7. Therapie der metastasierten Erkrankung – Adulte Weichgewebesarkome

Version 1.1 · Juni 2022 · AWMF 032-044OL
Leitlinienprogramm Onkologie · Deutsche Krebsgesellschaft · Deutsche Krebshilfe · AWMF

Die Heterogenität von Weichgewebesarkomen unterstreicht die Notwendigkeit zur Selektion aus den zur Verfügung stehenden medikamentösen Substanzen. Tabelle "Sarkomsubgruppen, die als Chemotherapie-empfindlich gelten" zeigt Chemotherapie-empfindliche Weichgewebesarkome, die mit klassischer Chemotherapie behandelt werden können.

Tabelle 10: Sarkomsubgruppen, die als Chemotherapie-empfindlich gelten

Sarkomgruppe	Sarkomsubtyp	ICDO-Code	Bemerkungen
Gefäßtumoren	Epitheloide Hämangioendotheliome	9133/3	Keine Standard-Chemotherapie, s. Subtypen-spezifische Behandlung
	Angiosarkom	9120/3
Gastrointestinale Stromatumoren		8936/3	s. Subtypen-spezifische Behandlung
Nervenscheidentumoren	MPNST	9540/3
	Maligner Triton Tumor	9561/3
Tumoren unklarer Differenzierung	Synovialsarkom	9040/3
	Epitheloides Sarkom	8804/3	Keine Standard-Chemotherapie, s. Subtypen-spezifische Behandlung
	Extraskeletales myxoides Chondrosarkom	9231/3	Keine Standard-Chemotherapie, s. Subtypen-spezifische Behandlung
	Extraskeletales Ewing Sarkom	9364/3	Analog der Therapie beim ossären Ewing-Sarkom
	Desmoplastischer klein- und rundzelliger Tumor	8806/3	Keine Standard-Chemotherapie, s. Subtypen-spezifische Behandlung
Undifferenzierte / Nicht-klassifizierte Sarkome	Undifferenziertes Spindelzellsarkom	8801/3
	Undifferenziertes pleomorphes Sarkom	8802/3
	Undifferenziertes Rundzellsarkom	8803/3
	Undifferenziertes epitheloides Sarkom	8804/3
	Undifferenziertes Sarkom NOS	8805/3
Adipozytäre Sarkome	Dedifferenziertes Liposarkom	8858/3
	Myxoides Liposarkom	8852/3
	Pleomorphes Liposarkom	8854/3
Fibroblastische / Myofibroblastische Sarkome	Maligne solitäre fibröse Tumoren	8815/3	Keine Standard-Chemotherapie, s. Subtypen-spezifische Behandlung
	Adultes Fibrosarkom	8810/3	Abzugrenzen vom infantilen Fibrosarkom, hier NTRK-Fusion häufig
	Myxofibrosarkom	8811/3
Tumoren der glatten Muskulatur	Leiomyosarkom	8890/3
Tumoren mit skelettmuskulärer Differenzierung	Embryonales Rhabdomyosarkom	8910/3	analog pädiatrischem RMS-Protokoll
	Pleomorphes Rhabdomyosarkom	8901/3	analog pädiatrischem RMS-Protokoll

Zur medikamentösen Behandlung dieser Entitäten steht aktuell eine Reihe von zugelassener und nicht-zugelassener Substanzen zur klinischen Anwendung zur Verfügung. Tabelle "Liste der empfohlenen Substanzen zur medikamentösen Therapie" listet die Substanzen alphabetisch sowie ihre Zulassungen auf.

Tabelle 11: Liste der empfohlenen Substanzen zur medikamentösen Therapie der Weichgewebesarkome nach Zulassung und klinischem Einsatz

Substanz	Klinischer Einsatz	Zulassung	Nutzenbewertung
Dacarbazin (DTIC)	Vorbehandelte Patienten*	Weichgewebesarkom	-
Docetaxel	Nur in Kombination	-	-
Doxorubicin	Erstlinie	Weichgewebesarkom	-
Liposomales Doxorubicin	Erstlinie	-	-
Eribulin	Vorbehandelte Patienten	Liposarkom nach Anthrazyklin	Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen¹
Gemcitabin	Vorbehandelte Patienten	-	-
Ifosfamid	Vorbehandelte Patienten*	Weichgewebesarkom	-
Pazopanib	Vorbehandelte Patienten	Nicht-adipozytische Weichgewebesarkome nach Anthrazyklin	-
Trabectedin	Vorbehandelte Patienten	Weichgewebesarkome nach Anthrazyklin +/- Ifosfamid	-

* Als Kombinationspartner zur Erstlinientherapie geeignet

1 Für Patienten, für die Dacarbazin eine geeignete Therapieoption darstellt. Für andere Patienten: ein Zusatznutzen ist nicht belegt (BAnz AT 27.12.2016 B2) [458]

7.1 Systemtherapie

7.1 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Bei Patienten mit lokal nicht therapierbarer, lokaler oder metastasierter Erkrankung sollte eine leitliniengerechte systemische Therapie durchgeführt werden.

Konsens: Starker Konsens

7.2 Zielsetzung der medikamentösen Therapie

7.2.1 Erstlinientherapie

7.2 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Die Wahl der Systemtherapie soll unter Berücksichtigung von Toxizität und Zielsetzung als Doxorubicin-Monotherapie oder Anthrazyklin-haltige Kombinationstherapie erfolgen.

Konsens: Starker Konsens

Die Auswahl der geeigneten Systemtherapie beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Weichgewebesarkom unterliegt der individuellen Therapiesituation. In der Erstlinie stehen verschiedene Anthrazyklin-basierte Optionen zur Verfügung, die anhand Ihrer Vor- bzw. Nachteile für die geeignete Patientenpopulation ausgesucht werden sollen. Abbildung "Übersicht der verfügbaren Optionen als Mono- oder Kombinationstherapie" zeigt eine Übersicht zu den verfügbaren Optionen als Einzel- oder Kombinationstherapie. Details zu den verschiedenen Regimen finden sich im Hintergrundtext.

Übersicht der verfügbaren Optionen als Mono- oder Kombinationstherapie

Nach Versagen der Erstlinientherapie soll eine Folgetherapie angeboten werden. Aktuell stehen verschieden Folgetherapien zur Auswahl, die in Abbildung "Folgetherapie" abgebildet werden. Eine spezifische Sequenz kann nicht definiert werden, so dass die Auswahl der geeigneten Therapie gemäß patientenindividueller Faktoren ausgewählt werden kann (Tabelle "Zugelassene Substanzen" und Tabelle "Zugelassene Substanzen, Indikation und Bewertung des Zusatznutzens").

Folgetherapie beim fortgeschrittenen oder metastasierten Weichgewebesarkom

Tabelle 12: Zugelassene Substanzen für die medikamentöse Therapie und deren Wirkmechanismen (Stand 2021)

Substanz	Wirkmechanismus
Dacarbazin (DTIC)	Hemmung der DNA-Synthese durch alkylierenden Effekt
Doxorubicin	Inhibitor der Topoisomerase II
Epirubicin	Hemmung der DNA- und RNA-Polymerase
Entrectinib	Inhibitor der Tropomyosin-Rezeptor-Kinasen (TRK)
Eribulin	Verhinderung der Tumorzellreplikation durch die Bindung an Tubuline
Ifosfamid	DNA-Alkylierung: Verhinderung der Zellreplikation
Larotrectinib	Inhibitor der Tropomyosin-Rezeptor-Kinasen (TRK)
Pazopanib	Inhibitor multipler Tyrosinkinasen
Trabectedin	Blockierung der DNA-Bindung, Transkriptionshemmung und Eingriff in DNA Reparaturmechanismen

Tabelle 13: Zugelassene Substanzen, Indikation und Bewertung des Zusatznutzens durch den G-BA

[458], [459], [460]

Substanz	Indikation	Zusatznutzen
Entrectinib	Erwachsene und pädiatrische Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit soliden Tumoren, die eine neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)-Genfusion aufweisen, bei denen eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung vorliegt oder eine Erkrankung, bei der eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt, und die zuvor keinen NTRK-Inhibitor erhalten haben und für die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung stehen.	Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
Eribulin	Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem Liposarkom, die vorher wegen einer fortgeschrittenen oder metastasierten Tumorerkrankung eine Anthrazyklin-haltige Chemotherapie (sofern sie geeignet war) erhalten haben.	Bei Dacarbazin als geeignete Therapieoption: Anhaltspunkt für beträchtlichen Zusatznutzen Bei anderen Therapieoptionen: Kein Zusatznutzen belegt
Larotrectinib	Erwachsene und pädiatrische Patienten mit soliden Tumoren mit einer neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)-Genfusion, bei denen eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung vorliegt oder eine Erkrankung, bei der eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt, und für die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung stehen.	Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

7.2.1.1 Monotherapie

7.3 · Evidenzbasierte Empfehlung 2021

Bei Patienten mit Indikation zur Monotherapie soll eine Behandlung mit Doxorubicin erfolgen.

Empfehlungsgrad

A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht

Evidenzlevel

⊕⊕⊕⊝

Gesamtüberleben (medianes Follow-up: 8,6 Monate)

⊕⊕⊕⊝

Progressionsfreies Überleben (Re-Analyse, medianes Follow-up: 6,2 Monate)

Konsens

Starker Konsens

Literatur

[408] [461] [462] [463] [464] [465] [466] [467]

Hintergrund

Eine Verbesserung der Effektivität oder des Gesamtüberlebens durch die Hinzunahme von weiteren Chemotherapeutika konnte bislang im Rahmen von Histologie-agnostischen Studien nicht erzielt werden [408], [461], [462], [463], [464], [465], [466] [467], [468].

Es konnte für keine andere chemotherapeutische Substanz eine Überlegenheit gegenüber Doxorubicin nachgewiesen werden [469], [470], [471], [472], [473]. Doxorubicin ist darüber hinaus der Kombination Gemcitabin/Taxotere bei Grad 2/3 Sarkomen in einer randomisierten Studie gleichwertig und hinsichtlich der Toxizität günstiger [474].

In einer nicht-vergleichenden randomisierten Phase II-Studie wies liposomales Doxorubicin hinsichtlich der Remissionsrate und des progressionsfreien Überlebens (PFS) eine dem Doxorubicin vergleichbare Effektivität auf und erscheint als Alternative gerechtfertigt. Die Studie war zu klein, um eine Aussage bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) treffen zu können [475].

Epirubicin wurde in zwei Arbeiten randomisiert untersucht und wies vergleichbare Effektivitätsdaten (Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben) und Toxizitätsprofile im Vergleich zu Doxorubicin auf [476], [477]. Epirubicin stellt somit eine Alternative zu Doxorubicin dar.

Für Aldoxorubicin legte eine randomisierte Phase II Studie einen Vorteil für das PFS gegenüber Doxorubicin nahe (8,3 vs. 4,6 Monate) [478], die daran angelehnte Phase III-Studie, die allerdings bei vorbehandelten Patienten gegenüber „Physician‘s Choice“ verglichen wurde, konnte diesen Vorteil nicht bestätigen [479].

Olaratumab wurde in Kombination mit Doxorubicin (experimenteller Arm) im Rahmen einer Phase II-Studie randomisiert gegen Doxorubicin als Monotherapie verglichen. Es zeigte sich ein signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben für Patienten im experimentellen Arm von 26,5 vs. 14,7 Monaten [480]. In der Studie wurden seltene Sarkomsubgruppen teilweise nur in einen Studienarm eingeschlossen. Es fand sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Remissionsrate oder des progressionsfreien Überlebens. Die Kombination war mit einem erhöhten Risiko für °IV Nebenwirkungen (42 % vs. 31 %) assoziiert. Aufgrund des außergewöhnlich deutlichen Überlebensvorteils erfolgte eine konditionale Zulassung von Olaratumab [481]. Die nachfolgende Phase III Studie (ANNOUNCE) konnte allerdings den primären Endpunkt einer Verlängerung des Gesamtüberlebens weder in der Gesamtpopulation noch in der Subpopulation der Leiomyosarkome erreichen [482]. Die Zulassung für Olaratumab als Wirkstoff des Arzneimittels Lartruvo® wurde am 19. Juli 2019 wegen erwiesener Unwirksamkeit durch die Europäische Kommission widerrufen.

Wenn der diagnostische Nachweis für NTRK-Fusionen gesichert ist, stehen für Patienten im metastasierten Stadium/nicht operablem Stadium mit Larotrectinib und Entrectinib zugelassene Substanzen zur Verfügung.

7.2.1.2 Kombinationstherapie

7.4 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Bei Patienten mit Indikation zur Kombinationschemotherapie (hoher Behandlungsdruck bei rascher Progression oder symptomatischer Erkrankung) soll eine Anthrazyklin-basierte Chemotherapie-Kombination erfolgen.

Konsens: Starker Konsens

7.5 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Bei Patienten mit Leiomyosarkomen oder Liposarkomen kann eine Kombinationstherapie mit Doxorubicin und Dacarbazin verabreicht werden.

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund

Die Subgruppenanalyse der EORTC 62012-Studie [483] ergab einen hochsignifikanten Vorteil der Kombination gegenüber der Monotherapie hinsichtlich der objektiven Remissionsrate (26 % vs. 14 %; p < 0,0006) und ein verbessertes PFS (HR 0,74, 95 % CI 0,60-0,90; p = 0,003) bei allen untersuchten histologischen Sarkomtypen mit der Ausnahme von Liposarkomen. Diese waren allerdings nicht weiter unterdifferenziert worden. Daher sollte bei Patienten mit hohem Behandlungsdruck (rasche Progression oder symptomatische Erkrankung) eine Kombinationstherapie angeboten werden. Dies trifft auch für Patienten zu, bei denen eine potentielle Resektabilität (nur ein betroffenes Organsystem) von Metastasen vorliegt.

Bei Patienten mit undifferenzierten Sarkomen (UPS) legt die Subgruppen-Analyse unabhängig von der Ausdehnung der Metastasierung ein Überlebensvorteil durch die Kombination nahe (OR 9,90, 95 % CI 1,93-50,7 Kombi vs. HR 0,44, 95 % CI 0,26-0,79 Mono).

Die Subgruppenanalyse einer EORTC-Studie [484] legt einen Vorteil durch die Hinzunahme von Dacarbazin zu einer Doxorubicin-Behandlung für die objektive Remissionsrate bei Patienten mit Leiomyosarkomen nahe (55 % Doxo + DTIC vs. 20 % Doxo mono, p = 0,04). In einer retrospektiven Analyse an je 22 Patienten mit Leiomyo- und Liposarkom ließen sich ähnliche Ergebnisse zeigen, die 2011 als Abstract publiziert wurden [485]. Ein direkter, randomisierter Vergleich mit einer Doxorubicin/Ifosfamid-Kombination wurde bislang nicht durchgeführt. Eine Meta-Analyse der EORTC war bei Leiomyosarkomen und Liposarkomen hinsichtlich der Hinzunahme von Ifosfamid nicht mit einer Verbesserung der objektiven Remissionsrate assoziiert [486].

7.2.2 Zweitlinientherapie

7.6 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Die Auswahl der Folgetherapie sollte individuell nach Behandlungsdruck, histologischem Subtyp und Patientenwunsch getroffen werden.

Konsens: Starker Konsens

7.7 · Evidenzbasierte Empfehlung 2021

Bei leitliniengerecht chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten soll eine Folgetherapie mit Pazopanib, Trabectedin oder Eribulin angeboten werden.

Pazopanib ist beim Liposarkom nicht zugelassen und soll daher dort nicht eingesetzt werden.

Eribulin ist nur beim Liposarkom zugelassen und soll daher nur dort eingesetzt werden.

* [489]
** [492]

Empfehlungsgrad

A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht

Evidenzlevel

⊕⊕⊕⊝

Gesamtüberleben (Pazopanib)

⊕⊕⊕⊕

Progressionsfreies Überleben (Pazopanib)

⊕⊕⊕⊝

Gesundheitsbezogenes QoL (Pazopanib)

⊕⊕⊕⊝

Gesamtüberleben (Trabectedin)*

⊕⊕⊝⊝

Progressionsfreies Überleben (Trabectedin)*

⊕⊕⊝⊝

Gesamtüberleben (Trabectedin)**

⊕⊕⊕⊝

Progressionsfreies Überleben (Trabectedin)**

⊕⊕⊕⊝

Gesamtüberleben (Eribulin)

⊕⊕⊝⊝

Progressionsfreies Überleben (Eribulin)

⊕⊕⊕⊝

Globaler Gesundheitszustand QoL (Eribulin)

Konsens

Konsens

Literatur

[487] [488] [489] [490] [491] [492]

7.8 · Evidenzbasierte Empfehlung 2021

Gemcitabin kann als Mono- oder Kombinationstherapie mit Docetaxel oder Dacarbazin bei vorbehandelten Patienten eingesetzt werden.

Empfehlungsgrad

0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann

Evidenzlevel

⊕⊕⊝⊝

Gesamtüberleben

⊕⊕⊝⊝

Progressionsfreies Überleben

Konsens

Starker Konsens

Literatur

[493] [494] [495]

Hintergrund

Die Heterogenität der Erkrankung und die verschiedenen zugelassenen Medikamente benötigen eine individuelle Beurteilung der Therapiesituation. Die Therapielandschaft ist heterogen und der Evidenzgrad der Therapien variiert enorm. Das Nebenwirkungsspektrum, der Remissionsdruck, der histologische Subtyp sowie die Patientenpräferenz sollen in die Substanzwahl einfließen.

Eine Reihe medikamentöser Therapien wurden bei vorbehandelten Patienten mit Weichgewebesarkomen im Rahmen randomisierter Studien gegenüber Placebo, Best-supportive-care oder einer einzelnen Vergleichstherapie untersucht. Vergleichende Studien zwischen mehreren Behandlungsoptionen existieren nicht, so dass sich die Auswahl von Substanzen an Kontraindikationen oder Patienten-Präferenz orientiert. Innerhalb dieser Medikamente bestehen Unterschiede in der Evidenzstärke und Selektion der Patienten.

Trabectedin wurde im September 2009 auf der Basis einer randomisierten Dosisvergleichsstudie (1,5 mg/m2 vs. 1,2 mg/m2) an 270 Patienten in der EU zugelassen [496]. In der US-amerikanischen Zulassungsstudie 2016 konnte eine signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu einer aktiven Therapie mit DTIC bei Patienten mit nicht weiter subtypisierten Leiomyosarkomen und Liposarkomen gezeigt werden (HR 0,55; moderate Evidenzstärke) [492]. Es zeigte sich allerdings nur ein Trend für das OS (HR 0,87; niedrige Evidenzstärke).

In einer japanischen Studie an Patienten mit Translokations-assoziierten Sarkomen (überwiegend myxoide Liposarkome, Synovialsarkome, mesenchymale Chondrosarkome und alveoläre Weichteilsarkome) zeigte sich neben einem signifikant besseren PFS (von 0,9 auf 5,6 Monate, HR: 0,07; p < 0,0001) auch ein signifikant verbessertes OS (nicht erreicht vs. 8 Monate; HR: 0,42; p = 0,04). Innerhalb der randomisierten Studien war das Spektrum verschiedener Sarkomsubgruppen limitiert und Effizienzdaten existieren fast nur aus retrospektiven Analysen.

Eribulin wurde ebenfalls in einer auf Leiomyosarkome und Liposarkome eingeschränkten Patienten-Population mit einer DTIC-Therapie verglichen. Hierbei zeigte sich eine Verbesserung des OS gegenüber DTIC (HR 0,77, moderate Evidenz) [488], während das PFS weitgehend unbeeinflusst blieb (HR 0,88). Eine Subgruppen-Analyse für Patienten mit Liposarkomen ergab einen hoch-signifikanten Vorteil für das Gesamtüberleben von Eribulin gegenüber DTIC (15,6 vs. 8,4 Monate; HR 0,51; 95 % CI 0,35-0,75; p < 0,001). Es zeigte sich zudem auch ein moderater, aber ebenfalls signifikanter Vorteil im PFS (2,9 vs. 1,7 Monate, HR 0,52; 95 % CI 0,35-0,78; p=0,0015). Eine Analyse der Lebensqualität für diese Studie ergab eine signifikante Verbesserung der Gesundheits-assoziierten Lebensqualität über die gesamte Dauer der Studie sowie auch zum Zeitpunkt der Progression. Hierbei wiesen Dacarbazin-Patienten insbesondere stärker ausgeprägte Symptome wie beispielsweise Übelkeit, Erbrechen, Schlaflosigkeit sowie Appetitlosigkeit auf [487]. Basierend auf den o. g. Daten wurde eine Zulassung nur für Patienten mit Liposarkomen ausgesprochen.

Pazopanib wurde im Rahmen der 2:1 randomisierten Phase III Studie (PALETTE) unter Einschluss der meisten Sarkomsubgruppen (außer Liposarkomen) gegenüber einer Therapie mit Placebo an 369 Patienten verglichen. Pazopanib verbesserte dabei das PFS (4,6 vs. 1,5 Monate, HR 0,31, p=0.0001) und die QoL der Patienten, während das Gesamtüberleben nur einen Trend aufzeigte (11,9 vs. 10,4 Monate, HR 0,86, p=0,17) [490], [491]. Daraus resultiert, dass eine Folgetherapie angeboten werden soll. Eine Vielzahl von Sarkomsubgruppen wurde hierbei nur in sehr kleinen Fallzahlen innerhalb der Studie behandelt, so dass keine verlässlichen Wirkdaten daraus abzuleiten sind.

Zusammenfassend ist Pazopanib für alle Subgruppen mit Ausnahme von Liposarkomen geeignet (PFS Vorteil). Trabectedin (mit PFS Vorteil in der Gesamtgruppe der LMS/LPS) wird aufgrund verfügbarer Alternativen für LPS nur optional empfohlen, für LMS allerdings präferiert. Für alle anderen Subgruppen ist die Substanz ebenfalls geeignet. Eribulin soll nur beim Liposarkom eingesetzt werden. Hier kann die Substanz Vorteile bei PFS, OS und QoL aufzeigen und wird damit für diese Subgruppe der Weichgewebesarkome präferiert.

Gemcitabin-Docetaxel konnte keine Verbesserung des PFS (uLMS: HR 1,15; andere 0,93) oder OS erzielen, bei jedoch insgesamt niedrigem Evidenzgrad [493]. Die Hinzunahme von Bevacizumab ist ohne Effekt, allerdings bestätigt die Studie die prinzipielle Wirksamkeit der Kombination von Gemcitabin und Docetaxel [495]. Es ist zu berücksichtigen, dass es sich in dieser Studie um first-line Daten handelt. In einer weiteren Erstlinienstudie bot die Kombination Gemcitabin/Taxotere keinen Vorteil gegenüber der Monotherapie mit Doxorubicin [474] (s. 7.2.1.1) Die Kombination Gemcitabin und Docetaxel war allerdings der Monotherapie mit Gemcitabin hinsichtlich des PFS überlegen (HR 0,67), ein Vorteil für das Gesamtüberleben konnte allerdings nicht gezeigt werden [494]. In Verbindung mit der höheren Toxizität sollte die Kombination nur nach sorgfältiger Indikationsstellung eingesetzt werden.

Gemcitabin konnte in einer randomisierten Phase II Studie den Vorteil einer Kombination mit Dacarbazin zeigen [497]. Insgesamt wurden 113 Patienten mit unterschiedlichen Histologien randomisiert, wobei Leiomyosarkome und undifferenzierte pleomorphe Sarkome dominierten. Die Kombinationstherapie konnte zu einer Verbesserung des PFS von 2,0 auf 4,2 Monate führen und war mit einem Überlebensvorteil assoziiert (16,8 vs. 8,2 Monate; p=0,014). Auch hier findet sich eine Zunahme der Toxizitäten durch die Kombinationstherapie, weshalb auch hier der Einsatz jeweils individuell geprüft werden sollte.

7.2.3 Folgetherapie

7.9 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Bei Patienten mit Progression nach Versagen einer Zweitlinientherapie kann eine erneute Chemotherapie mit noch nicht eingesetzten Medikamenten erfolgen.

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund

Voraussetzung für eine Folgetherapie sind entsprechender Allgemeinzustand und Organfunktionen des Patienten und bestehender Patientenwunsch. Zum Einsatz können Substanzen wie in Kapitel 7.2.2 kommen. Eine spezifische Sequenz ist nicht etabliert.

7.3 Metastasenchirurgie

7.10 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Die Indikation zur lokalen Therapie von Metastasen soll multidisziplinär gestellt werden.

Konsens: Starker Konsens

7.11 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Die chirurgische Resektion von Lungenmetastasen soll nur unter folgenden Voraussetzungen durchgeführt werden:

zu erwartende R0 Entfernung aller pulmonalen Metastasen
kein Hinweis auf ein nicht kontrollierbares Lokalrezidiv
vorangegangene pulmonale Metastasektomien stellen keine Kontraindikation dar

Bei Vorhandensein extrapulmonaler Metastasen soll eine Resektion nur als interdisziplinäre Einzelfallentscheidung erfolgen.

Prädiktive Faktoren für ein verbessertes Überleben sind ein Zeitintervall nach Primärbehandlung von > 12 Monaten und die Radikalität des Eingriffes.

Die Resektion von Lungenmetastasen in palliativer Intention ist generell nicht zu empfehlen und sollte nur Ausnahmefällen mit schwerster Symptomatik vorbehalten sein.

Konsens: Starker Konsens

7.12 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Bei metachronen resezierten Lungenmetastasen soll keine additive Chemotherapie erfolgen.

Konsens: Starker Konsens

7.13 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Die chirurgische Resektion von Lebermetastasen soll nur als interdisziplinäre Einzelfallentscheidung erfolgen, wenn folgenden Voraussetzungen erfüllt sind:

zu erwartende R0 Entfernung aller Lebermetastasen
kein Hinweis auf ein nicht kontrollierbares Lokalrezidiv

Prädiktive Faktoren für ein verbessertes Überleben sind ein Zeitintervall nach Primärbehandlung von > 24 Monaten und die Radikalität des Eingriffes.

Die Resektion von Lebermetastasen in palliativer Intention ist nicht zu empfehlen.

Konsens: Starker Konsens

7.14 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Metastasen anderer Lokalisationen können im Sinne einer Einzelfallentscheidung chirurgisch entfernt werden.

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund

Die Indikation zur Resektion von Metastasen stellt häufig eine schwierige Entscheidung dar, da zum einen keine Ergebnisse randomisierter prospektiver Studien vorliegen. Zum anderen hängt die Entscheidung stark von der subjektiven Einschätzung und Erfahrung des behandelnden Chirurgen hinsichtlich Ausmaß und Radikalität der Eingriffe ab. Zum dritten sind unter bestimmten Voraussetzungen wie z. B. im Fall von Rezidiveingriffen oder bei deutlich reduziertem Allgemeinzustand des Patienten neben dem operativen Vorgehen auch andere lokal ablative Verfahren (siehe Kapitel 7.4) in Betracht zu ziehen. Daher ist die Indikation zur Metastasenchirurgie multidisziplinär im Rahmen der Tumorkonferenz zu treffen.

20-25 % aller Patienten mit Weichgewebesarkom entwickeln im Laufe der Erkrankung Lungenmetastasen, wobei die Häufigkeit des Auftretens von Lungenmetastasen abhängig vom Grading ist (G3: 40-60 %). Die Lunge stellt mit einem Anteil von 65-80 % das Organ dar, welches am häufigsten von Metastasen des Weichgewebesarkoms betroffen ist, und die meisten Lungenmetastasen treten innerhalb der ersten zwei Jahre nach Resektion des Primärtumors auf [498], [499], [500].

Die Evidenz für die Resektion von Lungenmetastasen beim metastasierten Weichgewebesarkom beschränkt sich bisher auf wenige große retrospektive multizentrische Studien und eine Reihe kleinerer Beobachtungsstudien. 1997 wurde durch das International Registry of Lung Metastases (IRLM) eine Studie mit 5206 Patienten nach pulmonalen Metastasenresektionen veröffentlicht. In dieser Kohorte wiesen 2173 Patienten die Diagnose eines Sarkoms (Weichgewebe- und Osteosarkome kombiniert) auf. Das Risiko des Eingriffes der pulmonalen Metastasektomie war akzeptabel mit einer perioperativen Mortalität von 1 %. Die Subgruppenanalyse aus dieser ersten großen Registerstudie konnte die inkomplette Resektion (R1), ein krankheitsfreies Intervall von weniger als 36 Monaten von der Primärdiagnose bis zum Auftreten von Lungenmetastasen und eine erhöhte Metastasenanzahl (>3) als Risikofaktoren für ein ungünstigeres Überleben dieser Patienten identifizieren [501].

Nachfolgende retrospektive unizentrische Studien bestätigten im Wesentlichen die genannten Ergebnisse und konnten ein krankheitsfreies Intervall von >12 Monaten von der Primärdiagnose bis zum Auftreten von Lungenmetastasen, die Radikalität des Eingriffes (R0), eine geringe Anzahl an Lungenmetastasen sowie die extrapulmonale Tumorkontrolle als prädiktive Faktoren für ein verbessertes Überleben zeigen [502], [503], [504], [505], [506], [507], [508], [509], [510], [511], [512].

Die bisher beste, jedoch indirekte Evidenz, dass die Resektion von Lungenmetastasen einen Überlebensvorteil für Patienten mit metastasiertem Weichgewebesarkom bietet, stammt aus der METASARC Studie der French Sarcoma Group, die 2017 veröffentlicht wurden. Die Analyse von 1619 Patienten mit ausschließlich metastasiertem Weichgewebesarkom zeigte eine signifikante Erhöhung der Überlebenswahrscheinlichkeit für Patienten, bei denen Metastasen unterschiedlicher Lokalisationen chirurgisch behandelt wurden [500]. Da Lungenmetastasen mit 65 % die bei weitem häufigste Metastasenlokalisation in dieser Kohorte darstellten, lässt sich aus diesen Ergebnissen auf ein verbessertes Überleben für die pulmonale Metastasektomie beim Weichgewebesarkom schließen.

Bezüglich des operativen Verfahrens existieren nur wenige und kaum belastbare Daten für ein minimal-invasives Vorgehen bei der pulmonalen Metastasektomie [501], [513], [514]. Daher sollte der Goldstandard nach wie vor das offene Verfahren mit manuellem Durchtasten des gesamten Lungenparenchyms darstellen. Ob der Einsatz der Lasertechnik und die mediastinale Lymphadenektomie bei der pulmonalen Metastasektomie Vorteile für das Überleben der Patienten erbringen, bleibt strittig [515]. Im Gegensatz z. B. zum Nierenzellkarzinom, bei dem der Metastasierungsweg über die mediastinalen Lymphknoten verläuft, trifft dies für Sarkome nur im Ausnahmefall zu. Eine klare Empfehlung kann dagegen für pulmonale Re-Metastasektomien gegeben werden, da sich die chirurgische Behandlung des pulmonalen Rezidivs in mehreren Studien als Überlebensvorteil für diese Patienten gezeigt hat [501], [510], [511], [516], [517].

Choong et al. postulierten 1995, dass eine adjuvante Chemotherapie nach Resektion von Lungenmetastasen ein negativer prädiktiver Faktor für das Überleben sei [518]. Spätere Studien konnten keinen signifikanten Einfluss der adjuvanten Chemotherapie auf das Überleben dieser Patienten belegen [519], [520]. Die Registerstudie der French Sarcoma Group an 281 Patienten mit oligometastasierten Weichgewebe- und Osteosarkomen zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil für die chirurgische Behandlung von Metastasen; dieser war aber unabhängig davon, ob zusätzlich eine Chemotherapie verabreicht wurde [517].

Die Leber ist beim Weichgewebesarkom mit 19 % das am zweithäufigsten von Metastasen betroffene Organ. Das 5-Jahresüberleben dieser Patienten ist deutlich ungünstiger im Vergleich zu Patienten mit Lungenmetastasen (15 % vs. 66 %) [500]. Retrospektive Studien untersuchten, ob die Resektion von Lebermetastasen das Überleben dieser Patienten verbessert. Dabei wurden 5-Jahresüberlebensraten von 27-49 % berichtet [521], [522], [523], [524], [525]. Als prognostisch positive Faktoren wurden ein krankheitsfreies Intervall von mehr als 24 Monaten, gerechnet vom Primärtumor bis zum Auftreten von Lebermetastasen, [524], [525] und die Radikalität des Eingriffes [523], [525] definiert. Ein Problem dieser Studien besteht jedoch darin, dass ca. die Hälfte der eingeschlossenen Patienten aufgrund von Lebermetastasen bei GIST operiert wurde. Da die medikamentöse Therapie bei GIST im Vergleich zu anderen Weichgewebesarkomen sehr erfolgreich ist, sind diese Überlebensraten falsch positiv, und das Gesamtüberleben der Kohorte ohne GIST beträgt nur ca. 20 % [521], [526]. Für die Resektion von Lebermetastasen leitet sich deshalb nur eine schwache Empfehlung ab.

Isolierte Weichgewebemetastasen, Knochen- oder Hirnmetastasen können im Sinne von Einzelfallentscheidungen chirurgisch reseziert werden. Hierbei sollten als Indikation vor allem symptomatische Metastasen berücksichtigt werden. Neben einem chirurgischen Vorgehen sollten aber auch eine Strahlentherapie und andere lokal ablative und weniger invasive Verfahren (siehe Kapitel 7.4) in Erwägung gezogen werden. Daten über ein verbessertes Überleben existieren bezüglich dieser Indikationen nicht.

7.4 Lokal ablative und lokoregionäre Verfahren

7.15 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Wenn eine chirurgische Therapie von Metastasen nicht in Frage kommt, können lokal-ablative Verfahren als interdisziplinäre Einzelfallentscheidung zur Anwendung kommen.

Konsens: Starker Konsens

7.16 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Die Anwendung von SIRT oder TACE zur Kontrolle von Lebermetastasen ist eine interdisziplinär abzustimmende Einzelfallentscheidung und sollte auf Patienten mit disseminierten Metastasen in der Leber bei zugleich niedrigem extrahepatischem Tumorvolumen beschränkt bleiben.

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund

In der Beobachtungsstudie METASARC der French Sarcoma Group wurden von insgesamt 1054 Patienten mit lokoregionaler Behandlung 42 Patienten mit Radiofrequenzablation behandelt. Die Daten zeigten einen signifikant positiven Einfluss auf das Gesamtüberleben dieser Patienten, wobei aus der Studie nicht hervorgeht, welche Lokalisationen mit Radiofrequenzablation behandelt wurden [500]. Für die Radiofrequenzablation von Lungenmetastasen wurden auch von anderen Gruppen positive Ergebnisse mit einem 3-Jahresüberleben von 47 % bzw. 85 % berichtet [527], [528]. Anders im Fall von Lebermetastasen; hier zeigte die retrospektive Studie von Pawlik et al., dass die Radiofrequenzablation als alleinige Therapie oder in Kombination mit einem chirurgischen Vorgehen einen negativen Einfluss auf das Gesamtüberleben hatte [522].

Im Unterschied zur geringen Anzahl an Patienten mit Radiofrequenzablation wurden in der METASARC Studie 254 Patienten mit lokaler Radiotherapie behandelt. Trotz der größeren Anzahl an Patienten mit lokal ablativer Bestrahlung zeigte sich bezüglich des Einflusses auf das Überleben nur ein positiver Trend [500]. In anderen Studien erbrachte die stereotaktische Bestrahlung von pulmonalen Sarkommetastasen eine gute lokale Kontrolle sowie 2-Jahresüberlebensraten von 85 % und 66 % bei geringer Toxizität [529], [530]. Auch für die Bestrahlung von Metastasen der Wirbelsäule [531], die Bestrahlung von Hirnmetastasen [532] sowie die Nachbestrahlung von chirurgisch entfernten Hirnmetastasen [533] konnten positive Ergebnisse für Sarkompatienten gezeigt werden, so dass die Radiotherapie zur lokalen Kontrolle von Metastasen erwogen werden kann, sofern ein chirurgisches Vorgehen nicht möglich ist.

Die Anwendung von transarterieller Radioembolisation (SIRT) [534], [535] und Chemoembolisation (TACE) bei disseminierten Lebermetastasen und zugleich geringem extrahepatischem Tumorvolumen, oder extrahepatischer Tumorkontrolle, trifft nur für wenige Patienten zu, sollte jedoch in einem solchen Fall als Option in Erwägung gezogen werden. Evidenz dafür kommt aus wenigen retrospektiven Studien, in denen die Eradikation von Lebermetastasen des Weichgewebesarkoms mittels TACE oder SIRT durchgeführt wurde. Die so behandelten Patienten zeigten ein medianes Gesamtüberleben von 21-30 Monaten bei guter Verträglichkeit der Methode [536]. Günstigere Ergebnisse werden bei der Durchführung von SIRT für Lebermetastasen bei GIST berichtet mit einem medianen Gesamtüberleben von 29,8 Monaten und einer hepatischen PFS von 15,9 Monaten [535].

7.5 Supportive Maßnahmen

Bezüglich der supportiven Therapie wird auf die S3-Leitlinien „Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen“, Version 1.3, 2020, AWMF Registernummer: 032/054OL, https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/supportive-therapie/ [537] und „Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms“, Version 4.3, 2020 AWMF Registernummer: 032-045OL, http://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/mammakarzinom/ [74] verwiesen. Diese sind dort ausführlich abgebildet.

Auf Besonderheiten in der supportiven Therapie in der Behandlung der Weichgewebesarkome wird im Folgenden eingegangen.

Ergänzung zur moderat emetogenen medikamentösen Tumortherapie:

Carboplatin, das nur gelegentlich zur Behandlung von Weichgewebesarkomen eingesetzt wird, zählt zu den stärksten Substanzen der moderat emetogenen Risikogruppe. In mehreren Studien wurde der Benefit einer 3-fach Antiemese mit 5-HT3-RA / NK1-RA / Dexamethason gezeigt [538], [539], [540]. Die aktualisierten MASCC/ESMO Leitlinien [541] empfehlen deshalb die Prophylaxe mit einem zusätzlichen NK1-RA bei carboplatinhaltiger Chemotherapie.

7.5.1 Supportivtherapie bei Trabectedin-Therapie

Das seit 2007 durch die EMA als 24-Stunden-Infusion (1,5 mg/m2 Körperoberfläche) zugelassene Trabectedin [496] wird hauptsächlich hepatisch metabolisiert, wobei das Zytochrom 3A4-System involviert ist. Deswegen sollte der parallele Einsatz potentieller Inhibitoren dieses Enzymkomplexes (z.B. Aprepitant, Ritonavir) oder Zytochrom 3A4 Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenobarbital oder Johanniskraut) vermieden werden, da dies zu einer zusätzlichen Hepatotoxizität führen kann [542], [543]. In Studien wurden Patienten mit einer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance < 30 ml/min in der Monotherapie und < 60 ml/min für die Kombinationstherapie) eingeschlossen. Auf der Basis der pharmakokinetischen Charakteristika spielt die renale Elimination von Trabectedin eine untergeordnete Rolle, weswegen auch Patienten mit Hämodialyse mit Trabectedin behandelt werden können [544].

Jordan et al. [545] beschreiben die Supportivstrategien beim Umgang mit Trabectedin umfassend.

7.5.1.1 Hepatotoxizität

7.17 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Bei Trabectedin sollte ein besonderes Augenmerk auf die Begleitmedikation gelegt werden.

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund

In Phase-II-Studien wurde berichtet, dass eine Trabectedin-Behandlung regelhaft mit einer Erhöhung der Transaminasen wie auch des Bilirubins und der alkalischen Phosphatase einhergeht [546], [547]. Die Erhöhung der Leberwerte ist meist reversibel und nicht mit einer klinisch relevanten Leberdysfunktion verbunden [548]. Klinische Daten weisen darauf hin, dass eine Vorbehandlung mit hochdosiertem Dexamethason die Trabectedin-Wirksamkeit nicht beeinflusst, allerdings vor einer Trabectedin-induzierten Lebertoxizität schützen kann [549]. Gemäß der Zulassung der EMA [550], wird empfohlen, dass alle Patienten 20 mg Dexamethason intravenös 30 Minuten vor Trabectedin-Verabreichung erhalten.

7.5.1.2 Neutropenie

Eine der Hauptnebenwirkungen von Trabectedin während klinischer Studien stellt die Myelosuppression, insbesondere die Neutropenie, dar. Die Inzidenz aller Grade der Neutropenie schwankt zwischen 24 und 100 % [549], [551]. Das Risiko einer febrilen Neutropenie schwankt zwischen 6 und 9 %. Gemäß den nationalen Guidelines der AGIHO (Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und Onkologie) [552] wird der prophylaktische Einsatz von G-CSF erst bei einem febrilen Neutropenie-Risiko > 20 % empfohlen, weswegen bei einer Trabectedin-Monotherapie der prophylaktische Einsatz nicht routinemäßig zum supportiven Behandlungsplan gehört [551].

7.5.1.3 Übelkeit und Erbrechen

Bis jetzt ist Trabectedin innerhalb der emetischen Risikogruppen durch die nationalen und internationalen Leitlinien nicht klassifiziert [74], [537], [541]. Die Inzidenz von Grad III / IV Erbrechen betrug 9 % in der Studie von Le Cesne [546]. Da in den meisten Studien eine antiemetische Prophylaxe gegeben wird, ist die antiemetische Risiko-Klassifizierung erschwert, da sie ohne den Einsatz einer Antiemese erfolgen soll [553]. Bislang wird Trabectedin als moderat emetogene Substanz eingeschätzt. Da Dexamethason bereits standardmäßig eingesetzt wird, um einer Hepatotoxizität vorzubeugen, wird empfohlen, 20 mg Dexamethason 30 Minuten vor Gabe von Trabectedin zu verabreichen. Um der verzögerten Phase von Übelkeit und Erbrechen vorzubeugen, sollen jeweils 8 mg Dexamethason an Tag 2 und 3 gegeben werden, gemäß den Leitlinien [74], [537], [554]. Ein 5HT3-Rezeptorantagonist kann alternativ eingesetzt werden.

Das Antiemetikum Aprepitant, ein NK1-Rezeptorantagonist, wird durch Zytochrom P450 (ZYP 3A4) metabolisiert [555]. Das Medikament stellt einen moderaten Inhibitor und Induktor von ZYP 3A4 dar und sollte sehr vorsichtig bei Patienten eingesetzt werden, die Trabectedin zur Therapie des Weichgewebesarkoms erhalten.

7.5.1.4 Extravasat

Nach Durchsicht der Guidelines wird Trabectedin als „Vesikans“ gemäß der nationalen Leitlinie [537] und den ASORS-Expertenempfehlungen [556] eingestuft. Trabectedin muss über einen ZVK verabreicht werden, um das Risiko eines Extravasats zu verringern. Wenn es zu einem Extravasat kommt, muss die Infusion gestoppt werden, eine Aspiration sollte erfolgen und danach die Entfernung der Kanüle [556]. Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Der Einsatz von Natriumthiosulfat wird kontrovers diskutiert [556], gegebenenfalls ist frühzeitig ein Chirurg hinzuzuziehen, vor allem wenn es zu Schmerzen an der Extravasatstelle kommt.

7.5.2 Prophylaxe einer Ifosfamid-induzierten Encephalopathie

Eine Ifosfamid-induzierte Encephalopathie stellt ein wesentliches Problem bei Patienten dar, die die Substanz hochdosiert alleine oder in Kombination erhalten [557], [558]. Ifosfamid stellt eine der aktiven Substanzen zur Behandlung des Weichgewebesarkoms dar. In 10-50 % der Fälle, welche mit Ifosfamid behandelt werden, treten Symptome wie z.B. Fatigue, Somnolenz, Tremor, Aphasie, akustische oder visuelle Halluzinationen, sowie epileptische Krampfanfälle auf [559]. 1994 wurde zum ersten Mal Methylenblau zur Prophylaxe und Behandlung einer Ifosfamid-induzierten Encephalopathie von Küpfer et al. [559] publiziert. Kasper et al. [560] publizierten 2004 die erfolgreiche Prophylaxe einer Ifosfamid-induzierten Encephalopathie mit Methylenblau. Dabei handelt es sich um einen Off-Label-Use. Bereits am Vortag sollte einmalig 50 mg Methylenblau i.v. verabreicht werden, an den Tagen der Ifosfamidbehandlung dann 3 x täglich. Begleitend wurde Thiamin (3 x 100 mg i.v.) verabreicht und die Hydratation erfolgte mit 3 l einer 5%igen Glucoselösung [561].

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