5. Therapie des lokalisierten Weichgewebetumors – Adulte Weichgewebesarkome
5.1 Operative Therapie
Allgemeine Empfehlungen zur Primärtherapie
Bei klinischem Verdacht und/oder bildgebendem Verdacht auf ein Weichgewebesarkom soll dieses primär histologisch gesichert werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Die Planung der Therapie von Sarkomen soll prätherapeutisch im interdisziplinären Tumorboard erfolgen. Es sollen mindestens eine chirurgische Fachdisziplin mit Behandlungsschwerpunkt Weichgewebesarkome, sowie Hämatologie/ Onkologie, Pathologie, Radiologie und Radioonkologie vertreten sein. Lokalisationsspezifische Expertise soll fallabhängig hinzugezogen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei klinischem Verdacht und/oder bildgebendem Verdacht auf ein Weichgewebesarkom, das kleiner als 3 cm im Durchmesser und oberflächlich gelegen ist, kann eine primäre R0-Resektion erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Allgemeine Aspekte
Die chirurgische Resektion mit tumorfreien Präparaträndern (R0-Resektion) stellt das therapeutische Kernelement für Patienten mit adultem, lokalisiertem Weichgewebesarkom aller Lokalisationen dar. Eine En-bloc-Resektion sowohl des Tumors als auch des Biopsiezugangs ist anzustreben [144]. Die Beurteilung, ob ein Tumor R0 resektabel ist, kann nur durch einen in dieser Thematik erfahrenen Chirurgen durchgeführt werden. Dementsprechend müssen in diesem Zusammenhang das Tumorstadium, die anatomische Lokalisation, die Komorbiditäten und die zu erwartende funktionelle Einschränkung des Patienten berücksichtigt werden.
Zur Resektion von Extremitätensarkomen wurde der Begriff der ‚Kompartmentresektion‘ durch Enneking geprägt und später als Behandlungskonzept angewendet. Die Operationstechnik wurde für die Behandlung des Osteosarkoms entwickelt [145]. Sie bedeutete, den Knochentumor zusammen mit den ihn umgebenden Muskeln zu resezieren, um hierdurch die Tumorbedeckung zu erhalten. Die Kompartmentresektion nach Enneking beinhaltete die Mitresektion von Ansatz und Ursprung der Muskeln.
Unter einem Kompartiment (lat. ‚compartimentum‘, deutsch ‚Loge‘) versteht man funktionell zusammengehörige Skelettmuskeln, die von einer gemeinsamen Aponeurose umgeben sind. Allerdings liegen nur relativ wenige anatomisch definierte Kompartimente an den Extremitäten. Hierzu gehören am Oberschenkel die Adduktorenloge, die Quadrizeps-Loge, das Beuger-Kompartiment am dorsalen Oberschenkel, am Unterschenkel die Anteriorloge sowie die Loge der Beuger und der Fibularisgruppe. Am Arm existieren Bizeps- bzw. Tricepsloge am Oberarm sowie Extensoren- und Beugerloge am Unterarm.
Unter dem Aspekt der Resektion von Weichgewebesarkomen ist die Radikalität einer Kompartmentresektion nicht erforderlich, wenn nicht der Tumor im Bereich von Ansatz und Ursprung von Muskeln lokalisiert ist. Liegen Ursprung und Ansatz des Muskels weit vom Tumor entfernt, können sie erhalten bleiben. Hierdurch wird unnötige Morbidität (Polsterung von Gelenken durch Muskelanteile) und Funktionalität (Ausdehnung des Strahlenfeldes auf das gesamte Operationsgebiet) vermieden [146]. Übertragen auf die Resektion von Weichgewebesarkomen, die innerhalb eines Kompartiments wachsen, sollen diese mit Anteilen der sie umgebenden Muskeln reseziert werden. Eine komplette Kompartmentresektion ist nicht erforderlich, sofern durch die Resektion einer Schale von Muskulatur der Tumor hierdurch komplett gedeckt werden kann (weite Resektion). Der Erhalt von Muskelanteilen, unabhängig ob longitudinal oder transversal, mindert die Morbidität des resezierenden Eingriffs.
Die Begriffe für die Weite der Resektionsränder können beschrieben werden analog Enneking [145]:
Intraläsional: Der Resektionsrand geht durch den Tumor und lässt Tumor zurück.
Marginal: Der Resektionsrand geht entlang der Pseudokapsel (reaktive Zone).
Weite Resektion: Der Tumor bleibt allseits von einer Schicht gesunden Gewebes bedeckt.
Kompartmentresektion: Vollständige Resektion des tumortragenden Muskelkompartments einschließlich Ursprung und Ansatz der Muskeln.
Die Qualität der Resektionsränder ist nicht nur nach metrischem Sicherheitsabstand zu bemessen [104]. Durch verschiedene Arbeitsgruppen wurde das Konzept der Barriere propagiert, d.h. die anatomische Grenzschicht von nicht-tumorbefallenem Gewebe (Faszie, Periost etc.), ist ebenfalls von großer Bedeutung [147].
5.1.1 Sarkome der Extremitäten
Chirurgische Resektion / Amputation
Häufig wurde früher die Indikation zur Amputation der Extremität gestellt. Insbesondere die vergleichende Kohortenstudie von Shiu et al. [148] an Patienten mit Sarkomen der unteren Extremität legte nahe, dass das Lokalrezidivrisiko nach Amputation mit einem RR von 0,62 (CI 0,39-0,98) niedriger sei als nach Monobloc Resektion. Das Gesamtüberleben nach 10 Jahren war nach Amputation nicht signifikant günstiger (RR 4,11, CI 0,85-19,76). Zu berücksichtigen ist, dass in dieser Kohorte auch Patienten mit Rhabdomyosarkomen und Angiosarkomen eingeschlossen waren und keinerlei medikamentöse oder strahlentherapeutische Zusatzbehandlung stattfand. Auch wurde annähernd die Hälfte der Patienten aufgrund eines Tumorrezidivs operiert.
Eine 2:1 randomisierte Studie von extremitätenerhaltenden Sarkomresektionen in Kombination mit einer adjuvanten Chemo- und Strahlentherapie vs. Amputation und adjuvanter Chemotherapie konnte keinen Überlebensvorteil für die Amputation nachweisen. Patienten mit R0-Resektion hatten eine signifikant niedrigere Lokalrezidivrate (p<0.0001). Auf dieser Studie basiert die Empfehlung zur extremitätenerhaltenden Sarkomresektion [149].
Eine Amputation kann indiziert sein bei Infiltration neurovaskulärer Bündel oder bei vitaler Bedrohung durch Blutung oder Exulceration bzw. Verjauchung wenn zu erwarten ist, dass der Patient nicht mehr in eine für ihn bewältigbare Lebenssituation zurückkehren kann. In einer Patientenkohorte über 15 Jahre von 1597 Patienten mit Sarkomen wurden 2,3 % einer großen Amputation (Hemipelvektomie, thorako-scapulär) unterzogen [150]. Die Autoren berichten über eine hohe Komplikationsrate, eine kurze Überlebenszeit und schwerste Beeinträchtigungen der Lebensqualität.
In einer Kohortenstudie mit 413 Patienten wurden 6 % einer primären Amputation unterzogen [151]. Diese Patientengruppe hatte signifikant größere Tumoren, war in höherem Alter und hatte ein höheres Metastasierungsrisiko. Die multivariate Analyse zeigte jedoch keinen Einfluss auf eine systemische Metastasierung, die durch die Größe und das Grading des Tumors bestimmt wurde.
Die Diagnostik und Therapie eines Weichgewebesarkoms der Extremitäten soll durch bzw. in Abstimmung mit einem zertifizierten Sarkomzentrum oder assoziierten Kooperationspartner erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei Nachweis eines Weichgewebesarkoms der Extremitäten soll primär ein extremitätenerhaltendes Vorgehen angestrebt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Die Resektion eines primären Weichgewebesarkoms der Extremitäten soll als weite Resektion erfolgen. Ziel ist die R0-Resektion.
Hintergrund
Die R0-Resektion stellt einen positiven prädiktiven Faktor für das lokalrezidivfreie und das Gesamtüberleben dar. In einer Analyse der Scandinavian Sarcoma Group an 559 Patienten mit einem Sarkom (mediane Tumorgröße 7 cm) und einer Nachbeobachtungszeit von median 88 Monaten bestand nach einer adäquaten Tumorresektion ein hochsignifikant niedrigeres Risiko, ein Tumorrezidiv zu entwickeln als nach einer intraläsionären oder marginalen Resektion (RR 2,9 [1,8-4,6]. p<0,001). Die Patienten wurden keiner adjuvanten Therapie unterzogen [161].
Eine spätere Analyse an 426 Patienten, die nach Sarkomresektion eine adjuvante Bestrahlung erhalten hatten, bestätigte, dass Patienten mit einer weiten Resektion ein günstigeres lokalrezidivfreies Überleben hatten als nach marginaler Resektion (HR 1,62 [0,62-4,20], p<0,001) [156].
Für die Subgruppe der Liposarkome berichtet die gleiche Arbeitsgruppe über 237 Patienten, bei denen entweder eine weite Resektion oder eine marginale Resektion erfolgt war [153]. Die weite Resektion führte zu einem signifikant geringeren Risiko eines Lokalrezidivs (RR 0,36 [0,23-0,56], p<0,001) bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren. Ähnliche Ergebnisse für Liposarkome wurden früher berichtet. In einer multivariaten Analyse war nach dem Grading und der Tumorgröße der Resektionsabstand mit adäquatem Sicherheitsabstand gegenüber einer marginalen Resektion mit einer niedrigeren Lokalrezidivrate assoziiert [163].
Eine Datenbankanalyse der National Cancer Data Base von 2003-2012 an 27.969 Patienten, von denen 79,3 % mit einer R0-Resektion behandelt worden waren (12,4 % R1-Resektion, 8,5 % R2-Resektion) belegte, dass die R0-Resektion gegenüber der R1-Resektion mit einem verbesserten Überleben assoziiert ist (HR 1,1438, CI 1,024-1,1869, p<0,001) [154].
Unabhängig vom klinischen Ergebnis zieht die Notwendigkeit der Re-Operation nach R1-Resektion auch erhebliche zusätzliche finanzielle Lasten nach sich [164].
In der Analyse von 687 Patienten mit hochmalignem Sarkom der Extremitäten aus 4 tertiären Referenzzentren [165] ließ sich zeigen, dass der chirurgische Sicherheitsabstand einen günstigen Effekt gegenüber dem Auftreten eines Lokalrezidivs hatte mit einer HR von 0,61 (95 % CI 0,33-1,12) für einen Abstand von 0-2 mm, und einer HR von 0,16 (95 % CI 0,07-0,41) bei einem Abstand von größer als 2 mm.
Eine Ausnahme ist dabei der Atypische Lipomatöse Tumor (Liposarkom G1 der Extremitäten). Hier ist aufgrund des eher benignen Verhaltens mit äußerst seltener Dedifferenzierung und Metastasierung eine zwar vollständige aber marginale Resektion im Primär- und Rezidivfall möglich. Dies gilt auch unter dem Aspekt eines sehr häufigen Einschlusses vitaler Strukturen in den Tumor [166].
5.1.1.1 Resektion
Der Wundverschluss sollte spannungsfrei erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Ist ein Wundverschluss nicht primär spannungsfrei möglich, so soll eine Wunddeckung mit plastisch-rekonstruktiven Maßnahmen angestrebt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei Wachstum eines Sarkoms an knöchernen Strukturen oder Verdacht darauf sollte das Periost des betreffenden Knochenabschnitts mit reseziert werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei dringendem Verdacht auf die Infiltration von Knochenstrukturen durch ein Sarkom soll die Mitresektion des betreffenden Knochenabschnittes großzügig indiziert werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei Verdacht auf die Infiltration von Blutgefäßen durch ein Sarkom soll eine präoperative Gefäßdarstellung durch geeignete Bildgebung z.B. CT-Angiografie, MR-Angiografie, DSA durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei Nachweis auf die Infiltration von Blutgefäßen durch ein Sarkom sollten die betroffenen Gefäße segmental reseziert und rekonstruiert werden.
- Konsens
- Konsens
Bei Nachweis der Infiltration funktionsrelevanter Nerven sollten die entsprechenden Nerven reseziert werden. Die Infiltration eines derartigen Nervs stellt allein keine Amputationsindikation dar.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Eine Tumorresektion soll den Zugangsweg einer Inzisionsbiopsie durch monobloc-Exzision einer Hautspindel miteinschließen. Bei Stanzbiopsien ist dieses Vorgehen nicht eindeutig mit Daten belegt.
Wichtig ist, dass der Wundverschluss in einer spannungsfreien Form erfolgt, so dass z.B. eine adjuvante Strahlentherapie unproblematisch durchführbar ist. Hierzu sind lokale Verschiebelappen geeignet. Ist ein Wundverschluss nicht spannungsfrei möglich, so sollte ggf. über ein VAC-Saugsystem ein steriler Wundverschluss erfolgen. Vor einem definitiven Wundverschluss sollte der histologische Befund der Resektionsränder abgewartet werden. Eine Meshgraft-Deckung stellt keinen bestrahlungsfähigen Wundverschluss dar.
Bei einem resultierenden größeren Hautdefekt ist es sinnvoll, eine plastisch-rekonstruktive Deckung durch eine regionale, gestielte Lappenplastik oder durch einen Lappentransfer großzügig und frühzeitig zu diskutieren.
Die R0-Resektion stellt einen positiven prädiktiven Faktor für das lokalrezidivfreie und das Gesamtüberleben dar. Demgegenüber sind eine Infiltration von neurovaskulärem Bündel und Knochen durch das Sarkom negative prädiktive Faktoren für das lokalrezidivfreie Überleben [163]. Diese Situationen bedürfen einer besonderen Aufmerksamkeit, um eine R1-Resektion zu vermeiden. Die R1-Resektion ist ebenfalls ein hochsignifikanter negativer prädiktiver Faktor für lokalrezidivfreies und das Gesamtüberleben.
In besonderen Fällen, z.B. günstige Tumorbiologie (Liposarkom) oder Z.n. präoperativer Devitalisierung des Tumors kann eine Gewebeschicht wie Perineurium, Faszie, Adventitia oder Periost ausreichen, eine komplette Tumorresektion zu ermöglichen.
Liegt das Weichgewebesarkom dem Knochen an, ohne ihn zu infiltrieren, muss das Resektionsausmaß interdisziplinär festgelegt werden [167]. Bei strahlensensitiven Läsionen kann eine neoadjuvante RTX die Vermeidung einer knöchernen Resektion erlauben. Dies ist jedoch eine individualisierte Einzelfallentscheidung in die Entität, Grading, Tumorausdehnung und Status des Patienten eingehen. Das Periost ist in diesen Fällen mit zu entfernen, da es als infiltriert gelten muss. Aufgrund der Deperiostierung und der Strahlentherapie ist von einer im Verlauf zunehmenden biomechanischen Schwächung des Knochens auszugehen. Um deshalb eine meist schlecht heilende Insuffizienzfraktur zu vermeiden, stellt ggf. eine intramedulläre prophylaktische Osteosynthese nach Abschluss der Tumortherapie eine Behandlungsmöglichkeit dar [168].
Eine ähnliche Konstellation kann auch nach isolierter Extremitätenperfusion bei der Tumorresektion unter Einschluss eines Strippings des Periosts und nachfolgender Radiatio induziert werden [169].
Ein enger Bezug zum Knochen durch ein Weichgewebesarkom betrifft etwa 5-6 % der Patienten, wovon nur wenige (kleiner 1 %) eine echte Infiltration aufweisen [170]. Es ist präoperativ oft schwierig zu entscheiden, ob eine echte Knocheninfiltration vorliegt. Häufig ist die Mitresektion des zum Sarkom benachbarten Knochens erforderlich, um das tumortragende Muskelareal nicht zu eröffnen. Häufig ist hierfür das Periost im Sinne des ‚Barrier‘-Konzeptes [147] ausreichend, gelegentlich muss eine Knochenlamelle mit reseziert werden. Eine vollständige Resektion des Knochens und Rekonstruktion ist in Betracht zu ziehen bei Ummauerung des Knochens durch das Sarkom oder bei echter Tumorinfiltration des Knochens.
Für Sarkome mit Infiltration in Blutgefäße ist zur sicheren Gewährleistung einer R0-Resektion häufig eine venöse oder arterielle Gefäßresektion und -rekonstruktion erforderlich. Typischerweise handelt es sich hierbei um hochmaligne Sarkome des Stadium III, die einer multimodalen Therapie bedürfen.
Ausgenommen hiervon können primär vaskuläre Sarkome sein, die oft ein Grading 1 aufweisen, aber ebenfalls einer Gefäßresektion und -rekonstruktion bedürfen.
Es können verschiedene Formen des Bezuges von einem Sarkom zu den Gefäßen unterschieden werden, hierzu zählen Verdrängung, direkte Infiltration, Ummauerung oder Kompression [171].
Die Gefäßresektion und -rekonstruktion erfordert eine komplexe Operationsplanung unter Beteiligung von Gefäßchirurgen [172]. Bei adäquater operativer Expertise sind die Behandlungsergebnisse nicht ungünstiger als nach Sarkomresektion der Extremitäten ohne Gefäßbeteiligung [173], [174]. Aus der Gefäßinfiltration kann alleine keine Amputation abgeleitet werden.
Bei Infiltration von Sarkomen in neurovaskuläre Bündel sind häufig auch Nerven mit betroffen. Analog zur Klassifikation des anatomischen Bezugs von Gefäßen zu Sarkomen wurde auch eine Klassifikation hinsichtlich des Bezugs zu Nerven erstellt [175]. Die früher durchgängige Indikation zur Amputation bei z.B. Notwendigkeit einer Resektion des N. ischiadicus kann nicht aufrechterhalten werden [176], [177]. In der Evaluation der Gehfähigkeit nach N. ischiadicus Resektion mithilfe des MSTS Rating Scale haben die Hälfte der Patienten einen Score von 25 oder mehr Punkten (von 30 möglichen), die eine ungestörte Funktion der Extremität anzeigt. Aus der Notwendigkeit, den N. ischiadicus resezieren zu müssen, kann keine Amputations-indikation per se abgeleitet werden.
Die Resektion des N. femoralis ist durch den Verlust der Innervation des M. quadriceps die für die Beinfunktion die weitaus ungünstigere Konstellation.
Funktionalität, Beweglichkeit
Im Fall einer makroskopisch knappen Resektion sollen - wenn intraoperativ nachgewiesen oder vermutet - die Absetzungsränder in situ und am Resektat markiert werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Ist der Tumor nahe an kritischen Gefäßen oder Nerven lokalisiert, müssen diese nicht routinemäßig entfernt werden, solange keine direkte Infiltration vorliegt. Eine Resektion der Adventitia bzw. des Perineuriums kann ausreichend sein, auch in Abhängigkeit des histologischen Tumorsubtyps (am ehesten bei Liposarkomen) und des Gradings (am ehesten beim Grading 1).
Eine Resektion mit mikroskopisch tumorbefallenem Absetzungsrand (R1-Resektion) stellt einen wichtigen, negativen Prädiktor für das Auftreten von Lokalrezidiven bei STS dar [178], [179]. Mikroskopisch positive Absetzungsränder sind sowohl mit einer höheren Rate an Lokalrezidiven, als auch mit einem kürzeren krankheitsfreien Intervall (DFS) bei STS vergesellschaftet [178], [180]. In einer Kohorten-Studie (N=1668) von Patienten mit STS der Extremitäten und des Körperstamms, die die Hauptprädiktoren für das lokale Rezidiv in Patienten mit STS untersuchte, zeigte sich nach einem 10-jährigen Verlauf eine signifikant höhere Rate an Lokalrezidiven für Patienten mit tumorbefallenen Absetzungsrändern (p < 0,001) [179].
Ist eine Resektion mit mikroskopisch positiven Absetzungsrändern zu erwarten, sollten diese Stellen intraoperativ für eine nachfolgende Strahlentherapie markiert werden. Für ein optimales Behandlungsergebnis ist eine enge Zusammenarbeit zwischen Chirurgen, Pathologen und Strahlentherapeuten erforderlich. Nach Abwägung von Therapiealternativen, der zu erwartenden funktionellen postoperativen Einschränkung und der Komorbidität kann auch ein weniger aggressives chirurgisches Vorgehen sinnvoll sein, auch wenn präoperativ zu erwarten ist, dass die mikroskopischen Absetzungsränder nicht sicher tumorfrei sind [181].
Siehe auch Kapitel 5.7.1 „Geplante marginale Resektion“ und Akzeptanz minimaler Sicherheitsabstände [105].
Stadienabhängige Behandlung:
Nach Resektion eines primären Sarkoms und histologischem Befund einer R1-Resektion (außer ALT) soll eine Vorstellung an einem Sarkomzentrum zur Prüfung einer Nachresektion erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Patienten mit einem Weichgewebesarkom des Stadiums III soll präoperativ im Rahmen eines interdisziplinären Sarkomboards eine multimodale Therapie angeboten werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Stadium I: T1 G1 = Stadium IA, Tumor <5cm
Stadium IB: T2a G1, Tu >5<10cm
Die komplette Resektion ist das primäre Behandlungsziel bei Patienten im Stadium IA, tumorfreie Absetzungsränder mit einem weiten Sicherheitsabstand sollen angestrebt werden [182]. Eine adjuvante Therapie ist im Regelfall nicht indiziert.
Im Stadium IB (T2a G1) ist in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation und der Tumorgröße ein circumferentieller Sicherheitsabstand (früher gefordert 1 cm) manchmal nicht erreichbar. Sollte die endgültige Histologie eine marginale Resektion zeigen, kann eine Nachresektion oder eine adjuvante RTX notwendig werden [183]. Beim Atypischen Lipomatösen Tumor (ALT) reicht die marginale Resektion aus, um eine lokale Langzeitkontrolle zu erzielen [184].
Stadium II: T1 G2/3
Auch im Stadium II ist die komplette R0-Resektion des Tumors anzustreben. Ein alleiniges chirurgisches Vorgehen kann allenfalls eine Option sein für Patienten mit kleinen Tumoren, die mit sehr weitem Sicherheitsabstand entfernt werden können. Eine adjuvante Strahlentherapie auch nach R0-Resektion ist in jedem Fall zu prüfen.
In einer Phase II Studie (RTOG 9514) bei 66 Patienten mit hochmalignem Sarkom und einer Tumorgröße von ≥8 cm erbrachte die Kombination einer präoperativen Strahlentherapie von 44 Gy kombiniert mit einer Chemotherapie aus Doxorubicin/DTIC/Ifosfamid bei 88 % der Patienten eine R0-Resektion [185]. Nach 7 Jahren betrugen die Lokalrezidivrate und die Metastasenrate jeweils 22 %. Allerdings führte dieses Vorgehen bei 97 % der Patienten zu einer Grad 3 und Grad 4 Morbidität sowie zu einer Mortalität von 4,7 %.
Eine randomisierte Phase II/III Studie der EORTC mit dieser Fragestellung konnte keinen Überlebensgewinn für diese Patienten zeigen. Bei 134 Patienten der Phase II zeigte sich kein Vorteil hinsichtlich des rezidivfreien Überlebens. Die für die Analyse der Überlebenszeit geplante Phase III Studie wurde wegen langsamer Rekrutierung nicht durchgeführt [186]. Patienten mit Tumoren größer als 8 cm haben dabei ein erhöhtes Risiko für ein Lokalrezidiv bzw. der Entwicklung von Fernmetastasen. Es gibt zudem Hinweise dafür, dass ein alleiniges chirurgisches Vorgehen bei ausgewählten Patienten mit high-grade-Läsionen durchaus adäquat sein kann. Hier zeigte eine prospektive Studie in den Langzeitergebnissen, dass bei Erzielung einer R0-Situation eine akzeptable lokale Kontrolle und gutes Langzeitüberleben erzielt werden können [187]. Die Lokalrezidivraten nach 5 und 10 Jahren lagen hierbei bei 7,9 % und 10,6 % für Patienten mit einer R0-Resektion. In einer anderen Analyse von 242 Patienten zeigte sich, dass die Lokalrezidivrate deutlich erhöht war, wenn ein Sicherheitsabstand von weniger als 1 cm zum Resektionsrand vorlag [188]. Ein chirurgisches Vorgehen gefolgt von Strahlentherapie ist dabei im Stadium II immer zu prüfen [189]. Auch eine präoperative Strahlentherapie kann hierbei eine Option sein.
Plastische Rekonstruktionsverfahren mittels künstlichen Gewebes zur Stabilisierung der Brustwand aber auch mit myo-cutanen Muskelplastiken sind gegebenenfalls nötig. (siehe Kapitel 5.2)
Stadium III: T2G2/3 = Stadium IIIA, T3/4 (Tu > 10 bzw. >15cm G2/3)
Auch im Stadium III ist die komplette R0-Resektion des Tumors anzustreben, diese ist aber oft durch die Größe des Tumors und sein aggressives Wachstum schwierig.
Tabelle 8: Stadieneinteilung - Extremitäten und oberflächlicher Stamm, Retroperitoneum
(UICC/AJCC 2017 [190])
|
Stadium |
T |
N |
M |
Grading dreistufig |
Grading zweistufig |
|
IA |
T1 |
N0 |
M0 |
G1 |
niedriggradig |
|
IB |
T2, T3 |
N0 |
M0 |
G1, GX |
niedriggradig |
|
II |
T1 |
N0 |
M0 |
G2, G3 |
hochgradig |
|
IIIA |
T2 |
N0 |
M0 |
G2, G3 |
hochgradig |
|
IIIB |
T3, T4 |
N0 |
M0 |
G2, G3 |
hochmaligne |
|
IIIC |
jedes T |
N1 |
M0 |
jeder |
|
|
IV |
jedes T |
jedes N |
M1 |
jeder |
|
Bei Tumoren im Kopf-Hals-Bereich sowie den Eingeweiden des Thorax und Abdomens werden derzeit keine Stadien empfohlen.
5.1.1.2 Management der regionalen Lymphknoten
Insbesondere Rhabdomyosarkome, Klarzellsarkome, epitheloide Sarkome, und Synovialsarkome können lymphogen metastasieren. Staginguntersuchungen bei diesen Tumortypen sollten die Lymphabflusswege einschließen.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Die Mehrzahl der Sarkomsubtypen metastasiert bevorzugt hämatogen. Daher wird eine systematische Lymphknotenentfernung nicht empfohlen. Es gibt allerdings Sarkomentitäten, bei denen diese Regel nicht anzuwenden ist.
In einer aktuellen Serie von Keung et al. fanden sich bei 3,5 % der Sarkompatienten Lymphknotenmetastasen (pN1 und cN1), und zwar bei 6,1 % der Angiosarkome, 13,1 % der epitheloiden Sarkome, 15,9 % der Klarzellsarkome und 19,1 % der undifferenzierten kleinzelligen Sarkome [191]. Andere Arbeitsgruppen kommen zu ähnlichen Ergebnissen (z. B. Daigeler et al. 2009 [192]).
Die Frequenz von Lymphknotenmetastasen bei anderen Sarkomsubtypen liegt unter 10 %, so z. B. bei Rhabdomyosarkomen und Synovialsarkomen (4,2 % in der Arbeit von Jacobs et al., die in der SEER Datenbank bei 5,3 % von 15.525 Patienten mit Sarkomen Lymphknotenmetastasen diagnostiziert fanden [193]. Es ist dabei zu berücksichtigen, welche Alterskohorten untersucht werden. In der Arbeit von Jacobs et al. erklären sich die hohen raten der LK-Metastasen für Rhabdomyosarkome durch den hohen Anteil pädiatrischer Patienten im untersuchten Kollektiv mit einem medianen Alter von 35 Jahren.
Nicht selten bestehen neben LK-Metastasen weitere Fernmetastasen, sodass die Frage der lokalen Resektion von Lymphknoten im Kontext der übrigen Stagingergebnisse beantwortet werden muss. Prognoserelevant sind LK-metastasen nur im lokalisierten Tumorstadium. Generell treten LK-metastasen seltener bei Sarkomen des Stamms und der Extremitäten als z. B. bei Sarkomen im Kopf-Hals-Bereich, Thorax oder Abdomen auf.
Eine histologische Sicherung von Lympknotenmetastasen soll erfolgen, sofern sich hieraus therapeutische Konsequenzen ergeben.
- Konsens
- Starker Konsens
Routinemäßig sollte bei Patienten mit Weichgewebesarkomen keine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei fehlendem Hinweis auf eine lymphogene Metastasierung sollte eine Lymphadenektomie im Rahmen der Primärtumorresektion nicht erfolgen.
- Konsens
- Konsens
Bei lokoregionärem Lymphknotenbefall ohne systemische Metastasierung kann eine Lymphadenektomie erwogen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei kutanen Sarkomen soll keine Wächterlymphknotendiagnostik (SLNB) durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
5.1.1.2.1 Lymphadenektomie
Eine Lymphknotendissektion soll im Rahmen der Resektion eines Weichgewebesarkoms standardmäßig nicht vorgenommen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
In Abhängigkeit von Resektabilität und Histologie sollte bei lokoregionärem Lymphknotenbefall eines entsprechenden Sarkomsubtyps eine radikale Lymphadenektomie als Resektionstherapie erwogen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Lymphknotenmetastasen stellen bei Sarkomen nur für bestimmte Tumorsubtypen einen Ausbreitungsweg dar (siehe Kapitel 5.1.1.2), vorwiegend für Klarzellsarkome, Rhabdomyosarkome, epitheloide Sarkome und myxoid-rundzellige Sarkome. Eine Lymphadenektomie stellt somit keinen Standard in der chirurgischen Primärtherapie dar. Für Patienten mit lokoregionärem Lymphknotenbefall kann die radikale Lymphadenektomie allerdings eine Behandlungsoption sein. In der Analyse einer Datenbank von 1772 Patienten zwischen 1982 und 1991 zeigte sich, dass bei einem Vergleich zwischen Patienten mit einer radikalen Lymphadenektomie und Patienten ohne diese das mediane Überleben von 4,3 auf 16,3 Monate gesteigert werden konnte [194]. Für die Patienten mit radikaler Lymphadenektomie und Lymphknotenbefall lag das 5-Jahres-Überleben bei 46 %.
Der Nachweis von Lymphknotenmetastasen kann in Einzelfällen durch eine Sentinel-Node-Biopsie erfolgen, um nicht-tumorbedingte LK-Vergrößerungen durch lymphatische Umgehungskreisläufe bei großen Primärtumoren auszuschließen. Der Nachweis eines Tumorbefalls durch Sentinel-Node-Biopsie gelang in einer Arbeit an 62 konsekutiven Patienten bei 2 von 42 Patienten mit Synovialsarkom und 6 von 12 Patienten mit Klarzellsarkom [195]. Eine generelle Indikationsstellung kann somit nicht abgeleitet werden.
5.1.2 Stamm / Thorax
Primäre Weichgewebesarkome des Köperstammes und des Brustkorbes kommen selten vor. Daher existieren auch nur wenige Studien, insbesondere kaum prospektive und randomisierte Studien. Dabei ist das klinische Verhalten von adulten Weichgewebesarkomen des Körperstamms/Thorax ähnlich zu bewerten wie das von Sarkomen der Extremitäten [144]. Für dieses Kapitel wurden deshalb auch Erkenntnisse aus Studien herangezogen, die sowohl Patienten mit STS der Extremitäten und des Körperstammes betreffen, als auch solche Studien, die nur Ergebnisse bei Patienten mit Befall der Extremitäten ausgewertet haben. Eine besondere Stellung nehmen strahlen-induzierte Sarkome nach multimodaler Therapie eines Mammakarzinoms ein. Bei Sarkomen der Thoraxwand ist deren Rekonstruktion ein sehr wichtiger Bestandteil der Therapieplanung.
5.1.2.1 Resektion
Die Behandlungsprinzipien für Sarkome des Stamms/Thorax sind identisch zu denen bei Sarkomen der Extremitäten (siehe Kapitel 5.1.1).
Patienten mit einem Weichgewebesarkom des Stadiums III des Stamms oder Thorax soll präoperativ im Rahmen eines interdisziplinären Sarkomboards eine multimodale Therapie angeboten werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Die chirurgische Resektion mit tumorfreien Resektionsrändern (R0-Resektion) stellt auch am Körperstamm und Thorax das therapeutische Kernelement für Patienten mit adultem, lokalisiertem Weichgewebesarkom dar. Die Beurteilung, ob ein Tumor R0 resektabel ist, kann nur durch einen in dieser Thematik erfahrenen Chirurgen durchgeführt werden. Dementsprechend müssen in diesem Zusammenhang das Tumorstadium, die anatomische Lokalisation, die Komorbiditäten und die zu erwartende funktionelle Einschränkung des Patienten berücksichtigt werden.
Bei Patienten mit lokalisierten STS ist eine Resektion mit tumorfreien Resektionsrändern (R0-Resektion) anzustreben. Weichgewebesarkome der Brustwand können bei einer kompletten chirurgischen Resektion mit weitem Abstand gut kontrolliert werden [144]. Eine En-bloc-Resektion sowohl des Tumors als auch des Inzisionsbiopsiezugangs ist anzustreben.
5.1.2.2 Nachresektion
Nach Resektion eines primären Sarkoms und histologischem Befund einer R1-Resektion soll eine Vorstellung an einem Sarkomzentrum zur Prüfung einer Nachresektion erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Weisen die Absetzungsränder des Resektats histologisch Tumorzellen auf (R1-Resektion), soll eine Nachresektion erwogen werden. Makroskopisch wie auch mikroskopisch residueller Tumor bedeuten eine schlechtere Prognose, und auch die lokale Kontrolle kann mit einer additiven Strahlentherapie nicht sicher erreicht werden [196]. In einer Analyse von 666 Patienten mit lokalisiertem STS und einem chirurgischen Vorgehen war eine Nachresektion bei 295 Patienten mit residuellem Tumor notwendig. Nach 5, 10 und 15 Jahren waren dabei 85 %, 85 % und 82 % der Patienten mit Nachresektion ohne Lokalrezidiv. Bei Patienten, die keine Nachresektion erhielten, lag die lokale Rezidivfreiheit entsprechend bei 78 %, 73 % und 73 % (p=0,03). Die Nachresektion war dabei ein signifikanter Prädiktor zur lokalen Tumorkontrolle [197].
5.1.2.3 Neoadjuvante/adjuvante Therapie
Ist der Tumor aufgrund der Größe oder Lokalisation nur grenzwertig als resektabel einzuschätzen, besteht die Möglichkeit einer neoadjuvanten Behandlung mittels Systemtherapie und/oder Strahlentherapie (siehe Kapitel 5.6) [198]. Diese Entscheidung wird von der zu erwartenden Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf eine systemische Behandlung, der Histologie des Tumors, als auch vom Allgemeinzustand des Patienten beeinflusst.
Chirurgisch sollte auch hier die Resektion in einer weiten, lokalen Resektion wenn möglich mit einem Saum von gesundem Gewebe erfolgen (siehe auch Kapitel 5.4 und 5.6). Bei Durchführung der Resektion nach neoadjuvanter Vorbehandlung können in Abhängigkeit vom Ansprechen des Tumors auch weite Resektionen mit kleinen Sicherheitsabständen zielführend sein (z.B. Sicherheitsabstand < 2 mm).
5.1.3 Kopf und Hals
5.1.3.1 Operative Therapie des Primärtumors
Die chirurgische „weite Resektion“ im Gesunden stellt bei Weichgewebesarkomen im Kopf-Hals-Bereich die primäre kurative Therapiesäule dar [199], [200], [201], [202], [203], [204], [205], [206]. Die weite Resektion im ersten Versuch ist - neben der Tumorgröße und dem Tumorstadium bei Erstdiagnose [200], [201], [205], [207], [208], [209], [210], [211] - der wichtigste Prognosefaktor für die lokale Tumorkontrolle, das rezidivfreie Überleben, und das Gesamtüberleben [200], [204], [205], [206], [212], [213], [214], [215]. Die weite Resektion entspricht einer kompletten Entfernung des Tumors allseits umgeben von gesundem Gewebe inklusive eines möglichen Punktionskanals oder einer Biopsienarbe. Hinsichtlich der Sicherheitsabstände und Definitionen (‚Marginale Resektion‘) bzw. “eine Schicht nicht tumorinfiltrierten Gewebes“ insbesondere nach präoperativer multimodaler Therapie wird auf die Kapitel 5.1 “Operative Therapie - Allgemeine Aspekte“ und Kapitel 5.7.1 „Geplante marginale Resektion“ verwiesen.
Die makroskopische non-in-sano Resektion (R2) weist die ungünstigste Prognose gegenüber der mikroskopischen non-in-sano Resektion (R1), der knappen Resektion (close margin) bzw. der Resektion im Gesunden auf (R0). Einzelne Kohorten-Studien diskutieren den Benefit einer Resektion im Gesunden für das Überleben kritisch und konnten in retrospektiven Analysen keinen klaren Überlebensvorteil der in-sano Resektion zeigen [199], [203], [209], [210], [216], [217], [218], [219]. Die Tumorinvasion in Nachbarstrukturen wie z.B. Knochen oder Blutgefäße konnte als unabhängiger negativer Risikofaktor identifiziert werden [199], [211], [218].
Im Kopf-Hals-Bereich liegt eine hohe räumliche Dichte von kritischen und essentiellen Strukturen vor, wie z.B. die extrakraniellen Hirnnerven, die A. carotis, die Orbitae oder die Schädelbasis. Zudem stellt die Unversehrtheit der Funktion und Ästhetik im Kopf- und Gesichtsbereich eine wesentliche Voraussetzung für die Lebensqualität dar. Der Erhalt bzw. die Wiederherstellung der genannten Strukturen bzw. Funktionen kann bei radikalen chirurgischen Therapieansätzen nicht immer gewährleistet werden. Durch Modifikation radikaler chirurgischer Verfahren aufgrund der genannten komplexen und vital bedeutenden Strukturen im Kopf-Hals-Bereich resultiert in publizierten Kohorten-Studien eine non-in-sano Resektion von 8-42 % [200], [205], [211], [214], [215], [218], [220]. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, die zu erwartende chirurgische Morbidität bzw. Radikalität im Vorfeld mit jedem Patienten offen und ausführlich zu besprechen.
Im Kopf-Hals-Bereich greifen die andernorts entwickelten Konzepte der „weiten Resektion“ aufgrund der engen anatomischen Beziehung zu wichtigen funktionellen Strukturen nicht in einfacher Analogie zu beispielsweise den Kriterien bei den Extremitäten.
Bei kurativem Therapieansatz (lokalisierter Primärtumor, lokoregionäre resektable Halslymphknoten- und resektable Fernmetastasen) ist die Operationsindikation für den Kopf-Hals-Bereich unter Beachtung funktioneller und ästhetischer Aspekte im interdisziplinären Sarkomboard zu diskutieren. Auch für den Kopf-Hals-Bereich gilt, dass eine Resektion des Tumors im Gesunden unter Mitnahme der Biopsienarbe ohne Tangierung des Tumorgewebes und der Pseudokapsel (R0) angestrebt werden sollte [221].
5.1.3.2 Halslymphknoten-Management
Im Gegensatz zu Plattenepithel-Karzinomen des Kopf-Hals-Bereichs weisen Weichgewebesarkome selten Lymphknoten-Metastasen auf (3-15 %); bei deren Nachweis besteht jedoch eine ungünstigere Prognose entsprechend einer Fernmetastasierung [199], [214], [218]. Da es sich bei Weichgewebesarkomen um eine sehr heterogene Gruppe maligner Erkrankungen handelt, kann eine generelle Empfehlung zur Halslymphknoten-Ausräumung (Neck Dissection) nicht ausgesprochen werden. Somit soll eine Neck Dissection bei klinischem und radiologischem Verdacht auf Halslymphknotenmetastasen erst nach Vorstellung im interdisziplinären Tumorboard durchgeführt werden. Die Primärdiagnostik stellt die B-Mode Sonographie dar, die bei Sarkomverdacht jedoch durch Schnittbildgebung ergänzt wird. Lymphknoten im Kopf-Hals-Bereich sind ab 10-12 mm Durchmesser, einer Entrundung, Konglomeratbildung oder fehlendem Hiluszeichen als suspekt zu bezeichnen. Pathologische Kontrastmittelaufnahme oder Nekrosen können ein Malignitätszeichen darstellen [199], [206], [214], [218].
Im Rahmen der Resektion von Weichgewebesarkomen oder Rezidiven sollten klinisch und/oder radiologisch auffällige Lymphknoten im Sinne einer modifiziert radikalen Neck Dissection mono-bloc möglichst nach histologischer Sicherung mit entfernt werden. Dies gilt vor allem für Sarkomsubtypen, die bevorzugt in Lymphknoten metastasieren (z.B. Rhabdomyosarkom*, Klarzellsarkom, epitheloides Sarkom, myxoid-rundzelliges Sarkom).
Für die Subgruppen wie Rhabdomyosarkome werden die Empfehlungen der CWS-Studiengruppe (Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe) herangezogen.
* Dies gilt nur für Erwachsene, nicht ARMS und ERMS.
- Konsens
- Konsens
5.1.3.3 Rekonstruktive Verfahren
Die plastisch-rekonstruktive, insbesondere mikrovaskuläre, Chirurgie stellt bei Weichgewebesarkomen im Kopf-Hals-Bereich eine wesentliche Therapiesäule zum Erhalt bzw. der Wiederherstellung der Lebensqualität dar.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Aufgrund des Gewebeverlusts durch die Tumorresektion ist die Anwendung von plastisch-rekonstruktiven Verfahren im Kopf-Hals-Bereich häufig geboten. Neben lokalen Lappenplastiken stellen Gefäß-gestielte Fernlappen (z.B. Latissimus dorsi Lappen, Pectoralis-Major-Lappen) wichtige Optionen dar. Darüber hinaus kommt mikrovaskulärer Gewebetransfer wie der Unterarmlappen, Latissimus-Dorsi-Lappen oder der antero-laterale Oberschenkel-Lappen häufig zum Einsatz [222], [223], [224]. Bei Befall von Ober- oder Unterkiefer werden meist der mikrovaskuläre Skapula-Lappen, das mikrovaskuläre Crista-iliaca-Transplantat oder das Fibularis-Transplantat verwendet [200], [225].
Neben den chirurgisch-rekonstruktiven Verfahren besitzt die Epithetik und Prothetik eine wichtige Rolle zur Wiederherstellung von Funktion und Ästhetik. Die epithetischen Verfahren können zudem auch mit chirurgisch-rekonstruktiven Verfahren kombiniert oder als temporärer oder dauerhafter Ansatz verwendet werden [226], [227]. Dies kann insbesondere bei multimorbiden Patienten, die mehrzeitigen Verfahren und multiplen Narkosen nicht zugänglich sind, der Fall sein.
5.1.4 Haut
Das folgende Kapitel bezieht sich auf primär kutane Weichgewebesarkome, die bei Diagnosestellung keinen klinischen oder apparativen Nachweis einer Metastasierung aufweisen. Es handelt sich um eine sehr heterogene Gruppe von Tumoren der Dermis und Subkutis. Die häufigsten primär kutanen Weichgewebesarkome sind das Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), das atypische Fibroxanthom (AFX), dermale undifferenzierte pleomorphe Sarkom (UPS), und das Leiomyosarkom.
5.1.4.1 Operative Therapie des Primärtumors
Bei primär kutanen Weichgewebesarkomen ohne Vorliegen einer Metastasierung soll eine chirurgische Resektion im Gesunden (R0) erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Je nach Entität, Tumorgrading, und Lokalrezidivrate sollten bei kutanen Sarkomen spezifische Sicherheitsabstände eingehalten werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei kutanen Sarkomen soll keine Wächterlymphknotendiagnostik (SLNB) durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Die Therapie der Wahl des primär kutanen Sarkoms ohne Anhalt für das Vorliegen einer Metastasierung stellt die chirurgische Resektion im Gesunden (R0) dar. Bei histopathologisch knappen (close margin) oder non-in-sano Resektionen (R1, R2) sollte nach Möglichkeit eine Nachresektion zur Erreichung eines R0 Status durchgeführt werden.
Je nach Sarkomentität, Grading, und histopathologischer Aufarbeitung werden für die Resektion / Nachresektion verschiedene endgültige Sicherheitsabstände empfohlen (siehe Tabelle 11). Für das Dermatofibrosarkom (DFSP) wird nach S1 Leitlinie der ADO bei konventioneller histologischer Schnittrandkontrolle ein Sicherheitsabstand von 2 cm empfohlen, bei Einsatz der dreidimensionalen mikrographischen Schnittrandkontrolle, wird ein Sicherheitsabstand von 1 cm als ausreichend erachtet [228]. Die dreidimensionale, mikrographische Schnittrandkontrolle soll am Paraffinschnitt und nicht am Kryoschnitt erfolgen und ist von der Mohs Surgery abzugrenzen. Für das kutane Angiosarkom wird nach S1 Leitlinie der ADO ein weiter Sicherheitsabstand als erstrebenswert angesehen, jedoch ohne exakte Größenangabe [229]. Anders beim kutanen Kaposi-Sarkom, bei dem aufgrund des häufig multilokulären Auftretens und guter Therapiealternativen, wie primärer Radiatio, knappe Sicherheitsabstände für die Operation des Primärtumors als ausreichend angesehen werden [229]. Für seltenere Entitäten gibt es keine leitlinienbasierten Empfehlungen. Es wird jedoch generell eine dem Tumorgrading und der lokalen Rezidivneigung angepasste Wahl des Sicherheitsabstandes als sinnvoll angesehen. Für das atypische Fibroxanthom (AFX) mit hoher Neigung zu Lokalrezidiven empfiehlt sich eine dreidimensionale, mikrographische Schnittrandkontrolle oder ein Sicherheitsabstand von 1-2 cm. Für das dermale oberflächliche undifferenzierte pleomorphe Sarkom (UPS), welches nicht in Assoziation mit einer aktinischen Schädigung ist, wird eine weite Resektion mit dreidimensionaler, mikrographischer Schnittrandkontrolle empfohlen. Für die pleomorph dermalen Sarkome (PDS) in aktinisch geschädigter Haut mit p53 Mutation wurden Hinweise auf eine bessere Prognose gefunden, so dass hier ein Sicherheitsabstand von 1 cm mit dreidimensionaler, mikrographischer Schnittrandkontrolle empfohlen wird [230]. Für das kutane Leiomyosarkom wird eine weite Resektion mit dreidimensionaler, mikrographischer Schnittrandkontrolle empfohlen [231]. Die in Tabelle 11 vorgeschlagenen Sicherheitsabstände beruhen auf Fallserien, retrospektiven Studien und Expertenmeinungen.
Tabelle 9: Sicherheitsabstände kutane Weichgewebesarkome
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Entität |
Sicherheitsabstand (SA) |
Alternatives Verfahren |
Referenz |
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Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) |
1 cm + DMS* alleinige DMS, wenn SA nicht möglich |
2 cm |
[233] (n=5249, retrospektiv) [234] (n=70, prospektiv) |
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Fibrosarkomatös transformiertes DFSP |
weite Resektion** + DMS, 2 cm sind anzustreben |
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[235] (n=13, Fallserie) |
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Pleomorphes dermales Sarkom, oberflächlich, assoz. mit aktinischer Schädigung und p53 Mutationen
Undifferenziertes pleomorphes Sarkom, oberflächlich, nicht in aktinisch geschädigter Haut |
1 cm + DMS
W weite Resektion** + DMS, 2 cm sind anzustreben
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Atypisches Fribroxanthom |
DMS |
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[240] (n=91, retrospektiv) [237] (n=907, retrospektiv) |
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Leiomyosarkom, kutane Lage |
1 cm + DMS |
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[241] (n=71, retrospektiv) |
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Leiomyosarkom, subkutane Lage |
weite Resektion** + DMS, 2 cm sind anzustreben |
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Liposarkom |
weite Resektion** + DMS |
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keine Studien, Fallserien |
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Angiosarkom |
weite Resektion** + DMS |
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Kaposi-Sarkom |
knapper SA |
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* DMS: Dreidimensionale, mikrographische Schnittrandkontrolle; diese soll am Paraffinschnitt und nicht am Kryoschnitt erfolgen und ist von der Mohs Surgery abzugrenzen. ** Weite Resektion: Komplette Entfernung des Tumors allseits umgeben von gesundem Gewebe inklusive eines möglichen Punktionskanals oder einer Biopsienarbe. Wenn eine weite Resektion nicht möglich oder prognosebestimmend ist, sollte eine funktionserhaltende OP mit dem Ziel einer R0-Resektion erfolgen. |
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Zur Wächterlymphknotendiagnostik (SLNB) gibt es für die kutanen Sarkome keine belastbaren Daten; eine Durchführung wird daher nicht empfohlen.
Hochmaligne kutane Sarkome, insbesondere Angiosarkome, werden nach den gleichen adjuvanten Prinzipien wie andere Sarkome behandelt, z.B. im Hinblick auf eine Strahlentherapie [243].
Eine besondere Problematik bieten die Bestrahlungs-assoziierten Angiosarkome nach Therapie eines Mammakarzinoms. Diese Tumoren sind stets hochmaligne und haben eine hohe Rate an lokoregionalen und Fernmetastasen. Prospektive Studiendaten liegen derzeit nicht vor. Eine deutsche prospektive Studie evaluiert Pazopanib und Paclitaxel (GISG-06, EVA Studie, NCT02212015).
Das Risiko bei Frauen mit Mammakarzinom und Bestrahlung, ein Angiosarkom zu entwickeln, ist 26mal höher als bei Therapie ohne Bestrahlung. Auch wenn die Tumoren lokalisiert erscheinen, liegt fast stets eine Feldkanzerisierung vor. Dementsprechend ist bei diesen Tumoren die Erzielung einer R0-Resektion nicht mit einer niedrigeren Rate an Fernmetastasen oder einem günstigeren Überleben vergesellschaftet [244]. Eine Ablatio mammae als erster Therapieschritt ist deshalb meist nicht zielführend und von einer Rezidivrate von 55 % gefolgt. Demgegenüber konnte eine prä- oder perioperative Chemotherapie einer verbesserte lokale Kontrolle erzielen [244].
5.1.5 Retroperitoneum
5.1.5.1 Präsentation und spezifische Problemstellung
Retroperitoneale Sarkome (RPS, C48.0 nach ICD-10) machen etwa 12 % aller Weichgewebesarkome aus [245]. Die Tumoren präsentieren sich oft mit nur geringer Symptomatik von abdominaler Umfangszunahme und Unwohlsein über einen längeren Zeitraum. Ein rasches Tumorwachstum deutet auch bei RPS auf einen höhergradig malignen Tumor hin, z.B. auf ein Rhabdomyosarkom. Durch internationale Kooperation (Transatlantische Retroperitoneale Sarkomgruppe, TARPSWG) konnte in den letzten Jahren eine große Datenbasis generiert werden, die es besser erlaubt, prognostische Kriterien zu erarbeiten [246], [247], [248], aber auch die Basis für randomisierte Studien zu schaffen [249].
Bei Diagnose haben RPS im Median einen Durchmesser von etwa 20 cm [247]. Allein die Tumorgröße und der enge Bezug zu Umgebungsorganen bedingen oft ein komplexes operatives Vorgehen. Einer Umfrage unter deutschen Chirurgischen Kliniken aus dem Jahr 2017 zufolge bestehen große Divergenzen zwischen Kliniken mit geringer und größerer Erfahrung im Umgang mit diesen Tumoren, insbesondere was Biopsie, angestrebte Sicherheitsabstände, Ausmaß der Resektion oder eine Lymphadenektomie angeht [250].
Histologische Subtypisierung und therapeutische Konsequenzen
Die Verteilung der histologischen Subtypen von Sarkomen im Retroperitoneum unterscheidet sich erheblich von Sarkomen der Extremitäten und des Stamms.
Häufigste Subtypen im Retroperitoneum sind dedifferenzierte Liposarkome (36 %), gut differenzierte Liposarkome (26 %) und Leiomyosarkome (19 %). Mit geringerer Häufigkeit kommen solitäre fibröse Tumoren (SFT), undifferenzierte pleomorphe Sarkome und maligne periphere Nervenscheidentumoren (MPNST) vor [247], [251]. Für dedifferenzierte und gut differenzierte Liposarkome lässt sich eine Cluster-Amplifikation von MDM2 und zumeist auch von CDK4 auf Chromosom 12q13-15 nachweisen.
Differentialdiagnostisch sind vor allem Rhabdomyosarkome, maligne Lymphome, Keimzelltumoren, Karzinosarkome, Desmoidfibromatosen, Gastrointestinale Stromatumoren sowie auch benigne Tumoren wie z.B. Leiomyome und Schwannome auszuschließen [252]. Aus diesen Differentialdiagnosen ergeben sich erhebliche Konsequenzen für die Therapie (z.B. systemische Therapie anstelle Operation, watch and wait bei Desmoiden). Deswegen ist eine histologische Abklärung vor einer Resektion zwingend erforderlich. Eine primäre Operation ohne Diagnose des Tumors kann eine Fehlbehandlung darstellen.
5.1.5.2 Diagnostik und Biopsie
Bei Verdacht auf RPS soll vor einer Biopsie und therapeutischen Maßnahmen eine Schnittbildgebung von Abdomen und Becken, wenn möglich mit Kontrastmittelgabe, vorgenommen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Eine histologische Sicherung von Weichgewebetumoren des Retroperitoneums soll präoperativ vorgenommen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Vor jeglicher therapeutischen Maßnahme ist eine Schnittbildgebung mit Kontrast-mittelgabe von Thorax, Abdomen und Becken erforderlich, um das Tumorausmaß (Zwerchfell, Blase, Ureter, Gefäße), Gefäßversorgung und Vaskularisation des Sarkoms zu beurteilen sowie eine Metastasierung auszuschließen. Eine sagittale und koronare Rekonstruktion sind neben der transversalen Darstellung hilfreich. Als Biopsieort ist das Areal mit der höchsten Kontrastmittelaufnahme anzustreben, da hier von der besten Durchblutung und höchsten Proliferation (am ehesten repräsentativ für das Grading) ausgegangen werden kann.
Das Resektionsausmaß, d. h. die evtl. Akzeptanz einer marginalen Resektion, und die Indikation zur präoperativen Strahlen- oder Chemotherapie hängen vom histologischen Subtyp ab [253]. Der Zeitbedarf für eine CT-gestützte Stanzbiopsie und deren histologische Auswertung ist angesichts der oft lange zurückreichenden Vorgeschichte nicht bedeutend. Auch bei Verdrängungserscheinungen durch den Tumor besteht meist keine Indikation zu einer raschen Operation oder gar zu einem Notfalleingriff. Die perkutane Stanzbiopsie hat keine negativen Folgen im Hinblick auf das Lokalrezidivrisiko [254], [255].
Eine Ausnahme hinsichtlich der Biopsie bilden allenfalls homogene lipomatöse Tumoren ohne fokale Kontrastmittelanreicherung oder zentrale Nekroseareale, bei denen von einem erfahrenen Team aus Radiologe und Chirurg mit hoher Wahrscheinlichkeit von einem niedrig malignen Liposarkom ohne Dedifferenzierung ausgegangen werden kann.
5.1.5.3 Resektionsbehandlung
Die komplette chirurgische Resektion (R0) soll als Standardtherapie retroperitonealer Weichgewebesarkome vorgenommen werden. Auch ohne Nachweis der histologischen Infiltration von Nachbarorganen sollten im Rahmen einer En-bloc-Resektion (Anteile von) Nachbarorganen mit entfernt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Die operative Therapie eines retroperitonealen Sarkoms soll in einem Sarkomzentrum mit spezieller Expertise in der Chirurgie von RPS erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Die komplette makroskopische Resektion des Tumors ergibt die beste Chance auf ein langfristiges tumorfreies Überleben. Die optimale Planung der chirurgischen Therapie ist deshalb der entscheidende Aspekt für die Behandlung. Beim Operationsziel im Hinblick auf die Resektion muss zwischen einer marginalen Resektion und einem kompartment-orientierten Vorgehen unterschieden werden.
Anatomisch ist der retroperitoneale Raum nicht wirklich ein Kompartment analog der Muskelgruppen der Extremitäten. Es lassen sich jedoch seine 3-dimensionalen Grenzen festlegen. Diese sind nach ventral das Peritoneum und ipsilaterale Mesenterium/Mesokolon und Kolon. Nach cranial ist es linksseitig vom Pankreasschwanz und der Milz begrenzt. Nach posterior und lateral begrenzen Muskeln (M. transversus abdominis, M. iliopsoas, und M. quadratus lumborum) den retroperitonealen Raum, nach kranial beidseits das Zwerchfell.
Die meisten RPS haben nur einen minimalen Abstand zu den Umgebungsorganen, d.h. Niere, Kolon, Pankreas, Zwerchfell, Aorta, V. cava, Ureter, M. psoas, N. femoralis und Nebenniere haben fast stets direkten Kontakt zum Tumor. Fälschlicherweise wird oft angenommen, dass RPS gekapselte Tumoren darstellen, was faktisch nicht korrekt ist. Durch den Wachstumsdruck des Tumors ist das Umgebungsgewebe ausgespannt und weist regelmäßig eine Tumorinfiltration auf.
Früher wurden vorwiegend Ausschälungsoperationen unter Belassung der an den Tumor angrenzenden Strukturen vorgenommen. Eine Resektion innerhalb dieser Grenzen führt zu Rezidivraten bis zu 63 % [256], und 80 % dieser Patienten sterben am Lokalrezidiv. Die Resektion des Sarkoms zusammen mit seinen Umgebungsstrukturen und -organen (kompartmentorientierte-Resektion) hat zu einer drastisch reduzierten Lokalrezidivrate, geringerer Rate von Fernmetastasen und verbessertem Überleben geführt [257], [258], [259].
Die internationalen Empfehlungen halten die En-bloc-Resektion unter Mitresektion der angrenzenden Organe und Gewebe, die den Tumor bedecken für den Therapiestandard (primäre multiviszerale Resektion). Die Organe müssen nicht notwendigerweise tumorinfiltriert sein, sie bilden jedoch diejenige Gewebeschicht, die das Sarkom bedeckt. Die Strategie folgt den Prinzipien der Sarkomchirurgie an den Extremitäten: dort, wo ein adäquater Resektionsabstand morbiditätsarm möglich ist (Mitresektion des Kolons und Mesokolons), wird eine Organresektion vorgenommen; dort, wo die induzierte Morbidität signifikant ist (z.B. zusätzliche Pankreatektomie), wird eher eine fokal-marginale Resektion geplant. Dies impliziert auch Konsequenzen hinsichtlich der Applikation einer präoperativen Bestrahlung (s. unten)
Eine Kompartment-orientierte Resektion im rechtsseitigen Retroperitoneum schließt so, je nach Tumorlokalisation, typischerweise das rechte Hemikolon, die rechte Niere ggf. Nebenniere und Zwerchfell und den M. transversus abdominis sowie die Faszie oder Anteile des M. psoas ein. Linksseitig sind das linke Hemikolon, der M. transversus abdominis, Faszie oder Anteile des M. psoas, Pankreaskorpus/schwanz und Milz, ggf. Zwerchfell, die den Tumor begrenzen, Teil des Resektats [252], [259].
Historisch war die Prognose von RPS schlecht, mit 5-Jahresüberlebensraten von 50-55 % [257]. Bei Adoption des oben beschriebenen operativen Vorgehens sind 5-Jahres- Überlebensraten von 65-70 % erreichbar [246], [258], [259].
Die Daten der TARPSWG-Gruppe [247], [260] unterstreichen die entscheidende Rolle der prätherapeutischen Abklärung der RPS und der histologie-adaptierten Operationsplanung. Die Analyse einer Patientengruppe von 586 Patienten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,5 Jahren zeigte, dass neben der Infiltration von Nachbarorganen durch das Sarkom die Durchführung des Eingriffs durch ein spezialisiertes Zentrum der wichtigste Prognoseparameter für die Lokalrezidivrate und das Gesamtüberleben war [253]. Die Durchführung eines derartigen Eingriffes in einem spezialisierten Zentrum und die Vermeidung inkompletter Resektionen stellen sich dabei als die beiden wichtigsten Prognosefaktoren für RPS heraus. Es ließ sich zeigen, dass durch diese Verbesserungen von Diagnostik und Therapie sich auch die Langzeitprognose der Patienten signifikant positiv beeinflussen lässt [261]. Im Vergleich von drei 5-Jahreszeiträumen von 2002 bis 2017 verbesserte sich bei der Analyse von 1942 Patientenverläufen die 5-JÜLR von 61,2 % über 67 % auf 71,9 % im jüngsten Zeitraumnachweis. Gleichzeitig ging die Rate von inkompletten (R2) Resektionen von 7,1 % auf 4,7 % zurück.
Unter derartigen Bedingungen betraf eine schwere perioperative Morbidität (Clavien-Dindo 3) 16,8 % der Patienten und die 30-Tage Mortalität betrug 1,8 % [262]. Die 90- Tage-Mortalität verbesserte sich zwischen 2002 und 2017 von 4,3 % auf 2,3 % [260]. Im Median wurde eine Blutkonserve transfundiert, die Hälfte der Patienten kam ohne Transfusion aus. Nur Eingriffe unter Einschluss einer Pancreatico-Duodenektomie oder eines Ersatzes großer Gefäße hatte mit einer Odds Ratio von 1,5 eine höhere Morbidität.
Die Daten eines jüngst publizierten systematischen Reviews liegen mit einer Morbidität von 23 % und einer Mortalität von 3 % höher [263]. Es ist allerdings zu berücksichtigen, dass die Hälfte der Patienten dieser Datenbankanalyse (SEER, NCDB, ACS-NSQIP) vor dem Jahr 2000 operiert worden waren.
5.1.5.4 Präoperative Therapie
Eine neoadjuvante multimodale Therapie sollte bei retroperitonealen Sarkomen im interdisziplinären Sarkomboard diskutiert werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Für RPS gelten die gleichen Therapieprinzipien wie für Sarkome an anderer Lokalisation, d.h. bei hochmalignen Sarkomen besteht die Indikation zur Prüfung einer neoadjuvanten Therapie und die Indikation zur adjuvanten Radiatio nach R0-Resektion. Allerdings stellen sich einige besondere Probleme:
- Angesichts der Größe der Tumoren ist eine Biopsie oft nicht repräsentativ, so dass hochmaligne Tumoranteile präoperativ nicht entdeckt werden.
- Eine adjuvante postoperative Strahlentherapie ist meist nicht durchführbar, da die Dünndarmschlingen den ehemaligen Raum des Tumors einnehmen. Die eingeschränkte Tolerabilität des Dünndarms verhindert fast stets die Applikation der notwendigen Bestrahlungsdosis.
- Die Größe und Komplexität des Resektionspräparates schränken die Möglichkeit für den Pathologen, die Resektionsränder im Hinblick auf eine R0-Resektion zu überprüfen, deutlich ein.
Unter diesen Aspekten erscheint es naheliegend zu versuchen, eine eventuelle postoperative adjuvante Therapie als neoadjuvante Behandlung vorzunehmen. Weder für eine Strahlentherapie noch eine Chemotherapie gibt es derzeit hinreichende Belege für eine langfristige Verbesserung des Behandlungsergebnisses.
Die Daten der einzigen randomisierten Phase III Studie an 266 Patienten (EORTC 62092-22092, NCT01344018, STRASS) konnten keine Überlegenheit einer präoperativen Strahlentherapie belegen [264]. In die Studie waren 266 Patienten mit einer 1:1 Randomisierung von 31 Zentren mit Expertenstatus aus Europa und den USA eingeschlossen worden. Die Patienten im Bestrahlungsarm erhielten 50,4 Gy in 28 Fraktionen von 1,8 Gy als 3D-konformale Radiotherapie oder als Intensitätsmodulierte Bestrahlung (IMRT) nach den Qualitätsstandards der EORTC Radiation Oncology Group (ROG).
Der primäre Endpunkt der Studie war das ‚Intraabdominelle rezidivfreie Intervall (IARFS)‘. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,1 Monaten war das mediane rezidivfreie Überleben in der Gruppe der alleinigen Operation mit 5 Jahren (95 % CI 3,4-nb) gegenüber der Gruppe mit präoperativer Strahlentherapie mit 4,5 Jahren (95 % CI 3,9-nb) nicht signifikant verschieden. Dies galt für alle Subtypen (gut differenziertes Liposarkom, dedifferenziertes Liposarkom, Leiomyosarkom). In der Subgruppe mit gut differenziertem Liposarkom zeigte sich in einer post-hoc Analyse nach 3 Jahren das IARFS im Arm ‚Bestrahlung+Operation‘ mit 75,7 % (95 % CI 65,6-83,2) gegenüber dem Arm ‚alleinige Operation‘ mit 65,2 % (95 % CI 54,5-74,0) tendenziell günstiger (HR 0,62, 95 % CI 0,38–1,02).
Aus diesen Daten kann keine generelle Indikation für eine Radiatio vor Operation eines RPS abgeleitet werden. Insofern ist eine Diskussion der Indikation einer präoperativen Strahlentherapie bei RPS abhängig von der individuellen Tumorsituation.
Ebenso wie in früheren kleineren Studien, die eine Strahlentherapie alleine oder in Kombination mit einer z.B. antiangiogenen Therapie anwendeten, zeigt sich eine gute Verträglichkeit und keine relevante Interaktion mit dem operativen Eingriff [265], [266]. Bei zwei Interims-Sicherheitsanalysen nach 66 bzw. 132 Patienten hatte sich in der STRASS Studie keine signifikant unterschiedliche Rate von Re-Operationen gezeigt. Nur 3 % der Patienten im Bestrahlungsarm konnten aufgrund von Nebenwirkungen nicht zum vorgesehenen Zeitpunkt operiert werden. Die perioperative Komplikationsrate betrug 37 % im Bestrahlungsarm gegenüber 27 % in der Patientengruppe mit ausschließlicher Operation und war damit im Rahmen der von der TARPS Gruppe an über 1000 operierten Patienten berichteter Morbidität [262]. Die Notwendigkeit zur Bluttransfusion betraf 19 % der nur operierten gegenüber 29 % der vorbestrahlten Patienten. In beiden Behandlungsarmen verstarben 2 Patienten postoperativ.
Diskutiert wurde, inwieweit es notwendig ist, das ganze Tumorvolumen zu bestrahlen. Ein Rezidiv nach adäquater Primäroperation tritt typischerweise dorsal paravertebral oder entlang des Zwerchfells bzw. des Rippenverlaufes auf. Insofern ist eine Bestrahlung der ventralen Tumorzirkumferenz, die chirurgisch gut zu kontrollieren ist, möglicherweise verzichtbar und kann durch ein sog. ‚Bananenfeld‘ perivertebral oder eine IORT ersetzt werden [267], [268].
RPS wurden auch in der neoadjuvanten Studie zum Vergleich einer systemischen anthrazyklinhaltigen Chemotherapie +/- regionale Tiefenhyperthermie eingeschlossen [269]. Bei einer Subgruppenanalyse von 149 Patienten mit abdominalem oder retroperitonealem Sarkom zeigte sich ein analoges Ergebnis wie in der Gesamtstudie mit einem Langzeitvorteil der Patienten mit Hyperthermie. Die Studie belegt auch, dass präoperative systemische Chemotherapie auch in Kombination mit Tiefenhyperthermie das operative Vorgehen und die perioperative Morbidität nicht beeinträchtigt [269].
5.1.5.5 Präoperative Maßnahmen
Patienten, bei denen eine multiviszerale Resektion eines RPS geplant ist, sollen präoperativ mit einer seitengetrennten Nierenfunktionsclearance abgeklärt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Bei einer angestrebten Kompartment-orientierten Resektion ist eine seitengetrennte Nierenfunktionsuntersuchung präoperativ obligat, um sicherzustellen, dass eine einseitige Nephrektomie vorgenommen werden kann, ohne die Gesamtnierenfunktion des Patienten zu gefährden.
Eine Schienung des Ureters ist in Anhängigkeit von der Tumorlokalisation optional.
Ist präoperativ ersichtlich, dass eine Resektion der Milz erforderlich ist, so sollte eine Vakzinierung entsprechend den Empfehlungen des Robert-Koch-Institutes gegen Asplenie erfolgen (Pneumokokken, Haemophilus influenzae Typ B und Meningokokken).
5.1.5.6 Vorgehen bei R1-Resektion
Beim Befund einer R1-Resektion eines Weichgewebesarkoms des Retroperitoneums sollte eine Re-Resektion nicht vorgenommen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Nach R1- oder R2-Resektion eines primären RPS soll eine Vorstellung an einem Sarkomzentrum zur Prüfung weiterer Therapiemodalitäten erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Nach multiviszeraler Resektion eines RPS ist die Bestimmung des R-Status besonders schwierig. Die Aufarbeitung der gesamten Zirkumferenz des Präparats ist weder zielführend noch durch den Pathologen effizient durchzuführen. Wenn der Operateur einen möglichen Bereich einer R1-Resektion markiert oder Resektionsrand-Biopsien gesondert eingeschickt hat, hat der Pathologe eine höhere Chance, eine R1-Resektion histologisch zu sichern.
Unter pragmatischen Aspekten werden international – im Gegensatz zu Sarkomen der Extremitäten und des Stamms - R0- und R1-Resektion zusammengefasst. Es muss jedoch sichergestellt sein, dass der Tumor makroskopisch komplett entfernt ist und keine R2-Resektion vorliegt. Insbesondere beim gut differenzierten Liposarkom (G1) sind die klinischen Verläufe so, dass auch nach R1-Resektion ein Tumorrezidiv oft erst nach vielen Monaten detektierbar wird.
Eine Nachresektion zum Erzielen verbesserter Resektionsränder in Relation zum schon vorgenommenen operativen Eingriff ist meist nicht sinnvoll.
Ist im Rahmen des Ersteingriffs eine inadäquate Resektion (z. B. Enukleation, Resektion in multiplen Tumorteilen) erfolgt, ist auch hier im Allgemeinen eine Re-Resektion nicht Mittel der ersten Wahl. Bei erfolgter Enukleation besteht eine geringe Chance, dass der Tumor trotzdem komplett entfernt ist. In Abhängigkeit vom Alter des Patienten und histologischen Subtyp des RPS muss das weitere Vorgehen abgesprochen werden. Beim G1 Liposarkom ist ein abwartendes Verhalten zu rechtfertigen. Bei Patienten, bei denen der Tumor in multiplen Teilen entfernt wurde, ist es sinnvoll abzuwarten, an welcher Stelle ein Tumorrezidiv auftritt oder ob sich ein multifokales Rezidiv entwickelt. Unter den geschilderten Bedingungen ist dann eine präoperative Bestrahlung des Tumorrezidivs fast stets indiziert, um eine Devitalisierung der Tumoranteile im Operationsbereich zu erreichen.
5.1.6 Viszeral
GIST sind mit etwa 90 % die häufigsten Weichgewebesarkome des Verdauungstraktes. Daneben kommen vorwiegend Leiomyosarkome in nennenswerter Häufigkeit vor, insbesondere im Ösophagus und Magen. Zudem sind auch solitäre fibröse Tumoren (SFT), PECome, dedifferenzierte Liposarkome und maligne Lymphome differentialdiagnostisch zu bedenken.
5.1.6.1 Biopsie
Eine histologische Sicherung von Weichgewebetumoren (nicht-GIST) des Verdauungstraktes soll bei lokal fortgeschrittenen Tumoren vorgenommen werden, die nur durch komplette Resektion des betroffenen Organs oder durch multiviszerale Resektion zu entfernen sind.
- Konsens
- Starker Konsens
Die komplette chirurgische Resektion (R0) soll als Standardtherapie lokalisierter Weichgewebesarkome (nicht GIST) des Verdauungstraktes vorgenommen werden.
Bei Infiltration von Nachbarorganen soll durch eine En-bloc-Resektion unter Einschluss von Anteilen von Nachbarorganen eine R0-Resektion angestrebt werden.
Bei einer R1-Resektion eines Weichgewebesarkoms der Viszeralorgane/des Abdomens sollte eine Nachresektion angestrebt werden, wenn diese gezielt in Kenntnis des Ortes der inkompletten Resektion und mit vertretbarer Morbidität vorgenommen werden kann.
- Konsens
- Starker Konsens
Kann nach einer R1-Resektion eines Weichgewebesarkoms der Viszeralorgane/des Abdomens eine Nachresektion nicht erfolgen, so soll die Möglichkeit einer additiven Strahlentherapie geprüft werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Bei hochgradigem Verdacht auf einen GIST und bei primärer Resektabilität ohne Organfunktionsverlust kann auf eine Biopsie verzichtet werden. Für alle anderen Tumoren, die differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden müssen (Leiomyosarkom, SFT, PECom, Desmoid, dedifferenziertes Liposarkom), ist eine histologische Sicherung obligat. Die Therapie der Tumoren ist sehr unterschiedlich in Abhängigkeit vom histologischen Subtyp. Vor allem ist der Ausschluss eines Lymphoms, Carcinoids oder nicht-maligner Tumoren (Desmoid) erforderlich. Analog zu den Empfehlungen bei Sarkomen der Extremitäten ist eine Grenze zur Durchführung einer Biopsie von ca. 3 cm sinnvoll, abhängig von der Lokalisation. Eine histologische Sicherung ist bei allen lokal fortgeschrittenen Tumoren anzustreben, die nur durch Organresektion (Gastrektomie, Rektumexstirpation) zu entfernen sind und solchen Tumoren, deren Resektion zu Funktionsveränderungen des GI Traktes führt (ösophago-kardialer Übergang, Duodenum, tiefes Rektum).
Für nicht-GIST Weichgewebesarkome gelten hinsichtlich der Einschätzung der Prognose die gleichen Kriterien wie für Tumorlokalisationen außerhalb des Abdomens (Grading und Tumorgröße). Die Indikation zu neoadjuvanten und postoperativ adjuvanten Therapieverfahren wie Chemotherapie und/oder Strahlentherapie folgt den gleichen Überlegungen wie für Sarkome der Extremitäten oder des Retroperitoneums, d.h. sie sind vorwiegend im TNM Stadium III indiziert.
Hinsichtlich des Resektionsausmaßes sind Sicherheitsabstände analog zu extraabdominalen Tumoren anzustreben: metrisch 1-2 cm, anatomisch: zumindest eine Schicht nicht tumorinfiltrierten Gewebes (z. B. Zwerchfell, Fascie, etc).
Bei Weichgewebesarkomen, die nicht von den Hohlorganen Magen und Dünndarm ausgehen, ist eine R0-Resektion oft nur unter Mitnahme von angrenzenden Strukturen wie Bauchwand, Zwerchfell, oder Organen wie Leber und Blase zu erzielen. Ist dies präoperativ absehbar, kann eine präoperative Strahlen- und/ oder Chemotherapie das Behandlungsergebnis verbessern [270].
Ist ohne eine Vortherapie (Chemo-, Strahlentherapie) eine R1-Resektion des Tumors erfolgt, muss abgewogen werden, inwieweit das Areal der R1-Resektion identifizierbar ist. Kann dies mit hinreichender Sicherheit durch den Operateur und die Befundung des Resektats angenommen werden, ist zu prüfen, ob durch eine Nachresektion mit vertretbarer Morbidität und akzeptablem potentiellem Funktionsverlust der abdominellen Strukturen und Organe eine R0-Resektion erreicht werden kann. Insbesondere die Ergebnisse einer postoperativen Bestrahlung sind nach R0-Resektion besser als nach R1-Resektion. Zu berücksichtigen ist auch, dass gerade die abdominellen Strukturen sehr oft nur eingeschränkt durch eine externe Strahlentherapie mit der angestrebten Zieldosis belegt werden können.
Die Daten der adjuvanten Chemotherapie für hochmaligne Sarkome zeigen, dass die Prognose bei Patienten mit R1-Resektion durch eine postoperative Chemotherapie verbessert werden kann [137], [271]. Aufgrund des relativ geringen Anteils von Patienten mit abdominellen Weichgewebesarkomen in den entsprechenden Studien können diese Daten nicht ohne weiteres übertragen werden. Es ist darüber hinaus zu berücksichtigen, dass die Studien zu einer Zeit vorgenommen wurden, als GIST noch nicht als eigenständige Tumorentität etabliert war und so auch GIST-Patienten in diese Studien rekrutiert wurden. Hierdurch ist die Übertragbarkeit der Ergebnisse noch weiter eingeschränkt.
5.1.7 Gynäkologie - Uterine Sarkome
In diesem Kapitel befinden sich Empfehlungen zur operativen Therapie von uterinen Sarkomen. Für weitere Informationen wird auf die S2k Leitlinie „Uterine Sarkome“, 2019 AWMF Registernummer: 015-074, https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/015-074 verwiesen. Die früher zu den uterinen Sarkomen gerechneten Karzinosarkome des Uterus (maligne Müllersche Mischtumoren) verhalten sich nach neuen Erkenntnissen biologisch wie die Endometriumkarzinome und werden deshalb in der entsprechenden S3-Leitlinie (AWMF 032/034-OL) [272] abgehandelt.
Uterine Sarkome bezeichnen eine heterogene Gruppe insgesamt seltener Malignome der Uterusmuskulatur, des endometrialen Stromas oder des uterinen Bindegewebes. Sie machen 3-9 % aller Malignome des Uterus aus. Die Inzidenz liegt bei ca. 1.5 (Kaukasier) - 3 (Afro- Amerikaner) / 100.000 Einwohner [273].
Die Tumortypisierung erfolgt nach der WHO-, die Stadieneinteilung nach der FIGO- bzw. TNM-Klassifikation [274]. In der WHO-Klassifikation sind folgende Entitäten als maligne mesenchymale Tumoren aufgeführt [275], [276]:
- Leiomyosarkome (LMS)
- Low-grade endometriale Stromasarkome (LG-ESS)
- High-grade endometriale Stromasarkome (HG-ESS)
- Undifferenzierte uterine Sarkome (UUS)
Das operative Management soll im Folgenden für diese häufigeren Entitäten vorgestellt werden, wobei HG-ESS und UUS aufgrund ihrer vergleichbaren Tumorbiologie zusammen in einem Kapitel abgehandelt werden sollen.
5.1.7.1 Leiomyosarkome
Beim auf den Uterus beschränkten Leiomyosarkom soll die komplette Entfernung des Uterus ohne Morcellement bzw. Uterusverletzung erfolgen.
- Konsens
- Konsens
Beim Leiomyosarkom soll eine systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie bei diagnostisch unauffälligen Lymphknoten nicht durchgeführt werden.
- Konsens
- Konsens
Hintergrund
Die Entfernung des Uterus in toto bildet den Goldstandard des operativen Managements. Die Indikation zur Adnexexstirpation ist fakultativ in Abhängigkeit vom Menopausenstatus zu stellen. Bei prämenopausalen Frauen mit auf den Uterus beschränkten Tumoren können die Ovarien erhalten werden [277], [278], [279]. Ein intraperitoneales Morcellement führt zu einer Verschlechterung der Prognose; deshalb ist von zerstückelnden Maßnahmen wie z.B. laparoskopischer suprazervikaler Hysterektomie oder aber laparoskopischem uteruserhaltendem Vorgehen mit intraperitonealem Morcellement bei Sarkomverdacht abzuraten [280], [281].
Die Inzidenz von primären pelvinen und paraaortalen Lymphknotenmetastasen ist beim LMS sehr niedrig. Sind die Lymphknoten – hierbei häufig bereits intraoperativ auffällig - befallen, liegt meist auch schon eine hämatogene Metastasierung vor. Insofern ist eine systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie nicht mit einer verbesserten Prognose verbunden und wird im Allgemeinen nicht empfohlen [282]. Suspekte Lymphknoten sollten dennoch entfernt werden. Bezüglich eines fertilitätserhaltenden Vorgehens liegen nur sehr limitierte Daten vor, so dass dies nicht empfohlen werden kann.
Bei ausgedehnten, fortgeschrittenen Befunden und Symptomatik sollte der Versuch der operativen Tumorreduktion erfolgen [277]. Die Empfehlung zum Verzicht auf eine systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie weicht von der Empfehlung der S2k-Leitlinie „Uterine Sarkome“ ab, in welcher es eine „sollte-Empfehlung“, also eine schwache Empfehlung ist. Das Leitliniengremium fand eine stärkere Empfehlung sinnvoll.
5.1.7.2 Low-grade endometriale Stromasarkome
Beim low-grade endometrialen Stromasarkom soll die komplette Entfernung des Uterus ohne Morcellement bzw. Uterusverletzung erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Beim low-grade endometrialen Stromasarkom sollte eine systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie bei diagnostisch unauffälligen Lymphknoten nicht durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Die Therapie der Wahl ist die totale Hysterektomie (ohne Morcellement) mit Entfernung beider Adnexe [283].
Die endokrine Abhängigkeit des LG-ESS ist gut belegt. So zeigt eine retrospektive Analyse von 153 LG-ESS Patientinnen eine signifikant erhöhte Rezidiv-Rate bei Belassen der Ovarien bei prämenopausalen Patientinnen. Sowohl in dieser Analyse als auch in zwei weiteren Auswertungen der SEER Datenbank ergab sich allerdings kein negativer Einfluss auf das Gesamtüberleben. Insofern sollten die Vorteile eines Ovarerhaltes bei jungen Patientinnen gegenüber dem Risiko einer höheren Rezidiv-Wahrscheinlichkeit sorgfältig abgewogen und mit den Patientinnen kritisch diskutiert werden [284], [285], [286], [287], [288].
Ein Lymphknotenbefall ist selten und scheint keinen Einfluss auf die Prognose zu haben. Insofern ist von einer systematischen Lymphadenektomie, als auch von darauf aufbauenden adjuvanten Therapie-Optionen kein verlängertes Überleben zu erwarten, so dass die Lymphadenektomie insgesamt nicht als Standard empfohlen werden kann [287], [289], [290].
Ob bei fortgeschrittenen Tumoren eine Zytoreduktion einen Einfluss auf das Überleben der Patientinnen hat, ist unklar [291]. Die Indikation hierzu ergibt sich – ggf. in palliativer Intention – aus dem klinischen Beschwerdebild der Patientin.
5.1.7.3 High-grade endometriale Stromasarkome und undifferenzierte uterine Sarkome
Beim auf den Uterus beschränkten high-grade endometrialen Stromasarkom soll die komplette Entfernung des Uterus ohne Morcellement bzw. Uterusverletzung erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Beim high-grade endometrialen Stromasarkom soll eine systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie bei diagnostisch unauffälligen Lymphknoten nicht durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Die Therapie der Wahl besteht auch hier in einer totalen Hysterektomie (ohne Morcellement) [292]. Ob die Adnexe in der Prämenopause belassen werden können, ist unklar. Nach einer Analyse der National Cancer Database (NCDB) der Jahre 1998-2013 an 3797 Patientinnen spielt bei der Resektion von HG-ESS die R0-Resektion eine relevante Rolle für das Überleben [158]. Patientinnen mit einer R1-Resektion haben eine 5-Jahresüberlebensrate von 14,2 % im Vergleich zu 41,8 % bei Erreichen einer R0- Resektion.
Zwar sind positive pelvine und/oder paraaortale Lymphknoten mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert, allerdings gibt es keinen Hinweis darauf, dass durch die operative Entfernung und darauf aufbauende adjuvante Therapie-Optionen diese eingeschränkte Prognose verbessert wird [293], [294], [295], [296], [297]. Die Empfehlung zum Verzicht auf eine systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie weicht von der Empfehlung der S2k-Leitlinie „Uterine Sarkome“ ab, in welcher es eine „sollte-Empfehlung“, also eine schwache Empfehlung ist. Das Leitliniengremium fand eine stärkere Empfehlung sinnvoll.
Ob bei fortgeschrittenen Tumoren eine Zytoreduktion einen Einfluss auf das Überleben der Patientinnen hat, ist unklar. Eine multizentrische retrospektive Analyse konnte jedoch diesbezüglich - im Gegensatz zu den Low-Grade ESS - einen positiven Effekt einer Zytoreduktion auf das Überleben nachweisen [291].
5.2 Plastisch-rekonstruktive Therapie
Die Rekonstruktion nach operativer Entfernung eines Weichgewebesarkoms stellt immer eine individuelle Entscheidung dar, die von Fall zu Fall stark variieren kann.
Beim Entschluss zur Rekonstruktion sollen folgende drei Rekonstruktionsarten berücksichtigt werden:
- funktionelle Wiederherstellung
- Knöcherne- und Weichgeweberekonstruktion
- reine Defektdeckung
- Konsens
- Konsens
Die onkologiegerechte En-bloc-Resektion des Sarkoms (Primärtumor oder Rezidiv) im Gesunden stellt die Basis einer jeden erfolgreichen rekonstruktiven Therapie dar.
- Konsens
- Starker Konsens
Im Falle eines spannungsfreien Primärverschlusses nach der Tumorresektion soll dieser unter Vermeidung von Hohlräumen angestrebt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Wenn eine Drainage angelegt wird, so soll diese wundrandnah ausgeleitet werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Größere Weichgewebedefekte, die mehrere Gewebeschichten wie subkutanes Fettgewebe, Faszien und Muskulatur beinhalten und nicht durch spannungsfreien Primärverschluss geschlossen werden können, sollen durch einen adäquaten Weichgewebeersatz gedeckt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Eine neoadjuvante/präoperative Radiotherapie stellt keine Kontraindikation zur Durchführung mikrochirurgischer Eingriffe dar.
- Konsens
- Starker Konsens
Die funktionelle Wiederherstellung kann einzeitig oder zweizeitig erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei einer Indikation zur Rekonstruktion von Blutgefäßen soll eine enge Abstimmung mit Radioonkologen und Chirurgen erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Die Entscheidung zur Amputation soll eine Einzelfallentscheidung nach interdisziplinärer Diskussion und Berücksichtigung aller Optionen zum Extremitätenerhalt sein, einschließlich CTX, ILP, RHT und HT.
- Konsens
- Konsens
Die Planung der Resektion und der plastischen Rekonstruktion soll als interdisziplinäre Therapieentscheidung erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Es gilt die funktionelle Wiederherstellung (z.B. motorische Ersatzplastik), die knöcherne- und Weichgeweberekonstruktion (v.a. Lappenplastiken) und die reine Defektdeckung (z.B. Spalthauttransplantation) zu unterscheiden.
Folgende Aspekte sollten bei der Entscheidung zur jeweiligen Rekonstruktion Beachtung finden:
- Resektionsstatus/Rezidivwahrscheinlichkeit
- kurativer-/palliativer Ansatz
- adäquate Weichgeweberekonstruktion (z.B. besondere Anforderungen der Fußsohle)
- sichere Bedeckung rekonstruierter / freiliegender Gefäße, Nerven, Sehnen
- optimaler Zeitpunkt zur Durchführung funktioneller Rekonstruktionen (einzeitig/mehrzeitig)
- Berücksichtigung möglicher Folgen adjuvanter Therapie und hier insbesondere Bestrahlungsfolgen, da eine adjuvante Strahlentherapie die Heilung des rekonstruierten Gewebes (z. B. Nerven- und Gefäßinterponate) beeinträchtigen kann (siehe Empfehlungen 5.56 und 5.57)
- Prophylaxe der Ausbildung einer Seromhöhle
- primäre Wundheilung (Verzögerung adjuvanter Behandlung)
Hierzu kann eine einfache Mobilisation der Wundränder, welche zur Sicherstellung der Durchblutung an den Extremitäten subfaszial vorgenommen wird (sog. Vorschublappen), Verwendung finden. In der Mehrzahl der Fälle ist dies z.B. an der häufigsten Lokalisation, dem Oberschenkel, für einen sicheren Wundverschluss ausreichend. Am Abdomen kann die Mobilisation der Wundränder auch in der Ebene der Scarpa-Faszie (Fascia abdominalis superficialis) erfolgen.
Die Drainagen sollten nahe zum Wundrand ausgeleitet werden, so dass im Falle einer notwendigen Nachresektion der ehemalige Drainagekanal ohne ausgedehnte Hautexzision mitentfernt werden kann. Zur Prophylaxe der Ausbildung einer Seromhöhle sollten Drainagen in das ehemalige Tumorbett eingelegt und auf eine konsequente Blutstillung beim operativen Vorgehen geachtet werden. Bei der postoperativen Behandlung ist zudem auf eine suffiziente Kompressionstherapie zu achten.
Zur Rekonstruktion der resezierten Weichgewebe eignen sich generell alle Techniken von der Spalthauttransplantation bis zur freien, mikrochirurgisch anastomosierten Lappenplastik. Bei der Wahl der entsprechenden Technik sollte neben tumorspezifischen und patientenbezogenen Faktoren auch das postoperative Procedere berücksichtigt werden. Funktionell kann im Bereich der Fußsohle eine Spalthaut besser als eine Lappenplastik sein, die zu stark aufträgt. Umgekehrt bietet die Spalthaut im Bereich des Gesäßes nicht genügend Weichgewebepolster, um schmerzfrei sitzen zu können [298]. Im Bereich der Kopfhaut können die meisten Defekte durch Spalthaut oder Rotationslappenplastiken gedeckt werden. Tiefere Defekte bis auf den Schädelknochen können durch freie Lappenplastiken sicher gedeckt werden.
Prinzipiell ist trotz der aufwändigeren Technik eine freie oder gestielte Lappenplastik einer Spalthauttransplantation vorzuziehen, da so eine allschichtige Weichgeweberekonstruktion resultiert und ein stabiler Haut-Weichgewebemantel geschaffen wird. Eine Spalthauttransplantation ist insbesondere bei angestrebter postoperativer Radiatio nicht ausreichend zur Herbeiführung eines dauerhaften Wundverschlusses [299]. Postoperative Wundheilungsstörungen treten nach adjuvanter Radiatio besonders häufig auf [300], [301].
Die Weichgeweberekonstruktion muss auch die Frage eines möglichen Rezidivs bedenken: während klassische myokutane Lappenplastiken, wie der Latissimus-Lappen, lebenslang ihre Durchblutung über den Stiel erhalten, randomisiert ein moderner Perforatorlappen innerhalb von 3 Monaten. So kann im Rezidivfall ohne drohenden Durchblutungsverlust längs oder quer durch den Lappen inzidiert werden [146], [299], [302].
Die funktionelle Wiederherstellung, beispielsweise der Streckfunktion der Hand nach proximaler Resektion des N. radialis mittels Radialisersatzplastik, kann einzeitig (im Rahmen der Tumoroperation) oder zweizeitig erfolgen. Oftmals bietet die einzeitige Vorgehensweise eine Verkürzung des operativen Procedere und den Beginn der onkologischen Nachsorge und verbessert zudem das funktionelle Ergebnis [146].
Umgekehrt gilt es, nach einer adjuvanten Radiatio die Strahlenwirkung auf das Gewebe zu berücksichtigen, die oftmals für motorische Ersatzplastiken schlechte Voraussetzungen bieten, während die Bestrahlung einer bereits erfolgten Ersatzplastik tendenziell eher gut toleriert wird [146].
Insbesondere die Indikation zur Rekonstruktion von Gefäßen verlangt eine enge Abstimmung mit Strahlentherapeuten und Gefäßchirurgen. So geht die Bestrahlung eines Gefäßersatzes mit einer deutlich erhöhten Rate an Thrombosierungen einher [301]. Allerdings scheint eine adjuvante Bestrahlung 6 Wochen vor dem Eingriff sicher zu sein und beeinträchtigt z.B. nicht den Durchfluss von mikrovaskulären Gefäßanastomosen [303].
Die Amputation einer betroffenen Extremität sollte immer auch unter dem Aspekt der rekonstruktiven Chirurgie betrachtet werden. Fortgeschrittene oder exulzerierende Rezidivtumoren, die langstreckige Infiltration von funktionell wichtigen Nerven und Gelenken können Indikationen zur Amputation darstellen, die Entscheidung hierfür sollte jedoch immer eine Einzelfallentscheidung sein und patientenbezogen erfolgen. Die Indikationsstellung zu einer Amputation sollte in der interdisziplinären Tumorkonferenz eines Sarkomzentrums gestellt werden, wo alle Extremitäten-erhaltenden Optionen vorher eruiert werden sollen.
Durch die moderne Endoprothetik kann selbst bei fortgeschrittenen Tumoren mit knöcherner Infiltration oftmals unter Erhalt der Extremität operiert werden [304]. Die segmentale Infiltration zentraler Nerven stellt ebenfalls keine primäre Indikation zur Amputation dar. Nach intensiver physiotherapeutischer Nachbehandlung zeigten Patienten mit Weichgewebesarkomen und Resektion des N. ischiadicus ein gutes funktionelles Ergebnis [177].
Sollte eine Amputation indiziert sein, kann sie in der chirurgischen Abteilung des Sarkomzentrums oder eines heimatnahen Krankenhauses erfolgen, welche dann auch die weitere prothetische Versorgung einleitet.
5.3 Standards vor der histopathologischen Beurteilung des Resektats
5.3.1 Markierung des Resektats
Das operativ entnommene Resektat soll als Mindestanforderung durch den Operateur so mit Fadenmarkierungen versehen werden, dass eine dreidimensionale Orientierung für den Pathologen möglich ist. Gegebenenfalls ist eine Schemazeichnung zur Entnahmelokalisation beizufügen.
- Konsens
- Starker Konsens
Die Übersendung des operativ entnommenen Resektats sollte von einer entsprechenden radiologischen Bildgebung begleitet sein, mit dem das übersandte Resektat korreliert werden kann. Dies erleichtert dem Pathologen nicht nur die Orientierung, sondern auch die makroskopisch für das Grading notwendige prozentuale Abschätzung des Nekroseausmaßes.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Die adäquate Aufarbeitung eines lokalisierten Weichgewebe-/Knochentumors setzt voraus, dass der Pathologe das vom Chirurgen übersandte ex-situ-Präparat dreidimensional orientieren kann. Optimal ist die Übersendung des Resektats mit einer entsprechenden Bildgebung mit intraoperativen digitalen Fotografien und radiologischen Bildern. In der Praxis wird dies häufig nicht gewährleistet sein. Die Mindestanforderung ist daher die Übersendung des Präparats mit einer entsprechend vorbereiteten standardisierten Schemazeichnung, in die das Resektat eingezeichnet wird. In diesem sollen dann auch die entsprechenden Markierungen des Operateurs erläutert werden, idealerweise nach einem interdisziplinär konsentierten Standard (z. B. bei Fadenmarkierungen lang-lateral, kurz-kranial etc.).
5.3.2 Versand des Resektats
Die unverzügliche Übersendung des operativ entnommenen Resektats soll angestrebt werden, idealerweise in frischem, unfixierten Zustand.
Für die Entnahme von Frischgewebe soll eine schriftliche Einwilligung des Patienten im Voraus eingeholt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Ist eine unfixierte Übersendung des operativ entnommenen Resektats im Frischzustand aus lokalen Gründen nicht möglich, so soll eine Fixierung in einer ausreichenden Menge gepuffertem 4%igen Formalin erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Das operativ entnommene Präparat soll so schnell wie möglich in die Pathologie überbracht werden. Die unfixierte sofortige Übersendung ermöglicht die Entnahme von Frischgewebsproben für die Biobank, was für die weitere Analytik und für Forschungszwecke von erheblichem Vorteil ist. Die Asservierung von Frischgewebe für die Biobank setzt eine entsprechende schriftliche Einwilligung des Patienten voraus, welche je nach den lokalen Regelungen entweder bereits bei Aufnahme (z. B. im Aufnahmevertrag) oder präoperativ zusammen mit der Operationsaufklärung eingeholt werden soll.
Sollte aufgrund der lokalen Verhältnisse eine sofortige Übermittlung des Resektats im unfixierten Zustand nicht möglich sein, so ist die Fixierung des Materials in einer ausreichenden Menge von gepuffertem 4%igem Formalin zu gewährleisten (ausreichend bedeutet, dass das Präparat in einer solchen Menge Formalin übersandt wird, dass das Präparat in einem ausreichend großen Gefäß schwimmt).
5.3.3 Aufarbeitung
Vor Entnahme von Gewebe aus dem operativ entnommenen Resektat soll eine Farbmarkierung der Resektionsränder erfolgen, um später den R-Status bestimmen zu können.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Nach Ankunft des unfixierten oder fixierten Präparats sollte dieses in der Pathologie unverzüglich von einem mit dem Zuschnitt von Weichgewebe-/Knochentumoren vertrauten Pathologen inspiziert werden. Hierbei wird die Art der weiteren Aufarbeitung festgelegt. Bei Frischgewebe erfolgen die unverzügliche Entnahme von Tumor- und Normalgewebe und die sofortige Überführung der Proben in die Biobank. Bei fixiertem Material sollte die Menge des Formalins kontrolliert und ggf. modifiziert werden. Bei großen Präparaten kann es sinnvoll sein, diese nach den internen Standards des Instituts vor der weiteren Fixierung mehrfach einzuschneiden, um eine adäquate Fixierung zu gewährleisten. Hierfür ist Voraussetzung, dass die anatomische Orientierung des Resektats durch die angebrachten Markierungen und die mitgesandte Bildgebung möglich ist. Vor dem Einschneiden des Präparates sollen die entsprechenden Resektionsränder zuvor farbig markiert werden, um die Beurteilung der Resektionsränder bei der späteren Aufarbeitung nicht zu gefährden.
Bei der weiteren Aufarbeitung nach hinreichender Fixierung (zumeist über Nacht) sind dann systematische Farbmarkierungen der klinisch relevanten Resektionsränder obligatorisch. Anschließend erfolgt eine Lamellierung des Präparats in gleichmäßige, ca. 1 bis 1,5 cm dicke Scheiben entsprechend der Achsenführung der beigefügten Bildgebung. Dies erlaubt eine Korrelation von Bildgebung und Pathologie. Anschließend erfolgt eine Fotodokumentation der so entstandenen Tumorscheiben, bevor eine weitere systematische Einbettung stattfindet. Als Faustregel für die Mindestmenge an einzubettenden Proben gilt die Entnahme von mindestens einem Block pro Zentimeter des maximalen Tumordurchmessers. Zusätzlich sollen die Beziehungen des Tumors zu relevanten Resektionsrändern und klinisch markierten relevanten anatomischen Strukturen mittels Gewebeentnahme dokumentiert werden. Ebenfalls ist beim Zuschnitt die Ausdehnung von Tumornekrosen in Prozent festzuhalten.
5.3.4 Aufarbeitung nach präoperativer Vortherapie
Nach präoperativer Strahlen- und/oder Chemotherapie kommt der Korrelation des Resektats mit der Bildgebung eine besondere Bedeutung zu, denn nur so ist gewährleistet, dass das Ausmaß des Ansprechens auf die Therapie adäquat dokumentiert werden kann. Dies gilt insbesondere auch für Tumoren mit Knochenbeteiligung, bei denen die Präparateradiographie - idealerweise in der Pathologie - eine besonders große Rolle spielt. Die möglichst präzise Abschätzung des prozentualen Anteils vitalen Resttumors (z. B. nach Salzer-Kuntschik [305]) ist für die Prognose und Therapieplanung von Knochentumoren von höchster Bedeutung und setzt eine systematische Aufarbeitung des Präparates voraus. Für Weichgewebetumoren wurden von der EORTC-STBSG 2016 ebenfalls Standards der Präparateaufarbeitung und der Beurteilung des Tumoransprechens vorgeschlagen [103], in dem der Anteil anfärbbarer Resttumorzellen abgeschätzt wird. Die prognostische und prädiktive Bedeutung dieses Scores muss in prospektiven klinischen Studien noch geprüft werden.
5.4 Strahlentherapie: Sarkome der Extremitäten und des Körperstamms
5.4.1 Strahlenempfindlichkeit von Weichgewebesarkomen
Entgegen der immer noch weit verbreiteten Auffassung, dass Weichgewebesarkome strahlenresistent seien, weisen experimentelle und klinische Daten darauf hin, dass die Strahlensensibilität von Sarkomen ungefähr der Strahlenempfindlichkeit von HPV-negativen Plattenepithelkarzinomen entspricht [306], [307], [308]. Weichgewebesarkome lassen sich daher auch mit einer alleinigen hochdosierten Radiotherapie (> 66 Gy) langfristig lokal kontrollieren, insbesondere bei < 10 cm großen Befunden [309]. Allerdings schrumpfen Weichgewebesarkome nach Strahlentherapie sehr langsam und residuelle Raumforderungen können noch jahrelang nachweisbar sein. Nach präoperativer Bestrahlung kommt es daher nur selten zur Volumenabnahme, obwohl histologisch häufig hohe Nekroseanteile induziert werden [310], [311]. Unterschiede der Strahlenempfindlichkeit verschiedener histologischer Subtypen sind nicht reproduzierbar nachgewiesen. Klinische Daten weisen auf eine unterdurchschnittliche Strahlenempfindlichkeit von malignen peripheren Nervenscheidentumoren [134] und eine überdurchschnittliche Empfindlichkeit von synovialen Sarkomen hin. Besonders strahlensensitiv ist auch das myxoide Liposarkom [312]. Bei dieser Entität sollte eine neoadjuvante Strahlentherapie bevorzugt berücksichtigt werden. Der Malignitätsgrad korreliert nicht mit der Strahlenempfindlichkeit.
5.4.2 Postoperative Strahlentherapie (Extremitäten, Körperstamm, nicht retroperitoneal)
Bei gut differenzierten (G1) Weichgewebesarkomen, die allseits im Gesunden reseziert wurden, sollte auf eine postoperative Strahlentherapie verzichtet werden.
- Konsens
- Konsens
Bei G2 und G3 Weichgewebesarkomen soll eine prä- oder postoperative Strahlentherapie erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Gesamtüberleben (Follow-up: 16 Monate)
⊕⊕⊕⊝Krankheitsspezifisches Überleben (Follow-up: 76 Monate)
⊕⊕⊕⊝Gesamtüberleben low-grade STS (Follow-up: 67 Monate)
⊕⊕⊕⊝Lokalrezidiv (Follow-up: 76 Monate)
⊕⊕⊕⊝Frei von weit entfernten Metastasen (Follow-up: 76 Monate)
⊕⊕⊝⊝Gesamtüberleben (Follow-up: 240 Monate)
⊕⊕⊕⊝Lokalrezidiv (Follow-up: 232,7 Monate)
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [313] [314] [315] [316]
Im Fall einer R1- oder R2-Resektion ersetzt die Bestrahlung die Nachresektion nicht.
- Konsens
- Starker Konsens
Unabhängig vom Ergebnis der Nachresektion soll bei nicht erfolgter präoperativer Strahlentherapie bei G2 und G3 Weichgewebesarkomen eine postoperative Strahlentherapie erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Die postoperative perkutane Strahlentherapie sollte innerhalb von 3-6 Wochen nach der Operation beginnen oder nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie. Im Falle einer postoperativen Brachytherapie sollte diese 5 Tage nach der Operation begonnen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
In randomisierten Studien, in denen ganz überwiegend R0 (86 %) resezierte Weichgewebesarkome behandelt wurden, konnten Yang et al. [189] für die adjuvante perkutane Strahlentherapie (45 Gy/1,8 Gy Einzeldosis + 18 Gy/1,8 Gy Einzeldosis Boost) und Pisters et al. [314] für die adjuvante Brachytherapie (45 Gy low dose rate) zeigen, dass sich die lokale Rückfallrate durch die Strahlentherapie hochsignifikant senken lässt. In der letzteren Studie betrug bei Patienten mit G2/G3 Sarkomen die lokale Kontrollrate mit Brachytherapie 89 % gegenüber 66 % ohne Brachytherapie (p=0,0025). Die Bestrahlung war allerdings ohne Einfluss bei G1 Sarkomen (p=0,49) [314].
Weitere randomisierte Studien mit dieser Fragestellung wurden nicht durchgeführt. Analysen aus großen prospektiven Datenbanken haben den deutlichen Effekt der adjuvanten Strahlentherapie auf die lokale Rückfallrate bestätigt [155]. Lediglich bei kleinen (T1), im Subkutangewebe liegenden Tumoren mit niedriger Malignität, die weit im Gesunden reseziert wurden, konnte keine signifikante Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle festgestellt werden. In einer Metaanalyse mit 3.155 Patienten überwiegend aus Kohortenanalysen (nur 4,5 % randomisiert) konnten Albertsmeier et al. [317] zeigen, dass die adjuvante Strahlentherapie) die lokale Rückfallrate halbiert (Odds Ratio 0,49 [95 % CI 0,31–0,77]).
Ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil konnte in den randomisierten Studien nicht nachgewiesen werden. Die Fallzahlen in den Studien waren zum Nachweis eines Überlebensvorteils aber auch zu klein. Auch in den großen Datenbanken und deren Metaanalyse [317] ergab sich kein statistisch signifikanter Überlebensvorteil. Eine mögliche Ursache für den fehlenden Überlebensvorteil, trotz deutlich verbesserter lokaler Tumorkontrolle, könnte der sogenannte „prescription bias“ sein, d.h. die Tendenz in nicht randomisierten Vergleichen die Strahlentherapie bei Patienten mit hohem Rückfallrisiko häufiger einzusetzen. Qu et al. [318] haben die verfügbaren Studien nach dem „risk of bias“ stratifiziert, indem sie aus den Raten der R1-Resektionen und der G3-Tumoren in den Therapiearmen im Vergleich zu den Kontrollarmen der Untersuchungen den „risk of bias“ quantifiziert haben. Insgesamt wurden 5 Studien mit verfügbaren Hazard Ratios und einem sehr geringen „risk of bias“ (0,9–1,1) identifiziert. Für diese Studien mit geringem Bias (n = 2.294) ergab sich ein signifikanter Überlebensvorteil zu Gunsten der adjuvanten Strahlentherapie (Hazard Ratio 0,65 [95 % CI 0,52–0,82], p < 0,001).
Im Falle einer R1-Resektion ist die Lokalrezidivrate nach adjuvanter Strahlentherapie ungefähr um den Faktor 2-3 gegenüber einer R0-Resektion erhöht, verbunden mit einem schlechteren Gesamtüberleben [134]. Bei vorhersehbarer R1-Resektion sind daher neoadjuvante Behandlungskonzepte interdisziplinär zu diskutieren. Eine Nachresektion wird als sinnvoll angesehen, sofern diese chirurgisch mit vertretbarer Morbidität möglich ist. Ist eine Nachresektion nur unter Inkaufnahme einer deutlichen Funktionseinbuße möglich, z. B. einer Amputation, sollten Risiko und Nutzen gegeneinander abgewogen werden. Nach R1-Resektionen im Bereich der Extremitäten werden lokale Rückfallraten zwischen 15 % – 35 % berichtet, trotz additiver Strahlentherapie. DeLaney et al. [319] konnten in einer retrospektiven Auswertung zeigen, dass Strahlendosen von > 64 Gy nach R1-Resektion die lokale Rückfallrate von 29 % auf 13 % (p < 0,01) reduzieren.
Einen Sonderfall stellt die Subgruppe der atypischen lipomatösen Tumoren (G1 Liposarkom) dar. Die French Sarcoma Group (FSG) analysierte retrospektiv 283 Patienten von denen 132 eine adjuvante Strahlentherapie erhalten hatten [320]. Bei Lokalisation der Entität an den Extremitäten konnte eine adjuvante Strahlentherapie nach R0-Resektion die Lokalrezidivrate nicht signifikant verringern (HR 1). Nach marginaler Resektion reduzierte die additive Strahlentherapie die lokale Rückfallrate dagegen signifikant (HR 6,49 (1,89–22,25), p<0,003). Für die Lokalisation am Körperstamm war das Kollektiv zu klein (n=25), um eine valide Aussage zu machen.
Das Zeitintervall zwischen der Resektion und dem Beginn der postoperativen Strahlentherapie lag bei der Majorität der in den Studien und Datenbanken registrierten Patienten zwischen 3 Wochen und 2 Monaten. Da residuelle Tumorzellen postoperativ weiter proliferieren können, ist ein zeitnaher Beginn der postoperativen Strahlentherapie anzustreben. Allerdings sollte die Wundheilung weitestgehend abgeschlossen sein, so dass die Bestrahlung frühestens 3 Wochen nach der Operation beginnen kann.
Im Gegensatz zu anderen Tumorentitäten wie z. B. beim Mammakarzinom [321] und bei Kopf-Hals-Tumoren [322], ist der negative Effekte eines langen Intervalls zwischen Chirurgie und Beginn der Strahlentherapie wissenschaftlich nicht gut belegt. Das liegt vor allem daran, dass dieser Zusammenhang bisher nur in kleinen Kollektiven [323], [324], [325] untersucht wurde, in denen nur wenige Patienten ein langes Intervall zwischen Operation und Strahlentherapie aufwiesen. Angesichts der eindeutigen Daten bei anderen Tumorentitäten und in Abwesenheit eines plausiblen Grundes, warum residuelle Zellen von Weichgewebesarkomen nicht postoperativ proliferieren sollten, wird ein zeitnaher Beginn der Strahlentherapie möglichst innerhalb von 6 Wochen nach Resektion empfohlen. Die adjuvante Brachytherapie wurde in der randomisierten Studie von Pisters et al. [315] 5 Tage nach der Chirurgie begonnen. Ein früherer Beginn war mit einer erhöhten akuten Komplikationsrate verbunden.
5.4.3 Präoperative Strahlentherapie (Extremitäten, Körperstamm, nicht retroperitoneal)
Die prä- oder postoperative Strahlentherapie ist mit einer Verbesserung des Gesamtüberlebens assoziiert. Es gibt Hinweise, aber keine Belege, dass der Überlebensvorteil bei einer präoperativen Strahlentherapie größer ist als bei einer postoperativen Strahlentherapie.
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Gesamtüberleben (Follow-up: 39,6 Monate)
⊕⊕⊝⊝Lokalrezidiv (Follow-up: 39,6 Monate)
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [326]
Sarkome der Extremitäten:
Eine präoperative Strahlentherapie (50 Gy/25 Fraktionen) senkt die Lokalrezidivrate trotz geringerer Gesamtdosis ebenso effektiv wie eine höher dosierte postoperative Strahlentherapie (66 Gy/ 33 Fraktionen).
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Gesamtüberleben (Follow-up: 39,6 Monate)
⊕⊕⊝⊝Lokalrezidiv (Follow-up: 39,6 Monate)
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [326]
Die chirurgische Resektion nach präoperativer Strahlentherapie soll erst nach Abklingen der akuten Strahlenreaktion frühestens 3 Wochen und sollte nicht später als 8 Wochen nach Abschluss der Radiotherapie erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [326]
Hintergrund
Die präoperative Strahlentherapie mit oder ohne zusätzliche Chemotherapie wurde ursprünglich bei großen, nicht oder grenzwertig resektablen Weichgewebesarkomen in Rahmen von Fallsammlungen und Phase-II-Studien eingesetzt. Bei den meisten der Weichgewebesarkomen traten in > 90 % des Tumorvolumens Nekrosezonen auf. Bei einem kleineren Teil der Sarkome waren histopathologisch keine vitalen Tumorzellen mehr nachweisbar. Studien mit zusätzlicher Chemotherapie oder 2x täglicher Bestrahlung berichteten über durchschnittlich höhere Nekroseraten als nach alleiniger konventionell-fraktionierter Strahlentherapie [310], [311]. Gerade das myxoide Liposarkom zeigt häufig ein gutes Ansprechen auf eine neoadjuvante Strahlentherapie mit erheblicher Tumorregredienz: derzeit wird eine präoperative Strahlentherapie mit nur 36 Gy im Rahmen einer prospektiven Studie geprüft (NCT02106312). Diese Beobachtungen waren Ausgangspunkt, um auch bei gut resektablen Weichgewebesarkomen die präoperative Strahlentherapie zu testen.
O‘Sullivan et al. [326], [327] randomisierten Patienten (n = 188) mit resektablen Weichgewebesarkomen der Extremitäten entweder zu einer präoperativen Strahlentherapie mit 50 Gy in 25 Fraktionen oder zu einer postoperativen Strahlentherapie mit 64 Gy in 32 Fraktionen. Trotz der um gut 20 % niedrigeren präoperativen Dosis, waren die lokale Tumorkontrolle und die Fernmetastasierungsrate gleich. Das Gesamtüberleben war im präoperativen Arm signifikant besser. Ursächlich hierfür war eine geringe Sterblichkeit an nicht-Sarkom-bedingten Todesfällen. Nach präoperativer Strahlentherapie kam es doppelt so häufig zu Wundheilungsstörungen wie im Kontrollarm (35 % vs. 17 %, p < 0,001). Allerdings waren davon ganz überwiegend nur Patienten mit Weichgewebesarkomen der unteren Extremität betroffen. Grad-III–IV-Spätfolgen der Strahlentherapie (Ödem, Einschränkung der Gelenkbeweglichkeit oder subkutane Fibrosen) traten seltener im präoperativen Arm auf, wahrscheinlich als Folge der geringeren Strahlendosis und der signifikant kleineren Strahlenfelder durch das präoperativ besser definierbare Zielvolumen [328].
Sampath et al. [329] wertete ein Kollektiv von 816 gut dokumentierten Sarkom-patienten mehrerer großer Zentren multivariat bezüglich des Effekts einer prä- versus einer postoperativen Strahlentherapie aus (50,4 Gy vs. 60 Gy in 1,8 Gy–2,0 Gy Einzeldosis). Die präoperative Strahlentherapie resultierte in einem signifikant besseren Fernmetastasen-freien und Gesamtüberleben bei gleichem Effekt bezüglich der lokalen Rückfallrate. Gingrich et al. [154] analysierten die Daten von Patienten mit Sarkomen der Extremitäten der National Cancer Database (USA). 14.263 wurden nur chirurgisch behandelt. Präoperativ hatten 3.309 und postoperativ 10.397 Patienten eine Strahlentherapie erhalten. Die Rate an R0-Resektion nach präoperativer Strahlentherapie war signifikant (p < 0,001) höher (90,1 %) als nach postoperativer Strahlentherapie (74,9 %). Die höhere Rate an R0-Resektionen war ebenso wie der Einsatz der Strahlentherapie mit einem signifikant besseren Gesamtüberleben verbunden.
In einer Metaanalyse basierend auf einer Reihe von Kohortenstudien und einer randomisierten Studie [317] war die präoperative Strahlentherapie im Vergleich zur postoperativen Strahlentherapie mit einer signifikant geringeren lokalen Rückfallrate (n=1663, Odds ratio: 0,67, 95 % CI 0,49–0,92) und einem signifikant verbesserten Gesamtüberleben verbunden [n = 1486, Odds ratio: 0,67, 95 % CI 0,47–0,94]. Die Rate der postoperativen Wundheilungsstörungen war allerdings erhöht [Odds ratio: 2,92, 95 % CI 1,74–4,88]. Zusammenfassend ergeben sich aus den großen Datenbasen Hinweise, dass die präoperative Strahlentherapie bessere onkologische Ergebnisse ergibt als eine postoperative Strahlentherapie, wobei die bisher verfügbaren Daten sich vorwiegend auf Sarkome mit mehr als 5 cm Durchmesser und hohem Malignitätsgrad beziehen. Bei diesen Tumoren ist eine präoperative Strahlentherapie eine sinnvolle Option.
Im Falle einer präoperativ wahrscheinlichen oder intraoperativ belegten R1/R2 Resektion kann eine intraoperative Strahlentherapie (IORT) als Boost erwogen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Falls trotz präoperativer Strahlentherapie eine R1-Resektion erfolgt, ist wissenschaftlich ungesichert, ob eine postoperative Dosisaufsättigung (Boost) die Therapieergebnisse verbessert. Da die Chance besteht, dass die verbliebenen mikroskopischen Tumorzellresiduen durch die präoperative Strahlentherapie im weiteren Verlauf noch postmitotisch absterben, ist eine R1-Resektion nach präoperativer Bestrahlung nicht mit einem sehr hohen Lokalrezidivrisiko verbunden.
Dagan et al. [330] beobachteten in einer Gruppe von 17 Patienten nach präoperativer Strahlentherapie (50 Gy/25 Faktionen) und anschließender R1-Resektion lediglich ein Lokalrezidiv, welches nach knapp 9 Jahren auftrat. Al Yami et al. [331] verglich beide Vorgehensweisen in einer retrospektiven Aufarbeitung von 93 Patienten mit R1-Resektion nach präoperativer Strahlentherapie mit 50 Gy in 15 Fraktionen. Die lokale Rückfallrate nach 7 Jahren betrug 34 %, wenn ein Boost von 16 Gy appliziert wurde (n = 41) und 19 %, wenn kein Boost gegeben wurde (n = 52, p = 0,13). Bekannte Risikofaktoren für lokale Rezidive waren in beiden Gruppen ungefähr gleich verteilt. Selbst wenn ein Selektionsbias zu Ungunsten der mit einem Boost therapierten Gruppe angenommen wird, deuten die Daten nicht auf einen Vorteil durch einen postoperativen Boost hin. Eine R1-Resektion nach präoperativer Bestrahlung ist im Gegensatz zur postoperativen Strahlentherapie nicht mit einer wesentlich erhöhten Lokalrezidivrate verbunden.
Aufgrund der vorliegenden Daten und aus strahlenbiologischen Überlegungen heraus kann ein Boost nicht routinemäßig empfohlen werden. Eine intraoperative Strahlentherapie oder eine wenige Tage nach der Operation beginnende Brachytherapie ist wegen der hohen lokalen Dosis und des geringen Zeitabstandes zur präoperativen Strahlentherapie theoretisch effektiver. Die vorliegenden Erfahrungen [332] sind allerdings zu gering, um einen klinischen Vorteil belegen zu können.
5.4.4 Strahlentherapie bei Weichgewebesarkomen des Körperstamms (nicht retroperitoneal/viszeral)
Bei Sarkomen des Körperstammes (nicht RPS) soll die Strahlentherapie analog zu den Weichgewebesarkomen der Extremitäten erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Randomisierte Studien zum Stellenwert einer prä- oder postoperativen Strahlentherapie sind für Weichgewebesarkome in dieser Lokalisation nicht vorhanden. In den größeren prospektiven Fallsammlungen [155] und der Metaanalyse [317] aus diesen Fallsammlungen wurden die Ergebnisse der Weichgewebesarkome des Köperstammes mit denen der Extremitäten zusammengefasst, da sich für den Effekt einer Strahlentherapie keine unterschiedlichen Effekte ergaben. Wie bei den Weichgewebesarkomen der Extremitäten halbiert eine prä- oder postoperative Strahlentherapie die lokale Rückfallrate. Zur Beurteilung eines möglichen Effektes auf das Gesamtüberleben sind die verfügbaren Daten nicht geeignet. Nach präoperativer Strahlentherapie wird keine wesentlich erhöhte Rate an Wundheilungsstörungen beschrieben [333]. Es ist als wahrscheinlich anzusehen, dass sich die Effekte einer zusätzlichen Strahlentherapie nicht relevant von denen bei der Behandlung von Weichgewebesarkomen der Extremität unterscheiden.
5.4.5 Strahlentherapie bei nicht resektablen Tumoren oder nach R2-Resektion
Bei primär oder nach neoadjuvanter Therapie nicht mit vertretbarer Morbidität resektable Tumoren sollte eine lokale Strahlentherapie alleinig oder auch in Kombination mit simultaner Chemotherapie und/oder Hyperthermie interdisziplinär diskutiert werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Bei nicht resektablen Weichgewebesarkomen oder nach R2-Resektion wurde die Radiotherapie in einigen Fallsammlungen auch hochdosiert in kurativer Intention eingesetzt. In der größten Fallserie [309] bestehend aus 112 Patienten konnte gezeigt werden, dass eine dauerhafte lokale Tumorkontrolle mit der alleinigen Bestrahlung bei einem relevanten Anteil der Patienten erreichbar ist. Sofern sich diese Patienten nicht für eine neoadjuvante Therapie eignen bzw. auch nach neoadjuvanter Therapie ein nicht mit vertretbarer Morbidität resektabler Befund verbleibt kann die Strahlentherapie alleinig oder in Kombination mit Chemotherapie und/oder lokaler Hyperthermie als lokal definitive Therapie erfolgreich eingesetzt werden [334], [335], [336].
5.4.6 Präoperative Strahlentherapie in Kombination mit systemischer Therapie bei primär nicht oder nur marginal resektablen Tumoren
Der Stellenwert einer neoadjuvanten Chemotherapie simultan und sequentiell zu einer präoperativen Strahlentherapie, wurde bei lokal-fortgeschrittenen oder primär nicht als komplett resektabel eingestuften Weichgewebesarkomen in insgesamt 17 Phase-I–II-Studien und Fallserien untersucht (zur Übersicht: [337]). Dabei wurden durchschnittlich höhere Nekroseraten berichtet als in Fallserien mit alleiniger Strahlentherapie. Die Lokalrezidivrate und das Gesamtüberleben waren im Vergleich zu historischen Kontrollen vorteilhaft. In einigen Fallserien wurden diesen Therapien auch mit einer Tiefenhyperthermie kombiniert mit zum Teil hohen Nekroseraten und im indirekten Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie oder Strahlenchemotherapie besseren Ergebnissen [334], [338], [339], [340], [341], [342]. In Ermangelung randomisierter Studien, lässt sich die Überlegenheit einer der genannten Therapien jedoch nicht eindeutig belegen. Am besten untersucht sind Adriamycin (Doxorubicin) und Ifosfamid in Kombination als Monosubstanzen oder in Kombination mit Dacarbazin. Ein etabliertes Behandlungsschema, das als Standardtherapie angesehen werden kann, ist bis heute nicht etabliert. Bei gering differenzierten Weichgewebesarkomen (G2-G3) ab einer Größe von ca. > 5cm sollten diese präoperativen Therapiestrategien im Tumorboard in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn das Weichgewebesarkom die Kompartmentgrenze überschreitet, ein Wachstum bis an größere Gefäße oder Nerven oder eine Infiltration von Knochen oder Organen vorliegt.
5.4.7 Strahlentherapie bei retroperitonealen Weichgewebesarkomen (RPS)
Weichgewebesarkome des Retroperitoneums werden häufig erst bei Tumor-durchmessern von > 15 cm diagnostiziert, da sich klinische Symptome spät entwickeln. Liposarkome stellen mit Abstand die häufigste Entität dar. Retroperitoneale Liposarkome sind charakterisiert durch ein lokales Größenwachstum und metastasieren seltener in die Lunge als andere Weichgewebesarkome. Der Stellenwert einer prä- oder postoperativen Strahlentherapie bei retroperitonealen Weichgewebesarkomen lässt sich aus den Ergebnissen einer randomiserten Studie sowie retrospektiven und prospektiven Fallsammlungen [343], [344], [345], [264] einschätzen.
Bei den häufig sehr großen retroperitonealen Tumoren ist es manchmal nicht möglich eine ausreichend wirksame Bestrahlungsdosis unter Einhaltung der Strahlentoleranz der angrenzenden Organe, insbesondere des Dünndarms, postoperativ mit vertretbarem Risiko zu applizieren. Dies betrifft vor allem Patienten mit abdominellen Voroperationen und Fixation des Dünndarms im potentiellen Bestrahlungsgebiet. Die Anwendung neuer Bestrahlungstechniken, insbesondere der intensitätsmodulierten Strahlentherapie hat hier zwar Verbesserungen erbracht, das Problem aber nicht wirklich gelöst.
Postoperativ zur Resektion eines retroperitonealen Sarkoms (adjuvante oder additive Indikation) ergeben sich in der Regel komplex konkav geformte Zielvolumen, mit in Richtung Darm und Mesenterium, aufgrund der nicht seltenen massiv durch die OP veränderten Anatomie schlecht definierbarem Zielvolumen. Das Zielvolumen kann präoperativ sehr viel besser definiert werden. Eine darmschonende Bestrahlung ist gut möglich, da der Tumor den Darm häufig unter Ausbildung einer Konvexität weitgehend aus dem Zielvolumen verdrängt. Es lassen sich daher konformalere Zielvolumenerfassungen erreichen als bei einer postoperativen Strahlentherapie [346]. Vermehrte Wundheilungsstörungen nach einer präoperativen Strahlentherapie von retroperitonealen Weichgewebesarkomen wurden in retrospektiven Vergleichen bisher nicht berichtet [332], [347] und konnten auch in der prospektiv randomisierten STRASS Studie nicht als signifikanter Unterschied gefunden werden (siehe hierzu auch die Darstellung der Ergebnisse der STRASS Studie (Seite 92). Zusammen mit den Ergebnissen prospektiver Fallsammlungen kann als belegt gelten, dass wenn für RPS eine Strahlentherapie indiziert ist (Tumorrezidiv, zu erwartende R2-Resektion) die präoperative Bestrahlung zu einer Reduktion der lokalen intraabdominellen Rückfallrate bei geringer Toxizität führen kann.
Direkte Vergleiche mit anderen präoperativen Therapien wie einer Chemotherapie in Kombination mit Tiefenhyperthermie (Subgruppe einer Phase III Studie [270] oder einer kombinierten Radiochemotherapie (Fallsammlung, einarmige Phase II Studien [348], [349] sind nicht verfügbar. Dabei ist zu beachten, dass in die Therapieprotokolle mit Chemotherapie nur geringer differenzierte (G2, G3) Weichgewebesarkome aufgenommen werden konnten, so dass für gut differenzierte (G1) Weichgewebesarkome ausschließlich belastbare Daten zur alleinigen präoperativen Strahlentherapie verfügbar sind. Ob und welche neoadjuvante Therapie bei retroperitonealen Weichgewebesarkomen durchgeführt werden soll, bleibt eine Ermessensentscheidung, die im interdisziplinären Tumorboard festgelegt werden sollte.
5.4.8 Durchführung der Strahlentherapie
Die perkutane, postoperative Strahlentherapie soll so konformal wie möglich erfolgen. Der Einsatz von IMRT/VMAT-Techniken auch mit integriertem Boost sollte bei besserer Konformalität bevorzugt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Die Strahlentherapie soll bezüglich Zielvolumen, Dosierung, und Sicherheitsabständen definierten Anforderungen genügen.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Die prä- oder postoperative Strahlentherapie sollte im Regelfall als intensitätsmodulierte (IMRT) oder volumenadaptierte Strahlentherapie (VMAT) durchgeführt werden. Eine 3D-geplante Therapie führt in den meisten Fällen selbst bei konvexen Zielvolumina zu unterlegenen Dosisverteilungen. In einigen Instituten wird auch die IORT oder die Brachytherapie in Multikathetertechnik benutzt. Bei nicht komplett resektablen Tumoren sollte auch eine Protonentherapie überlegt werden. Im Folgenden wird nur auf die Therapie mit Photonen eingegangen.
Nach den Empfehlungen des RTOG-Konsensus-Panels [350] umfasst das klinische Zielvolumen (clinical target volume = CTV) postoperativ das chirurgische Bett bzw. bei präoperativer Bestrahlung den makroskopischen Tumor (gross tumor volume=GTV) in der Ausdehnung der T1-Wichtung im präoperativen MRT mit Kontrastmittel mit einem Sicherheitsabstand von 3 cm in Richtung des Muskelfaserverlaufs (in der Regel longitudinal) und von 1,5 cm in transversaler Richtung des Muskelfaserverlaufs (in der Regel axial). Sofern postoperativ bestrahlt wird, sind die durch die Resektion des Tumors und eventueller rekonstruktiver Maßnahmen bedingten, zum Teil erheblichen Modifikationen der Anatomie zu berücksichtigen, was bei großen Tumoren zu Unsicherheiten in der Definition des CTVs führen kann. Das CTV ist daher im Regelfall postoperativ größer als bei einer präoperativen Therapie mit eindeutig definierbaren CTV.
Die früher bei hochmalignen Weichgewebesarkomen vorgeschlagenen longitudinalen Sicherheitssäume von bis zu 10 cm beim Vorliegen einer präoperativen Schnittbildgebung sind nicht mehr adäquat. Kein Konsens besteht, ob die bei vielen Patienten in der T2-Wichtung erkennbare peritumorale Ödemzone in das CTV einbezogen werden sollte. Wenn durch die Vergrößerung des Zielvolumens keine wesentlich erhöhte Morbidität der Strahlentherapie zu erwarten ist, sollte diese ins CTV eingeschlossen werden. In der RTOG-0630-Studie (Phase II) wurden für eine präoperative Radiotherapie mit 50 Gy in 25 Fraktionen reduzierte Sicherheitsabstände prospektiv untersucht [351]: Bei G2-G3-Weichgewebesarkomen mit weniger als 8 cm Ausdehnung und allen G1-Sarkomen wurden die Sicherheitsabstände für das CTV auf longitudinal 2 cm und axial 1 cm reduziert. Für G2-G3-Tumoren > 8 cm wurden 3 cm longitudinal und 1,5 cm axialer Sicherheitsabstand verwendet. Für die PTV wurden unter der Voraussetzung der Anwendung einer bildgeführten Strahlentherapie 5 mm Sicherheitsabstand benutzt. Nach einer Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren wurden 5 Lokalrezidive (alle G3) beobachtet. Alle Rückfälle waren innerhalb der 95 % Isodose, 3 nach R1-Resektion. Die Studie belegt, dass die reduzierten Sicherheitsabstände bei einer präoperativen Therapie als sicher einzustufen sind und klinisch eingesetzt werden sollten. Die berichteten späten Nebenwirkungen waren deutlich geringer als erwartet.
Klinisches Zielvolumen (CTV) für die postoperative Strahlentherapie
Das CTV für die postoperative perkutane Strahlentherapie [350] umfasst bei gering differenzierten (G2-G3) Weichgewebesarkomen das chirurgische Bett mit einem Abstand von 3 cm longitudinal zur Muskelfaserrichtung und von 1,5 cm axial zur Muskelfaserrichtung. Anatomische Modifikationen aufgrund knöcherner Strukturen oder großer Faszien sind dabei zu beachten. Eventuell vorhandene Ödemzonen im präoperativen MRT sind mit in das CTV einzuschließen. Bei sehr großen Ödemzonen ist klinisch zu entscheiden, ob die zusätzliche Morbidität durch die Ausweitung des CTVs im vernünftigen Verhältnis zum möglichen Nutzen steht.
Bei gut differenzierten (G1) Weichgewebesarkomen reichen Sicherheitsabstände um das chirurgische Bett von 2 cm longitudinal und 1 cm axial aus.
Das „Boost“-CTV umfasst die ehemalige Tumorregion in der Ausdehnung im präoperativen MRT mit 1,5 - 2 cm longitudinalen und 1,0 - 1,5 cm axialen anatomisch sinnvoll modifizierten Sicherheitsabständen.
Die zusätzlichen Sicherheitsabstände für das Planungszielvolumen (PTV) hängen von der Möglichkeit der Immobilisation der zu bestrahlenden Region beim individuellen Patienten sowie von der Nutzung der an den Linearbeschleunigern verfügbaren Bildgebungen ab. Im Regelfall sind Abstände von 5-10 mm ausreichend. Bei atem-beweglichen Regionen sollten ein ITV-Konzept sowie die Möglichkeit einer Atem-getriggerten Strahlentherapie zur Minimierung des PTV überprüft werden.
Bei der postoperativen Brachytherapie umfasst das CTV das chirurgische Tumorbett mit 2 cm longitudinalen (in Muskelfaserrichtung) und 1,5 cm axialen Sicherheitsabstand [314], [315].
Ein zusätzlicher Sicherheitsabstand für das PTV bei guter Fixierung der Katheter ist im Regelfall nicht notwendig.
Zur Vermeidung einer erhöhter Wundheilungskomplikationen sollte die Brachytherapie erst ab dem 5. postoperativen Tag eingeleitet werden [314], [315].
Dosierung bei postoperativer Strahlentherapie
In der postoperativen Situation nach R0-Resektion sind bei perkutaner Strahlentherapie Gesamtdosen von 60 bis 64 Gy (1,8-2,0 Gy Einzeldosis) als Standard anzusehen [189], wobei zunächst 45-50,4 Gy mit den oben beschriebenen Sicherheitsabständen gegeben werden sollten und nachfolgend ein Boost von 10-14 Gy mit isotropen Sicherheitsabständen von 1,0-1,5 cm in Bezug auf die ehemalige Tumorausdehnung. Die empfohlenen Dosierungen mit den o. g. Sicherheitsabständen sind, insbesondere bei retroperitonealen Weichgewebesarkomen, aufgrund notwendiger Dosisrestriktionen durch umliegende Risikoorgane häufig nicht erreichbar. Ob man in dieser Situation mit deutlich reduzierten Sicherheitsabständen oder auf 45-50,4 Gy verringerten Gesamtdosen das lokale Rückfallrisiko wesentlich senkt, ist aus Studien und Fallserien nicht gut belegbar. Da die Dosiswirkungsbeziehungen bei einer adjuvanten Strahlentherapie als relativ flach anzunehmen sind, wäre zu erwarten, dass man nach R0-Resektion auch mit den erniedrigten Dosen noch effektiv sein kann. Im Falle einer R1-Resektion sollte die Gesamtdosis, sofern möglich, auf 66 Gy erhöht werden. Dosiskompromisse nach R1-Resektion führen nachgewiesenermaßen [319] zu einer deutlich höheren lokalen Rückfallrate.
Für die postoperative Brachytherapie wurde in den Studien entweder 45 Gy in „low dose rate“ oder 36 Gy in „high dose rate“ (10 Fraktionen) innerhalb von 4-6 Tagen appliziert [315], siehe auch Kapitel 5.4.2.
Klinisches Zielvolumen (CTV) für die präoperative Strahlentherapie
Bei einer präoperativen Strahlentherapie ist zunächst der makroskopische Tumor (GTV) anhand der Ausdehnung der Schnittbildgebung (MRT mit Kontrastmittel empfohlen, siehe Empfehlung 4.3). Wegen möglicher schwer ausgleichbarer Unterschiede in der Rotation ist es sinnvoll insbesondere an der oberen Extremität auch das Planungs-CT mit Kontrastmittel durchzuführen.
Das CTV für die präoperative perkutane Strahlentherapie umfasst bei hoch malignen Weichgewebesarkomen (G2-3) mit ≥8 cm Ausdehnung das GTV mit einem Abstand von 3 cm longitudinal zur Muskelfaserrichtung und von 1,5 cm axial zur Muskelfaser-richtung. Bei Weichgewebesarkomen mit weniger als 8 cm Ausdehnung sowie allen G2 Weichgewebesarkomen umschließt das CTV das GTV mit einem Abstand von 2 cm longitudinal zur Muskelfaserrichtung und von 1 cm axial zur Muskelfaserrichtung. Anatomische Modifikationen aufgrund knöcherner Strukturen oder großer Faszienverläufe sind dabei zu beachten. Eventuell vorhandene Ödemzonen im präoperativen MRT sollten mit in das CTV eingeschlossen werden [351]. Bei sehr großen Ödemzonen ist klinisch zu entscheiden, ob die zusätzliche Morbidität durch die Ausweitung des CTVs im vernünftigen Verhältnis zum möglichen Nutzen steht.
Für das PTV gelten die gleichen Empfehlungen wie für die postoperative perkutane Strahlentherapie (siehe Empfehlungen 5.69. und 5.76).
Cave: Bei ungefähr 20 % der Fälle, insbesondere bei über 10 cm großen Weichgewebesarkomen, kommt es während der präoperativen Strahlentherapie zu einer signifikanten Volumenzunahme des Tumors. Daher sind zumindest wöchentliche Conebeam-CT Kontrollen und ggf. eine Adaptation der Zielvolumina notwendig. Diese ödembedingte Größenzunahme ist nicht als Tumorprogression zu werten.
Dosierung bei präoperativer Strahlentherapie
Bei präoperativer perkutaner Strahlentherapie wurden in den klinischen Fallserien überwiegend Gesamtdosen von 45-50,4 Gy (1,8-2,0 Gy Einzeldosis) eingesetzt. Die Operation erfolgte in den Studien zwischen 4-8 Wochen nach präoperativer Strahlentherapie, weswegen von anderen Intervallen abzuraten ist. Eine Bildgebung nach Abschluss der Strahlentherapie zur Abschätzung des Therapieeffektes ist frühestens nach 3-4 Wochen sinnvoll [326].
5.5 Zusätzliche Therapiemodalitäten
5.5.1 Hyperthermie
Unter Hyperthermie wird in dieser Leitlinie die Anwendung einer Ganzkörperhyperthermie oder einer regionalen Tiefenhyperthermie in Kombination mit einer zytostatischen Chemotherapie und intratumoraler Temperaturmessung verstanden. Für andere Hyperthermieformen liegen keine überprüften Erkenntnisse zum Einsatz bei Weichgewebesarkomen vor.
5.5.1.1 Systemische Ganzkörperhyperthermie
Die systemische Ganzkörperhyperthermie hat keinen Stellenwert in der Therapie von Patienten mit Weichgewebesarkomen und soll außerhalb von Studien nicht eingesetzt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Bei der systemischen Ganzkörperhyperthermie (SGHT) wird der gesamte Organismus erwärmt. Es werden zwei Anwendungsformen unterschieden, die moderate SGHT mit Temperaturen von 40,5 °C und die extreme SGHT mit 41,8 °C. Sie verfolgen das Ziel der Stimulation des Immunsystems und finden Anwendung in der Komplementärmedizin. Die Erwärmung erfolgt durch Ganzkörper-Infrarotbestrahlung in Sedierung und unter Intensivüberwachungsbedingungen. Bislang liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor, die den Einsatz der SGHT für Patienten mit Weichgewebesarkomen rechtfertigen.
5.5.1.2 Regionale Tiefenhyperthermie
Technik
Bei der regionalen Tiefenhyperthermie (RHT) erfolgt eine nicht-invasive Erwärmung des Tumors sowie des umgebenden Gewebes auf Temperaturen von 40-43 °C über 60 Minuten durch Einstrahlung elektromagnetischer Wellen. Sie wird aufgrund von chemo- und radiosensibilisierenden Eigenschaften ergänzend zu Standardtherapieverfahren, aber nicht als alleinige Behandlungsmethode eingesetzt. Zusätzlich wird ein Immuneffekt postuliert [352]. Die RHT eignet sich für Tumoren des Beckens und Abdomens sowie für Stamm- oder Extremitätentumoren. Die Abstrahlung der elektromagnetischen Wellen erfolgt im Frequenzbereich von 27 MHz bis etwa 120 MHz über Antennen, die ringförmig um den Patienten angeordnet sind. Um Reflektionen an der Körperoberfläche zu vermeiden, befindet sich zwischen den Antennen und dem Patienten ein Wasserbolus. Dieser erfüllt zusätzlich die Funktion der Kühlung der Hautoberfläche. Die elektromagnetischen Wellen können innerhalb des Zielgebiets fokussiert werden. Der Temperaturüberwachung kommt eine zentrale Rolle zu. Sie erfolgt möglichst direkt durch in den Tumor eingebrachte Temperatursonden (CT- oder Sonografie-gesteuert) oder bei Beckentumoren näherungsweise über Sonden in Rektum, Blase oder Vagina. Durch die Entwicklung von Hyperthermiesystemen mit integrierter MRT-Bildgebung (MRT-Tiefenhyperthermie-Hybridsystem) ist zunehmend eine nicht-invasive Thermometrie über temperaturempfindliche MR-Sequenzen möglich.
Für Patienten stellt die RHT eine nebenwirkungsarme und in der Regel gut verträgliche Therapieform dar. Mögliche Belastungen umfassen ein durch den Wasserbolus ausgelöstes Druck- und Engegefühl sowie lokale Missempfindungen durch die Einstrahlung der Radiowellen. Thermische Gewebeschäden treten nur sehr selten in Form von leichten Hautverbrennungen oder Fettgewebsnekrosen auf. Patienten mit Herzschrittmachern oder Metallimplantaten im Behandlungsbereich können nicht mit RHT behandelt werden.
Die radiative RHT in Kombination mit neo-adjuvanter Chemotherapie wurde innerhalb einer randomisierten Phase III Studie für den Einsatz von lokal fortgeschrittenen Hochrisikoweichgewebesarkomen geprüft (s. u.). Für die ebenfalls zur lokalen Tumortherapie eingesetzten kapazitiven Hyperthermiesysteme bestehen keine ausreichenden Erfahrungen über die im Tumor erreichten Temperaturen, so dass sie außerhalb von Studien nicht für die Therapie von Weichgewebesarkomen empfohlen werden können.
Klinische Studien
Eine neo-adjuvante Chemotherapie für Patienten mit Weichgewebesarkomen des Beckens, Abdomens und der Extremitäten sollte/kann mit einer Tiefenhyperthermie kombiniert werden.
- Empfehlungsgrad
- B/0
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Gesamtüberleben (Follow-up: 98,4 Monate)
⊕⊕⊝⊝DFS (Median Follow-up: 99 Monate)
⊕⊕⊝⊝LPFS (Median Follow-up: 99 Monate)
⊕⊕⊕⊝Überleben (Follow up: 135,6 Monate) ITTerleben
⊕⊕⊕⊝LPFS (Follow up: 135,6 Monate)
⊕⊕⊕⊝DFS (Follow up: 135,6 Monate)
- Konsens
- Konsens
- Literatur
- [269] [270] [353]
Hintergrund
Bedingt durch die eingeschränkte Verfügbarkeit der regionalen Tiefenhyperthermie an nur wenigen spezialisierten Kliniken sowie dem gegenüber der Hyperthermie-Studie inzwischen veränderten Chemotherapie-Standard (AI vs. EIA) wurde trotz der positiven Phase 3 Studie mit einem Überlebensvorteil im Rahmen der Abstimmung kein Konsens für eine „sollte“-Empfehlung erzielt. Der Kompromissvorschlag „sollte/kann“ hingegen im Sinne von „Einsatz der regionalen Tiefenhyperthermie im Rahmen neo-adjuvanter Chemotherapiekonzepte falls verfügbar“ fand eine breite Mehrheit.
Der Stellenwert der RHT in Kombination mit systemischer Chemotherapie wurde im Rahmen einer randomisierten Phase-III-Studie (EORTC 62961 / ESHO RHT-95) bei Patienten mit Hochrisiko-Weichgewebesarkomen untersucht. Die Patienten erhielten 4 neoadjuvante Zyklen EIA-Chemotherapie bestehend aus Etoposid (250 mg/m2), Ifosfamid (6 g/m2) und Doxorubicin (50 mg/m2) gefolgt von der Operation und, falls möglich, Bestrahlung sowie 4 adjuvante Zyklen EIA-Chemotherapie. Im experimentellen Arm erhielten die Patienten parallel zu jedem Zyklus EIA-Chemotherapie 2 RHT-Behandlungen (insgesamt maximal 16 RHT). Es wurden 341 Patienten entweder in den Hyperthermie-Arm oder den alleinigen Chemotherapie-Arm (1:1) randomisiert. Einschlusskriterium war das Vorliegen eines Hochrisiko-Weichgewebesarkoms (FNCLCC Grad 2–3, Tumordurchmesser > 5 cm, tiefe Lage im Bezug zur oberflächlichen Faszie) oder dessen Rezidiv. Beachtenswert ist die große Anzahl an Patienten mit retroperitonealen oder intraabdominellen Weichgewebesarkomen (n=192) in der Studie.
Nach einer medianen Beobachtungszeit von 34 Monaten zeigte sich durch die Hinzunahme der Hyperthermie zur neoadjuvanten und adjuvanten Chemotherapie eine signifikante Verbesserung des lokal progressionsfreien Überlebens (LPFS; Hazard Ratio 0,58; 95 % CI 0,41-0,83; p=0,003), krankheitsfreien Überlebens (DFS; Hazard Ratio 0,70; 95 % CI 0,54-0,92; p=0,011) sowie eine Verdopplung des Therapieansprechens (28,8 % vs. 12,7 %). Das Risiko einer Progression unter präoperativer Chemotherapie war zudem im Hyperthermie-Arm deutlich verringert (6,8 % vs. 20,6 %) [352]. Für Patienten mit retroperitonealen und viszeralen Sarkomen (N=149) mit makroskopisch vollständiger Tumorresektion war der Vorteil im LPFS und DFS durch die Hinzunahme der RHT ebenfalls gegeben [269]. Nach Langzeit-follow-up mit einer medianen Beobachtungszeit von 11,3 Jahren war auch das Überleben für die zusätzlich mit RHT behandelten Patienten signifikant verlängert (Hazard Ratio 0,73; 95 %-CI 0,54-0,98; p=0,04) [353].
Das derzeitige therapeutische Schema bei Hochrisiko-Weichgewebesarkomen an Zentren mit Tiefenhyperthermie-Einrichtungen orientiert sich an dieser Studie. Aufgrund des durch Etoposid bedingten Risikos für die Entwicklung einer sekundären AML und des voraussichtlich geringen Stellenwerts bei der Behandlung von Erwachsenen mit Weichgewebesarkomen wird die EIA-Chemotherapie nicht mehr eingesetzt und dafür Doxorubicin und Ifosfamid (AI) mit RHT kombiniert.
5.5.2 Isolierte Extremitätenperfusion
Das Behandlungsziel der isolierten Extremitätenperfusion (englisch isolated limb perfusion, ILP) ist die lokale Tumorkontrolle und der Extremitätenerhalt bei lokal fortgeschrittenen Weichgewebesarkomen. Es besteht jeweils eine unterschiedliche Ausgangslage bei Indikationsstellung zur Extremitätenperfusion (s. u.). Alternativ zur Extremitätenperfusion können andere multimodale Therapien oder die Amputation in Erwägung gezogen werden. Das Management hängt stark von Patienten- und tumoreigenen Faktoren sowie bereits durchgeführten Vortherapien ab.
5.5.2.1 Technik der isolierten Extremitätenperfusion (ILP)
Die isolierte Extremitätenperfusion ist eine zugelassene Standardbehandlung [354], [355]. Das technisch aufwendige Verfahren beinhaltet die chirurgische, vaskuläre Isolierung der Extremität mit Etablierung eines gesonderten Kreislaufs unter Vollnarkose und Vollheparinisierung zum Ziel. Innerhalb des Perfusionskreislaufs wird eine milde Gewebehyperthermie von 38-39,5 °C induziert und durch nuklearmedizinische Verfahren sichergestellt, dass keine Leckage zum systemischen Kreislauf besteht. Im Perfusionskreislauf werden 3-4 mg rhTNFα-1a („recombinant human necrosis factor α-1a“, Tasonermin) kombiniert mit 10 mg Melphalan/Liter perfundiertem Extremitätenvolumen über 90 Minuten appliziert. Andere Substanzen kommen nur in Einzelfällen zur Anwendung.
Postoperative Komplikationen wie Rötung, Überwärmung, Blasenbildung und Desquamation der Hornhaut sind typisch. Eine Rhabdomyolyse bis hin zum Kompartmentsyndrom sowie eine kardiale Belastung bei Applikation von rhTNF-α können auftreten [356]. Die Toxizität der Prozedur wird nach Wieberdink klassifiziert [357].
5.5.2.2 Rekombinanter humaner Tumornekrosefaktor α
Der Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) ist ein multifunktionales Zytokin, das eine wichtige Rolle bei der angeborenen und erworbenen Immunität spielt. TNFα bindet an zwei verschiedene Rezeptoren und führt zu hämodynamischen und antitumoralen Effekten [358]. Klinische Studien an Patienten mit soliden Tumoren haben bisher nicht nachweisen können, dass durch eine systemische Gabe eine effektive Tumorkontrolle möglich ist. Die Applikationsform induziert eine vitale Gefährdung der Patienten durch ein systemisches inflammatorisches Response-Syndrom (SIRS) [359], [360]. Die Verabreichung von rhTNF-α während der ILP vermeidet die hämodynamischen Effekte und zeigt eine starke synergistische Antitumor-Wirkung mit Chemotherapeutika bei Melanom- und Sarkompatienten [361]. Im Setting einer ILP hat rhTNF-α zwei möglicherweise synergistische Antitumor-Eigenschaften: eine erhöhte Aufnahme von Melphalan und eine selektive Zerstörung der Tumorvaskularisierung [362].
Die Extremitätenperfusion ohne rhTNF-α, ist hinsichtlich des Tumoransprechens gegenüber der TNF-ILP deutlich unterlegen [363], [364]. Eine ILP mit rhTNF-α darf nur an akkreditierten Zentren durchgeführt werden. Tasonermin (Beromun®) wird vom Hersteller nur nach Prüfung der logistischen, technischen und medizinischen Kompetenz abgegeben. Extremitätenperfusionen ohne rhTNF-α werden daher ausschließlich in Kliniken durchgeführt, denen das Medikament nicht zur Verfügung steht. Ein Datenvergleich von ILP-Kohorten mit oder ohne rhTNF-α kann wegen des Selektionsbias deshalb nicht erfolgen.
5.5.2.3 Indikation zur isolierten Extremitätenperfusion
Die Zulassung von rhTNF-α folgte einer europäischen Multicenterstudie an 186 Patienten mit lokal fortgeschrittenen Weichgewebesarkomen (107 Primärtumoren, 79 Lokalrezidive, medianer Tumordurchmesser 16 cm, 42/186 multifokale Tumoren) [365]. Einschlusskriterium der Studie war das Vorliegen eines extremitätengefährdenden Tumors bzw. die bereits gestellte Amputationsindikation. Bei 82 % der Patienten wurde ein Tumoransprechen beobachtet, so dass eine extremitätenerhaltende Resektion möglich wurde. Das Behandlungsergebnis zeigte 33 vollständige Remissionen (CR) (18 %), 106 partielle Remissionen (PR) (57 %), bei 42 Patienten keine Veränderung (NC) (22 %) und in fünf Fällen eine progressive Erkrankung (PD) (3 %). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22 (6-58) Monaten konnte auch langfristig bei 82 % der Patienten eine Amputation vermieden werden. Bei 23/25 Patienten mit metastasierter Erkrankung bei Indikationsstellung zur ILP konnte die Extremität erfolgreich erhalten werden. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Weichgewebesarkom ist daher unabhängig vom Status der Metastasierung die Indikation zur Extremitätenperfusion dann zu überprüfen, wenn keine andere effektive Therapieoption gegeben ist.
Kohortenstudien nach Zulassung von Tasonermin berichten über einen Extremitätenerhalt von 76 bis 96 % bei lokal fortgeschrittenen Tumoren [363], [366], [367], [368], [369], [370], [371]. Dabei wurden pathologische Tumoransprechraten (vitaler Tumorrest weniger als 10 % bzw. [Bonvalot, S. et al. 2011]. Behandelnde Einrichtungen haben eine Therapiepräferenz in Abhängigkeit der Verfügbarkeit der ILP [373]. Auch aus der Perspektive der Patienten ist eine Randomisierung zwischen den Behandlungsalternativen schwer zu rechtfertigen.
Bei der isolierten Extremitätenperfusion zur Therapie von lokal fortgeschrittenen Weichgewebesarkomen sollen als wirksame Substanzen rekombinanter humaner Tumornekrosefaktor-α in Kombination mit Melphalan appliziert werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Vor Durchführung einer Amputation soll die Indikation zur isolierten Extremitätenperfusion im interdisziplinären Sarkomboard geprüft werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Die Extremitätenperfusion kann bei lokal fortgeschrittenen Primärtumoren oder Lokalrezidiven von Weichgewebesarkomen als präoperative Therapie mit dem Ziel der Tumordevitalisierung und Vermeidung mutilierender und stark funktionseinschränkender Eingriffe indiziert werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Die Extremitätenperfusion kann unabhängig vom Tumorstadium mit dem Ziel der lokalen Tumorkontrolle als palliative Maßnahme indiziert werden.
- Konsens
- Starker Konsens
5.6 Chemotherapie
5.6.1 Neoadjuvante Chemotherapie
Bei Weichgewebesarkomen kleiner 5 cm (T1) soll unabhängig von Grading und Lokalisation keine neoadjuvante Chemotherapie erfolgen. Diese Empfehlung gilt nicht für extraossäre Ewing Sarkome und embryonale Rhabdomyosarkome.
- Konsens
- Konsens
Bei Weichgewebesarkomen mit hohem Rezidivrisiko (> 5cm, tiefsitzend, G2/3) und chemosensiblem Subtyp kann unabhängig von der Lokalisation eine neoadjuvante Chemotherapie angeboten werden.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊝⊝
Gesamtüberleben (Median Follow-up: 7,3 Jahre)
⊕⊕⊝⊝DFS (Median Follow-up: 7,3 Jahre)
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [186]
Eine neoadjuvante Chemotherapie sollte eine Anthrazyklin-basierte Kombinationstherapie sein.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Gesamtüberleben (Median Follow-up: 12,3 Monate)
⊕⊕⊕⊝DFS (Median Follow-up: 12,3 Monate)
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [374]
Hintergrund
In Einzelfällen kann eine präoperative Chemotherapie im Sinne eines multimodalen Therapiekonzeptes erwogen werden, wenn hierdurch in Kombination mit einer marginalen Resektion an kritischen Resektionsrändern (Nerven, Gefäße, etc.) eine funktionserhaltende Chirurgie ermöglicht wird.
Patienten mit lokal-fortgeschrittenem Hochrisiko-Weichgewebesarkom (FNCLCC Grad 2-3, Tumordurchmesser ≥ 5 cm, tiefe Lage) haben ein hohes Risiko, trotz bestmöglicher Lokaltherapie, bestehend aus Operation und in den meisten Fällen zusätzlicher Strahlentherapie, an einem Lokalrezidiv oder dem Auftreten von Fernmetastasen zu versterben. Die 5-Jahresüberlebensraten liegen abhängig von der Lokalisation bei etwa 50-80 % für Extremitäten und 40-60 % für retroperitoneale Sarkome. Inzwischen existieren Nomogramme sowohl für Weichgewebesarkome im Bereich der Extremitäten [142] als auch für retroperitoneale Sarkome [141], die eine relativ genaue Abschätzung des Rückfallrisikos erlauben und neben der Lokalisation und Graduierung auch das Alter des Patienten und den histologischen Subtyp sowie bei retroperitonealen Sarkomen eine etwaige Multifokalität berücksichtigen [375].
Die neoadjuvante Chemotherapie hat sowohl das Ziel, den Primarius zu verkleinern und somit das operative Ergebnis zu verbessern als auch radiologisch nicht erfassbare Mikrometastasen zu behandeln. Die OP erfolgt in der Regel innerhalb von 3-4 Wochen nach Abschluss der Chemotherapie. Die bisher für diese Situation beschriebenen Ansprechraten liegen im Bereich zwischen 16 und 34 % [186], [353], [374], [376], [377].
Für die alleinige präoperative Chemotherapie (3 Zyklen mit Adriamycin 50 mg/m2 und Ifosfamid 5 g/m2) im Vergleich zur sofortigen Resektion ohne neoadjuvante Chemotherapie liegen Ergebnisse aus einer randomisierten EORTC-Phase-II-Studie mit 134 Patienten mit resektablem Weichgewebesarkom (≥ 8 cm, Grad I-III oder < 8 cm, Grad II/III; oder Rezidiv Grad II/III) vor [186]. Die objektive Tumoransprechrate auf die präoperative Chemotherapie betrug 29 % (CR 8 %, PR 21 %) bei 49 auswertbaren Patienten im experimentellen Arm. 18 % der Patienten zeigten eine Tumorprogression während der präoperativen Chemotherapie. Diese Studie wurde aufgrund der ungenügenden Rekrutierung vorzeitig abgebrochen. Durch die offenen Einschlusskriterien auch für Patienten mit Stadium IB und IIA und der fehlenden statistischen Aussagekraft aufgrund von jeweils nur 67 auswertbaren Patienten pro Arm, sind darüber hinaus publizierte Ergebnisse zum krankheitsfreien 5-Jahres-Überleben in beiden Armen (56 % vs. 52 %, n.s.) für die Bewertung der präoperativen Chemotherapie nicht interpretierbar.
Nachdem eine Studie der Italienischen Sarkomgruppe (ISG) zur adjuvanten Chemotherapie bei Hochrisikopatienten (104 Teilnehmer) zunächst einen signifikanten Überlebensvorteil gezeigt hatte [378], wurde in einer Folgestudie aufgrund der abfallenden Dosisintensität im Rahmen der adjuvanten Studie für die Zyklen 4-5 und aufgrund des möglichen Vorteils einer neoadjuvanten Chemotherapie, die Verabreichung von 3 präoperativen Zyklen mit der zusätzlichen Gabe von 2 postoperativen Zyklen gegenüber alleinigen 3 Zyklen präoperativer Chemotherapie verglichen. Die abschließende Analyse zeigte eine Nichtunterlegenheit der alleinigen präoperativen Chemotherapie mit einem 10-Jahres Überleben von 64 vs. 59 % [379], [380]. Die Überlebenskurve gleicht dabei der ausschließlich adjuvant behandelten Patienten aus der ersten Studie, so dass diese Studie als weiterer Beleg für die Effektivität einer neo-/adjuvanten Chemotherapie gilt.
Eine randomisierte Phase-III-Studie (ISG-STS 1001), die verschiedene histologiespezifische Chemotherapieschemata in der Neoadjuvanz bei Patienten mit Hochrisiko-Weichgewebesarkom der Extremitäten oder des Körperstamms gegenüber dem Standard Anthrazyklin in Kombination mit Ifosfamid getestet hat, zeigt einen signifikanten Überlebensvorteil der Patienten, die innerhalb des Kontrollarms mit drei präoperativen Zyklen Epirubicin und Ifosfamid behandelt wurden.
Entgegen der ursprünglichen Annahme der Studieninitiatoren eine Überlegenheit für die Behandlung mit Gemcitabin/Docetaxel bei undifferenzierten pleomorphen Sarkomen (UPS), Trabectedin bei myxoiden Liposarkomen, hochdosiertes Ifosfamid bei Synovialsarkomen, Etoposid/Ifosfamid bei malignen peripheren Nervenscheiden-tumoren (MPNST) und Gemcitabin/Dacarbazin bei Leiomyosarkomen zeigen zu können, musste die Studie aufgrund der signifikanten Überlegenheit des Kontrollarms vorzeitig abgebrochen werden. Für die Standardtherapie ergaben sich nach 46 Monaten ein krankheitsfreies Überleben von 62 % und ein Gesamtüberleben von 89 % gegenüber 38 % bzw. 64 % für Patienten, die mit der histologiespezifischen Therapie behandelt wurden. Trabectedin war beim high-grade myxoiden Liposarkom in der Primärtherapie nicht unterlegen, so dass dieser Studienarm noch fortgeführt wird [374]. Die Ergebnisse der Studie bekräftigen die Empfehlung zur neoadjuvanten Chemotherapie, bestehend aus der Kombination eines Anthrazyklin mit Ifosfamid bei Patienten mit Hochrisiko-Weichgewebesarkomen.
Die Hinzunahme der regionalen Tiefenhyperthermie zur anthrazyklinbasierten neoadjuvanten Chemotherapie führte zu einem signifikanten Überlebensvorteil bei Hochrisiko-Patienten mit Extremitäten- und retroperitonealen oder abdominellen Weichgewebesarkomen [270] (siehe Kapitel 5.5.1). Das derzeitige therapeutische Vorgehen an Zentren mit Tiefenhyperthermie-Einrichtungen orientiert sich an dieser Studie.
5.6.2 Adjuvante Chemotherapie
Bei Weichgewebesarkomen kleiner 5 cm (T1) soll unabhängig von Grading und Lokalisation keine adjuvante Chemotherapie erfolgen. Diese Empfehlung gilt nicht für extraossäre Ewing Sarkome und embryonale Rhabdomyosarkome.
- Konsens
- Konsens
Bei Weichgewebesarkomen mit hohem Rezidivrisiko (> 5cm, tiefsitzend, G2/3) und chemosensiblem Subtyp kann unabhängig von der Lokalisation eine adjuvante Chemotherapie angeboten werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Eine adjuvante Chemotherapie sollte eine Anthrazyklin-basierte Kombinationstherapie sein.
Hintergrund
Der Empfehlung 5.87. gilt ein adäquates histopathologisches Staging vorausgesetzt. Einzelfallausnahmen siehe oben unter Kapitel 5.6.1.
Bis Ende der Neunzigerjahre wurden 14 randomisierte Studien zur adjuvanten Chemotherapie bei Patienten mit Weichgewebesarkomen publiziert. Hierbei handelte es sich meist um kleinere Studien mit geringer Fallzahl. Hinsichtlich der Einschlusskriterien wurden in der Regel Patienten mit Sarkomen aller Lokalisationen und mit unterschiedlichem Grading, also nicht ausschließlich Hochrisikopatienten aus heutiger Sicht eingeschlossen. Die verwendeten Therapieregime bestanden aus Doxorubicin mono [391], [381], [383], [384], [385], [386], [387], [388], [392], sowie aus unterschiedlichen Kombinationen, die heute keine Verwendung bei einem fortgeschrittenen Weichgewebesarkom mehr finden würden [393], [394].
Aufgrund der divergierenden Ergebnisse und meist kleinen Fallzahlen wurde 1997 eine Metaanalyse aller bis dahin publizierten 14 Studien durchgeführt. Für das lokale rückfallfreie Überleben, das metastasenfreie Überleben und das gesamtrückfallfreie Überleben ergab sich eine signifikante Verbesserung durch die Chemotherapie mit einem absoluten Vorteil von 6-10 %. Für das Gesamtüberleben zeigte sich ein nicht signifikanter absoluter Benefit von 4 % nach 10 Jahren. Bemerkenswert ist allerdings, dass sich für die Subgruppe der Patienten mit Extremitätensarkomen ein signifikanter Vorteil auch für das Gesamtüberleben ergab [395].
Aufgrund von positiven Daten zu Ifosfamid-haltigen Kombinationen bei der Behandlung von fortgeschrittenen Weichgewebesarkomen im Erwachsenenalter wurden in der Folgezeit weitere Studien zur adjuvanten Therapie mit entsprechenden Kombinationstherapien durchgeführt [382].
In einer Studie der Italienischen Sarkomgruppe (ISG) wurden ausschließlich Hochrisikopatienten mit G3-Sarkomen an den Extremitäten eingeschlossen. Dabei wurde eine volldosierte adjuvante Chemotherapie mit 5 Zyklen Epirubicin 120 mg/m2 und Ifosfamid 9 g/m2 gegenüber der alleinigen Nachsorge überprüft. In der ersten Zwischenanalyse zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil von 13 % nach 2 Jahren und 19 % nach 4 Jahren, so dass die Studie vorzeitig abgebrochen wurde [378]. Bei einer mittleren Nachsorgezeit von 89,6 Monaten verlor sich allerdings die Signifikanz wieder, so dass die Studie abschließend keinen überzeugenden Überlebensvorteil zeigen konnte. Lediglich die Per-Protocol-Analyse zeigte weiterhin einen signifikanten Überlebensvorteil (5-Jahres-Überleben 66 % vs. 46 %) [396].
2008 wurde eine weitere Metaanalyse mit nun 18 Studien veröffentlicht [271]. Diese ergab für die Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhalten hatten, einen signifikanten Vorteil hinsichtlich des lokalrezidivfreien und metastasenfreien Überlebens. Für das Gesamtüberleben fand sich eine signifikante Überlegenheit für die Subgruppe der Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Doxorubicin und Ifosfamid erhalten hatten mit einem absoluten Vorteil von 11 % und einer „number needed to treat“ von 17, um einen Todesfall zu verhindern.
Die Bedeutung des Gradings wurde durch eine retrospektive Untersuchung aus Frankreich weiter belegt. So fand sich für Patienten mit G3 Tumoren ein hoch signifikanter Einfluss auf das Gesamtüberleben, entsprechend einer absoluten Risikoreduktion am Weichgewebesarkom zu versterben von 13 %. Bei G2 Tumoren zeigte sich indes keine Verbesserung des Gesamtüberlebens durch die adjuvante Chemotherapie [397].
In die Metaanalysen noch nicht einbezogen wurden die Ergebnisse einer großen randomisierten Studie der EORTC-Soft Tissue and Bone Sarcoma Group [390]. Hierbei konnten Patienten mit Sarkomen aller Lokalisationen, jeglicher Größe sowie Grading 2 und 3 eingeschlossen werden. Insgesamt zeigte sich weder im 5-Jahres-rückfallfreien Überleben, noch im Gesamtüberleben (66,5 % für die Chemotherapie Gruppe vs. 67,8 % für die Kontrollgruppe) ein signifikanter Unterschied. Bemerkenswert ist der unerwartet hohe Wert für das 5-Jahres-Gesamtüberleben, der die Patientenpopulation widerspiegelt. Die verwendete Chemotherapie mit Doxorubicin 75 mg/m² plus Ifosfamid 5 g/m² erscheint hinsichtlich der Ifosfamid-Dosierung nicht optimal.
Insgesamt ist somit eine adjuvante Chemotherapie nach Resektion eines lokalisierten Weichgewebesarkoms nicht als Standard anzusehen. Mögliche Indikationen für eine adjuvante Kombinationschemotherapie bestehen bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko (Grad 3, tiefsitzend, >5 cm) und bei retroperitonealen Sarkomen, bei denen aufgrund eingeschränkter Möglichkeiten der Nachbestrahlung mit einer erhöhten Lokalrezidivrate gerechnet werden muss. Üblicherweise sollte eine anthrazyklinhaltige Kombinationstherapie Verwendung finden. Die Indikation muss individuell im aufgeklärten Konsens gemeinsam mit dem Patienten getroffen werden [398].
5.7 Planung multimodaler Therapiekonzepte
5.7.1 Geplante Marginale Resektion/Senkung der Rezidivrate
Eine marginale Resektion ist ein Operationsverfahren, bei dem entlang der äußeren Tumorgrenze reseziert wird. Dies soll dem Pathologen mitgeteilt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Unter Abwägung von Morbidität, Komplikationen und funktionellem Ausfall kann bei low-grade Sarkomen an kritischen Stellen eine marginale Resektion durchgeführt werden. Dies soll präoperativ im interdisziplinären Sarkomboard besprochen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Der atypische lipomatöse Weichgewebetumor kann marginal ohne multimodales Therapiekonzept reseziert werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
In der Literatur werden im Rahmen von Studien unterschiedliche Termini für die Beschreibung des Resektionsverfahrens und des Resultats der Tumorresektion verwendet.
Die R-Klassifikation ist standardisierter Bestandteil des pathologischen Befundberichtes zum Resektat innerhalb des TNM-Systems. Die R-Klassifikation beschreibt das Operationsergebnis hinsichtlich der erreichten Komplettheit der Tumorentfernung und des Sicherheitsabstands zum Präparaterand nach R0, R1 und R2.
Auf die chirurgische Operationstechnik zur Tumorresektion fokussierte Studien nutzen häufig Termini wie intraläsionale, marginale, weite und radikale Resektion.
In der Literatur finden unterschiedliche Definitionen einer marginalen Resektion Anwendung. So wird für eine marginale Resektion ein Mindestabstand von 2 mm zum Tumor gefordert, aber auch lediglich ein schmalster Saum gesunden Gewebes („no tumor on ink“). In einer retrospektiven Studie mit 643 Patienten wurden die Patienten nach ihrem Resektionsrand in 3 Gruppen aufgeteilt: unter 1 mm (“no tumor on ink“), 1-5 mm, >5mm. Es konnte kein Unterschied bzgl. local recurrence-free (LRFS), disease-specific (DSS), und metastasis-free survival (MFS) gefunden werden [104].
In anderen retrospektiven Studien wird ein minimaler Resektionsrand von 2 mm gefordert [399]. Gundle et al. untersuchten 2.217 Patienten mit einem high-grade-Sarkom bezüglich des Einflusses des chirurgischen Resektionsrandes auf die Lokalrezidivrate nach 5 bzw. 10 Jahren. Die höchste Rate an Lokalrezidiven fand sich in der R2-Gruppe, gefolgt von der R1-Gruppe („tumor on ink“) und der R0-Gruppe („no tumor on ink“). Die Autoren bildeten in der R0-Gruppe eine Subgruppe R+1mm, bedeutend, dass <1 mm Sicherheitsabstand zwischen dem Tumor und der Farbmarkierung vorlag. In manchen Studien wird ein Status von R+1mm nicht als R0, sondern als R1 gewertet. In der Studie von Gundle war die Lokalrezidivrate in der R+1mm-Gruppe niedriger als in der R1-Gruppe und ähnlich der R0-Gruppe [105].
Es ist hinsichtlich der Bewertung der genannten R-Kategorien zwischen einem vitalen Tumor, der progredient in die Umgebung einwächst, und einem nach präoperativer Therapie devitalisierten Tumor zu unterscheiden.
Manche Weichgewebetumoren an den Extremitäten wachsen bevorzugt in longitudinaler Richtung. In der Literatur wird an vielen Stellen erwähnt, dass Gewebe wie Periost, Faszie, Adventitia oder Perineurium einen sichereren Rand bzgl. der Entwicklung eines Lokalrezidivs bildet [105], [147]. Hierzu existiert keine prospektiv evaluierte Evidenz. Beim Vorliegen eines nicht neoadjuvant vorbehandelten Tumors spielen der histologische Subtyp und das Grading eine entscheidende Rolle. Liposarkome infiltrieren meist nicht die genannten Strukturen, so dass diese als sichere Dissektionsschicht dienen können. Synovialsarkome oder Leiomyosarkome infiltrieren sehr wohl Umgebungsstrukturen, so dass eine marginale Resektion keine lokale Tumorkontrolle erwarten lässt. MPNST gehen von einem Nerven (z.B. N. femoralis, N. ischiadicus) aus, der mit reseziert werden muss.
Besonders häufig besteht diese Problemstellung bei großen Atypischen Lipomatösen Tumoren (ALT, entspricht G1 Liposarkom). Die Inzidenz einer Fernmetastasierung bei ALT ist sehr niedrig. Die Häufigkeit von Lokalrezidiven ist hoch, oft treten diese erst nach vielen Jahren auf. Nur in seltenen Fällen sind Patienten dadurch vital bedroht.
Es existieren mehrere Fallserien bezüglich der Resektion von ALT [166], [400], [401], [402], [403]. Die größte Fallserie mit 151 Patienten vergleicht das Vorgehen von zwei verschiedenen Referenzzentren in Italien [401]. In einem Zentrum wurden Patienten marginal R0 reseziert, im zweiten Zentrum randbildend (R1). Das 10-Jahre LRFS lag bei 82 %. Die randbildende Resektion führte zu einer erhöhten Rezidivrate. Kein Fall einer Dedifferenzierung in ein high-grade Sarkom konnte in diesem Krankengut bei 16 Lokalrezidiven nachgewiesen werden. Ähnliche Ergebnisse zeigt eine deutsche Single-Center-Studie die kein Rezidiv nach weiter Resektion und eine 7,5 % Rezidivrate nach marginaler Resektion berichtet. Bei keinem der 3 Patienten mit Rezidiv kam es zu einer Dedifferenzierung des Tumors [166]. Eine Single-Center-Studie aus Japan mit 41 Patienten zeigte bei weiter Resektion eines ALT kein Rezidiv, bei marginaler Resektion eine Rezidivrate von 10 %. Bei den 3 Rezidiven kam es in einem Fall zu einer Dedifferenzierung [402]. In einer Studie mit 25 Rezidiven zeigte ein Rezidivtumor eine Dedifferenzierung [403]. In beiden Studien kam es im Beobachtungszeitraum bei den Patienten mit Dedifferenzierung zu keiner Metastasierung.
Für hochmaligne Sarkome (Grading 2 und 3) ist das Lokalrezidivrisiko sehr viel höher als bei G1 Sarkomen. Diese Sarkome bedürfen ohnehin zumindest einer adjuvanten Strahlentherapie. In dieser Konstellation ist die Abwägung einer neoadjuvanten Therapie indiziert (siehe Kapitel 5.6.1). Bei Tumorlokalisation an kritischen Stellen mit zu erwartender hoher funktionaler Morbidität bietet sich ggf. die Option bei einem durch neoadjuvante Therapie devitalisierten Sarkom eine marginale Resektion mit kurativer (R0-) Intention vornehmen zu können.
Bei der marginalen Resektion besteht die Gefahr, über den Verbleib der reaktiven Zone Tumorzellen nicht zu entfernen [105], [145], [404]. Die reaktive Zone zeichnet sich durch eine Signalanhebung auf T2-gewichteten MRT-Aufnahmen sowie zumeist durch eine Kontrastmittelanreicherung auf kontrastverstärkten T1-gewichteten Aufnahmen aus. Sie wird auch als Pseudokapsel beschrieben und kann bis zu mehreren Zentimetern jenseits des Tumors reichen. Sie besteht typischerweise aus, durch den Expansionsdruck des wachsenden Tumors, komprimiertem Umgebungsgewebe. In dieser reaktiven Zone werden bis zu 4 cm entfernt von den makroskopischen Sarkomgrenzen Tumorzellen nachgewiesen [405].
Grabellus et al. untersuchten die Qualität der Pseudokapsel nach einer neoadjuvanten Therapie. Eine histologische „Verbesserung“ (Fibrosierung und Verbreiterung) der Pseudokapsel war bei allen neoadjuvanten Therapien zu verzeichnen, am stärksten nach ILP und Radio-Chemotherapie. Die verbesserte kapsuläre Integrität des Sarkoms führte zu einer niedrigeren Rate an LR [406]. Ohne (neo-) adjuvante Therapie führt die marginale Resektion zu einer höheren Rate an Lokalrezidiven [105], [178]. Die marginale Resektion zeigt jedoch im multimodalen Therapiekonzept eine der weiten Resektion ähnliche LR-Rate. Insbesondere der positive Effekt der Radiatio bei der marginalen Resektion auf die LR-Rate ist in mehreren Studien nachgewiesen [104], [105]. Analysen der adjuvanten Chemotherapiestudien, die auch Patienten mit marginaler Resektion einschlossen (z. B. EORTC 62931 „removal of all grossly visible tumor“) beschreiben einen positiven Effekt der adjuvanten Chemotherapie auf die LR-Rate [137]. Der zusätzliche Einsatz der Hyperthermie zur systemischen Chemotherapie nach marginaler Resektion (S3-Gruppe in der EORTC 62961-ESHO 95 Studie) führte zu einem verbesserten lokalrezidivfreien- und Gesamtüberleben [270], [353].
5.7.2 Verbesserung des Überlebens
Patienten mit Hochrisiko-Weichgewebesarkomen (siehe auch Kapitel 4.2) haben bei alleiniger Lokaltherapie ein hohes Risiko, im Verlauf Metastasen zu entwickeln und dadurch letztlich an ihrer Erkrankung zu versterben. Unter dem Aspekt einer Verbesserung des Gesamtüberlebens kommt somit einer systemischen Therapie mit dem Ziel, okkulte Metastasen frühzeitig zu behandeln vorrangige Bedeutung zu. Eine systemische Therapie kann unter dieser Zielsetzung sowohl präoperativ, also neoadjuvant, als auch postoperativ, adjuvant erfolgen.
Zur neoadjuvanten Therapie liegen die Daten von zwei randomisierten Phase III Studien vor [353], [374]. Aus der ISG-STS 1001 ergibt sich eine Evidenz hinsichtlich der Verbesserung des Überlebens durch eine Anthrazyklin plus Ifosfamid Standardtherapie gegenüber einer Histologie-angepassten Chemotherapie. Aus der EORTC 62961-ESHO 95 ergibt sich eine Evidenz hinsichtlich eines verbesserten Überlebens auch nach 10-jähriger Nachbeobachtung aus einer Kombinationschemotherapie mit regionaler Tiefenhyperthermie gegenüber der alleinigen Chemotherapie [270] (siehe Kapitel 5.5.1.2).
Zur adjuvanten Chemotherapie ist die Datenlage wesentlich komplexer, da positive Ergebnisse hinsichtlich des Überlebens aus Phase III Studien fehlen. Allerdings ergeben sich aus retrospektiven Analysen [271], [395] Hinweise, dass eine Kombinations-Chemotherapie aus Anthrazyklinen und Ifosfamid bei klar definierten Risikogruppen (G3 vs. G2) das Gesamtüberleben verbessern kann mit einer Hazard Ratio von 0,86 (CI 0,75-0,97).
Für die größte adjuvante Chemotherapie Studie, EORTC 62931 wurde mit Hilfe von Sarculator eine Reanalyse vorgenommen [407] (siehe auch Kapitel 4.2). Es zeigte sich, dass die Chemotherapie in der Patientengruppe mit dem prognostisch ungünstigsten Wert die Überlebenszeit und das Rezidivrisiko halbiert hatte (HR = 0,46, 95 % CI 0,24-0,89), während in den anderen prognostischen Gruppen kein Vorteil nachzuweisen war.
Insgesamt bestehen somit nun sowohl eine geänderte Evidenzlage, und eine besser nachvollziehbare Definition von Patienten mit Hochrisiko-Weichgewebesarkomen, um eine individuelle Aufklärung bezüglich der Datenlage und gemeinsame Therapieentscheidung im „informed consent“ zu empfehlen. Die Datenlage für die neoadjuvante Therapie (randomisierte Phase III Studie [270], Remissionsrate des Doxorubicin+Ifosfamid Arms in der EORTC 62012 Studie [408] und in der ISG1001 Studie [374] neoadjuvante Phase II Studie zur Therapie mit Trabectedin [409] ist dabei breiter als die für die Metanalysen [271] bzw. Re-Analysen auf Basis eines neuen Prognose Parameters der EORTC 62931 Studie [407] so dass hier tendenziell mehr für die präoperative Therapie spricht (s. Empfehlungen 5.85 und 5.86).
5.7.3 Patientenaufklärung
Der Text incl. der Literaturverweise ist adaptiert aus den S3-Leitlinien
„Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren“, Version 4.0, März 2020 [410] und „Früherkennung. Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms“, Version 4.4, September 2021 [74].
Durch das zunehmende Bedürfnis von Patienten nach Information und Mitbestimmung bei der Behandlung ihrer Erkrankung spielt die Wissensvermittlung und Aufklärung der Patienten eine wichtige Rolle. Deren Bedeutung ist für die Arzt-Patienten-Beziehung, den Krankheitsverlauf und die Erreichung des Therapiezieles durch zahlreiche Studien belegt [411], [412]. Eine ergebnisoffene Patientenaufklärung mit dem Ziel einer gemeinsamen (partizipativen) Entscheidungsfindung ermöglicht ein suffizientes ärztliches Handeln.
Zwei ethische Prinzipien wirken bei diesen Interaktionen: die Selbstbestimmung (Autonomie) des Patienten und die ärztliche Fürsorge [413].
Die Autonomie des Patienten ist dabei höchstes Gut. Eine Entscheidung des Patienten ist immer freiwillig und bindet ärztliches Handeln. Patienten können sich für oder gegen medizinische Maßnahmen in Diagnostik und Therapie aussprechen oder sich auch für ein „Nicht-Wissen-Wollen“ entscheiden. Damit Patienten eine Entscheidung im Sinne einer wirksamen Einwilligung („informed consent“) treffen können, sind bestehende Informationsdefizite durch den Arzt bestmöglich auszugleichen. Dem persönlichen Gespräch zwischen Patient und Arzt kommt als Grundlage für eine vertrauensvolle und respektvolle Verständigung eine besondere Bedeutung zu. Die partizipative Entscheidungsfindung hat dabei einen hohen Stellenwert („shared decision making“). Diese gilt insbesondere dann, wenn das Ergebnis einer möglichen Therapie nicht gut abgeschätzt werden kann.
Diese Überlegungen gelten selbstverständlich auch für Patienten mit Weichgewebesarkomen, bei denen es aber gilt, spezifische Problemstellungen zu berücksichtigen. So können geringfügige Unterschiede in der Lage des Tumors und im Tumorgrading erhebliche therapeutische und prognostische Auswirkungen haben, die einer besonders detaillierten Aufklärung bedürfen (z. B. Funktionseinschränkung).
Die folgende Empfehlung wurde aus der S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren“, Version 4.0, März 2020, AWMF-Registernummer 032/035OL, https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/ovarialkarzinom/ [410] adaptiert.
Die ärztliche Aufklärung des Patienten soll umfassen:
- Informationen über die Erkrankung
- erhobene Untersuchungsergebnisse
- den bisherigen Behandlungsverlauf
- Diagnose und besprochene Differentialdiagnosen
- Therapieoptionen einschließlich der zu erwartenden Nebenwirkungen und Spätfolgen sowie
- die Einschätzungen über die damit verbundenen Prognosen und den Einfluss auf die Lebensplanung und -qualität des Patienten.
- Konsens
- Starker Konsens
Alle Patienten mit einem adulten Weichgewebesarkom sollen über Möglichkeiten der Vernetzung in Selbsthilfe-/Patientengruppen informiert werden, aufgrund der Seltenheit der Erkrankung unter besonderer Berücksichtigung auch von Internet-basierten Informations- und Kommunikationsmöglichkeiten (siehe Kapitel 9.2).
- Konsens
- Konsens
Der Patient soll auf die Patienten-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patienten mit adulten Weichgewebesarkomen hingewiesen werden (siehe Kapitel 9).
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Die Aufklärung durch den Arzt sollte umfassend, wahrheitsgemäß, vollständig hinsichtlich Art der Maßnahme, Zweck, Nutzen und Risiken und insbesondere verständlich (u. a. Angaben von Häufigkeiten statt Relativprozenten) erfolgen [414], [415]. Der Hoffnung auf Heilung oder Linderung soll nicht der Weg versperrt werden. Der aufklärende Arzt hat darauf zu achten, dass seine Aufklärung entsprechend dem Behandlungsverlauf erfolgt.
Die individuelle somatische, psychische und soziale Situation, das Geschlecht, das Alter und die Komorbiditäten des Patienten sind im Rahmen der Gesprächsführung zu berücksichtigen. Dabei sind die Ängste und Sorgen, die spezifischen Belastungen, insbesondere jedoch auch der Informationsbedarf des Patienten, seine Behandlungserwartungen und seine Präferenzen vom Arzt direkt anzusprechen [416], [417], [418], [419]. Dem Wunsch des Patienten, das Gespräch oder auch weitere Gespräche gemeinsam mit einer Vertrauensperson zu führen, ist nachzukommen.
Voraussetzung hierfür ist das patientenzentrierte Gespräch. Nach folgenden Grundprinzipien soll die Vermittlung von Information und die Aufklärung des Patienten erfolgen [420], [421], [422], [423], [424]:
- Ausdruck von Empathie und aktives Zuhören
- Direktes und einfühlsames Ansprechen schwieriger Themen
- Wenn möglich, Vermeidung von medizinischem Fachvokabular, ggf. Erklärung von Fachbegriffen
- Strategien, um das Verständnis zu verbessern (Wiederholung, Zusammenfassung wichtiger Informationen, Nutzung von Graphiken u. ä.)
- Ermutigung, Fragen zu stellen
- Aufforderung sich später ergebende Fragen zu notieren und zum nächsten Gespräch mitzubringen
- Erlaubnis und Ermutigung, Gefühle, vor allem Befürchtungen und Ängste, auszudrücken
- Weiterführend Hilfe anbieten (siehe Kapitel 9.1 Psychoonkologie)
- Weiterführende Hilfe anbieten durch Miteinbezug der Onkologischen Fachpflege (oder Advanced Practice Nurse)
Allgemeine Aufklärung über die Behandlung
Der aufklärende Arzt sollte die Empfehlungen für eine Behandlungsform, insbesondere wenn eine patientenbezogene und Konsensus basierte Behandlungsempfehlung einer interdisziplinären Konferenz vorliegt, erläutern und die Prinzipien der Behandlung, deren Nutzen und Risiken darstellen. Alternative Behandlungsformen, die im Rahmen einer Teilnahme an einer klinischen Studie für den Patienten infrage kommen, sind zu erklären. Im Gespräch sind Auswirkungen auf die Lebensführung des Patienten und seine Lebensqualität zu erörtern. Hierzu zählt auch, dass Patienten über „normale und unauffällige“ Untersuchungsergebnisse und den Behandlungsverlauf informiert werden (Rückversicherung) und prognostische Informationen erhalten (Lebensplanung) [425], [426], [427].
Spezifische Aspekte der Aufklärung bei Weichgewebetumoren
Als Inhalte eines Therapieaufklärungsgesprächs sollten in jedem Fall folgende Punkte berücksichtigt werden:
Operative Therapie:
- Erklärung über das Ausmaß von Muskelresektionen und deren Konsequenz für die Funktion von Gliedmaßen, Gelenken und Organen (Kontrolle der Kniegelenksfunktion nach (Teil-)Resektion des M. quadriceps, Innenrotation des Beines nach Resektion des N. obturatorius.
- Veränderungen von Atemfunktion und Körperbild nach Resektion an den Körperhöhlen (z. B. Thoraxwand, Bauchwandrelaxation nach retroperitonealer Resektion)
- Information über Rehabilitationsmaßnahmen (z. B. funktionelles Gehtraining, Muskelaufbau) und Hilfsmittelversorgung
- Information über absehbare Einschränkungen im ausgeübten Beruf durch operative Maßnahmen (Gelenksbeweglichkeit, Minderung der groben Kraft, Verlust an Oberflächen- und Tiefensensibilität)
Multimodale Therapien:
- Aufklärung über Auswirkungen neoadjuvanter Therapieverfahren (z. B. Strahlentherapie und Wundheilung, Folgen der isolierten Extremitätenperfusion wie Lymphödem, systemische Chemotherapie in Kombination mit Tiefenhyperthermie)
- Für neoadjuvante Therapien ist insbesondere der angestrebte Vorteil im Vergleich zum primär operativen Vorgehen zu erläutern und gegen den Zeitverlust bis zur definitiven Operation abzuwägen.
- Prinzipien und Behandlungsziele einer eventuellen adjuvanten Therapie, Dauer und Durchführung der Behandlung, ihre Nebenwirkungen und mögliche Spätfolgen sowie Behandlungsmöglichkeiten der Nebenwirkungen
Strahlentherapie:
- Vorteile und Nachteile einer Strahlentherapie, wenn sie vor oder nach einer Operation vorgenommen wird (Bestrahlungsfeld präoperativ kleiner, Bestrahlungsdosis postoperativ größer, Verzögerung bis zur Operation durch Strahlentherapie von etwa 8-12 Wochen, Auswirkungen auf Gelenksbeweglichkeit und Lymphödem durch Strahlendosis und Bestrahlungsfeld.
Allgemeine Aspekte der Therapie:
- Teilnahme an klinischen Studien: Prinzipien und angestrebte Behandlungsziele, Erläuterung vor allem des Entwicklungsstatus neuer Medikamente (Phase I, II, III) und des Sponsors der Studie (Investigator initiiert, akademische Arbeitsgruppe, Industrieller Auftraggeber)
- Dauer und Durchführung der Therapie insgesamt: bisher bekannte Wirkungen und Nebenwirkungen, Spätfolgen, Besonderheiten (Monitoring, zusätzliche Maßnahmen, Mitwirkung, Datenspeicherung und -verarbeitung)
- Sonstige: Möglichkeiten der Prophylaxe und Behandlung therapiebedingter Nebenwirkungen (z. B. vorzeitige Menopause, Emesis, Neurotoxizität, Lymphödem, Hautveränderungen bei Strahlentherapie etc.), Notwendigkeit der Nachsorge,
- Möglichkeiten der psychoonkologischen Unterstützung sowie Leistungen der Selbsthilfegruppen, Aspekte der Eigenverantwortung und Mitwirkung (z. B. Mitteilung von Symptomen und Problemen, Therapiecompliance) [428], [429], [430].
- Abklärung eines genetischen Risikos
- Möglichkeit der speziellen pflegerischen Unterstützung zur Prophylaxe und komplementären pflegerischen Maßnahmen bei Nebenwirkungen der Therapie durch die Onkologische Fachpflege (oder Advanced Practice Nurse).
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