10. Responsebeurteilung nach primärer Radiochemotherapie – Analkarzinom

3.5.         Zeitpunkt der Response-Beurteilung

3.5.1.         Response-Beurteilung vor Applikation des Bestrahlungsboosts

 

Übersicht: In die Kohortenstudie von Chapet et al.  wurden 252 Patient*innen mit Analkanalkarzinom eingeschlossen, die in der Mehrheit eine kombinierte Radiochemotherapie mit 5-FU und Cisplatin erhielten. Vor Verabreichung des Bestrahlungsboosts wurde bei 221 Patient*innen eine erste Response-Beurteilung des primären Tumorareals durchgeführt. Es liegt kein Vergleich der Ergebnisse dieser Beurteilung mit einem anderen Beurteilungszeitpunkt vor.

Studiendesign: retrospektive Kohortenstudie

Patient*innen: Analkanalkarzinome der Stadien I-III, Patient*innen mit extrapelvischen Metastasen sowie mit bereits rezidiviertem Analkarzinom wurden ausgeschlossen. Die insgesamt 252 eingeschlossenen Studienteilnehmer*innen wiesen bei Baseline die folgenden Befunde auf: T1: 37/252 (14,7%), T2: 132/252 (52,4%), T3: 52/252 (20,6%), T4: 31/252 (12,3%); N0: 122/252 (48,4%), N1: 69/252 (27,4%), N2: 21/252 (8,3%), N3: 5/252 (2,0%). Alle in die Studie eingeschlossenen Patient*innen erhielten eine kombinierte Radiochemotherapie (168/252) mit Cisplatin und 5-FU, Mitomycin und 5-FU oder nur Cisplatin oder auch eine alleinige Radiotherapie (84/252) in kurativer Intention. 225 der Patient*innen erhielten einen Bestrahlungsboost, in der Mehrheit mittels Brachytherapie (218/225).

Diagnostische Intervention: Bei 221 der eingeschlossenen Patient*innen erfolgte vor Durchführung des Bestrahlungsboosts, im Durchschnitt 4 Wochen nach Abschluss des ersten Bestrahlungszyklus, eine erste Evaluation des Ansprechens mittels klinischer Inspektion.

Endpunkte:

• Gesamtüberleben
• Krankheits-freies Überleben
• Stoma-freies Überleben

 

Ergebnisse: Die Patient*innen wurden in zwei Gruppen eingeteilte: solche mit >80% Reduktion und solche mit ≤80% Reduktion der Tumormasse in der ersten Evaluation des Ansprechens vor Durchführung des Bestrahlungsboosts. Aus Tabelle 2 in der Publikation lässt sich die absolute Anzahl an Patient*innen mit diesen Ergebnissen bestimmen: 170 wiesen eine Reduktion der initialen Tumormasse >80% auf, 51 dagegen eine Reduktion ≤80%. Zwischen diesen zwei Gruppen zeigten sich statistisch signifikante Unterschiede hinsichtlich des 5-Jahres-Gesamtüberlebens (80,8% ± 3,3% vs. 58,2% ± 7,8%), des krankheitsfreien Überlebens (70,4% ± 7,1% vs. 39,1% ± 7,2%) und des Stomafreien Überlebens (71,9% ± 3,7% vs. 40,9% ± 7,3%). Unter Berücksichtigung des initialen T-Stadiums erwies sich dieser Unterschied für alle drei Endpunkte als signifikant für T3 und T4-Befunde, für T1 und T2-Befunde jedoch nur in Bezug auf das Krankheits-freie und Stoma-freie Überleben.

Die folgende Tabelle bietet eine Annäherung zur Berechnung der Sensitivität, Spezifität sowie Falsch-positiven- und Falsch-negativen-Rate. Zu beachten ist, dass es sich aufgrund der Verwendung von Kaplan-Meier-Schätzern zur Bestimmung der absoluten Häufigkeiten nur um eine Annäherung an die beobachteten absoluten Häufigkeiten handelt.

 

Tabelle 81: Responsebeurteilung vor Bestrahlungsboost – Beobachtete absolute Häufigkeiten (Annäherung)

		5-Jahres-Gesamtüberleben			5-Jahres-Krankheitsfreies Überleben			5-Jahres-Stomafreies Überleben
		Ja	Nein	Gesamt	Ja	Nein	Gesamt	Ja	Nein	Gesamt
Response	>80%	80,8% 137	33	170	70,4% 120	50	170	71,9% 122	48	170
	≤80%	58,2% 30	21	51	39,1% 20	31	51	40,9% 21	30	51
	Gesamt	167	54	221	140	81	221	143	78	221

 

Hieraus lässt sich für die Beurteilung der Response (>80% vs. ≤80% Response) die Sensitivität und Spezifität, die Falsch-positiv- und Falsch-negativ-Rate sowie der positive und negative prädiktive Wert der Befunde in Hinblick auf die drei Endpunkte der Studie bestimmen:

Tabelle 82: Responsebeurteilung vor Bestrahlungsboost – Testgenauigkeit

	Sensitivität	Spezifität	Falsch-positiv-Rate	Falsch-negativ-Rate	Positiver prädiktiver Wert	Negativer prädiktiver Wert
5-Jahres-Gesamtüberleben	21/54 38,9% (27,0-52,2)	137/167 82,0% (75,5-87,1)	30/167 18,0% (12,9-24,5)	33/54 61,1% (47,8-73,0)	21/51 41,2% (28,8-54,8)	137/170 80,6% (74,0-85,8)
5-Jahres-Krankheitsfreies Überleben	31/81 38,3% (28,5-49,2)	120/140 85,7% (79,0-90,6)	20/140 14,3% (9,4-21,0)	50/81 61,7% (50,8-71,6)	31/51 60,8% (47,1-73,0)	120/170 70,6% (63,4-76,9)
5-Jahres-Stomafreies Überleben	30/78 38,5% (28,5-49,6)	122/143 85,3% (78,6-90,2)	21/143 14,7% (9,8-21,4)	48/78 61,5% (50,4-71,6)	30/51 58,8% (45,2-71,2)	122/170 71,8% (64,6-78,0)
Interpretation	Wahrscheinlichkeit, dass eine Person, die die nächsten fünf Jahre nicht (bzw. nicht krankheits- oder Stomafrei) überlebt, einen positiven Befund (≤80% Response) erhält	Wahrscheinlichkeit, dass eine Person, die die nächsten fünf Jahre überlebt (bzw. krankheits- oder Stomafrei überlebt), einen negativen Befund (>80% Response) erhält	Wahrscheinlichkeit, dass eine Person, die die nächsten fünf Jahre überlebt (bzw. krankheits- oder Stomafrei überlebt), einen positiven Befund (≤80% Response) erhält	Wahrscheinlichkeit, dass eine Person, die die nächsten fünf Jahre nicht (bzw. nicht krankheits- oder Stomafrei) überlebt, einen negativen Befund (>80% Response) erhält	Wahrscheinlichkeit, dass eine Person, die einen positiven Befund (≤80% Response) erhält, die nächsten fünf Jahre nicht (bzw. nicht krankheits- oder Stomafrei) überlebt	Wahrscheinlichkeit, dass eine Person, die einen negativen Befund (>80% Response) erhält, die nächsten fünf Jahre überlebt (bzw. krankheits- oder Stomafrei überlebt)

 

Bewertung der Studie

Risiko für systematische Verzerrung der Ergebnisse (QUADAS-2 [20]):

1. Patientenselektion: Einschluss von Patient*innen, die den spezifizierten Einschlusskriterien der retrospektiven Kohortenstudie entsprachen, kein Fall-Kontroll-Design, Auswertung aller Patient*innen, für die Daten aus dem Assessment vorlagen.
2. Index Test: Durchgeführt ohne Kenntnis des Ergebnisses der Referenz (Überleben), allerdings ist durch das retrospektive Design der Studie unklar, ob die Dokumentation der Befunde den spezifizierten Beurteilungskriterien entsprach oder durch die Reviewer in Kenntnis der Referenz (Überleben) interpretiert wurde; der Cut-off von >/< 80% Reduktion der Tumormasse wurde erst nach Analyse der Daten gewählt.
3. Referenz (Gesamtüberleben, Krankheits-freies Überleben, Stoma-freies Überleben): Die spezifizierten Endpunkte sind „harte“ und patienten-relevante klinische Endpunkte. In der Studie werden zur Berechnung der Testoutcomes keine absoluten Zahlen genannt und die Daten beruhen daher auf Näherungswerten, die von den Kaplan-Meier-Schätzern abgeleitet sind.
4. Flow und Timing: die Referenzwerte sind „harte“ und patienten-relevante klinische Endpunkte, hier wurden Daten des 5-Jahres-Überlebens (Gesamtüberleben, Krankheits-freies Überleben, Stoma-freies Überleben) für alle Studienteilnehmer*innen berücksichtigt.

 

 Bewertung der Endpunkte (GRADE)

1. Studiendesign: retrospektive Kohortenstudie (Start mit „hoher Qualität“ im Kontext diagnostischer Fragestellungen)
2. Risiko für systematische Verzerrung der Ergebnisse (QUADAS-2 [20]): Herabstufung um zwei Punkte aufgrund der fraglichen Validität der retrospektiven Interpretation der Befunde aus den Akten durch die Reviewer in Kenntnis der Referenzwerte sowie die nur Näherungsweise bestimmbaren absoluten Zahlen zur Kalkulation der Testoutcomes.
3. Indirektheit: Herabstufung um einen Punkt, da die Mehrheit der eingeschlossenen Patient*innen eine andere als die in der vorliegenden Leitlinie empfohlene Chemotherapie erhielt.
4. Inkonsistenz: keine Bewertung, da nur eine Studie berücksichtigt wurde.
5. Mangelnde Präzision: Kein Vergleich verschiedener Testzeitpunkte oder Testverfahren, daher keine Beurteilung und entsprechend keine Herabstufung.
6. Publikationsbias: bei nur einer beitragenden Studie nicht erfasst. Prinzipiell ließe sich diese Auswertung auch für andere Studien durchführen, aber es erscheint unwahrscheinlich, dass eine entsprechende Auswertung aufgrund nicht-signifikanter Ergebnisse zurückgehalten wird.
7. Heraufstufung: keine.

 

GRADE Summary of Findings

In der folgenden GRADE „Summary of Findings“-Tabelle werden ausschließlich die Test-outcomes in Hinblick auf den klinischen Endpunkt Stoma-freies Überleben (bzw. Stoma-Anlage) dargestellt, da dieses Outcome als Surrogat für die Entscheidung für oder gegen die Durchführung einer weiteren Intervention (abdominoperineale Resektion) gewertet wird.

Tabelle 83: Summary of Findings, Responsebeurteilung vor Bestrahlungsboost

Patient*innen: Analkarzinom nach Durchführung einer kombinierten Radiochemotherapie (CRTx) Test / Untersuchung: >80% Reduktion oder ≤80% Reduktion der initialen Tumormasse in der ersten klinischen Evaluation des Ansprechens vor Durchführung des Bestrahlungsboosts (im Durchschnitt 4 Wochen nach Abschluss des ersten Bestrahlungszyklus) Referenz: 5-Jahres-Stoma-freies Überleben (bzw. Stomaanlage)
Testoutcomes	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Erwartete Ergebnisse pro 1000 bei einer Prä-Test-Wahrscheinlichkeit von 28,1%*
			Evaluation des klinischen Absprechens 4 Wochen nach Abschluss des ersten RTx-Zyklus (<80% Reduktion der Tumormasse)
Richtig positive1	221 Tln. mit Analkanalkarzinom (Stadium I-III)	⨁◯◯◯ Sehr geringa,b	108 (80-139)
Falsch positive2	221 Tln. mit Analkanalkarzinom (Stadium I-III)	⨁◯◯◯ Sehr geringa,b	106 (70-154)
Richtig negative3	221 Tln. mit Analkanalkarzinom (Stadium I-III)	⨁◯◯◯ Sehr geringa,b	613 (565-649)
Falsch negative4	221 Tln. mit Analkanalkarzinom (Stadium I-III)	⨁◯◯◯ Sehr geringa,b	172 (142-201)

* Daten zur Stoma-Anlage nach 5 Jahren entstammen der Publikation und basieren auf dem Kaplan-Meier-Schätzer für das Stoma-freie Überleben nach 5 Jahren [100]

¹ Richtig positive: Anzahl der Patient*innen von 1000, die in Bezug auf das 5-Jahres-Stoma-freie Überleben durch die Untersuchung korrekt (≤80% Reduktion der initialen Tumormasse) als solche erkannt werden, die innerhalb der nächsten 5 Jahre einen Eingriff zur Stoma-Anlage erhalten.

² Falsch positive: Anzahl der Patient*innen von 1000, die in Bezug auf das 5-Jahres-Stoma-freie Überleben durch die Untersuchung fälschlicherweise als solche erkannt werden, die innerhalb der nächsten 5 Jahre einen Eingriff zur Stoma-Anlage erhalten.

³ Richtig negative: Anzahl der Patient*innen von 1000, die in Bezug auf das 5-Jahres-Stoma-freie Überleben durch die Untersuchung korrekt (>80% Reduktion der initialen Tumormasse) als solche erkannt werden, die innerhalb der nächsten 5 Jahre keinen Eingriff zur Stoma-Anlage erhalten.

⁴ Falsch negative: Anzahl der Patient*innen von 1000, die in Bezug auf das 5-Jahres-Stoma-freie Überleben durch die Untersuchung fälschlicherweise als solche erkannt werden, die innerhalb der nächsten 5 Jahre keinen Eingriff zur Stoma-Anlage erhalten.

a. Risiko für systematische Verzerrung der Ergebnisse (retrospektive Interpretation der Testergebnisse, keine Darstellung absoluter Zahlen in der Publikation).

b. Indirektheit (Mehrheit der Patient*innen erhielt eine Cisplatin-basierte Chemotherapie)

 

 

Fazit: In der Studie zeigt sich ein relevanter prognostischer Wert einer klinischen Evaluation des Tumoransprechens noch vor Durchführung des Bestrahlungsboosts. Patient*innen mit einer Reduktion der initialen Tumormasse zu diesem Zeitpunkt von >80% weisen signifikant besser Überlebenswahrscheinlichkeiten in Hinblick auf das Gesamtüberleben, das Krankheits-freie Überleben und Stoma-freie Überleben auf. Es liegt kein Vergleich zwischen verschiedenen Erhebungszeitpunkten oder mit einem anderen Erhebungsverfahren vor. Zugleich zeigt sich jedoch, dass ein substanzieller Anteil der Patient*innen zu diesem Evaluationszeitpunkt mit dem zugrundeliegenden Cut-off von 80% Reduktion der initialen Tumormasse einen falsch-positiven Befund hätte. Daher eignet sich dieser Zeitpunkt nicht, um eine therapeutische Entscheidung für das weitere, möglicherweise chirurgische, Vorgehen auf dem klinischen Befund zu diesem Zeitpunkt zu basieren.

 

3.5.2.          Vergleich unterschiedlicher Beurteilungszeitpunkte

 

Übersicht: Zwei Studien berichteten Daten zur Erhebung eines Befundes zu unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkten nach Abschluss der kombinierten Radiochemotherapie. Darüber hinaus wurde eine weitere Studie eingeschlossen, in der unabhängig von den Untersuchungsergebnissen der Responsebeurteilung Ergebnisse der abdominoperinealen Resektion in Abhängigkeit vom zeitlichen Abstand zur Radiochemotherapie untersucht wurden.

Bei der Studie von Glynne-Jones et al.  handelt es sich um die post-hoc Analyse von Daten aus einer multizentrischen 2x2 faktoriellen RCT (ACT II), im Rahmen derer zwei verschiedene Chemotherapie-Regime (Mitomycin + 5-FU vs. Cisplatin + 5-FU), jeweils mit und ohne Erhaltungschemotherapie, in Hinblick auf verschiedene klinische Endpunkte untersucht wurden. Im Rahmen der hier dargestellten post-hoc Analyse wurden die Daten der Evaluation des Therapieansprechens aller Patient*innen mittels digital-rektaler Untersuchung zu unterschiedlichen Zeitpunkten ausgewertet, hierbei wurden jedoch hinsichtlich des Endpunkts „vollständige Remission“ Patient*innen mit progredientem Befund zu einem der Bewertungszeitpunkte von der Auswertung ausgeschlossen.

Bei der Studie von Scricciolo et al.  handelt es sich um die retrospektive Auswertung der Daten von 24 Patient*innen mit Analkanalkarzinom, die eine kombinierte Radiochemotherapie erhielten. Da es sich bei dem Bericht zu dieser Studie um ein Konferenz-Abstract handelt, sind die Daten nur unvollständig berichtet. Eine Kalkulation von Testoutcomes ist nicht oder nur partiell möglich, so dass die Ergebnisse dieser Studie nicht im Rahmen der GRADE-Bewertung eingeschlossen werden, sondern separat narrativ zusammengefasst werden (s.u. unter „weitere Studien“).

Im Rahmen einer Krebsregister-Studie (National Cancer Database, 2004-2015) werteten Lee et al. die Ergebnisse der abdominoperinealen Resektion hinsichtlich der Schnittrandfreiheit der Resektate in Abhängigkeit von der Zeitspanne zwischen Abschluss der primären Radiochemotherapie und dem chirurgischen Eingriff aus. Auch zu dieser Studie liegt lediglich ein Konferenzabstract vor.

Studiendesign: Glynne-Jones et al. berichten eine post-hoc-Analyse der Daten aller Patient*innen mit wenigstens stabilem klinischen Befund zu den Bewertungszeitpunkten aus einer 2x2 faktoriellen RCT, unabhängig von deren Gruppenzugehörigkeit. Die Studie wird somit im Rahmen der Beantwortung der vorliegenden Frage als Kohortenstudie gewertet.

Patient*innen: HIV-negative Patient*innen mit neu diagnostiziertem Analkanal- oder Analrandkarzinom der Stadien I-III wurden in die RCT eingeschlossen und erhielten eine Radiochemotherapie (MMC 12mg/m² d1 oder CDDP 60mg/m² d1 und d29 + 5-FU 1000 mg/m² d1–4 und d29–32 + 50,4Gy in 28 Fraktionen; jeweils mit oder ohne Erhaltungschemotherapie CDDP 60mg/m² d71 und d92). Patient*innen mit progredientem Befund zu einem der Bewertungszeitpunkte wurden aufgrund der in diesen Fällen erfolgten abdominoperinealen Resektion von den Auswertungen hinsichtlich des Endpunkts „vollständige Remission“ ausgeschlossen. Von den insgesamt 940 eingeschlossenen Studienteilnehmer*innen hatten 83,7% ein Analkanal- und 14,0% ein Analrandkarzinom; T1: 91/940 (9,7%), T2: 395/940 (42,0%), T3: 295/940 (31,4%), T4: 135/940 (14,4%); N0: 587/940 (62,4%), N1: 305/940 (32,4%). Für Subgruppenanalysen hinsichtlich der „vollständigen Remission“ wurden 249 Teilnehmer*innen ausgeschlossen, 241 aufgrund unvollständiger Daten in mindestens einem der Assessments und 8 aufgrund einer APR vor dem dritten Assessment. Laut den Autor*innen der Studie bestehen keine Baseline-Unterschiede zwischen den ein- und ausgeschlossenen Teilnehmer*innen.

Diagnostische Interventionen: Assessment 1 (11 Wochen nach Beginn der CRTx), Assessment 2 (18 Wochen nach Beginn der CRTx) und Assessment 3 (26 Wochen nach Beginn der CRTx). Im Rahmen aller Assessments erfolgte eine digital-rektale Untersuchung, bei Assessment 3 zusätzlich ein CT Abdomen/Becken und ein Röntgen-Thorax bzw. CT-Thorax. Biopsien wurden nur bei hochgradigem V.a. persistierenden Tumor oder im Fall uneindeutiger weiterer Befunde (CT) vor einer weiterführenden Therapie durchgeführt. Die Analyse erfolgte unter Aufteilung der Patient*innen in zwei Gruppen: 1.) vollständige Remission (complete clinical response) und 2.) persistierender Befund (partial response, stable disease, or disease progression). Hierbei wurde auch der Nodalstatus berücksichtigt.

Endpunkte:

• Complete clinical response (vollständige Remission einschl. LK, cCR) 26 Wochen nach Beginn der Radiochemotherapie
• Progressions-freies Überleben
• Gesamtüberleben

 

Bewertung der Studie:

Risiko für systematische Verzerrung der Ergebnisse (QUADAS-2):

1. Patientenselektion: konsekutiver Einschluss von Patient*innen, die den spezifizierten Einschlusskriterien der RCT entsprachen, kein Fall-Kontroll-Design, für das Outcome „vollständige Remission“ Ausschluss von progredienten Befunden. Der Ausschluss von progredienten Befunden stellt einen relevanten Selektionsbias dar. Für die Outcomes „Gesamtüberleben“ und „progressionsfreies Überleben“ Auswertung aller Studienteilnehmer*innen.
2. Index Test (Assessment 1): Interpretiert ohne Kenntnis des Ergebnisses des Goldstandards (Assessment 3, Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben); Präspezifiziertes Outcome (vollständige Remission vs. keine vollständige Remission) sinnvoll entlang der klinischen Fragestellung.
3. Goldstandard (Assessment 3, Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben): Assessment 3 ist insofern eine sinnvolle klinische Untersuchung als dass eine Entscheidung über das weitere therapeutische Prozedere zu einem bestimmten Zeitpunkt getroffen werden muss. Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben sind „harte“ und patienten-relevante klinische Endpunkte.
4. Flow und Timing: Assessment 3 ist der späteste in der Studie per Protokoll für alle Teilnehmer*innen erfasste klinische Untersuchungszeitpunkt, Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben sind „harte“ und patienten-relevante klinische Endpunkte, hier wurden Daten des 3-Jahres-Überlebens für alle Studienteilnehmer*innen berücksichtigt..

 

 Bewertung der Endpunkte (GRADE)

1. Studiendesign: post-hoc Analyse aller Patient*innen aus der RCT, entspricht in dieser Fragestellung einer Kohortenstudie (Start mit „hoher Qualität“ im Kontext diagnostischer Fragestellungen)
2. Risiko für systematische Verzerrung der Ergebnisse (QUADAS-2 [20]): Herabstufung in Hinblick auf das Outcome „Assessment 3“ als Referenz, da progrediente Befunde in der Auswerung nicht berücksichtigt wurden. Keine Herabstufung in Hinblick auf das Outcome „Gesamtüberleben“ als Referenz.
3. Indirektheit: Ein Teil der Studienteilnehmer*innen erhielt entsprechend des Studienprotokolls eine andere als die in der vorliegenden Leitlinie empfohlene Chemotherapie. Jedoch wurde die Studienintervention als Faktor in der Darstellung der Ergebnisse hinsichtlich der adjustierten Hazard ratios für das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben berücksichtigt und nicht als relevanter Faktor beschrieben.
4. Inkonsistenz: keine Bewertung, da nur eine Studie berücksichtigt wurde.
5. Mangelnde Präzision: Bewertung pro Testoutcome, siehe GRADE Summary of Findings-Tabelle.
6. Publikationsbias: bei nur einer beitragenden Studie nicht erfasst. Prinzipiell ließe sich diese Auswertung auch für andere RCTs durchführen, aber es erscheint unwahrscheinlich, dass eine entsprechende Auswertung aufgrund nicht-signifikanter Ergebnisse zurückgehalten wird.
7. Heraufstufung: Trotz der hinsichtlich aller untersuchten Parameter gezeigten Zunahme des prognostischen Werts mit zunehmender Zeit nach Durchführung der Radiochemotherapie von Assessment 1 bis Assessment3, was als eine Form der „Dosis-Wirkungs-Beziehung“ interpretiert werden könnte, erfolgt keine Heraufstufung.

 

Ergebnisse:

1. Endpunkt „vollständige Remission“

Der Anteil der Teilnehmer*innen mit in der digital-rektalen Untersuchung als „vollständige Remission“ gewerteten Befund nimmt über den Verlauf der Zeit zu, sowohl in der Subgruppenanalyse für die Teilnehmer*innen mit Daten zu jedem der Erhebungszeitpunkte (n=691) als auch im gesamten Sample (n=940). Unter den Teilnehmer*innen mit vollständigen Daten zu allen Erhebungszeitpunkten werden die folgenden Ergebnisse zur Anzahl der Teilnehmer*innen mit vollständigem Ansprechen berichtet: Assessment 1 – 441/691 (64%, 95%-KI: 61-67%), Assessment 2 – 556/691 (81%, 95%-KI: 78-88%), und Assessment 3 – 590/691 (85%, 95%-KI: 83-88%). Von den 441 Tln. mit vollständiger Remission bei Assessment 1 haben 411 den Status einer vollständigen Remission bei Assessment 3 behalten, die restlichen 30 mit ursprünglich negativem Befund (vollständige Remission, cCR) hatten entweder ein Rezidiv (n=25) oder unvollständige Daten hinsichtlich des nodalen Status. Aus den gegebenen Informationen lässt sich die folgende 4-Felder-Tafel konstruieren (Tabelle 84).

Tabelle 84: Vergleich verschiedener Zeitpunkte der Responsebeurteilung – Absolute Häufigkeiten (Referenz: Assessment 3)

		Assessment 3			Gesamt
		cCR	Keine cCR	Inkonklusive Responsedaten
Assessment 1	cCR	411	25	5	441
	Keine cCR	151	63	8	209
	Inkonklusive Responsedaten	28			41
	Gesamt	590	88	13	691

 

Hieraus lässt sich die Sensitivität und Spezifität sowie der positive und negative prädiktive Wert der Befunde von Assessment 1 in Bezug zu den Befunden von Assessment 3 („Goldstandard“) bestimmen (Tabelle 85).

Tabelle 85: Vergleich verschiedener Zeitpunkte der Responsebeurteilung – Testgenauigkeit (Referenz: Assessment 3)

Parameter	Berechnung	Wert	Interpretation
Sensitivität	71/101	70,3% (95%-KI: 60,8-78,3)	Wahrscheinlichkeit, dass eine Person mit einem positiven Befund (keine cCR oder inkonklusiv) in Assessment 3 einen ebensolchen Befund auch bei Assessment 1 hatte
Spezifität	411/590	69,7% (95%-KI: 65,8-73,2)	Wahrscheinlichkeit, dass eine Person mit einem negativen Befund (cCR) in Assessment 3 einen ebensolchen Befund auch bei Assessment 1 hatte
Positiver prädiktiver Wert	71 / 250	28,4% (95%-KI: 23,2-34,3)	Wahrscheinlichkeit, dass eine Person mit einem positiven Befund (keine cCR oder inkonklusiv) in Assessment 1 einen ebensolchen Befund auch bei Assessment 3 haben wird
Negativer prädiktiver Wert	411 / 441	93,2% (95%-KI: 90,5-95,2)	Wahrscheinlichkeit, dass eine Person mit einem negativen Befund (cCR) in Assessment 1 einen ebensolchen Befund auch bei Assessment 3 haben wird

 

 

Tabelle 86: Summary of Findings – Vergleich verschiedener Zeitpunkte der Responsebeurteilung (Referenz: Assessment 3)

* In Assessment 3 lagen bei 691 Tln. 101 positive Befunde (keine cCR oder inkonklusiv) vor. [104]

¹ Richtig positive: Anzahl der Patient*innen von 1000, die in Bezug auf Assessment 3 durch Assessment 1 korrekt als solche ohne vollständige Remission bzw. mit inkonklusivem Befund erkannt werden.

² Falsch positive: Anzahl der Patient*innen von 1000, die in Bezug auf Assessment 3 durch Assessment 1 fälschlicherweise als solche ohne vollständige Remission bzw. mit inkonklusivem Befund erkannt werden.

³ Richtig negative: Anzahl der Patient*innen von 1000, die in Bezug auf Assessment 3 durch Assessment 1 korrekt als solche mit vollständiger Remission erkannt werden.

⁴ Falsch negative: Anzahl der Patient*innen von 1000, die in Bezug auf Assessment 3 durch Assessment 1 fälschlicherweise als solche mit vollständiger Remission erkannt werden.

a. Risiko für systematische Verzerrung der Ergebnisse (Selektionsbias bei Ausschluss progredienter Befunde).

 

 

2. Endpunkte „progressionsfreies Überleben“ und „Gesamtüberleben“

Werden die Studienteilnehmer in 2 Gruppen geteilt (cCR vs. Keine cCR oder inkonklusiver Befund), so ist der prognostische Wert dieser Gruppeneinteilung in Hinblick auf die Endpunkte „progressionsfreies Überleben“ und „Gesamtüberleben“ von Assessment 1 über Assessment 2 zu Assessment 3 zunehmend besser. Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die in der Studie berichteten Hazard ratios (Tabelle 87).

Tabelle 87: Vergleich verschiedener Zeitpunkte der Responsebeurteilung – Zusammenhang mit OS und PFS

Zeitpunkt	Progressionsfreies Überleben	Gesamtüberleben
Assessment 1	0,66 (0,46–0,95); p=0,02	0,77 (0,50–1,18); p=0,22
Assessment 2	0,43 (0,29–0,62); p<0,0001	0,40 (0,26–0,61); p<0,0001
Assessment 3	0,15 (0,10–0,21); p<0,0001	0,22 (0,14–0,35); p<0,0001

 

Die wiedergegebenen Daten stammen aus der für verschiedene Faktoren (Alter, Geschlecht, Lokalisation des Primarius, Differenzierung, Histologie, Tumorgröße, Nodalstatus und weitere Faktoren) adjustierten Analyse aller Studienteilnehmer*innen unter Berücksichtigung aller verfügbaren Daten (keine Imputation). Sensitivitätsanalysen unter Berücksichtigung verschiedener Szenarien (Wertung der nicht vorliegenden Daten als cCR bzw. als keine cCR) ergaben keine relevant abweichenden Daten.

Aus dem Online Supplement (Table 6) lassen sich zudem die folgenden Daten generieren (Tabelle 88):

Tabelle 88: Vergleich verschiedener Zeitpunkte der Responsebeurteilung – Absolute Häufigkeiten (Referenz: OS)

		3-Jahres-Überleben
		Ja	Nein	Gesamt
Assessment 1	cCR	442	50	492
	Keine cCR	188	47	235
	Gesamt	630	97	727
Assessment 2	cCR	604	61	665
	Keine cCR	87	50	137
	Gesamt	691	111	802
Assessment 3	cCR	678	52	730
	Keine cCR	65	54	119
	Gesamt	743	106	849

 

Hieraus lässt sich für jeden Messzeitpunkt (Assessment 1-3) die Sensitivität und Spezifität, die Falsch-positiv- und Falsch-negativ-Rate sowie der positive und negative prädiktive Wert der Befunde in Hinblick auf das Überleben nach 3 Jahren bestimmen (Tabelle 89).

Tabelle 89: Vergleich verschiedener Zeitpunkte der Responsebeurteilung – Testgenauigkeit (Referenz: OS)

	Sensitivität	Spezifität	Falsch-positiv-Rate	Falsch-negativ-Rate	Positiver prädiktiver Wert	Negativer prädiktiver Wert
Assessment 1	47/97 48,5% (38,8-58,3)	442/630 70,2% (66,5-73,6)	188/630 29,8% (26,4-33,5)	50/97 51,5% (41,7-61,2)	47/235 20,0% (15,4-25,6)	442/492 89,8% (86,9-92,2)
Assessment 2	50/111 45,0% (36,1-54,3)	604/691 87,4% (84,7-89,7)	87/691 12,6% (10,3-15,3)	61/111 55,0% (45,7-63,9)	50/137 36,5% (28,9-44,8)	604/665 90,8% (88,4-92,8)
Assessment 3	54/106 50,9% (41,6-60,3)	678/743 91,3% (89,0-93,1)	65/743 8,7% (6,9-11,0)	52/106 49,1% (39,7-58,4)	54/119 45,4% (36,7-54,3)	678/730 92,9% (90,8-94,5)
Interpretation	Wahrscheinlichkeit, dass jemand, der die nächsten drei Jahre nicht überlebt, einen positiven Befund (keine cCR oder inkonklusiv) erhält	Wahrscheinlichkeit, dass jemand, der die nächsten drei Jahre überlebt, einen negativen Befund (cCR) erhält	Wahrscheinlichkeit, dass jemand, der die nächsten drei Jahre überlebt, einen positiven Befund (keine cCR oder inkonklusiv) erhält	Wahrscheinlichkeit, dass jemand, der die nächsten drei Jahre nicht überlebt, einen negativen Befund (cCR) erhält	Wahrscheinlichkeit, dass jemand der einen positiven Befund (keine cCR oder inkonklusiv) erhält, die nächsten drei Jahre nicht überlebt	Wahrscheinlichkeit, dass jemand der einen negativen Befund (cCR) erhält, die nächsten drei Jahre überlebt

 

GRADE Summary of Findings (Assessment 1 und 3 in Bezug zum 3-Jahres-Gesamtüberleben)

Tabelle 90: Summary of Findings – Vergleich verschiedener Zeitpunkte der Responsebeurteilung (Referenz: OS)

* Daten zur Mortalität nach 3 Jahren entstammen der Publikation von James et al. [46]

¹ Richtig positive: Anzahl der Patient*innen von 1000, die in Bezug auf das 3-Jahres-Überleben durch die Untersuchung korrekt (keine vollständige Remission bzw. inkonklusiver Befund) als solche erkannt werden, die möglicherweise nicht überleben, weil zum Zeitpunkt der Untersuchung ein Tumorbefund besteht.

² Falsch positive: Anzahl der Patient*innen von 1000, die in Bezug auf das 3-Jahres-Überleben durch die Untersuchung fälschlicherweise als solche erkannt werden, die möglicherweise nicht überleben, weil zum Zeitpunkt der Untersuchung ein Tumorbefund besteht.

³ Richtig negative: Anzahl der Patient*innen von 1000, die in Bezug auf das 3-Jahres-Überleben durch die Untersuchung korrekt (vollständige Remission) als solche erkannt werden, die wahrscheinlich überleben, weil zum Zeitpunkt der Untersuchung kein Tumorbefund besteht.

⁴ Falsch negative: Anzahl der Patient*innen von 1000, die in Bezug auf das 3-Jahres-Überleben durch die Untersuchung fälschlicherweise als solche erkannt werden, die wahrscheinlich überleben, weil zum Zeitpunkt der Untersuchung kein Tumorbefund besteht.

a. Mangelnde Präzision (Überlappung der Konfidenzintervalle).

 

 

Weitere Studien:

Im Rahmen eines Konferenzabstracts berichteten Scricciolo et al. Daten einer retrospektiven Auswertung der Daten von 24 Patient*innen mit Analkanalkarzinom. Im Rahmen dieser Studie wurden regelmäßige digital-rektale Untersuchungen sowie endoluminale Ultraschall-Untersuchungen und ein MRT des Beckens und Abdomens durchgeführt. Ein vollständiges Ansprechen wurde als klinische Freiheit von Tumormasse bzw. reduzierte stabile hyperechogene Masse im Endoultraschall definiert. 21 der 24 Patient*innen wiesen im Verlauf eine vollständige Remission auf. Von diesen zeigte sich die vollständige Remission in der Untersuchung nach vier Monaten nur bei 6/21 (28,6%) und nach sechs Monaten nur bei 11/21 (52,4%) der Patient*innen. Erst nach 14 Monaten zeigte sich die vollständige Remission der Befunde bei allen 21 Patient*innen. Die Autor*innen schlussfolgern, dass eine Response-Beurteilung und die Entscheidung für weiterführende therapeutische Maßnahmen bei persistierendem Befund (abdominoperineale Resektion) sechs Monate nach Abschluss der Radiochemotherapie noch zu früh sein könnte.

Ebenfalls im Rahmen eines Konferenzabstracts berichteten Lee et al. Daten aus einer Analyse von Krebsregisterdaten aus der US National Cancer Database aus. Hierbei wurden die eigentlichen Ergebnisse der Responsebeurteilung nicht berücksichtigt. In der multivariablen Analyse zeigte sich für eine Zeitspanne von mehr als 3 Monaten im Vergleich zu einer Zeitspanne unter 3 Monaten zwischen Abschluss der primären Radiochemotherapie und der Durchführung einer chirurgischen Intervention bei Rezidiv oder fehlendem Ansprechen ein signifikant höheres Auftreten von R1-Resektionen (OR: 2,56, 95%-KI: 1,46-4,47). Diese Daten weisen darauf hin, dass eine frühe radikale Resektion im Fall von Rezidiven oder unvollständiger Remission von Vorteil sein könnte. Aufgrund des Studiendesigns sind jedoch keine Daten zu den jeweiligen Zeitpunkten und Ergebnissen der Responsebeurteilung sowie zu den weiteren Entscheidungskriterien genannt. 

 

Fazit: Es zeigt sich in Bezug auf alle von Glynne-Jones et al. untersuchten Endpunkte, dass die Evaluation des Therapieerfolgs zum Zeitpunkt 26 Wochen nach Beginn der kombinierten Radiochemotherapie von höherem prognostischen Wert ist als die Evaluation 11 Wochen nach Beginn der Radiochemotherapie. In Bezug auf Assessment 3 (26 Wochen nach Beginn der Radiochemotherapie) zeigt sich, dass der positive prädiktive Wert von Assessment 1 bei nur 28,4% liegt, die Falsch-positiv-Rate bei 30,3%. Einzig die Befunde von Assessment 1 als Entscheidungskriterien zugrunde zu legen, um weitere diagnostisch-therapeutische Entscheidungen zu treffen, würde somit für einen substanziellen Anteil an Patient*innen bedeuten, dass eine Biopsie oder abdominoperineale Resektion durchgeführt würde, obwohl dies nicht erforderlich wäre. Darüber hinaus zeigt das Assessment 1 in Bezug auf die Wahrscheinlichkeit, die nächsten 3 Jahre zu überleben, einen substanziell höheren Anteil an Falsch-positiven Befunden als Assessment 3, so dass auch die Auswirkungen der Kommunikation des Befundes von Assessment 1 an die Patient*innen berücksichtigt werden muss. Die genannten Daten werden durch eine kleine retrospektive Kohortenstudie unterstützt, die möglicherweise sogar einen späteren Zeitpunkt als sechs Monaten nach Radiochemotherapie für die abschließende Response-Evaluation nahelegt. Andererseits zeigte sich in einer Auswertung eines Krebsregisters, dass bei Nachweis eines Rezidivs oder bei fehlendem Ansprechen auf die Radiochemotherapie ein später Zeitpunkt der radikalen Resektion (unabhängig von den Ergebnissen der Responsebeurteilung) mit schlechteren Outcomes hinsichtlich der Schnittrandfreiheit nach radikaler Resektion assoziiert ist.

 

3.5.3.          Technisch-apparative Untersuchung

 

Während der Kick-off-Konferenz wurde beschlossen, die Frage nach der Art der weiteren diagnostischen Abklärung klinisch auffälliger Befunde konsensbasiert zu beantworten, daher beruht die Darstellung der folgenden Studien nicht auf einer systematischen Recherche nach Evidenz. In zwei Studien wurde die Rolle des PET/CT und in einer Studie die Rolle des MRT in der weiterführenden Diagnostik klinisch auffälliger Befunde bzw. in der routinemäßigen Nachsorge des Analkarzinoms untersucht.

In der multizentrischen Studie von Houard et al. wurden retrospektiv Patient*innen mit Analkarzinom eingeschlossen, die in der Nachsorge mindestens ein PET/CT erhalten hatten. Hierbei wurden jedoch diejenigen Patient*innen, die das PET/CT zur Abklärung des V.a. Rezidiv erhielten, von der Auswertung ausgeschlossen. 87 Patient*innen (davon 11 HIV-positiv) erhielten nach einer kombinierten Radiochemotherapie (überwiegend Cisplatin- oder Mitomycin-basiert) neben der Routine-Nachsorge ein PET/CT, wobei die Rationale hierfür in der Studie nicht dargestellt wird. Auffällige Befunde wurden mittels histopathologischer Untersuchung abgeklärt. Das mediane Follow-up lag bei 25 Monaten, das Gesamtüberleben bei 71%. Unter den 55 Tln. mit unauffälligen Befunden bzgl. der primären Tumorlokalisation im PET/CT hatten zwei im weiteren Verlauf ein Rezidiv (Falsch-negativ-Rate 2/55 = 3,6% (95%-KI: 1,0-12,3). Unter den 32 Tln. mit positivem Befund im PET/CT hatten 9 einen falsch-positiven Befund (Falsch-positiv-Rate 9/32 = 28,1% (95%-KI: 15,6-45,4). In der Studie werden die folgenden Testoutcomes berichtet:  Sensitivität 92% (95%-KI: 75–97), Spezifität 85% (95%-KI: 75–92), positiver prädiktiver Wert 72% (95%-KI: 61–90), negativer prädiktiver Wert 96,4% (95%-KI: 90–98,7). Sowohl hinsichtlich des progressionsfreien als auch des krankheitsspezifischen Überlebens zeigten sich zwischen den Gruppen mit bzw. ohne auffälligem PET/CT-Befund in der Nachsorge in der multivariaten Analyse statistisch signifikante Unterschiede mit Hazard ratios von 67,7 (95%-KI: 16,4-47,1) bzw. 45 (95%-KI: 10,1-31,1). Unklar ist hierbei, wieso der Effektschätzer der Hazard ratios außerhalb des 95% Konfidenzintervalls liegt. Bei der Interpretation der Daten ist von größter Bedeutung, dass es sich hierbei nicht um Patient*innen handelt, bei denen das PET/CT zur Abklärung auffälliger Befunde oder des V.a. Rezidiv eingesetzt wurde.

In der monozentrischen Studie von Teagle et al. wurden retrospektiv Patient*innen mit Analkarzinom eingeschlossen, die mindestens ein PET/CT erhalten hatten. 35 Patient*innen erhielten das PET/CT in der Nachsorge aufgrund des klinischen oder radiologischen V.a. Rezidiv. Das mediane Follow-up nach Durchführung des Nachsorge-PET/CTs lag bei 32 Monaten. Im Rahmen der PET/CT-Untersuchung zeigten sich bei insgesamt 51 durchgeführten Untersuchungen 28 positive Befunde und 23 unauffällige Befunde. Unter den 28 auffälligen Befunden wurde in 20 Fällen der Befund im weiteren Verlauf bestätigt (klinisch, radiologisch oder histopathologisch), dies entspricht einem positiven prädiktiven Wert in der Stichprobe von 20/28 = 71,4% (95%-KI: 52,9-84,8) und einer Falsch-positiv-Rate von 8/28 = 28,6% (95%-KI: 15,3-47,1). Unter den 23 unauffälligen Befunden zeigte sich in keinem der Fälle im Verlauf ein Rezidiv (negativer prädiktiver Wert = 100%, 95%-KI: 85,7-100; Falsch-negativ-Rate = 0%, 95%-KI: 0,0-14,3), die Sensitivität und Spezifität werden mit 100% und 74% angegeben.

In der retrospektiven Studie von Kochhar et al. wurden MRTs zur Response-Beurteilung 3 und 6 Monate nach Abschluss der Radiochemotherapie radiologisch reevaluiert und mit einem Tumor-Regressions-Grading-System (1, complete response bis 5, no response) bewertet. Beurteilungen im Rahmen dieses Gradingsystems mit Werten von 1-2 zeigten zu den Zeitpunkten 3 und 6 Monate 100% negative prädiktive Werte für ein Rezidiv, während Werte von 4-5 zum Zeitpunkt von 6 Monaten einen 100% positiven prädiktiven Wert aufwiesen. Es zeigte sich eine Interrater-Reliabilität mit kappa-Werten von 0,61 bis 0,76.