplinären Management wurden nicht für alle Patient*innen berichtet. Nach einer medianen Anzahl von 5,5 Chemotherapiezyklen zeigte sich ein medianes Gesamtüberleben für alle Patient*innen von 12,2 Monaten. Unterschiede hinsichtlich dieses Endpunktes zwischen den Patient*innen, die Carboplatin + Paclitaxel als Erstlinientherapie oder als Zweitlinientherapie erhielten, waren nicht erheblich und wurden nicht auf Signifikanz getestet. Toxizitäten (Grad 3/4) wurden bei 5 Patient*innen beobachtet.

In einer prospektiven vergleichenden Kohortenstudie werteten Kim et al. [242] Daten von 66 Analkarzinompatientinnen aus, die entweder Fernmetastasen oder nicht-resektable Lokalrezidive nach einer Radiochemotherapie aufwiesen. Diese erhielten – je nach klinischem Zustand aber auch nach individueller Entscheidung des behandelnden Arztes bzw. der behandelnden Ärztin – entweder ein sog. Standard-DCT-Regime (alle 3 Wochen, insgesamt 6 Zyklen: Tag 1: 75 mg/m2 Docetaxel + 75 mg/m2 CDDP und täglich für 5 Tage: 750 mg/m2 5-FU) oder ein sog. modifiziertes DCT-Regime (alle 2 Wochen, insgesamt 8 Zyklen: Tag 1: 40 mg/m2 Docetaxel + 40 mg/m2 CDDP und täglich für 2 Tage: 1200 mg/m2 5-FU). Nach 12 Monaten betrug das mediane Überleben 83,3% in ersterer Gruppe und 82,7% in letzterer. Das progressionsfreie Überleben war in beiden Gruppen auch fast identisch: 10,7 Monate vs. 11,0 Monate. Dagegen unterschied sich nach 12 Monaten die Lebensqualität nach dem Global Health Status in den beiden Gruppen: lag dieser in der Gruppe, die das Standard-Regime enthielt, bei 36,9% (95%-KI: 18,7-55,2%), betrug der Score in der Gruppe, die das modifizierte Regime erhielt, 49,5% (95%-KI: 25,1-70,0%). Dabei war der Anteil älterer Patient*innen und von Patient*innen mit einem schlechteren ECOG-Status in der Gruppe, die das modifizierte Regime erhielt, erheblich höher als in der Gruppe mit dem Standard-Regime. Der Anteil von Patient*innen, die mindestens eine Toxizität des Grades 3 oder 4 erfuhr, war in der Gruppe mit dem Standard-Regime entsprechend höher als in der Gruppe mit dem modifizierten Regime, nämlich 83,3% vs. 53,3%.

Checkpoint-Inhibitoren als (alleinige) Systemtherapie

3 weitere Studien [237], [238], [239] werteten Daten von Patient*innen mit Analkanalkarzinom im Stadium IV aus, die eine Monotherapie mit einem Checkpoint-Inhibitor oder Checkpoint-Kinase-Inhibitor erhielten. Alle waren nichtvergleichende prospektive Beobachtungs- bzw. Kohortenstudien (siehe Evidenzbericht, Kapitel 3.4.1.).

Morris et al. [238] werteten Daten von 37 Patient*innen mit Analkanalkarzinom im Stadium IV aus, die an einem Zentrum den Checkpoint-Inhibitor Nivolumab in einer Dosis von 3 mg/kg KG alle zwei Wochen erhielten. Die Autoren merken in ihrer Publikation an, dass diese Dosis von der Empfehlung der US FDA von 240 mg alle zwei Wochen abweicht. Auch in dieser Studie hatten alle Patienten einen guten Performance-Status (ECOG 0 oder 1; Einschlusskriterium) und wurden bereits mit einer Systemtherapie für nicht resektable Tumore oder Fernmetastasen behandelt. In der Kohorte zeigte sich ein medianes Gesamtüberleben von 11,5 Monaten sowie ein progressionsfreies Überleben von 4,1 Monaten. Unerwünschte Wirkungen (Grad 3) waren Anämie (n=4), Müdigkeit (n=1), Hautausschlag (n=1) und Hypothyreose (n = 1). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden nicht beobachtet.

Ott et al. [239] schlossen in ihrer Studie 25 Patient*innen ein, die an einem Zent-rum den Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab in einer Dosis von 10 mg/kg KG alle 2 Wochen erhielten.¹ Wie in den anderen beiden Studien hatten alle Patient*innen einen guten Performance Status (ECOG 0 oder 1; Einschlusskriterium) und fast alle wurden bereits mit einer Systemtherapie für fortgeschrittenes Analkanalkarzinom bzw. Fernmetastasen behandelt. Der Tumor musste PD-L1-positiv sein. In der Kohorte zeigte sich ein medianes Gesamtüberleben von 9,3 Monaten sowie ein progressionsfreies Überleben von 3,0 Monaten. Unerwünschte Wirkungen (Grad 3) waren Kolitis (n=1), Durchfall (n=1), erhöhte TSH-Werte (n=1) und generelles Unwohlsein (n = 1). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden nicht beobachtet.

Hong et al. [237] schlossen in Ihrer Studie 101 Patient*innen mit Plattenepithelkarzinom verschiedener Lokalisationen ein, die in mehreren Studienzentren den Checkpoint-Kinase-Inhibitor Prexasertib als einstündige Infusion in einer Dosis von 105 mg/m2 am ersten Tag und danach alle zwei Wochen erhielten (mediane Anzahl der Zyklen: 3, Range: 1-44). Darunter waren 26 Patient*innen mit einem Plattenepithelkarzinom des Anus. Alle 26 hatten einen guten Performance-Status (ECOG 0 oder 1; Einschlusskriterium) und waren bereits mit mindestens einer Systemtherapie behandelt worden. Bei 46% der Patient*innen wurden zudem vor Studieneinschluss chirurgische Verfahren angewandt. Es zeigte sich in der Kohorte ein medianes progressionsfreies Überleben von 2,8 Monaten sowie vollständige und partielle Ansprechrate von 3,8% und 11,5%. Das häufigste unerwünschte Ereignis war die Neutropenie (Grad 4), die in 96,2% der Patienten (25/26) auftrat. Für den Checkpoint-Kinase-Inhibitor Prexasertib liegt zum aktuellen Zeitpunkt (auch für andere Indikationen) keine Zulassung vor.

EGFR-Inhibitoren plus Chemotherapie

2 weitere Studien [240], [241] werteten Daten von Patienten aus, die einen EGFR-Inhibitor meist als Komponente einer Zweitlinien- oder Drittliniensystem- bzw. -chemotherapie bei Anal(kanal)karzinom im Stadium IV (fortgeschritten bzw. Fernmetastasen) erhielten. Beide waren nichtvergleichende retrospektive Beobachtungsstudien (siehe Evidenzbericht, Kapitel 3.4.1.).

Im Rahmen einer Fallserie werteten Kim et al. [240] Daten von 13 Patienten aus, die an einem Zentrum einen EGFR-Inhibitor (Cetuximab oder Panitumumab) als alleinige Systemtherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie mit Irinotecan oder FOLFIRI für die Behandlung des Analkanalkarzinoms im Stadium IV erhielten. Fast Dreiviertel der Patienten hatten einen guten Performance-Status. 5 Patienten hatten bereits 2 oder mehr Systemtherapien, 5 weitere hatten bereits 1 Systemtherapie und 3 weitere hatten bisher keine Systemtherapie erhalten. Die Vortherapien waren heterogen. Das mediane Gesamtüberleben aller Patienten betrug 11,4 Monate, das mediane progressionsfreie Überleben 4,4 Monate. Toxizitäten des Grades 3 wurden bei mehr als der Hälfte der Patienten beobachtet, Toxizitäten des Grades 4 kamen nicht vor.

Ebenfalls im Rahmen einer Fallserie werteten Rogers et al. [241] Daten von 17 Patienten aus, die an einem Zentrum einen EGFR-Inhibitor (Cetuximab oder Panitumumab) in Kombination mit einer Chemotherapie (heterogen) für die Behandlung des Analkarzinoms im Stadium IV erhielten. Auch in dieser Studie waren die Vortherapien sehr unterschiedlich. 76,5% der Patienten erhielten der EGFR-Inhibitor als Teil einer Zweitlinienbehandlung für das fortgeschrittene Analkarzinom, 23,5% als Teil einer Drittlinienbehandlung. Das mediane Gesamtüberleben aller Patienten belief sich auf 24,7 Monate, das mediane progressionsfreie Überleben auf 7,3 Monate. Toxizitäten und unerwünschte Wirkungen wurden nicht berichtet.

Fazit Systemtherapien

Es liegt keine hochwertige Evidenz vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für oder gegen die Verwendung der in diesem Abschnitt behandelten systemtherapeutischen Ansätze (ggf. im Rahmen einer multidisziplinären Management-Strategie) formulierbar ist. Für den Einsatz einer Platin-basierten Chemotherapie allerdings ergeben sich aus verschiedenen Kohortenstudien Daten, die eine Abschätzung der zu erwartenden Ergebnisse ermöglichen. Platin-basierte Chemotherapien stellen zur Zeit das Standardvorgehen bei Analkarzinomen im Stadium IV sowie bei nichtresektablen Lokalrezidiven nach einer Radiochemotherapie dar.

Es gibt Hinweise, dass modifizierte Protokolle von Standardregimes zu vergleichbaren oder besseren Ergebnissen führen könnten. Zu nennen sind hier das von Kim S. et al. [242] berichtete, modifizierte DCT-Regime, das mit einem Standard-DCT-Protokoll verglichen wurde sowie das von Mondaca et al. [244] berichtete FOLFCIS-Regime. Das Vertrauen in diese Daten ist aufgrund der jeweiligen Studiendesigns und der heterogenen Datenlage allerdings sehr gering.

Bei der Interpretation der Daten für Checkpoint-Inhibitoren und EGFR-Inhibitoren ist über das Fehlen einer Vergleichsintervention hinaus einschränkend zu berücksichtigen, dass alle Patient*innen, die in den betreffenden Studien eingeschlossen wurden, einen guten Performance-Status aufweisen mussten. Es gibt daher keine Hinweise darauf, wie effektiv und insbesondere sicher diese Therapien in Patient*innen mit niedrigem Performance-Status sind.

¹ Anmerkung: Die Dosierung von 10 mg/m² alle 2 Wochen liegt weit über der in anderen Indikationen zugelassenen Dosierung von 2 mg/kg Körpergewicht oder 200 mg absolut jeweils alle 3 Wochen und kommt daher nicht mehr zur Anwendung.

13.2 Alleinige Chemotherapie +/- multimodales Management

13.3 · Evidenzbasierte Empfehlung 2020

Bei synchron metastasiertem Analkarzinom im Stadium IV (Fernmetastasen) kann in Abhängigkeit von der Tumorlast und Symptomatik eine additive lokale Therapie für den Primärtumor erwogen werden.

GRADE : Es liegen überwiegend nicht-vergleichende Fallserien und Kohortenstudien und nur wenige vergleichende Beobachtungsstudien zum therapeutischen Vorgehen bei metastasiertem Analkarzinom vor – detaillierte Studiencharakteristika und –ergebnisse siehe Evidenzbericht

Empfehlungsgrad: 0: Zurzeit kann eine Empfehlung für oder gegen eine bestimmte Vorgehensweise aufgrund bestimmter Gegebenheiten nicht getroffen werden (z.B. unklares oder ausgeglichenes Nutzen-/Risiko-Verhältnis, keine verfügbare Evidenz, etc.)
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [231]

Evidenztabellen (1)

13.1 EvT 13.2

Hintergrund 13.3

Alleinige Chemotherapie vs. Radiochemotherapie des Beckens?

Für den Vergleich von Radiochemotherapie des Beckens vs. alleinige Chemothera-pie bei Patient*innen mit Analkanalkarzinom und einem ausschließlich synchronen Auftreten von Fernmetastasen wurden 3 retrospektive, registerbasierte vergleichende Kohortenstudien eingeschlossen [245], [246], [247], die alle auf Daten aus der National Cancer Database in den USA zurückgreifen. Zwischen verschiedenen CRTx- bzw. CTx-Regimes wurde nicht unterschieden. Informationen zu vorangehenden Therapien, zu begleitenden multimodalen Ansätzen sowie zu unerwünschten Wirkungen wurden nicht berichtet. Das mediane Gesamtüberleben in der Gruppe, die eine Radiochemotherapie erhielt, rangierte in den drei Studien von 20 bis 21,6 Monaten und war damit immer länger als das mediane Gesamtüberleben in der Gruppe, in der eine alleinige Chemotherapie angewendet wurde, das von 12,5 bis 16 Monaten reichte. Der Unterschied war in einer Studie statistisch signifikant [246]; in den beiden anderen Studien wurde nicht auf statistische Signifikanz geprüft [245], [247].

13.4 · Evidenzbasierte Empfehlung 2020

Bei oligometastasiertem Analkarzinom kann die lokale Behandlung von Metastasen im Rahmen eines multimodalen Vorgehens erwogen werden.

Empfehlungsgrad: 0: Zurzeit kann eine Empfehlung für oder gegen eine bestimmte Vorgehensweise aufgrund bestimmter Gegebenheiten nicht getroffen werden (z.B. unklares oder ausgeglichenes Nutzen-/Risiko-Verhältnis, keine verfügbare Evidenz, etc.)
Konsens: Starker Konsens

Evidenztabellen (1)

13.2 EvT 13.4

Hintergrund 13.4

Alleinige Chemotherapie vs. Chemotherapie plus multimodales Management?

Für den Vergleich einer alleinigen Chemotherapie mit einer Chemotherapie plus multimodalem Management bei Patienten mit Analkanalkarzinom im Stadium IV wurde eine vergleichende retrospektive Kohortenstudie eingeschlossen [248]. Es wurden Daten von 50 Patienten aus einem Zentrum ausgewertet, wovon 22 eine alleinige Chemotherapie und 23 eine Chemotherapie zusammen mit einem multimodalen Ansatz (chirurgisch, radiotherapeutisch und/oder andere) erhielten [248]. Chemotherapien waren entweder 5-FU + MMC, 5-FU allein oder LV5FU2 + CDDP. 5 weitere Patienten wurden ausschließlich palliativ behandelt und aus der Überlebenszeitanalyse ausgeschlossen. Es zeigte sich ein Gesamtüberleben von 22 Monaten für Patienten, die eine Chemotherapie im Rahmen eines multimodalen Ansatzes erhielten, versus 13 Monaten bei Patienten, bei denen die Chemotherapie der alleinige Ansatz war. Der Unterschied war statistisch signifikant. Unerwünschte Effekte für die multimodale Gruppe wurden allerdings nicht berichtet.

Chirurgische Resektion von Lebermetastasen

Zur Fragestellung der Wirksamkeit und Sicherheit der chirurgischen Resektion von Lebermetastasen liegen keine vergleichenden Daten vor. In zwei Studien [130], [249] wurde die chirurgische Resektion von synchron und metachron auftretenden Lebermetastasen in Kohorten mit verschieden Primärtumortypen, u.a. mit Analkanal- oder Analrandkarzinom untersucht (siehe Evidenzbericht, Kapitel 3.4.3.). Bei beiden Studien handelte es sich um nicht-vergleichende Beobachtungsstudien mit langen Erhebungszeiträumen, die in den späten 1980er bzw. 1990er Jahren begannen. Somit sind bei der Interpretation der sich in der Übersichtstabelle befindlichen Daten die nicht den heutigen Anforderungen entsprechenden diagnostischen und therapeutischen Standards und Umstände zu berücksichtigen.

In der älteren der beiden Studien wurden 27 Personen mit Analkarzinom eingeschlossen, in der neueren insgesamt 19 Personen. Die genaue Lokalisation des Primärtumors (Kanal vs. Rand) wurde in keiner der beiden Studien berichtet. Vortherapien waren heterogen und wurden nur in einer Studie für Personen mit Analkarzinom getrennt dargestellt. Chirurgische Verfahren (Keilresektion, Segmentektomie, Hemihepatektomie etc.) sowie begleitende chemo- und radiotherapeutische Ansätze waren ebenfalls heterogen und wurden ebenfalls in nur einer Studie einzeln mit Patientenzahlen aufgeschlüsselt. [130] In dieser einen Studie betrug das mediane krankheitsfreie Überleben nach chirurgischer Resektion der Lebermetastasen bei Personen mit Analkarzinom 9,6 Monate, die 5-Jahres-Überlebensrate 22,9%. Die andere Studie berichtete dagegen keine Ergebnisse getrennt für die Gruppe von Patienten mit Analkarzinom. [249] Daten zu unerwünschten Wirkungen wurden in keiner der beiden Studien berichtet.

Es liegt keine hochwertige Evidenz vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für oder gegen den Einsatz einer chirurgischen Resektion von Leber-metastasen ggf. zusammen mit Chemotherapie bzw. Radiofrequenzablation formulierbar ist.

Fazit Chemotherapie +/- multimodales Management

Es liegt keine hochwertige Evidenz vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für oder gegen eine alleinige Chemotherapie im Vergleich zu einer Radiochemotherapie für Patienten mit Analkarzinom im Stadium IV formulierbar ist. Zwar war in allen drei zu dieser Fragestellung verfügbaren Studien das media-ne Gesamtüberleben länger in der Gruppe, die eine Radiochemotherapie erhielt. Doch über das retrospektive Design und das Fehlen der randomisierten Zuteilung der Behandlungsgruppen hinaus gilt als einschränkend bei der Interpretation der Daten die Tatsache, dass die Autoren (a) nicht zwischen verschiedenen CRTx- bzw. CTx-Regimes unterschieden und (b) keine Informationen über Toxizitäten und unerwünschte Wirkungen berichten.

Es liegt keine hochwertige Evidenz vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für oder gegen den zusätzlichen Einsatz einer multidisziplinären Behandlung bei Patient*innen mit Analkarzinom im Stadium IV formulierbar ist. Zwar deutet die „bestverfügbare“ Evidenz [248] darauf hin, dass eine Chemotherapie zusammen mit einem solchen Ansatz das Gesamtüberleben in dieser Patientenkohorte steigern kann, doch wird die Aussagekraft der betreffenden Studie durch die Heterogenität der erhaltenen multidisziplinären Therapien sowie die fehlenden Informationen zu den (erwartbar erheblichen) unerwünschten Effekten limitiert. Letzteres ist insbesondere hinsichtlich der Lebensqualität der Patient*innen von Bedeutung. Aus einer der wenigen vergleichenden Kohortenstudien zu den Systemtherapien [243] (siehe oben) gibt es ebenfalls Hinweise, dass ein zusätzlicher multidisziplinärer Ansatz eine positive Wirkung auf das progressionsfreie Überleben haben kann. Auch hier gilt bei der Interpretation der Ergebnisse einschränkend die Tatsache, dass unerwünschte Wirkungen der multidisziplinären Behandlung nicht berichtet wurden.

Evidenztabellen

13.1 EvT 13.2

Referenz/ Studientyp

Intervention(en)

Untersuchte Population

Hauptergebnisse

Methodische Bemerkungen

Faivre et al. 1999

(nur Konferenzabstract)

Retrospektive nichtvergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 1985-1996)

Chemotherapie mit 5-FU (1000 mg/m2, d1-5, kontinuierlicher Infusion) + CDDP (100mg/m², d2 alle 4 Wochen, kurze Infusion)

Mdn Anzahl von CTx-Zyklen: 4

Weitere lokale Behandlung (nicht spezifiziert): 10/19 (52,6%)

vorherige Primärtherapie(n): nicht berichtet

Stadium IV Analkarzinome

N=19

Mdn Alter: 58 Jahre, 84,2% weiblich

WHO-Performance-Status: 68,4% G0-1, 31,6% G2

Mit synchronen Metastasen: 31,6%

Mit metachronen Metastasen: 68,4%

Lokalisation der Metastasen:

Leber: 10, Lymphknoten: 11, Lungen: 3

Mdn Überleben: 34,5 Monate

aktuarisches Überleben nach 1 Jahr: 62,2%

aktuarisches Überleben nach 5 Jahren: 32,2%

Ansprechraten:

•komplett: 5,3%

•partiell: 57,9%

•Stabilisation: 21,1%

•mit Progression: 10,5%

Nichtvergleichende Kohortenstudie

Studie liegt bereits länger zurück und entspricht nicht den heutigen diagnostischen und therapeutischen Standards

Keine Daten zum Einschluss von HIV-positiven Patient*innen

Moncada et al. 2019

Retrospektive vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 2007-2017)

(A) gängige Chemotherapie mit CDDP + 5-FU (9/34; 26,5%), Leucovorin + 5-FU + Oxaliplatin (10/34; 29,4%); wöchentl. Paclitaxel (4/34; 11,8%); Paclitaxel + Carboplatin (3/34; 8,8%); andere (8/34; 23,5%)

(B) sog. FOLFCIS-Regime: CDDP 40 mg/m² über einen Zeitraum von 30 Minuten am d1, Leucovorin 400 mg/m² neben CDDP am d1, 5-FU 400 mg/m² als Bolus am d1 und 5-FU 1000 mg/m² als kontinuierliche i.v. Infusion an d1-2 im 14-Tagesrythmus

Sowohl (A) als auch (B) waren Erstlinientherapien

Analkarzinom mit Fernmetastasen (90,8% ) oder lokal fortgeschrittener Krankheit (9,2%)

N=87

Mdn Alter: (A) 60 Jahre, 50,0% weiblich, (B) 56 Jahre, 58,5% weiblich

Stadium zum Zeitpunkt der Diagnose:

1: 5/87 (5,7%), 2: 23/87 (26,4%), 3: 33/87 (37,9%), 4: 26/87 (29,9%)

Erste Lokalisation der Metastasen:

Leber: 44/87 (50,6%), Lungen: 19/87 (21,8%), Knochen: 6/87 (6,9%), Peritoneum: 3/87 (3,4%), Andere: 7/87 (8,0%)

Mdn OS:

(A) 17,2 Monate (95%-KI: 13,2-21,2)

vs. (B) 22,1 Monate (95%-KI: 16,9-28,1)

Progressionsfreies Überleben:

(A) 6,4 Monate (95%-KI: 4,3-7,5) vs.

(B) 7,1 Monate (95%-KI: 4,4-8,6)

Ansprechrate:

(A) 23% (95%-KI: 7,8-45,4) vs. (B) 47,8% (95%-KI: 32,6-63)

Grad 4 Toxizitäten in der FOLFCIS-Gruppe:

•Thrombozytopenie: 1/53 (1,8%)

•Neutropenie: 5/53 (9,4%)

Keine randomisierte Zuteilung der Behandlungsgruppen, ggf. strukturelle Unterschiede zu berücksichtigen.

Chemotherapien in Gruppe A waren sehr heterogen

92% der Patient*innen hatten einen ECOG von 0 oder 1

Vergleich zwischen Gruppen (A) und (B) in Bezug auf Toxizitäten nicht durchgeführt

Daten zum Einschluss von HIV-positiven Patient*innen nur für Gruppe (B) angegeben und ausschließlich als Gesamtzahl für Patient*innen mit Immunsuppression (8/53, 15,1%)

Portelance et al. 2014

(nur Konferenzabstract)

Retrospektive nichtvergleichende Kohortenstudie (two-centre chart review, 2009-2013)

Radiochemotherapie mit 5-FU + MMC (Nigro-Protokoll); 54 Gy EBRT

gefolgt von:

5-FU + CDDP (nicht näher spezifiziert)

gefolgt von:

Resektion einzelner Lebermetastasen: 7/11 (63,6%)

transarterielle Radioembolisation mit Yttrium-90-Mikrosphären: 1/11 (9,1%)

Stadium IV Analkanalkarzinome

N=11

Mdn Alter: 53,0 Jahre

Alle mit ECOG 0-2 und synchronen, in der Leber überwiegend sich in der Leber befindlichen Metastasen (Einschlusskriterien)

3/11 (27,3%) HIV-positiv

2-J-OS: 87%

krankheitsfreies Überleben: 27%

komplettes Ansprechen des Primärtumors: 70%

Häufigste akute Toxizität: reversible Myelosuppression und Strahlenenteritis (nicht näher spezifiziert)

Nichtvergleichende Kohortenstudie

1 Patient hat den vollständigen Zyklus mit 5-FU + MMC nicht erhalten

Keine Daten zu Geschlecht

Keine genaueren Daten zu Toxizitäten

Sclafani et al. 2017

Retrospektive nichtvergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 1997-2014)

1) Erstlinien Salvage-CTx: 51/64 (79,7%), darunter am häufigsten:

•Cisplatin oder Carboplatin + ein Flouropyrimidin oder Raltitrexed: 38/51 (74,5%)

•Carboplatin + Capecitabin: 22/51 (43,1%)

•Cisplatin + Capecitabin: 8/51 (15,7%)

•MMC + ein Flouropyrimidin ± Platin-Wirkstoff: 7/51 (13,7%)

gefolgt von diversen multidisziplinärischen Interventionen in n=16

2) Zweitlinien Salvage-CTx: 21/64 (32,8%), darunter am häufigsten:

• Cisplatin oder Carboplatin ± ein Flouropyrimidin: 9/21 (42,9%)

• Paclitaxel ± Carboplatin: 8/21 (38,1%)

Analkarzinom mit Fernmetastasen (23,4% ) oder nichtresektablen Lokalrezidiven (76,6%)

N=64

Mdn Alter: 59,2 Jahre, 60,9% weiblich

Stadien (TNM) bei Diagnosestellung:

I, II, II: 49/64 (76,6%)

IV: 15/64 (23,4%)

Lokalisation (mehrere) der Metastasen (% der Patient*innen):

•Extrapelvine Lymphknoten: 22 (34,4%)

•Leber: 21 (32,8%)

•Becken: 16 (25,0%)

•Lungen: 11(17,2%

•Knochen: 8 (12,5%)

•Andere: 7 (10,9%)

5/64 (7,8%) HIV-positiv

In der Gesamtkohorte (N=64):

Mdn OS: 14,1 Monate

5-J-OS: 15,0%

In der Kohorte, die mindestens eine Erstlinien-Salvage-CTx erhielten (n=51):

Mdn OS: 15,4 Monate

Mdn PFS nach Erstlinientherapie: 5,8 Monate

Mdn PFS nach Zweitlinientherapie: 3,2 Monate

Nichtvergleichende Kohortenstudie

13 Patient*innen erhielten keine Salvage-CTx (Lost-to-follow up, gestorben, schlechter Gesundheitsstatus)

Aussagekraft der Ergebnisse durch gemischte vor- und Salvage-Therapien sehr beschränkt

Keine Daten zu Toxizitäten

Tanum et al. 1993

Retrospektive nichtvergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 1983-1989)

1982-86:

monatlich: 5-FU 1000 mg/m²/d als kontinuierliche i.v. Infusion an d1-5 + MMC 10-15 mg/m² als i.v. Bolus am d1

ab 1987:

monatlich: 5-FU 1000 mg/m²/d als kontinuierliche i.v. Infusion an d1-5 + CDDP 100 mg/m² i.v. am d1

Stadium IV Analkanalkarzinome

N=24

Häufigste Lokalisationen der Metastasen (% der Patient*innen):

•Leber: 16/24 (66,7%)

•Lungen: 7/24 (29,2%)

•Distante Lymphknoten: 5/24 (20,8%)

•Haut: 3/24 (12,5%)

Mdn Überleben nach Diagnose der Fernmetastasen (Range):

•ohne Behandlung: 1 Monat (1-13)

•mit 5-FU + MMC: 11 Monate (3-21)

•mit 5-FU + CDDP: 12 Monate (4-68+)

Komplettes oder partielles Ansprechen:

•mit 5-FU + MMC: 2/7 (28,6%)

•mit 5-FU + CDDP: 6/8 (75,0%)

Studie liegt bereits länger zurück und entspricht nicht den heutigen diagnostischen und therapeutischen Standards

Nichtvergleichende Kohortenstudie

Keine Daten zu Alter und Geschlecht in der Kohorte mit Fernmetastasen

Keine Daten zum Einschluss von HIV-positiven Patient*innen

Wilking et al. 1985

Retrospektive nichtvergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 1977-1982)

Veraltetes Behandlungsregime (seit 1982 im betreffenden Zentrum nicht mehr angewendet):

Bleomycin, Vincristin und hochdosiertes Methotrexat (BOM) mit Leucovorin-Rescue

vorherige Therapie(n):

Radiotherapie: 6/15

Radiochemotherapie: 1/15

Hepatische arterielle Ligation: 1/15

Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Analkanalkarzinom

N=15

Mdn Alter: 59 Jahre, 93,3% weiblich

Partielles Ansprechen: 3 Patient*innen (Dauer: 1, 2 und 5 Monate)

Progression: 8 Patient*innen

Studie liegt bereits länger zurück und entspricht nicht den heutigen diagnostischen und therapeutischen Standards

Nichtvergleichende Kohortenstudie

Referenz/ Studientyp

Intervention(en)

Untersuchte Population

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

Eng et al. 2014

Retrospektive vergleichende Kohortenstudie

(single-centre chart review, 2000-2012)

(A) 5-FU 750 mg/m^2/d als kontinuierliche Infusion an d1-5 +

Cisplatin 75 mg/m² i.v. am d1, alle 28d

(B) Carboplatin AUC 5 i.v. am d1 + Paclitaxel 175 mg/m² i.v. am d1 alle 21d

(C) alternative Regimes (divers, nicht näher definiert)

gefolgt von:

(D) multidisziplinärem Management (z.B. Chirurgie, Radiofrequenzablation, RCTx)

-oder-

(E) palliative systemische Chemotherapie (nicht näher spezifiziert)

Stadium IV Analkanalkarzinome

N=77

Mdn Alter: 56 Jahre, 70,1% weiblich

Lokalisation der Metastasen (% der Patient*innen): extrapelvine Lymphknoten: 33%, Becken: 31%), Leber: 25%, Lungen: 15%, Knochen: 8%

3/77 (4,0%) HIV-positiv

Mdn OS (alle Patient*innen): 22 Monate

Mdn PFS (alle Patient*innen): 7 Monate

(Nota bene: (A) PFS 8 Monate, (B) PFS 4 Monate, Unterschied nicht stat. signifikant)

Mdn OS (D) multidisciplinäres Management vs. (E) palliative, systemische CTx: 53 vs. 17 Monate, P<0,001

Median PFS (D) multidisciplinäres Management vs. (E) palliative, systemische CTx: 16 vs. 5 Monate, P<0,001

Keine randomisierte Zuteilung der Behandlungsgruppen, ggf. strukturelle Unterschiede zu berücksichtigen. Patient*innen, die Carboplatin + Paclitaxel erhielten, waren eher diejenigen, die nicht-resektablen Tumoren aufwiesen und dieses Regime als palliativen Ansatz erhielte (Selektionsbias)

Aussagekraft der Ergebnisse durch gemischte Vortherapien und multidisziplinäre Ansätze sehr beschränkt

Keine Daten zu Toxizitäten sowie zu Komplikationen und Lebensqualität nach multidisziplinärem Management

Kim R et al. 2014

Retrospektive nicht-vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 2005-2012)

Carboplatin mit AUC 5 oder 6 + Paclitaxel 175mg/m² alle 3 Wochen als Erst-, Zweit-, Dritt- oder Viertlinientherapie bei Fernmetastasen oder Lokalrezidiven

mediane Anzahl der Zyklen: 5,5

ggf. mit multidisziplinärem Management

Analkanalkarzinom mit Fernmetastasen oder Lokalrezidiven

N=18, 17 analysiert

Mdn Alter: 56, 72,2% weiblich

Stadium:

I: 1/18 (5,6%), II: 1/18 (5,6%)

III: 5/18 (27,8%), IIIA: 2/18 (11,1%)

IIIB: 4/18 (22,2%), IV: 3/18 (16,7%), Tis: 1/18 (5,6%), Nicht bekannt: 1/18 (5,6%)

Mdn OS (alle Patient*innen, n=17): 12,2 Monate

•Mdn OS bei Patient*innen, die die Studienbehandlung als Erstlinientherapie erhielten: 12,1 Monate

•Mdn OS bei Patient*innen, die die Studienbehandlung als Zweitlinientherapie erhielten: 11,3 Monate

(Unterschiede wurden nicht auf Signifikanz getestet)

komplettes Ansprechen: 3/17 (17,6%)

Toxizitäten des Grades III/IV: 5/17 (29,4%), meist hämatologisch

Nichtvergleichende Kohortenstudie

Vortherapien sehr heterogen

Krankheitsstadien sehr heterogen

Keine Daten zum Einschluss von HIV-positiven Patient*innen

Kim S et al. 2018

Prospektive vergleichende Kohortenstudie

(multizentrisch, Sep 2014-Dez 2016)

(A) Alle 3 Wochen, insgesamt 6 Zyklen: d1: 75 mg/m2 Docetaxel + 75 mg/m² CDDP und täglich für 5d: 750 mg/m² 5-FU

(B) Alle 2 Wochen, insgesamt 8 Zyklen: d1: 40 mg/m² Docetaxel + 40 mg/m² CDDP und täglich für 2d: 1200 mg/m² 5-FU

Analkarzinom mit Fernmetastasen (90,9%) oder nichtresektablen Lokalrezidiven nach einer Radiochemotherapie (9,1%)

N=66

(A) Alter >=65 Jahre: 22,2%, 86,7% weiblich, 30,6% ECOG 1

(B) Alter >=65 Jahre: 36,7%, 77,8% weiblich, 46,7% ECOG 1

Progressionsfreies Überleben: (A) 10,7 Monate, (B) 11,0 Monate

Mdn OS nach 12 Monaten: (A) 83,3% (95%-KI: 66,6-92,1), (B) 82,7% (95%-KI: 63,2-92,4)

Lebensqualität nach 12 Monaten (Global Health Status): (A) 36,9% (95%-KI: 18,7-55,2), (B) 49,5% (95%-KI: 25,1-70,0)

Anteil Patient*innen mit mindestens einer Toxizität des Grades 3-4: (A) 30/36 (83,3%), (B) 16/30 (53,3%)

Keine randomisierte Zuteilung der Behandlungsgruppen, ggf. strukturelle Unterschiede zu berücksichtigen.

Anteil älterer Patient*innen und von Patient*innen mit ECOG 1 war in Gruppe B erheblich größer als in Gruppe A

Referenz/ Studientyp

Intervention(en)

Untersuchte Population

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

Morris et al. 2017

Prospektive nicht-vergleichende Kohortenstudie

(multizentrisch, Mai-Nov 2015)

Nivolumab 3 mg/kg i.v. alle 2 Wochen

mediane Anzahl der Zyklen: 6 (IQR 3-10)

vorherige Therapie(n) für nicht resektable Tumoren oder Fernmetastasen (Einschlusskriterium):

•Radiotherapie des Primärtumors: 31/37 (83,8%)

•Platin-basierte Chemotherapie der Metastasen: 32/37 (86,5%)

Stadium IV Analkanalkarzinome,

N=37

mit Lokalrezidiven:15/37 (40,5%)

mit Fernmetastasen: 37/37 (100,0%)

Mdn Alter: 56 Jahre, 73,0% weiblich

ECOG: 0: 27,0%, 1: 73,0% (Einschlusskriterium war 0 oder 1)

Lokalisationen der Metastasen: Lungen 19/37, Leber: 14/37, Lymphknoten: 10/37, Weichgewebe: 5/37

2/37 (5,4%) HIV-positiv

Mdn PFS: 4,1 Monate

PFS nach 6 Monaten: 38%

Mdn OS: 11,5 Monate

geschätztes 1-J-OS: 48%

Ansprechraten:

•komplett: 2/37 (5,4%)
•partiell: 7/37 (18,9%)

Unerwünschte Wirkungen (Grad 3):

Anämie (n=4), Müdigkeit (n=1), Hautausschlag (n=1), Hypothyreose (n = 1)

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse nicht beobachtet

Nichtvergleichende Kohortenstudie

Vortherapien heterogen

Effektivität und Sicherheit der Therapie bei Patient*innen mit niedrigem Performance-Status unbekannt, da diese von der Studie ausgeschlossen wurden

Ott et al. 2017

Prospektive nicht-vergleichende Kohortenstudie (multizentrisch, open label)

Pembrolizumab i.v. 10 mg/kg alle 2 Wochen

•adjuvante oder neoadjuvante systemische Therapie: 6/25 (24,0%)

•vorherige Radiotherapie: 18/25 (72,0%)

Anzahl der bisherigen Systemtherapien:

0: 3/25 (12,0%)

1: 7/25 (28,0%)

2: 6/25 (24,0%)

>=3: 7/25 (28,0%)

unbekannt: 2/25 (8,0%)

Stadium IV Analkanalkarzinome

N=25

Mdn Alter: 63 Jahre, 92,0 weiblich

ECOG: 0: 20,0%, 1: 80,0%

(Einschlusskriterium 0 oder 1)

0/25 (0%) HIV-positiv (da Ausschlusskriterium)

Mdn OS: 9,3 Monate

6-Monats-OS: 64,5%

12-Monats-OS: 47,6%

Mdn PFS: 3,0 Monate

6-Monats-PFS: 31,6%

12-Monats-PFS: 19,7%

Gesamtansprechrate: 17%

Nichtvergleichende Kohortenstudie

Vortherapien heterogen

Protokollverletzung: 1/25 der Patient*innen hatte ein perineales epidermales Karzinom, Lost to Follow Up

Effektivität und Sicherheit der Therapie bei Patient*innen mit niedrigem Performance-Status unbekannt, da diese von der Studie ausgeschlossen wurden

Hong et al. 2018

Prospektive nicht-vergleichende Kohortenstudie

(multizentrisch, open label)

Prexasertib 105 mg/m² als 1-stündige Infusion am d1, dann alle 14d

vorherige Therapie(n):

•Radiotherapie: 24/26 (92,3%)

•Chirurgie:12/26 (46,2%)

• systemische Therapien:

1-2: 15/26 (57,7%)

≥ 3: 11/26 (42,3%)

Stadium IIIb oder IV Analkarzinom, Patient*innen, bei denen kein Therapieerfolg unter der verfügbaren Standardtherapien eingetreten ist

N=26 mit Analkarzinom (aus 101 Patient*innen mit Plattenepithelkarzinomen anderer Lokalisationen)

Mdn Alter: 58 Jahre, 73,1% weiblich

ECOG: 0: 30,8%, 1: 69,2%

(Einschlusskriterium 0 oder 1)

Mdn PFS: 2,8 Monate

Mdn Dauer der Krankheitskontrolle: 4,2 Monate

Ansprechraten:

•komplett: 1/26 (3,8%)

•partiell: 3/26 (11,5%)

Häufigste unerwünschte Ereignis: Neutropenie (Grad 3 oder 4), in 96,2% der Patient*innen (25/26)

Nichtvergleichende Kohortenstudie

Vortherapien heterogen

Effektivität und Sicherheit der Therapie bei Patient*innen mit niedrigem Performance-Status unbekannt, da diese von der Studie ausgeschlossen wurden

Referenz/ Studientyp

Intervention(en)

Untersuchte Population

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

Kim DW et al. 2017

Retrospektive nicht-vergleichende Fallserie (single-centre chart review, 2009-2014)

Cetuximab: 4/13 (30,8%)

Panitumumab: 1/13 (7,7%)

Cetuximab/Irinotecan: 6/13 (46,2%)

Cetuximab/FOLFIRI: 1/13 (7,7%)

Panitumumab/FOLFIRI: 1/13 (7,7%)

Als Erstlinientherapie: 3/13 (23,1%)

Als Zweitlinientherapie: 5/13 (38,5%)

Als Drittlinientherapie: 5/13 (38,5%)

Mdn Anzahl der Zyklen („dose numbers“): 9 (Range 3-45)

Stadium IV Analkanalkarzinome

N=13

Mdn Alter: 59 Jahre, 84,6% weiblich

ECOG:

0: 5/13 (38,5%)

1: 4/13 (30,8%)

2: 2/13 (15,4%)

3: 2/13 (15,4%)

1/13 (7,7%) HIV-positiv

Mdn OS: 11,4 Monate (95%-KI: 7,93-14,87)

Mdn PFS: 4,4 Monate (95%-KI: 2,99-5,81)

Ansprechrate: 4/13 (30,8%), inkl.:

•komplett: 1 (alleinig. Cetuximab)

•partiell: 3 (Cetuximab mit Irinotecan oder FOLFIRI)

Toxizitäten

Grad 3: 7/13 (53,8% - Anämie, Müdigkeit, Erbrechen)

Grad 4: keine

Nichtvergleichende Fallserie

Vortherapien und Interventionen sehr heterogen

Rogers et al. 2016

Retrospektive nicht-vergleichende Fallserie (single-centre chart review, 2006-2014)

Cetuximab oder Panitumumab plus:

•Fluoropyrimidin + Platin: 6/17 (35,3%)

•Carboplatin + Paclitaxel: 5/17 (29,4%)

•CDDP + Vinorelbin: 3/17 (17,6%)

•Irinotecan: 1/17 (5,9%)

•Gemcitabin: 1/17 (5,9%)

•Docetaxel: 1/17 (5,9%)

Als Zweitlinientherapie: 13/17 (76,5%)

Als Drittlinientherapie: 4/17 (23,5%)

Stadium IV Analkarzinome

N=17

Mdn Alter: 50 Jahre, 70,6% weiblich

Synchrone Metastasen: 5/17 (29,4%)
Metachrone Metastasen: 12/17 (70,6%)

1/17 (5,9%) HIV-positiv

Mdn OS (Range): 24,7 Monate (11,9-114,8)

Mdn PFS (Range): 7,3 Monate (1,5-63,7)

Nichtvergleichende Fallserie

Keine Daten zu Toxizitäten

Vortherapien und Interventionen sehr heterogen

Referenz/ Studientyp

Intervention(en)

Untersuchte Population

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

Abdelazim et al. 2019

(A) Radiochemotherapie (nicht spezifiziert) des Beckens

(B) alleinige Chemotherapie (nicht spezifiziert)

Stadium IV Analkanalkarzinome

N=978

(A) MW Alter: 58 Jahre, 65,6% weiblich

(B) MW Alter: 56 Jahre, 66,5% weiblich

5-J-OS:
nicht adjustiert:
(A) 22% (95%-KI: 8-21), (B) 15% (95%-KI: 19-26)

Propensity-Score-adjustiert:

(A) 23% (95%-KI: 18-28), (B) 14% (95%-KI: 7-21)

Mdn OS:
nicht adjustiert:
(A) 20 Monate (95%-KI: 17-22), (B) 16 Monate (95%-KI: 13-19)

Propensity-Score-adjustiert:

(A) 21,1 Monate (95%-KI: 17,4-24,0), (B) 14,6 Monate (95%-KI: 12,2-18,4)

HR (Gruppe A vs. Gruppe B): 0,75 (95%-KI, 0,61-0,92, p=0,006)

Keine randomisierte Zuteilung der Behandlungsgruppen, ggf. strukturelle Unterschiede zu berücksichtigen.

Keine Angaben zum Einschluss bzw. zur Anzahl immunkompromittierter Patient*innen.

Keine Daten zu unerwünschten Wirkungen

Zwischen verschiedenen Radiotherapien und Chemotherapien wurde nicht unterschieden.

Repka et al. 2017

(A) Radiochemotherapie (nicht spezifiziert) des Beckens

(B) alleinige Chemotherapie (nicht spezifiziert)

Stadium IV Analkanalkarzinome

N=1264 (nicht adjustierte Gruppe)

(A) 66,7% weiblich, (B) 60,4% weiblich (sig. Unterschied, p=0,024)

Alter in Jahren (in beiden Behandlungsgruppen ähnlich):
<50: 227/1264 (18,0%)

50–59: 413/1264 (32,7%)

60–69: 338/1264 (26,7%)

70+: 286/1264 (22,6%)

Mdn OS:

nicht adjustiert:

(A) 21,6 Monate, (B) 12,5 Monate, p<0,01

Propensity-Score-adjustiert:

(A) 17,6 Monate, (B) 14,5 Monate, p<0,01

Keine randomisierte Zuteilung der Behandlungsgruppen, ggf. strukturelle Unterschiede zu berücksichtigen.

Keine Angaben zum Einschluss bzw. zur Anzahl immunkompromittierter Patient*innen.

Keine Daten zu unerwünschten Wirkungen

Zwischen verschiedenen Radiotherapien und Chemotherapien wurde nicht unterschieden.

Wang et al. 2019

(A) Radiochemotherapie (nicht spezifiziert) des Beckens

(B) alleinige Chemotherapie (nicht spezifiziert)

Stadium IV Analkanalkarzinome

N=1457 (nicht adjustierte Gruppe)

(A) 66,7% weiblich, (B) 59,0% weiblich (sig. Unterschied=0,005)

Alter in Jahren (in beiden Behandlungsgruppen ähnlich):
<40: 64/1457 (4,4%)

40–59: 701/1457 (48,1%)

60–79: 610/1457 (75,9%)

80+: 82/1457 (5,6%)

5-J-OS:
nicht adjustiert:
(A) 26%, (B) 12%

HR 0,69; 95%-KI: 0,61–0,79, p<0,001

Propensity-Score-adjustiert:

(A) 26%, (B) 12%

HR 0,67; 95%-KI: 0,57–0,79, p<0,001

Mdn OS:

nicht adjustiert:

(A) 21,2 Monate, (B) 15,6 Monate

Propensity-Score-adjustiert:

(A) 21,3 Monate, (B) 15,9 Monate

Keine randomisierte Zuteilung der Behandlungsgruppen, ggf. strukturelle Unterschiede zu berücksichtigen.

Keine Angaben zum Einschluss bzw. zur Anzahl immunkompromittierter Patient*innen.

Keine Daten zu unerwünschten Wirkungen

Zwischen verschiedenen Radiotherapien und Chemotherapien wurde nicht unterschieden.

Referenz/ Studientyp

Intervention(en)

Untersuchte Population

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

Evesque et al. 2017

Retrospektive vergleichende Kohortenstudie

(single-centre chart review, 2000-2014)

(A) Alleinige Chemotherapie

(B) Chemotherapie + multimodales Management

Chemotherapie in beiden Gruppen bestand aus:

•5-FU + MMC: 22/50 (44,0%)

•LV5FU2 + CDDP: 20/50 (40,0%)

•nur 5-FU: 3/50 (6,0%)

Zusätzliche multimodale Therapie: 23/50 (46,0%), u.a.

•Metastasenresektion: 13

•Radiotherapie: 11

•Radiofrequenzablation: 6

•multiple, iterative Verfahren: 7

Palliative Versorgung: 5/50 (10,0%)

Stadium IV Analkanalkarzinome

N=50

Mdn Alter: 62 Jahre, 84,0% weiblich (nur für Gesamtkohorte (A + B) angegeben)

2/50 (4,0%) HIV-positiv

Hauptlokalisation der Fernmetastasen:

•Lymphknoten: 16/50 (31,8%)

•Leber: 22/50 (44,0%)

•Lungen: 4/50 (8,0%)

•Knochen: 6/50 (12,0%)

•Gehirn: 1/50 (2,0%)

•Peritoneum: 1/50 (2,0%)

2/50 (4,0%) HIV-positiv

1/50 (2,0%) Immunsupprimiert nach Nierentransplantation

N=45 analysiert, da 5 Patient*innen palliativ behandelt und aus der Analyse ausgeschlossen wurden

Mdn OS: (A) 13,0 Monate (95%-KI: 9,5-16,5), (B) 22,0 Monate (95%-KI: 15,3-28,6), p=0,002

Mdn Zeit bis Versagen des Behandlungsansatzes (time to failure of strategy): (A) 5,0 Monate (95%-KI: 2,8-7,2), (B) 10,0 Monate (95%-KI: 4,2-15,7), p=0,007

Keine randomisierte Zuteilung der Behandlungsgruppen, ggf. strukturelle Unterschiede zu berücksichtigen.

Keine Daten zu unerwünschten Wirkungen

Heterogenität der multimodalen Behandlungen limitiert Aussagekraft der Ergebnisse

Referenz/ Studientyp

Intervention(en)

Untersuchte Population

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

Omichi et al. 2017

Retrospektive nicht-vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 1998-2015)

Präoperative Pfortaderembolisation: 2/28 (7,1%)

Systemische Chemotherapie:

•präoperativ: 22/28 (78,6%, Mdn. 4 Zyklen, Range: 1-12)

•postoperativ: 8/28 (28,6%)

bestehend aus:

5-FU + Cisplatin: 11/28 (39,3%)

Taxol-basiert: 5/28 (17,9%)

Andere: 6/22 (21,4%)

Chirurgie >=3 Segmente (nach Couinaud): 4/28 (14,3%)

Stadium IV Analkanalkarzinome (überwiegend Lebermetastasen)

N=19 mit Primärtumor des Analkanals, aus 28 Patient*innen insgesamt

Anzahl der Lebermetastasen (N=28):

Eine: 14/28 (50.0%)

Mehrere: 14/28 (50.0%, Range: 1-7)

Mdn OS nach Chirurgie (N=28): 33,3 Monate

Mdn rezidivfreies Überleben nach Chirurgie (N=28): 9,3 Monate

Kumulatives 3-J- und 5-J-OS (N=28): 52% und 47%

Kumulatives 1-J- und 3-J-rezidivfreies Überleben (N=28): 50% und 25%

Nichtvergleichende Kohortenstudie

Ergebnisse werden ausschließlich für die Gesamtkohorte angegeben, nicht aber getrennt für Patient*innen mit Primarius im Analkanal

Vortherapien heterogen

Daten zu Alter und Geschlecht für Patient*innen mit primärem Tumor des Analkanals nicht berichtet

Keine Daten zu unerwünschten Wirkungen

Keine Daten zum Einschluss von HIV-positiven Patient*innen

Pawlik et al. 2007

Retrospektive nicht-vergleichende Kohortenstudie (multi-centre chart review, 1988-2006)

Chirurgische Resektion hepatischer Metastasen

Systemische Chemotherapie:

•präoperativ: 20/27 (74,1%)

•postoperativ: 17/27 (63,0%)

Behandlungsansatz:

•Resektion: 24/27 (88,9%)

•Resektion + Radiofrequenzablation:

2/27 (7,4%)

•alleinige Radiofrequenzablation: 1/27

(3,7%)

Resektionsverfahren:

•Keilresektion: 4/26 (15,4%)

•Segmentektomie: 6/26 (23,1%)

•Hemihepatektomie: 10/26 (38,5%)

• >=5 Segmente: 6/26 (23,1%)

Stadium IV Analkanalkarzinome (überwiegend Lebermetastasen)

N=27

Mdn Alter: 52,0 Jahre, 77,8% weiblich

Stadium des Primartumors:

T1: 1/27 (3,7%)

T2: 9/27 (33,3%)

T3: 15/27 (55,6%)

T4: 2/27 (7,4%)

Lokalisation der hepatischen Metastasen:

•unilateral: 23/27 (85,2%)

•bilateral 4/27 (14,8%)

Mdn Durchmesser der größten Metastase: 5,8 cm

Mdn krankheitsfreies Überleben: 9,6 Monate

5-J-Überleben: 22,9%

Nichtvergleichende Kohortenstudie

Vortherapien heterogen

Keine Daten zu unerwünschten Wirkungen

Keine Daten zum Einschluss von HIV-positiven Patient*innen

13.2 EvT 13.4

Referenz/ Studientyp

Intervention(en)

Untersuchte Population

Hauptergebnisse

Methodische Bemerkungen

Faivre et al. 1999

(nur Konferenzabstract)

Retrospektive nichtvergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 1985-1996)

Chemotherapie mit 5-FU (1000 mg/m2, d1-5, kontinuierlicher Infusion) + CDDP (100mg/m², d2 alle 4 Wochen, kurze Infusion)

Mdn Anzahl von CTx-Zyklen: 4

Weitere lokale Behandlung (nicht spezifiziert): 10/19 (52,6%)

vorherige Primärtherapie(n): nicht berichtet

Stadium IV Analkarzinome

N=19

Mdn Alter: 58 Jahre, 84,2% weiblich

WHO-Performance-Status: 68,4% G0-1, 31,6% G2

Mit synchronen Metastasen: 31,6%

Mit metachronen Metastasen: 68,4%

Lokalisation der Metastasen:

Leber: 10, Lymphknoten: 11, Lungen: 3

Mdn Überleben: 34,5 Monate

aktuarisches Überleben nach 1 Jahr: 62,2%

aktuarisches Überleben nach 5 Jahren: 32,2%

Ansprechraten:

•komplett: 5,3%

•partiell: 57,9%

•Stabilisation: 21,1%

•mit Progression: 10,5%

Nichtvergleichende Kohortenstudie

Studie liegt bereits länger zurück und entspricht nicht den heutigen diagnostischen und therapeutischen Standards

Keine Daten zum Einschluss von HIV-positiven Patient*innen

Moncada et al. 2019

Retrospektive vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 2007-2017)

Sowohl (A) als auch (B) waren Erstlinientherapien

Analkarzinom mit Fernmetastasen (90,8% ) oder lokal fortgeschrittener Krankheit (9,2%)

N=87

Mdn Alter: (A) 60 Jahre, 50,0% weiblich, (B) 56 Jahre, 58,5% weiblich

Stadium zum Zeitpunkt der Diagnose:

1: 5/87 (5,7%), 2: 23/87 (26,4%), 3: 33/87 (37,9%), 4: 26/87 (29,9%)

Erste Lokalisation der Metastasen:

Leber: 44/87 (50,6%), Lungen: 19/87 (21,8%), Knochen: 6/87 (6,9%), Peritoneum: 3/87 (3,4%), Andere: 7/87 (8,0%)

Mdn OS:

(A) 17,2 Monate (95%-KI: 13,2-21,2)

vs. (B) 22,1 Monate (95%-KI: 16,9-28,1)

Progressionsfreies Überleben:

(A) 6,4 Monate (95%-KI: 4,3-7,5) vs.

(B) 7,1 Monate (95%-KI: 4,4-8,6)

Ansprechrate:

(A) 23% (95%-KI: 7,8-45,4) vs. (B) 47,8% (95%-KI: 32,6-63)

Grad 4 Toxizitäten in der FOLFCIS-Gruppe:

•Thrombozytopenie: 1/53 (1,8%)

•Neutropenie: 5/53 (9,4%)

Keine randomisierte Zuteilung der Behandlungsgruppen, ggf. strukturelle Unterschiede zu berücksichtigen.

Chemotherapien in Gruppe A waren sehr heterogen

92% der Patient*innen hatten einen ECOG von 0 oder 1

Vergleich zwischen Gruppen (A) und (B) in Bezug auf Toxizitäten nicht durchgeführt

Daten zum Einschluss von HIV-positiven Patient*innen nur für Gruppe (B) angegeben und ausschließlich als Gesamtzahl für Patient*innen mit Immunsuppression (8/53, 15,1%)

Portelance et al. 2014

(nur Konferenzabstract)

Retrospektive nichtvergleichende Kohortenstudie (two-centre chart review, 2009-2013)

Radiochemotherapie mit 5-FU + MMC (Nigro-Protokoll); 54 Gy EBRT

gefolgt von:

5-FU + CDDP (nicht näher spezifiziert)

gefolgt von:

Resektion einzelner Lebermetastasen: 7/11 (63,6%)

transarterielle Radioembolisation mit Yttrium-90-Mikrosphären: 1/11 (9,1%)

Stadium IV Analkanalkarzinome

N=11

Mdn Alter: 53,0 Jahre

Alle mit ECOG 0-2 und synchronen, in der Leber überwiegend sich in der Leber befindlichen Metastasen (Einschlusskriterien)

3/11 (27,3%) HIV-positiv

2-J-OS: 87%

krankheitsfreies Überleben: 27%

komplettes Ansprechen des Primärtumors: 70%

Häufigste akute Toxizität: reversible Myelosuppression und Strahlenenteritis (nicht näher spezifiziert)

Nichtvergleichende Kohortenstudie

1 Patient hat den vollständigen Zyklus mit 5-FU + MMC nicht erhalten

Keine Daten zu Geschlecht

Keine genaueren Daten zu Toxizitäten

Sclafani et al. 2017

Retrospektive nichtvergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 1997-2014)

1) Erstlinien Salvage-CTx: 51/64 (79,7%), darunter am häufigsten:

•Cisplatin oder Carboplatin + ein Flouropyrimidin oder Raltitrexed: 38/51 (74,5%)

•Carboplatin + Capecitabin: 22/51 (43,1%)

•Cisplatin + Capecitabin: 8/51 (15,7%)

•MMC + ein Flouropyrimidin ± Platin-Wirkstoff: 7/51 (13,7%)

gefolgt von diversen multidisziplinärischen Interventionen in n=16

2) Zweitlinien Salvage-CTx: 21/64 (32,8%), darunter am häufigsten:

• Cisplatin oder Carboplatin ± ein Flouropyrimidin: 9/21 (42,9%)

• Paclitaxel ± Carboplatin: 8/21 (38,1%)

Analkarzinom mit Fernmetastasen (23,4% ) oder nichtresektablen Lokalrezidiven (76,6%)

N=64

Mdn Alter: 59,2 Jahre, 60,9% weiblich

Stadien (TNM) bei Diagnosestellung:

I, II, II: 49/64 (76,6%)

IV: 15/64 (23,4%)

Lokalisation (mehrere) der Metastasen (% der Patient*innen):

•Extrapelvine Lymphknoten: 22 (34,4%)

•Leber: 21 (32,8%)

•Becken: 16 (25,0%)

•Lungen: 11(17,2%

•Knochen: 8 (12,5%)

•Andere: 7 (10,9%)

5/64 (7,8%) HIV-positiv

In der Gesamtkohorte (N=64):

Mdn OS: 14,1 Monate

5-J-OS: 15,0%

In der Kohorte, die mindestens eine Erstlinien-Salvage-CTx erhielten (n=51):

Mdn OS: 15,4 Monate

Mdn PFS nach Erstlinientherapie: 5,8 Monate

Mdn PFS nach Zweitlinientherapie: 3,2 Monate

Nichtvergleichende Kohortenstudie

13 Patient*innen erhielten keine Salvage-CTx (Lost-to-follow up, gestorben, schlechter Gesundheitsstatus)

Aussagekraft der Ergebnisse durch gemischte vor- und Salvage-Therapien sehr beschränkt

Keine Daten zu Toxizitäten

Tanum et al. 1993

Retrospektive nichtvergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 1983-1989)

1982-86:

monatlich: 5-FU 1000 mg/m²/d als kontinuierliche i.v. Infusion an d1-5 + MMC 10-15 mg/m² als i.v. Bolus am d1

ab 1987:

monatlich: 5-FU 1000 mg/m²/d als kontinuierliche i.v. Infusion an d1-5 + CDDP 100 mg/m² i.v. am d1

Stadium IV Analkanalkarzinome

N=24

Häufigste Lokalisationen der Metastasen (% der Patient*innen):

•Leber: 16/24 (66,7%)

•Lungen: 7/24 (29,2%)

•Distante Lymphknoten: 5/24 (20,8%)

•Haut: 3/24 (12,5%)

Mdn Überleben nach Diagnose der Fernmetastasen (Range):

•ohne Behandlung: 1 Monat (1-13)

•mit 5-FU + MMC: 11 Monate (3-21)

•mit 5-FU + CDDP: 12 Monate (4-68+)

Komplettes oder partielles Ansprechen:

•mit 5-FU + MMC: 2/7 (28,6%)

•mit 5-FU + CDDP: 6/8 (75,0%)

Studie liegt bereits länger zurück und entspricht nicht den heutigen diagnostischen und therapeutischen Standards

Nichtvergleichende Kohortenstudie

Keine Daten zu Alter und Geschlecht in der Kohorte mit Fernmetastasen

Keine Daten zum Einschluss von HIV-positiven Patient*innen

Wilking et al. 1985

Retrospektive nichtvergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 1977-1982)

Veraltetes Behandlungsregime (seit 1982 im betreffenden Zentrum nicht mehr angewendet):

Bleomycin, Vincristin und hochdosiertes Methotrexat (BOM) mit Leucovorin-Rescue

vorherige Therapie(n):

Radiotherapie: 6/15

Radiochemotherapie: 1/15

Hepatische arterielle Ligation: 1/15

Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Analkanalkarzinom

N=15

Mdn Alter: 59 Jahre, 93,3% weiblich

Partielles Ansprechen: 3 Patient*innen (Dauer: 1, 2 und 5 Monate)

Progression: 8 Patient*innen

Studie liegt bereits länger zurück und entspricht nicht den heutigen diagnostischen und therapeutischen Standards

Nichtvergleichende Kohortenstudie

Referenz/ Studientyp

Intervention(en)

Untersuchte Population

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

Eng et al. 2014

Retrospektive vergleichende Kohortenstudie

(single-centre chart review, 2000-2012)

(A) 5-FU 750 mg/m^2/d als kontinuierliche Infusion an d1-5 +

Cisplatin 75 mg/m² i.v. am d1, alle 28d

(B) Carboplatin AUC 5 i.v. am d1 + Paclitaxel 175 mg/m² i.v. am d1 alle 21d

(C) alternative Regimes (divers, nicht näher definiert)

gefolgt von:

(D) multidisziplinärem Management (z.B. Chirurgie, Radiofrequenzablation, RCTx)

-oder-

(E) palliative systemische Chemotherapie (nicht näher spezifiziert)

Stadium IV Analkanalkarzinome

N=77

Mdn Alter: 56 Jahre, 70,1% weiblich

Lokalisation der Metastasen (% der Patient*innen): extrapelvine Lymphknoten: 33%, Becken: 31%), Leber: 25%, Lungen: 15%, Knochen: 8%

3/77 (4,0%) HIV-positiv

Mdn OS (alle Patient*innen): 22 Monate

Mdn PFS (alle Patient*innen): 7 Monate

(Nota bene: (A) PFS 8 Monate, (B) PFS 4 Monate, Unterschied nicht stat. signifikant)

Mdn OS (D) multidisciplinäres Management vs. (E) palliative, systemische CTx: 53 vs. 17 Monate, P<0,001

Median PFS (D) multidisciplinäres Management vs. (E) palliative, systemische CTx: 16 vs. 5 Monate, P<0,001

Aussagekraft der Ergebnisse durch gemischte Vortherapien und multidisziplinäre Ansätze sehr beschränkt

Keine Daten zu Toxizitäten sowie zu Komplikationen und Lebensqualität nach multidisziplinärem Management

Kim R et al. 2014

Retrospektive nicht-vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 2005-2012)

Carboplatin mit AUC 5 oder 6 + Paclitaxel 175mg/m² alle 3 Wochen als Erst-, Zweit-, Dritt- oder Viertlinientherapie bei Fernmetastasen oder Lokalrezidiven

mediane Anzahl der Zyklen: 5,5

ggf. mit multidisziplinärem Management

Analkanalkarzinom mit Fernmetastasen oder Lokalrezidiven

N=18, 17 analysiert

Mdn Alter: 56, 72,2% weiblich

Stadium:

I: 1/18 (5,6%), II: 1/18 (5,6%)

III: 5/18 (27,8%), IIIA: 2/18 (11,1%)

IIIB: 4/18 (22,2%), IV: 3/18 (16,7%), Tis: 1/18 (5,6%), Nicht bekannt: 1/18 (5,6%)

Mdn OS (alle Patient*innen, n=17): 12,2 Monate

•Mdn OS bei Patient*innen, die die Studienbehandlung als Erstlinientherapie erhielten: 12,1 Monate

•Mdn OS bei Patient*innen, die die Studienbehandlung als Zweitlinientherapie erhielten: 11,3 Monate

(Unterschiede wurden nicht auf Signifikanz getestet)

komplettes Ansprechen: 3/17 (17,6%)

Toxizitäten des Grades III/IV: 5/17 (29,4%), meist hämatologisch

Nichtvergleichende Kohortenstudie

Vortherapien sehr heterogen

Krankheitsstadien sehr heterogen

Keine Daten zum Einschluss von HIV-positiven Patient*innen

Kim S et al. 2018

Prospektive vergleichende Kohortenstudie

(multizentrisch, Sep 2014-Dez 2016)

(A) Alle 3 Wochen, insgesamt 6 Zyklen: d1: 75 mg/m2 Docetaxel + 75 mg/m² CDDP und täglich für 5d: 750 mg/m² 5-FU

(B) Alle 2 Wochen, insgesamt 8 Zyklen: d1: 40 mg/m² Docetaxel + 40 mg/m² CDDP und täglich für 2d: 1200 mg/m² 5-FU

Analkarzinom mit Fernmetastasen (90,9%) oder nichtresektablen Lokalrezidiven nach einer Radiochemotherapie (9,1%)

N=66

(A) Alter >=65 Jahre: 22,2%, 86,7% weiblich, 30,6% ECOG 1

(B) Alter >=65 Jahre: 36,7%, 77,8% weiblich, 46,7% ECOG 1

Progressionsfreies Überleben: (A) 10,7 Monate, (B) 11,0 Monate

Mdn OS nach 12 Monaten: (A) 83,3% (95%-KI: 66,6-92,1), (B) 82,7% (95%-KI: 63,2-92,4)

Lebensqualität nach 12 Monaten (Global Health Status): (A) 36,9% (95%-KI: 18,7-55,2), (B) 49,5% (95%-KI: 25,1-70,0)

Anteil Patient*innen mit mindestens einer Toxizität des Grades 3-4: (A) 30/36 (83,3%), (B) 16/30 (53,3%)

Keine randomisierte Zuteilung der Behandlungsgruppen, ggf. strukturelle Unterschiede zu berücksichtigen.

Anteil älterer Patient*innen und von Patient*innen mit ECOG 1 war in Gruppe B erheblich größer als in Gruppe A

Referenz/ Studientyp

Intervention(en)

Untersuchte Population

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

Morris et al. 2017

Prospektive nicht-vergleichende Kohortenstudie

(multizentrisch, Mai-Nov 2015)

Nivolumab 3 mg/kg i.v. alle 2 Wochen

mediane Anzahl der Zyklen: 6 (IQR 3-10)

vorherige Therapie(n) für nicht resektable Tumoren oder Fernmetastasen (Einschlusskriterium):

•Radiotherapie des Primärtumors: 31/37 (83,8%)

•Platin-basierte Chemotherapie der Metastasen: 32/37 (86,5%)

Stadium IV Analkanalkarzinome,

N=37

mit Lokalrezidiven:15/37 (40,5%)

mit Fernmetastasen: 37/37 (100,0%)

Mdn Alter: 56 Jahre, 73,0% weiblich

ECOG: 0: 27,0%, 1: 73,0% (Einschlusskriterium war 0 oder 1)

Lokalisationen der Metastasen: Lungen 19/37, Leber: 14/37, Lymphknoten: 10/37, Weichgewebe: 5/37

2/37 (5,4%) HIV-positiv

Mdn PFS: 4,1 Monate

PFS nach 6 Monaten: 38%

Mdn OS: 11,5 Monate

geschätztes 1-J-OS: 48%

Ansprechraten:

•komplett: 2/37 (5,4%)
•partiell: 7/37 (18,9%)

Unerwünschte Wirkungen (Grad 3):

Anämie (n=4), Müdigkeit (n=1), Hautausschlag (n=1), Hypothyreose (n = 1)

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse nicht beobachtet

Nichtvergleichende Kohortenstudie

Vortherapien heterogen

Effektivität und Sicherheit der Therapie bei Patient*innen mit niedrigem Performance-Status unbekannt, da diese von der Studie ausgeschlossen wurden

Ott et al. 2017

Prospektive nicht-vergleichende Kohortenstudie (multizentrisch, open label)

Pembrolizumab i.v. 10 mg/kg alle 2 Wochen

•adjuvante oder neoadjuvante systemische Therapie: 6/25 (24,0%)

•vorherige Radiotherapie: 18/25 (72,0%)

Anzahl der bisherigen Systemtherapien:

0: 3/25 (12,0%)

1: 7/25 (28,0%)

2: 6/25 (24,0%)

>=3: 7/25 (28,0%)

unbekannt: 2/25 (8,0%)

Stadium IV Analkanalkarzinome

N=25

Mdn Alter: 63 Jahre, 92,0 weiblich

ECOG: 0: 20,0%, 1: 80,0%

(Einschlusskriterium 0 oder 1)

0/25 (0%) HIV-positiv (da Ausschlusskriterium)

Mdn OS: 9,3 Monate

6-Monats-OS: 64,5%

12-Monats-OS: 47,6%

Mdn PFS: 3,0 Monate

6-Monats-PFS: 31,6%

12-Monats-PFS: 19,7%

Gesamtansprechrate: 17%

Nichtvergleichende Kohortenstudie

Vortherapien heterogen

Protokollverletzung: 1/25 der Patient*innen hatte ein perineales epidermales Karzinom, Lost to Follow Up

Effektivität und Sicherheit der Therapie bei Patient*innen mit niedrigem Performance-Status unbekannt, da diese von der Studie ausgeschlossen wurden

Hong et al. 2018

Prospektive nicht-vergleichende Kohortenstudie

(multizentrisch, open label)

Prexasertib 105 mg/m² als 1-stündige Infusion am d1, dann alle 14d

vorherige Therapie(n):

•Radiotherapie: 24/26 (92,3%)

•Chirurgie:12/26 (46,2%)

• systemische Therapien:

1-2: 15/26 (57,7%)

≥ 3: 11/26 (42,3%)

Stadium IIIb oder IV Analkarzinom, Patient*innen, bei denen kein Therapieerfolg unter der verfügbaren Standardtherapien eingetreten ist

N=26 mit Analkarzinom (aus 101 Patient*innen mit Plattenepithelkarzinomen anderer Lokalisationen)

Mdn Alter: 58 Jahre, 73,1% weiblich

ECOG: 0: 30,8%, 1: 69,2%

(Einschlusskriterium 0 oder 1)

Mdn PFS: 2,8 Monate

Mdn Dauer der Krankheitskontrolle: 4,2 Monate

Ansprechraten:

•komplett: 1/26 (3,8%)

•partiell: 3/26 (11,5%)

Häufigste unerwünschte Ereignis: Neutropenie (Grad 3 oder 4), in 96,2% der Patient*innen (25/26)

Nichtvergleichende Kohortenstudie

Vortherapien heterogen

Effektivität und Sicherheit der Therapie bei Patient*innen mit niedrigem Performance-Status unbekannt, da diese von der Studie ausgeschlossen wurden

Referenz/ Studientyp

Intervention(en)

Untersuchte Population

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

Kim DW et al. 2017

Retrospektive nicht-vergleichende Fallserie (single-centre chart review, 2009-2014)

Cetuximab: 4/13 (30,8%)

Panitumumab: 1/13 (7,7%)

Cetuximab/Irinotecan: 6/13 (46,2%)

Cetuximab/FOLFIRI: 1/13 (7,7%)

Panitumumab/FOLFIRI: 1/13 (7,7%)

Als Erstlinientherapie: 3/13 (23,1%)

Als Zweitlinientherapie: 5/13 (38,5%)

Als Drittlinientherapie: 5/13 (38,5%)

Mdn Anzahl der Zyklen („dose numbers“): 9 (Range 3-45)

Stadium IV Analkanalkarzinome

N=13

Mdn Alter: 59 Jahre, 84,6% weiblich

ECOG:

0: 5/13 (38,5%)

1: 4/13 (30,8%)

2: 2/13 (15,4%)

3: 2/13 (15,4%)

1/13 (7,7%) HIV-positiv

Mdn OS: 11,4 Monate (95%-KI: 7,93-14,87)

Mdn PFS: 4,4 Monate (95%-KI: 2,99-5,81)

Ansprechrate: 4/13 (30,8%), inkl.:

•komplett: 1 (alleinig. Cetuximab)

•partiell: 3 (Cetuximab mit Irinotecan oder FOLFIRI)

Toxizitäten

Grad 3: 7/13 (53,8% - Anämie, Müdigkeit, Erbrechen)

Grad 4: keine

Nichtvergleichende Fallserie

Vortherapien und Interventionen sehr heterogen

Rogers et al. 2016

Retrospektive nicht-vergleichende Fallserie (single-centre chart review, 2006-2014)

Cetuximab oder Panitumumab plus:

•Fluoropyrimidin + Platin: 6/17 (35,3%)

•Carboplatin + Paclitaxel: 5/17 (29,4%)

•CDDP + Vinorelbin: 3/17 (17,6%)

•Irinotecan: 1/17 (5,9%)

•Gemcitabin: 1/17 (5,9%)

•Docetaxel: 1/17 (5,9%)

Als Zweitlinientherapie: 13/17 (76,5%)

Als Drittlinientherapie: 4/17 (23,5%)

Stadium IV Analkarzinome

N=17

Mdn Alter: 50 Jahre, 70,6% weiblich

Synchrone Metastasen: 5/17 (29,4%)
Metachrone Metastasen: 12/17 (70,6%)

1/17 (5,9%) HIV-positiv

Mdn OS (Range): 24,7 Monate (11,9-114,8)

Mdn PFS (Range): 7,3 Monate (1,5-63,7)

Nichtvergleichende Fallserie

Keine Daten zu Toxizitäten

Vortherapien und Interventionen sehr heterogen

Referenz/ Studientyp

Intervention(en)

Untersuchte Population

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

Abdelazim et al. 2019

(A) Radiochemotherapie (nicht spezifiziert) des Beckens

(B) alleinige Chemotherapie (nicht spezifiziert)

Stadium IV Analkanalkarzinome

N=978

(A) MW Alter: 58 Jahre, 65,6% weiblich

(B) MW Alter: 56 Jahre, 66,5% weiblich

5-J-OS:
nicht adjustiert:
(A) 22% (95%-KI: 8-21), (B) 15% (95%-KI: 19-26)

Propensity-Score-adjustiert:

(A) 23% (95%-KI: 18-28), (B) 14% (95%-KI: 7-21)

Mdn OS:
nicht adjustiert:
(A) 20 Monate (95%-KI: 17-22), (B) 16 Monate (95%-KI: 13-19)

Propensity-Score-adjustiert:

(A) 21,1 Monate (95%-KI: 17,4-24,0), (B) 14,6 Monate (95%-KI: 12,2-18,4)

HR (Gruppe A vs. Gruppe B): 0,75 (95%-KI, 0,61-0,92, p=0,006)

Keine randomisierte Zuteilung der Behandlungsgruppen, ggf. strukturelle Unterschiede zu berücksichtigen.

Keine Angaben zum Einschluss bzw. zur Anzahl immunkompromittierter Patient*innen.

Keine Daten zu unerwünschten Wirkungen

Zwischen verschiedenen Radiotherapien und Chemotherapien wurde nicht unterschieden.

Repka et al. 2017

(A) Radiochemotherapie (nicht spezifiziert) des Beckens

(B) alleinige Chemotherapie (nicht spezifiziert)

Stadium IV Analkanalkarzinome

N=1264 (nicht adjustierte Gruppe)

(A) 66,7% weiblich, (B) 60,4% weiblich (sig. Unterschied, p=0,024)

Alter in Jahren (in beiden Behandlungsgruppen ähnlich):
<50: 227/1264 (18,0%)

50–59: 413/1264 (32,7%)

60–69: 338/1264 (26,7%)

70+: 286/1264 (22,6%)

Mdn OS:

nicht adjustiert:

(A) 21,6 Monate, (B) 12,5 Monate, p<0,01

Propensity-Score-adjustiert:

(A) 17,6 Monate, (B) 14,5 Monate, p<0,01

Keine randomisierte Zuteilung der Behandlungsgruppen, ggf. strukturelle Unterschiede zu berücksichtigen.

Keine Angaben zum Einschluss bzw. zur Anzahl immunkompromittierter Patient*innen.

Keine Daten zu unerwünschten Wirkungen

Zwischen verschiedenen Radiotherapien und Chemotherapien wurde nicht unterschieden.

Wang et al. 2019

(A) Radiochemotherapie (nicht spezifiziert) des Beckens

(B) alleinige Chemotherapie (nicht spezifiziert)

Stadium IV Analkanalkarzinome

N=1457 (nicht adjustierte Gruppe)

(A) 66,7% weiblich, (B) 59,0% weiblich (sig. Unterschied=0,005)

Alter in Jahren (in beiden Behandlungsgruppen ähnlich):
<40: 64/1457 (4,4%)

40–59: 701/1457 (48,1%)

60–79: 610/1457 (75,9%)

80+: 82/1457 (5,6%)

5-J-OS:
nicht adjustiert:
(A) 26%, (B) 12%

HR 0,69; 95%-KI: 0,61–0,79, p<0,001

Propensity-Score-adjustiert:

(A) 26%, (B) 12%

HR 0,67; 95%-KI: 0,57–0,79, p<0,001

Mdn OS:

nicht adjustiert:

(A) 21,2 Monate, (B) 15,6 Monate

Propensity-Score-adjustiert:

(A) 21,3 Monate, (B) 15,9 Monate

Keine randomisierte Zuteilung der Behandlungsgruppen, ggf. strukturelle Unterschiede zu berücksichtigen.

Keine Angaben zum Einschluss bzw. zur Anzahl immunkompromittierter Patient*innen.

Keine Daten zu unerwünschten Wirkungen

Zwischen verschiedenen Radiotherapien und Chemotherapien wurde nicht unterschieden.

Referenz/ Studientyp

Intervention(en)

Untersuchte Population

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

Evesque et al. 2017

Retrospektive vergleichende Kohortenstudie

(single-centre chart review, 2000-2014)

(A) Alleinige Chemotherapie

(B) Chemotherapie + multimodales Management

Chemotherapie in beiden Gruppen bestand aus:

•5-FU + MMC: 22/50 (44,0%)

•LV5FU2 + CDDP: 20/50 (40,0%)

•nur 5-FU: 3/50 (6,0%)

Zusätzliche multimodale Therapie: 23/50 (46,0%), u.a.

•Metastasenresektion: 13

•Radiotherapie: 11

•Radiofrequenzablation: 6

•multiple, iterative Verfahren: 7

Palliative Versorgung: 5/50 (10,0%)

Stadium IV Analkanalkarzinome

N=50

Mdn Alter: 62 Jahre, 84,0% weiblich (nur für Gesamtkohorte (A + B) angegeben)

2/50 (4,0%) HIV-positiv

Hauptlokalisation der Fernmetastasen:

•Lymphknoten: 16/50 (31,8%)

•Leber: 22/50 (44,0%)

•Lungen: 4/50 (8,0%)

•Knochen: 6/50 (12,0%)

•Gehirn: 1/50 (2,0%)

•Peritoneum: 1/50 (2,0%)

2/50 (4,0%) HIV-positiv

1/50 (2,0%) Immunsupprimiert nach Nierentransplantation

N=45 analysiert, da 5 Patient*innen palliativ behandelt und aus der Analyse ausgeschlossen wurden

Mdn OS: (A) 13,0 Monate (95%-KI: 9,5-16,5), (B) 22,0 Monate (95%-KI: 15,3-28,6), p=0,002

Mdn Zeit bis Versagen des Behandlungsansatzes (time to failure of strategy): (A) 5,0 Monate (95%-KI: 2,8-7,2), (B) 10,0 Monate (95%-KI: 4,2-15,7), p=0,007

Keine randomisierte Zuteilung der Behandlungsgruppen, ggf. strukturelle Unterschiede zu berücksichtigen.

Keine Daten zu unerwünschten Wirkungen

Heterogenität der multimodalen Behandlungen limitiert Aussagekraft der Ergebnisse

Referenz/ Studientyp

Intervention(en)

Untersuchte Population

Hauptergebnisse

methodische Bemerkungen

Omichi et al. 2017

Retrospektive nicht-vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 1998-2015)

Präoperative Pfortaderembolisation: 2/28 (7,1%)

Systemische Chemotherapie:

•präoperativ: 22/28 (78,6%, Mdn. 4 Zyklen, Range: 1-12)

•postoperativ: 8/28 (28,6%)

bestehend aus:

5-FU + Cisplatin: 11/28 (39,3%)

Taxol-basiert: 5/28 (17,9%)

Andere: 6/22 (21,4%)

Chirurgie >=3 Segmente (nach Couinaud): 4/28 (14,3%)

Stadium IV Analkanalkarzinome (überwiegend Lebermetastasen)

N=19 mit Primärtumor des Analkanals, aus 28 Patient*innen insgesamt

Anzahl der Lebermetastasen (N=28):

Eine: 14/28 (50.0%)

Mehrere: 14/28 (50.0%, Range: 1-7)

Mdn OS nach Chirurgie (N=28): 33,3 Monate

Mdn rezidivfreies Überleben nach Chirurgie (N=28): 9,3 Monate

Kumulatives 3-J- und 5-J-OS (N=28): 52% und 47%

Kumulatives 1-J- und 3-J-rezidivfreies Überleben (N=28): 50% und 25%

Nichtvergleichende Kohortenstudie

Ergebnisse werden ausschließlich für die Gesamtkohorte angegeben, nicht aber getrennt für Patient*innen mit Primarius im Analkanal

Vortherapien heterogen

Daten zu Alter und Geschlecht für Patient*innen mit primärem Tumor des Analkanals nicht berichtet

Keine Daten zu unerwünschten Wirkungen

Keine Daten zum Einschluss von HIV-positiven Patient*innen

Pawlik et al. 2007

Retrospektive nicht-vergleichende Kohortenstudie (multi-centre chart review, 1988-2006)

Chirurgische Resektion hepatischer Metastasen

Systemische Chemotherapie:

•präoperativ: 20/27 (74,1%)

•postoperativ: 17/27 (63,0%)

Behandlungsansatz:

•Resektion: 24/27 (88,9%)

•Resektion + Radiofrequenzablation:

2/27 (7,4%)

•alleinige Radiofrequenzablation: 1/27

(3,7%)

Resektionsverfahren:

•Keilresektion: 4/26 (15,4%)

•Segmentektomie: 6/26 (23,1%)

•Hemihepatektomie: 10/26 (38,5%)

• >=5 Segmente: 6/26 (23,1%)

Stadium IV Analkanalkarzinome (überwiegend Lebermetastasen)

N=27

Mdn Alter: 52,0 Jahre, 77,8% weiblich

Stadium des Primartumors:

T1: 1/27 (3,7%)

T2: 9/27 (33,3%)

T3: 15/27 (55,6%)

T4: 2/27 (7,4%)

Lokalisation der hepatischen Metastasen:

•unilateral: 23/27 (85,2%)

•bilateral 4/27 (14,8%)

Mdn Durchmesser der größten Metastase: 5,8 cm

Mdn krankheitsfreies Überleben: 9,6 Monate

5-J-Überleben: 22,9%

Nichtvergleichende Kohortenstudie

Vortherapien heterogen

Keine Daten zu unerwünschten Wirkungen

Keine Daten zum Einschluss von HIV-positiven Patient*innen

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