3. Klinische Einleitung – Analkarzinom

Dies ist die erste deutsche Leitlinie für das Analkarzinom [S3-Leitlinie Analkarzinom (Diagnostik, Therapie und Nachsorge von Analkanal- und Analrandkarzinomen) (AWMF Reg.-Nr. 081-004OL)]. Die hierin enthaltenen evidenz- und konsensbasierten Empfehlungen umfassen die Bereiche der Diagnostik, des Stagings, der Therapie und der Nachsorge des analen Plattenepithelkarzinoms. Es existieren europäische (ESMO-ESSO-ESTRO clinical practice guidelines) und nationale Leitlinien aus verschiedenen Ländern [14], [15], [16], [17]. 

Das Analkarzinom ist mit einem Anteil von unter 5% aller bösartigen Neubildungen im Gastrointestinaltrakt und einer Inzidenz von 1-2 pro 100.000 ein relativ seltener Tumor. Die vorliegende Leitlinie beschränkt sich auf das Plattenepithelkarzinom des Analkanals und des Analrandes, welches in der Regel durch eine persistierende Infektion mit Humanen Papillomviren (HPV) induziert ist. Das Plattenepithelkarzinom ist mit einem Anteil von über 90% die häufigste Entität des Analkarzinoms.

Aufgrund der relativ geringen Inzidenz besteht in der Fläche wenig Erfahrung in Diagnostik und Therapie sowie Nachsorge des Analkarzinoms. Zusätzlich existieren wenige Daten für ein evidenzbasiertes Therapiemonitoring und die Nachsorge. Ein besseres Verständnis von Entstehung und Therapie des Analkarzinoms hat die Behandlung und das tumorfreie Überleben sowie die Lebensqualität in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert und soll auch durch diese Leitlinie verstärkt werden. 

Wie das Zervixkarzinom sind die meisten Analkarzinome (89-100%) durch persistierende Infektionen mit sogenannten Hochrisiko (HR)-HPV-Typen induziert, wobei HPV 16 eine herausragende Rolle spielt [18]. Die persistierende Infektion mit HR-HPV ist der wichtigste prädisponierende Faktor für die Entwicklung von Analkarzinomen. In über 90% der Tumore kann HPV nachgewiesen werden; der Anteil der HPV-positiven Analkarzinome ist bei Männern und Frauen annähernd gleich hoch [18], [19]. Bei HIV-infizierten Männern und Frauen sind fast 100% der Analkarzinome HPV-positiv [18].

Immundefizienz, vor allem bei HIV-positiven Patient*innen sowie bei langfristiger Einnahme von immunsupprimierenden Medikamenten, z.B. nach Organtransplantation, bei Autoimmunerkrankungen oder chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, begünstigt persistierende HPV-Infektionen und damit die Entstehung des Analkarzinoms. Bei immundefizienten Patient*innen lässt sich HPV 16 in Analkarzinomen seltener nachweisen als bei Immunkompetenten, dafür andere HR-HPV-Typen wie HPV 18, 31 und 33 häufiger [18]. 

HR-HPV exprimieren einerseits die viralen Onkogene E5, E6 und E7, die mit einer Vielzahl von zellulären Proteinen wie z.B. den Tumorsuppressor-Proteinen p53 (E6) und pRB (E7) interagieren und können andererseits in das Wirtsgenom integrieren. Die Integration verstärkt die Dysregulation der E6/E7-Expression. Letztere führt zu einer Steigerung der Zellproliferation, zu einer Inaktivierung von „Checkpoints“ des Zellzyklus und zu einer fortschreitenden genetischen Instabilität  und damit schließlich zur Immortalisierung der HPV-infizierten Zellen [20]. Darüber hinaus sind die E6- und E7-Proteine von HR-HPVs in verschiedene Mechanismen der Immun-Evasion involviert und erleichtern damit die Etablierung persistierender HPV-Infektionen [21].

Es ist allgemein anerkannt, dass sich Analkarzinome in der Regel aus vorbestehenden analen intraepithelialen Neoplasien (AIN) als entsprechende Krebsvorstufen entwickeln, wenngleich die Tumorbiologie der Progression und der natürliche Verlauf der AIN noch nicht vollständig erforscht sind [22], [23], [24]. Die Diagnose einer AIN ist ein relevanter Risikofaktor für die Entwicklung eines Analkarzinoms [25]. In einer retrospektiven Analyse konnte gezeigt werden, dass inzidente Analkarzinome an Stellen früherer AIN entstehen [22].  In einer kürzlich publizierten Kohortenstudie zeigte sich für Menschen, die mit HIV leben, nach Diagnose einer hochgradigen AIN für invasive Analkarzinome eine 1-Jahresinzidenz von 1,2% und eine 5-Jahresinzidenz von 5,7% [26]. Frühere Studien bei HIV-positiven Patienten berichten ähnliche Progressionsraten von hochgradiger AIN zu Analkarzinomen (1,3-2,8% nach 2 Jahren und 2,1-5,6% nach 5 Jahren [27] bzw. 1,7-3,3% innerhalb von 180 Tagen [28], wobei viele hochgradige AIN auch spontan regredieren [27], [29].

Das Analkarzinom stellt weniger als 5% aller gastrointestinalen Malignome dar [30]. Analkanalkarzinome kommen etwa 2–5 mal häufiger vor als Karzinome des Analrandes [31] mit Bevorzugung des weiblichen Geschlechtes, während das Analrandkarzinom im Gegensatz dazu bei Männern etwa 4mal häufiger auftritt als bei Frauen. Der Altersgipfel beim Analkanalkarzinom ist die 6.–7. Lebensdekade, beim Analrandkarzinom die 5.–6. Lebensdekade.  

Trotz der Unterteilung in Analkanal- und Analrandkarzinome mit daraus resultierenden differenten ICD-Kodierungen beschränken sich die Angaben zur Häufigkeit des Analkarzinoms meist auf das Analkanalkarzinom mit der ICD-10 C21. Für das Analkanalkarzinom wird in der westlichen Welt eine Inzidenz von 1 bis 2 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner/Jahr angegeben [30], [32], [33]. In den letzten 30 Jahren hat sich die Inzidenz des Plattenepithelkarzinoms des Analkanals fast verdreifacht und momentan wird in den USA ein durchschnittlicher jährlicher prozentualer Anstieg der Inzidenzrate von 2,1 bei Männern und 2,9 bei Frauen beobachtet [34]. Entsprechend der Zahlen des Zentrums für Krebsregisterdaten (ZfKD) im Robert-Koch-Institut zeigt sich, bezogen nur auf die Diagnose C21, auch in Deutschland ein deutlicher Anstieg der altersstandardisierten Inzidenzraten pro 100.000 von 1,5 bei Frauen bzw. 0,9 bei Männern im Jahr 2004 auf 2,0 bzw. 1,3 im Jahr 2014; dies entspricht einem Anstieg der Neuerkrankungen in Deutschland von 1333 im Jahr 2004 auf insgesamt 1966 im Jahr 2014 [30]. Belastbare Zahlen zur Häufigkeit der Karzinome, die ausschließlich den Analrand und die perianale Haut betreffen (ICD-10 C44.5), sind nicht verfügbar; in der Datenbank des ZfKD sind die Diagnosen C44.5 sowohl bei der Gesamtkrebsstatistik als auch bei den Einzelabfragen ausgeschlossen [30], [35], [36]. 

Wie oben dargelegt, ist die persistierende Infektion mit HR-HPV der wichtigste prädisponierende Faktor für die Entstehung von Analkarzinomen. Das Risiko für die Entwicklung eines Analkarzinoms ist somit in erster Linie mit Faktoren assoziiert, die mit dem Erwerb und/oder der Persistenz analer HPV-Infektionen korreliert sind oder kausal zusammenhängen. 

So zeigt sich, unabhängig von Geschlecht, sexueller Orientierung und Sexualpraktiken, die Anzahl der Sexualpartner*innen als ein Risikofaktor für die Entwicklung von Analkarzinomen [37]. In Hinblick auf Sexualpraktiken stellt rezeptiver Analverkehr einen wichtigen Risikofaktor dar [37], [38]. Insbesondere Männer, die Sex mit Männern haben (MSM), weisen entsprechend ein erhöhtes Risiko für Analkarzinome auf [37], [39], [40]. HPV-assoziierte anogenitale Vorerkrankungen sowie andere sexuell übertragbare Infektionen sind ebenfalls mit der Inzidenz des Analkarzinoms korreliert [38]. So haben Frauen mit HPV-induzierten Karzinomen der Zervix, der Vulva oder der Vagina in der Anamnese ein 3- bis 23-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Analkarzinoms im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung [41], [42], [43], [44]. Auch anogenitale Warzen in der Vorgeschichte sind, als Ausdruck einer vermehrten Exposition gegenüber sexuell übertragbaren Infektionen, mit einer erhöhten Inzidenz von Analkarzinomen assoziiert [38], [39].

HIV-Infektion und Immundefizienz begünstigen die Persistenz von analen Infektionen mit HR-HPV und sind somit mit der Entstehung von Analkarzinomen assoziiert [45]. In einer Metaanalyse zeigte sich für MSM, die mit HIV leben, eine Inzidenzrate von 45,9 im Vergleich zu einer Inzidenzrate von 5,1 pro 100.000 HIV-negativen MSM [24]. Epidemiologisch besteht das höchste Risiko für die Entwicklung eines Analkarzinoms bei HIV-positiven MSM (>100-fach erhöhtes Risiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung). [40] Zugleich ist der Zusammenhang von HIV-Infektion und HPV-Persistenz bzw. Progredienz HPV-assoziierter Läsionen noch nicht vollends verstanden. Unter weitgehender Kontrollierbarkeit der HIV-Infektion mit Einführung der effektiven kombinierten antiretroviralen Therapie (cART) Mitte der 90er Jahre wäre eine im Vergleich zur prä-cART-Ära geringere Inzidenz des Analkarzinoms unter Personen, die mit HIV leben, zu erwarten; nichts-destotrotz kommt es auch in dieser Population zu weiteren Anstiegen der Inzidenz des Analkarzinoms [24]. Auch wenn der Zusammenhang zwischen HIV-Infektion und Inzidenz des Analkarzinoms nur partiell durch Auswirkungen der HIV-Infektion auf die Funktion des Immunsystems erklärbar ist, wird der Zusammenhang der Immunfunktion mit der Inzidenz von Analkarzinomen auch unter Betrachtung der erhöhten Inzidenz des Analkarzinoms unter iatrogen immunsupprimierten Patient*innen deutlich: In verschiedenen Kohortenstudien und Fall-Kontrollstudien zeigt sich für organtransplantierte Patient*innen ein im Vergleich zu Immunkompetenten vielfach erhöhtes Risiko, HPV-assoziierte anogenitale intraepitheliale und invasive Neoplasien, einschließlich AIN und des Analkarzinoms, zu entwickeln [45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52].

Über die genannten Risikofaktoren hinaus konnte in verschiedenen Studien Nikotinabusus als unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung von Analkarzinomen dargestellt werden [37], [39], [53], [54]. Hinweise auf eine direkte Interaktion von Komponenten des Tabakrauchs mit dem analen Epithel stützen die Daten hinsichtlich Tabakkonsum als unabhängigen Risikofaktor [55]. Unabhängig von einer immunsuppressiven Therapie zeigte sich auch für Patient*innen mit analem und perianalem M. Crohn eine im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung erhöhte Inzidenz von Analkarzinomen [56].

Bei Analkanalkarzinomen liegt die 1-Jahres-Überlebensrate in Europa bei 81% und die 5-Jahres-Überlebensrate bei 56%, wobei Letztere bei Frauen besser ist als bei Männern und mit zunehmendem Lebensalter abnimmt [32].