6. Therapie des isolierten Lokalrezidivs – Adulte Weichgewebesarkome
6.1 Häufigkeit und Prognose
Lokale Rezidive von Weichgewebesarkomen weisen im Vergleich zur Primärbehandlung eine höhere Neigung zu erneuten lokalen Rezidiven und eine tendenziell höhere Fernmetastasierungsrate auf.
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Es liegen keine Ergebnisse von prospektiv randomisierten Studien zur lokalen Therapie von lokalen Rezidiven von Weichgewebesarkomen vor.
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Hintergrund
Die Häufigkeit von lokalen Rezidiven ist am besten für Sarkome der Extremitäten dokumentiert. In spezialisierten Zentren liegt diese in Kollektiven, die nach 1995 behandelt wurden im Regelfall unterhalb von 15 % [155]. Bei Lokalisation am Körperstamm oder retroperitoneal werden höhere Lokalrezidivraten berichtet [319]. Lokalrezidive werden am häufigsten in den ersten 2 Jahren nach Abschluss der Primärtherapie beobachtet. In diesem Zeitraum treten nach Eilber et al. [431] 65 % aller Lokalrezidive auf und innerhalb von 4 Jahren ca. 90 %. Das höchste Risiko für ein Lokalrezidiv besteht übereinstimmend nach den Ergebnissen multivariater Analysen aus mehrerer Datenbanken nach marginalen und intraläsionalen Resektionen [134], [155], [314], [432]. Tumorgröße, Grading und Tumorlokalisation (bei Extremitätensarkomen) waren in diesen Datenbanken dagegen nur in der univariaten Analyse signifikante Risikofaktoren.
In der Datenbank des MSKCC waren multivariat auch das Alter über 50 Jahre, Lokalrezidive in der Vorgeschichte und der histologische Subtyp eines MPNST mit einem erhöhten Lokalrezidivrisiko verbunden [134]. Die Prognose von Patienten mit Lokalrezidiven ist nicht in allen Datenbanken signifikant schlechter als nach der Therapie des Primärtumors. In den multivariaten Analysen zeigten sich die Raten der Fernmetastasierung nach Lokalrezidiv nur gering erhöht. Die Daten der Scandinavian Sarcoma Group belegen, dass zwar eine statistische Korrelation besteht, jedoch ein kausaler Zusammenhang nicht hergestellt werden kann, da andere Prognosefaktoren für eine Metastasierung wie initiale Tumorgröße und vor allem das Grading entscheidend einfliessen [161]. Kurze Intervalle (<2 Jahre) bis zum Auftreten des Lokalrezidivs sind mit einer ungünstigeren Prognose verbunden [433]. Daher ist bei einem isolierten Lokalrezidiv eine konsequente Lokaltherapie ebenso wichtig wie in der Primärtherapie.
6.2 Allein chirurgisch vorbehandelte Lokalrezidive
6.2.1 Operative Therapie
Wenn keine prä- oder postoperative Strahlentherapie oder medikamentöse Tumortherapie während der Primärbehandlung erfolgt ist, sollen lokale Rezidive von Weichgewebesarkomen diagnostisch und chirurgisch nach den gleichen Empfehlungen wie bei einer Primärtherapie behandelt werden.
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Hintergrund
Die Kriterien der operativen Therapie des Lokalrezidives unterscheiden sich nicht von denen in der Primärbehandlung. In den einigen Fällen liegt nach vorausgegangenen plastisch-rekonstruktiven Eingriffen allerdings eine komplexere lokale Situation vor. Die Rate erneuter lokaler Rezidive ist dementsprechend selbst nach Erreichen einer R0-Resektion etwas höher als in der Primärtherapie [134], [432].
Wie bei der Chirurgie in der primären Situation ist die Prognose von Patienten mit lokalen Rezidiven wesentlich besser, wenn eine R0-Resektion gelingt [433], [434]. Das Ziel einer Chirurgie beim isolierten Lokalrezidiv ist daher, ebenso wie in der Primärbehandlung, das Erreichen einer R0-Resektion. Ist trotz neoadjuvanter Therapien (siehe nächsten Absatz) keine komplette Resektion erreichbar, kann bei ungünstig gelegenen Rezidiven im Bereich der Extremitäten auch eine Amputation sinnvoll sein.
6.2.2 Präoperative / neoadjvante Therapien (ohne Vortherapie)
Bei Lokalrezidiven von nicht neoadjuvant oder adjuvant vorbehandelten Weichgewebesarkomen soll ein multimodales Therapiekonzept in einem interdisziplinären Sarkomboard festgelegt werden.
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Hintergrund
Bei primär nur marginal resektablen und hoch malignen Lokalrezidiven wurde der Stellenwert neoadjuvanter Therapien nicht systematisch untersucht (Strahlentherapie, Chemotherapie +/- Hyperthermie, isolierte Extremitätenperfusion). In einigen der Studien zu diesen Fragestellungen wurden in kleinen Fallzahlen auch zuvor nicht neoadjuvant oder adjuvant behandelte Fälle mit lokalen Rezidiven nach alleiniger Chirurgie eingeschlossen [270], [326], [374]. Der Vorteil einer neoadjuvanten Chemotherapie in Kombination mit Hyperthermie im Vergleich zu einer alleinigen neoadjuvanten Chemotherapie war in der Subgruppe der Lokalrezidive in Bezug auf das DFS und Gesamtüberleben genauso groß wie bei einer primären Therapie [270], [374]. Bei Gronchi et al. [374] (neoadjuvante Chemotherapie) und O’Sullivan et al. [326] (präoperative Strahlentherapie) wurden die Ergebnisse bei den Lokalrezidiven nicht separat berichtet. Da lokale Rückfälle mit einem erhöhtem erneuten Rückfallrisiko einhergehen und seltener R0-resektabel sind als Primärfälle, erscheint es plausibel anzunehmen, dass der Nutzen neoadjuvanter Therapieverfahren beim Lokalrezidiv eher noch höher ist als in der primären Situation. Die Möglichkeit eines multimodalen Therapiekonzepts sollte daher im interdisziplinären Sarkomboard überprüft werden.
Für die in akkreditierten Zentren verfügbare hypertherme isolierte Extremitätenperfusion (TN-ILP) mit rhTNF-alpha und Melphalan konnten in Fallserien von bis zu 208 Patienten Ansprechraten von bis zu 85 % (definiert als mehr als 90 % Tumornekrose im Resektat) erreicht werden [371], [435]. Bei Patienten mit in den meisten Fällen nur noch mittels Amputation komplett resektablen Rezidiven betrug die Amputationsrate nach 5 Jahren etwa 20 % und war damit höher als bei Patieten mit der gleichen Behandlung beim Primärtumor [354]. Eindeutig ist, dass die Ergebnisse der TNF-ILP ungünstiger sind bei Patienten mit Rezidivtumor [435]. Besonders zu berücksichtigen ist, dass Effektivität und Toxizität durch eine vorausgegangene Strahlentherapier negativ beeinflusst werden [436], [437]. Relevante akute Toxizitäten wurden bei ca. 10 % der Patienten nach TNF-ILP berichtet. Die späten Toxizitäten sind abhängig vom Operationsausmaß. Insbesondere das Frakturrisiko bei Perioststripping im Rahmen der Resektionsoperation ist relevant [169]. Auch die Rate und das Ausmass eines Lymphödems wird durch die additive Toxizität von TNF-ILP (lymphodynamische Insuffizienz) und postoperativer adjuvanter Strahlentherapie beeinflusst.
6.2.3 Strahlentherapie (ohne vorhergehende Strahlentherapie)
Bei lokalen Rezidiven von gering differenzierten (G2-3) oder >5 cm großen Weichgewebesarkomen in nicht vorbestrahlten Geweben an Extremitäten oder am Körperstamm soll eine prä- oder postoperative Strahlentherapie erfolgen.
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Bei lokalen Rezidiven von retroperitoneal gelegenen Liposarkomen kann eine präoperative Strahlentherapie erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Die Effekte einer präoperativen oder postoperativen Strahlentherapie wurden bei nur chirurgisch vorbehandelten Lokalrezidiven nicht explizit in randomisierten Studien überprüft. Allerdings wurden in den randomisierten Studien zum Effekt einer präoperativen oder postoperativen perkutanen Strahlentherapie [189], [326], [328] und einer postoperativen Brachytherapie [314] in der Primärtherapie auch kleinere Fallzahlen von Patienten mit rein chirurgisch vorbehandelten Lokalrezidiven behandelt. Die Ergebnisse für die im Lokalrezidiv behandelten Patienten wurden nicht separat publiziert, auch nicht als Subgruppenanalyse. Es gibt keinen Grund anzunehmen, dass bei fehlender Vorbestrahlung der positive Effekt einer Strahlentherapie auf die lokale Rückfallrate anders einzuschätzen ist als in der Primärbehandlung. Sofern keine Strahlentherapie bei der primären Behandlung erfolgt ist, soll diese bei Lokalrezidiven im Bereich der Extremitäten und des Körperstammes eingesetzt werden. Aufgrund des gegenüber einer Primärbehandlung nachgewiesenen erhöhten Risikos [134], [432] für ein erneutes Lokalrezidiv, sollte die Indikation zur einer postoperativen Strahlentherapie auch gut differenzierter (G1) Weichgewebesarkome <5 cm großzügiger gestellt werden als in der Primärsituation.
Bei lokalen Rezidiven von nicht vorbestrahlten retroperitonealen Weichgewebesarkomen ist die Datenlage äußerst begrenzt. Allerdings ist es plausibel anzunehmen, dass wie in der Primärbehandlung insbesondere Liposarkome von einer präoperativen Strahlentherapie profitieren (50,4 Gy in 28 Fraktionen als IMRT) [264]. Es ist allerdings zu berücksichtigen, dass aufgrund der möglicherweise narbig im ehemaligen Operationsgebiet fixierten Dünndarmschlingen die Nebenwirkungsrate der präoperativen Strahlentherapie höher sein kann. Für das operative Vorgehen bedeutet dies ein höheres Risiko von Komplikationen nach eventueller Darmresektion im bestrahlten Gebiet, da die Bestrahlungsdosis sich weniger auf mobile Darmschlingen verteilt.
6.2.4 Adjuvante Chemotherapie (ohne vorherige Chemotherapie)
In den Studien zur adjuvanten Chemotherapie wurden in Subkollektiven auch Patienten mit nur chirurgisch vorbehandelten Lokalrezidiven behandelt [271]. Diesbezügliche Subgruppenanalysen liegen aus den meisten Studien nicht vor. Es erscheint jedoch plausibel, zumindest den gleichen (geringen) Nutzen in Bezug auf das Gesamtüberleben für die adjuvante Chemotherapie in der Rezidivsituation anzunehmen. Daher ist es ratsam Patienten mit großen, hochmalignen Rezidiven im Bereich der Extremitäten über den potentiellen Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie zu informieren.
6.3 Therapie nach präoperativer/neoadjuvanter oder adjuvanter Therapie
Für eine erneute perkutane Strahlentherapie in bereits bestrahlten Geweben sprechen folgende Faktoren:
- Intervall bis zum Rezidiv >2 Jahre
- Geringe Spätfolgen der vorangegangenen Strahlentherapie (Fibrose, Atrophie, Bewegungseinschränkung)
- Hochmalignes Sarkom (Grading 2-3)
- Knappe Resektionsränder bzw. R1/R2 Resektion oder zu erwartende knappe Resektionsränder bzw. R1/R2 Resektion
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Bei einer Re-Bestrahlung sollten konformale Bestrahlungstechniken eingesetzt werden:
- Brachytherapie (intraoperative Einlage der Katheter)
- Intraoperative Strahlentherapie mit Elektronen (IOERT)
- Perkutan: IMRT oder VMAT mit IGRT
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Lokalrezidive bei oligometastasierten Patienten sollten nach den gleichen Empfehlungen behandelt werden wie nicht metastasierte Patienten, vorausgesetzt alle Fernmetastasen können chirurgisch oder mit lokal ablativen Verfahren behandelt werden.
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Hintergrund
Nach neoadjuvanten (Extremitätenperfusion, Radiatio, Chemotherapie mit Hyperthermie) oder adjuvanten Vortherapien (Strahlentherapie), insbesondere nach Strahlentherapie, sind die Ausgangsbedingungen für die Resektion von lokalen Rezidiven oft deutlich ungünstiger als in der Primärtherapie. Höhere lokale Komplikationsraten nach erneuter operativer Therapie sind in diesen Fällen typisch [434]. Es liegen nur die Ergebnisse kleinerer, heterogen behandelter Fallsammlungen vor [256], [433], [434], [436], [437], [438], [439], [440], [441], [442], [443], [444], [445], [446], [447], [448], [449], [450].
Einigkeit herrscht unter den Autoren, dass auch bei nicht allein chirurgisch vorbehandelten Rezidiven eine operative Behandlung mit dem Ziel einer R0-Resektion angestrebt werden sollte. Die Rate von R0-Resektionen ist deutlich niedriger als in der Primärbehandlung und auch die Häufigkeit erneuter lokaler Rezidive trotz R0-Resektion liegt ebenfalls erheblich höher. Die berichteten erneuten Lokalrezidivraten liegen selbst nach R0-Resektion zwischen 15 % bis über 50 %, obwohl bei der Majorität der Patienten auch zusätzlich neoadjuvante oder adjuvante Therapien (Strahlentherapie, Chemotherapie +/- Hyperthermie) und/oder eine intraoperative Strahlentherapie oder eine Brachytherapie eingesetzt wurden. Mitverursachend hierfür ist die Tatsache, dass überwiegend G2/G3 Sarkome an der Häufigkeit der Lokalrezidive beteiligt sind, die ohnehin eine ungünstigere Tumorbiologie aufweisen. Untersuchungen zu den vorgenannten Therapieverfahren in Kombination mit Chirurgie oder zur alleinigen Resektion fehlen entweder vollkommen oder sind aufgrund nicht einschätzbarem Bias nicht verwertbar.
Eine erneute prä- oder postoperative perkutane Strahlentherapie beim Lokalrezidiv ist zwar nicht mit einem erhöhten Risiko akuter radiogener Nebenwirkungen verbunden, aber das Risiko von Wundheilungskomplikationen nach präoperativer Strahlentherapie und von Grad III-IV Spättoxizitäten, wie Fibrosen und Nekrose, ist mit 20 % - 50 % erhöht [433], [441], [442]. Allerdings liegen experimentelle und klinische Daten vor, dass die Re-Toleranz der bestrahlten Gewebe gegenüber erneuter Strahlentherapie 1-2 Jahre nach der 1. Strahlentherapie wieder 50 % - 90 % der Toleranz unbestrahlter Gewebe erreicht [451]. Insbesondere wenn die erste Strahlentherapie keine gravierenden Spätfolgen hinterlassen hat und länger als 1 Jahr zurückliegt, sowie das vorbestrahlte Gebiet reseziert wurde, kann daher eine erneute Strahlentherapie mit nur leicht erhöhtem Komplikationsrisiko erfolgen. Da aus der Therapie in der Primärsituation bekannt ist, dass eine präoperative Strahlentherapie mit 50 Gy in 25 Fraktionen gleichwertig ist mit postoperativ 66 Gy in 33 Fraktionen, ist es sinnvoll bei einer geplanten perkutanen Re-Bestrahlung diese präoperativ durchzuführen, zumal bei präoperativer Bestrahlung das bestrahlte Volumen auch noch kleiner gehalten werden kann [326], [327]. Insbesondere an der unteren Extremität kommt es nach präoperativer Strahlentherapie allerdings vermehrt zu Wundheilungsstörungen.
In kleineren Fallserien wurde zusätzlich oder alleinig auch die intraoperative Strahlentherapie eingesetzt, insbesondere für Regionen, in denen nur eine marginale Resektion möglich war. Aufgrund des kleinen Bestrahlungsvolumens ist die Toxizität relativ gering. Allerdings wurden auch erhöhte Raten von Wundinfektionen, Seromen und bei direkter Bestrahlung größerer Nerven auch Nervenschädigungen berichtet [438], [446].
Etwas mehr Berichte liegen zur adjuvanten Brachytherapie mittels intraoperativer Einlage von Hohlkathetern vor. In erfahrener Hand lassen sich damit hoch konformal angepasste Dosisverteilungen erreichen. Die Toxizität ist gegenüber der einer Primärbehandlung ebenfalls erhöht, wobei Wundheilungsstörungen und Infektionen vermehrt berichtet wurden [438], [439], [444], [445].
Bei nur strahlentherapeutisch vorbehandelten Patienten mit Lokalrezidiven kann eine neoadjuvante Chemotherapie auch in Kombination mit Hyperthermie ohne wesentlich erhöhte akute Toxizität im Vergleich zur Primärbehandlung durchgeführt werden. Die wenigen sehr kleinen Fallserien weisen auf eine erhöhte Komplikationsrate der nachfolgenden Chirurgie hin [452], [453].
Die Kombination von neoadjuvanter Chemotherapie mit Hyperthermie und Re-Bestrahlung ist nach den Ergebnissen in wenigen kleinen Patientenkollektiven ebenfalls mit einer zwar gegenüber der Primärbehandlung erhöhten, aber vertretbaren Toxizität anwendbar [334], [335], [336], [454].
Welche der beschriebenen Verfahren zur Anwendung kommen sollten hängt von der individuellen Situation, der Verfügbarkeit und der Erfahrung an den Zentren ab und sollte im Sarkomboard interdisziplinär besprochen werden.
Bei bis zu 30 % der Lokalrezidive wird eine synchrone oder vorausgegangene Fernmetastasierung gefunden [450]. Beim Vorliegen einer Oligometastasierung besteht für einen kleineren Teil der Patienten noch eine kurative Chance [455]. Daher erscheint es sinnvoll, die Lokalrezidive bei Patienten nach den gleichen Prinzipien zu behandeln wie bei nicht metastasierten Patienten.
Bei einem Teil der Patienten liegen die lokalen Rezidive so ungünstig oder sind so ausgedehnt, dass, unabhängig davon welche Vortherapie erfolgt ist, eine komplette Resektion mit vertretbarer Morbidität bzw. mit vertretbarem Operationsrisiko nicht möglich ist. In kleineren Fallserien konnte gezeigt werden, dass sich auch ohne Resektion oder in seltenen Fällen auch nach inkompletter Resektion mit konservativen Therapien (Strahlentherapie, Systemtherapien, Chemo- oder Strahlentherapie +/- Hyperthermie) ein guter palliativer Effekt erreichen lässt. In der Subgruppe der kleineren Rezidive (<5-10 cm) kann hierdurch auch eine langfristige lokale Tumorkontrolle erreicht werden [334], [335], [336]. Bei Patienten mit multiplen Fernmetasen kann eine lokale Behandlung eines zusätzlichen (symptomatischen) Lokalrezidivs helfen, vor allem, wenn lokale Komplikationen drohen. Die genannten Therapieoptionen können eine palliativ-medizinische Versorgung sinnvoll ergänzen und interdisziplinär diskutiert werden.
6.3.1 Präoperative Chemotherapie
Beim resektablen, isolierten Lokalrezidiv eines nicht chemotherapeutisch leitliniengerecht vorbehandelten Sarkoms mit hohem Risiko (G2/3) und chemosensiblem Subtyp kann eine präoperative Chemotherapie erfolgen.
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Beim resektablen, isolierten Lokalrezidiv eines chemotherapeutisch leitliniengerecht vorbehandelten Sarkoms sollte keine zusätzliche präoperative Chemotherapie erfolgen.
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- Starker Konsens
Beim isolierten und nicht-resektablen Lokalrezidiv soll eine multidisziplinäre Therapieentscheidung getroffen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Wenn beim isolierten und nicht-resektablen Lokalrezidiv eine systemische Therapie durchgeführt wird, sollte bei chemosensitivem Subtyp und zu erwartender Resektabilität im Falle einer Tumorverkleinerung oder symptomatischer Erkrankung mit hohem Behandlungsdruck eine Anthrazyklin-basierte Kombinationstherapie eingesetzt werden. Andernfalls erfolgt die Wahl der Chemotherapeutika in Analogie zur metastasierten Situation.
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Hintergrund
Beim Auftreten eines isolierten Lokalrezidivs unterscheidet sich das Vorgehen zwischen dem als R0-resektabel und dem als nicht-R0-resektabel eingeschätzten Lokalrezidiv. Beim resektablen Lokalrezidiv gibt es keinen nachgewiesenen Nutzen für den Einsatz einer systemischen Therapie zusätzlich zur Tumorresektion. Dies trifft sowohl für die prä- als auch postoperative Situation zu. Studien zum Stellenwert der Systemtherapie beim lokalisierten Weichgewebesarkom liegen nur für die Primärtumoren vor (siehe Kapitel 5.6). Demnach kann beim bislang nicht-chemotherapeutisch vorbehandelten Lokalrezidiv und Erfüllen der Hochrisikokriterien (T2, G2/3) der Einsatz einer präoperativen Chemotherapie als Einzelfallentscheidung erwogen werden. In allen anderen Fällen wird lediglich die Resektion des Lokalrezidivs empfohlen [86].
Der Stellenwert der Strahlentherapie bleibt davon unberührt und wird in Kapitel 5.4 beschrieben. Eine retrospektive Studie von Gustafson et al. von 1993 beschreibt ein metastasenfreies Langzeitüberleben nach alleiniger Resektion und Radiotherapie bei einem isolierten Lokalrezidiv, bezieht sich aber vor allem auf Patienten mit kleineren low-grade Tumoren [456].
Patienten mit einem Lokalrezidiv weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Fernmetastasen auf und benötigen daher eine engmaschige Nachsorge [457]. Beim nicht-resektablen Lokalrezidiv richten sich die Therapiegrundsätze nach dem Vorgehen beim metastasierten Weichgewebesarkom (siehe Kapitel 7.1).
6.3.2 Additive Chemotherapie
Nach vollständiger Resektion eines isolierten und nicht chemotherapeutisch leitliniengerecht vorbehandelten Lokalrezidivs mit hohem Risiko kann eine additive Chemotherapie erfolgen.
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- Starker Konsens
Nach nicht vollständiger Resektion eines isolierten Lokalrezidivs, unabhängig ob leitliniengerecht chemotherapeutisch vorbehandelt oder nicht, soll eine multidisziplinäre Therapieentscheidung getroffen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Literaturhinweise
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