10. Strahlentherapie – Zervixkarzinom

S. Marnitz

In diesem Kapitel werden zunächst die Techniken und dann die Indikationen dargelegt.

Der Einsatz moderner Techniken in der Radioonkologie, insbesondere intensitäts-modulierte Radiotherapie (IMRT) und ihrer verwandten Techniken wie die helikale Tomotherapie und volumetrische Arc-Techniken tragen dazu bei, die Risikoorgane wie Blase, Enddarm, Dünndarm, Ovarien etc. zu schonen und erlauben sowohl eine Reduktion der therapiebedingten Akut- und Spätreaktionen als auch die sichere Anwendung von selektiver Dosiseskalation bzw. simultan integrierten Boost (SIB-) Konzepten und sind seit einigen Jahren als Standard anzusehen [379], [380], [381], [382]. Der Vergleich verschiedener Techniken ist von vielen Planungsvariablen abhängig [383], [384], [385], [386]. Eine große randomisierte Studie ergab bei Anwendung von überwiegend modernen IMRT-Techniken ein sehr günstiges Toxizitätsprofil und Therapieadhärenz [387]. Während die Daten zur Toxizitätsreduktion durch IMRT sich überwiegend auf Studien zur definitiven Radiochemotherapie beziehen [378] ist davon auszugehen, dass die Absenkung der Dosis in Risikoorganen auch in der postoperativen Situation einen günstigen Effekt auf das Nebenwirkungsprofil hat.

Die Fraktionierung sollte konventionell fraktioniert mit Einzeldosen von 1,8 - 2 Gy und 5 Fraktionen pro Woche erfolgen. Im Bereich der pelvinen bzw. paraaortalen Lymphabflusswege ist die Standardtherapie eine Applikation von Einzeldosen von 1,8 bzw. 2 Gy in einer Gesamtdosis von 45 - 50,4 Gy bzw. 50 Gy. Die Lymphknotenmetastasengröße korreliert mit der Prognose [388]. Für makroskopisch vergrößerte Lymphknoten kann, sofern kein operatives Staging erfolgen konnte, eine lokale Dosiserhöhung (Boost) erwogen werden. Es besteht ein klarer Dosis-Outcome- Zusammenhang. Die Rate an Infield-Rezidiven war bei pelvinen und paraaortalen Lymphknotenmetastasen < 10 mm signifikant geringer als bei Lymphknotengröße > 10 mm [389]. Dies rechtfertigt im Einzelfall die Applikation eines sog. sequentiellen oder simultanen Boosts in Regionen mit höherem Rezidivrisiko. 

Bei Indikation für eine paraaortale Bestrahlung der histologisch oder bildmorphologisch gesicherten paraaortalen Lymphknotenmetastasen erfolgt diese zeitgleich mit der Beckenbestrahlung. Eine prophylaktische paraaortale Bestrahlung ist nicht gerechtfertigt. Sie erhöht die therapiebedingte Toxizität ohne Nachweis einer Prognoseverbesserung [390], [391], [392].Patientinnen mit histologisch gesicherten paraaortalen Metastasen sollten mittels Extended field-Konzept und simultaner Chemotherapie in kurativer Intention behandelt werden [393], [394], [395], [396], [397].

Die Zielvolumina schließen die iliakal internen, externen, interiliakalen und iliakal kommunen Lymphknotenregionen sowie die präsakrale Gruppe bis Wirbelkörper S2/S3 ein (Konsensus Leitlinie der RTOG) [398]. In der primären Situation werden der Uterus mit Zervix, die Parametrien und je nach Tiefe des Befalls der Vagina auch die tumorinfiltrierten Bereiche mit einem Sicherheitssaum in das Zielvolumen aufgenommen [398]. Bei kleinen Tumoren ist die Mitbehandlung des kompletten Uterus derzeit in Diskussion. Es existieren jedoch keine prospektiven Daten, die eine Abkehr von der bisher üblichen Praxis der Mitbehandlung des gesamten Uterus rechtfertigen. Die Diskussionen bezüglich adäquater Sicherheitssäume für Organbeweglichkeit und Lagerungsungenauigkeit sowie Patientinnenbeweglichkeit werden kontrovers geführt und lassen derzeit keine generelle Empfehlung zu [398]. Für die Zielvolumendefinition der postoperativen perkutanen Strahlentherapie existieren Empfehlungen der RTOG [398], 355]. Die Wahl des Sicherheitsaumes (sog. planning target volume=PTV) hängt von der Beweglichkeit der einzelnen Strukturen (mobiler Uterus versus weniger mobile Lymphknotenareale) sowie der Technik und Frequenz des sog. on board imagings ab. Bei täglicher IGRT und Strukturen mit wenig Mobilität können die PTVs auf üblicherweise 5-8 mm reduziert werden. Für bewegliche Strukturen bietet sich eine Berücksichtigung z.B. mittels ITV (internal target volume) an. Vor diesem Hintergrund sollten während der Therapie regelmäßige Kontrollen einer reproduzierbaren Blasen- und Darmfüllung z.B. mittels cone beam CT erfolgen. Im Hinblick auf die optimale lokale Kontrolle empfiehlt sich, die Gesamttherapiedauer der perkutanen Therapie und der Brachytherapie möglichst kurz zu halten und Therapieunterbrechungen zu vermeiden. Ältere Empfehlungen gehen von einem Verlust an lokaler Kontrolle durch eine Verlängerung der Therapie > 56 Tage aus [386]. Neuere Daten in der Ära der kombinierten Radiochemotherapie sehen erst eine Verschlechterung des Outcomes jenseits der 11. Therapiewoche [399]. Eine gelegentlich unvermeidliche Therapieverzögerung kann durch eine Dosiserhöhung kompensiert werden [400].

Die Empfehlung orientiert sich an der Empfehlung der SIGN-Leitlinie von 2008, die ebenfalls bei Indikation zur primären Radio(chemo)therapie bei ausreichendem Gesundheitszustand der Patientin eine platinbasierte Radiochemotherapie empfiehlt [95].

Seit Publikation der prospektiven randomisierten Studien zur Radiatio versus Radio(chemo)therapie bei Patientinnen mit Zervixkarzinom hat die simultane Radio(chemo)therapie die alleinige Radiatio als Therapie abgelöst [412][413][414][415][416]. Insgesamt wurden 25 randomisierte Studien zu dem Thema publiziert, von denen 15 für eine Metaanalyse ausgewählt wurden [417]. Es wurden 44.926 Patientinnen in den Jahren 1987-2006 in die Studien eingebracht. Dabei wurden verschiedene Chemotherapieregime eingesetzt (Cisplatin mono in 3 Studien, Cisplatin in Kombination in 8 Studien und andere Substanzen (5-FU, Mitomycin C u.a.) in 3 weiteren Studien). Drei systematische Reviews [410][411][418] haben die signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens, des progressionsfreien Überlebens und der lokalen Kontrolle durch die Radio(chemo)therapie im Vergleich zur alleinigen Radiatio bestätigen können. Laut einer Cochrane-Analyse von 2005 (24 eingeschlossene RCTs, n=4921) entspricht die HR von 0,69 gepoolt über alle Studien (95 % KI: 0,61 – 0,77, p < 0,00001) einer 31 % Riskoreduktion des Sterberisikos oder einer absoluten Überlebensverbesserung um 10 % (95 % KI: 7 – 13 %) von 60 % auf 70 % [410]. Die kombinierte platinbasierte Radio(chemo)therapie mit einer absoluten Überlebens-verbesserung um 13 % [410] ist diesbezüglich besser (allerdings nicht signifikant) als die nicht platinbasierte [410][418]. Hauptnebenwirkungen der simultanen Chemotherapie sind eine Erhöhung der akuten hämatologischen und gastrointestinalen Toxizität bei geringerer urogenitaler Toxizität [410][411] (Risiko für Grad I/II (OR: 4,57 95 % KI: 3,08 – 6,79; p < 0,00001) und Grad III/IV (OR: 8,97 95 % KI: 6,11 – 13,15; p < 0,00001) hämatologische Toxizität; Grad I/II (OR: 2,40 95 % KI: 1,91 – 3,00; p < 0,00001) und Grad III/IV (OR: 6,32 95 % KI: 4,39 – 9,07; p < 0,00001) Leukopenie; Grad III/IV gastrointestinale Toxizität (OR: 2,77 95 % KI: 1,90 - 4,02; p < 0,00001) und Grad I/II neurologische Toxizität (OR: 6,04 95 % KI: 2,35 – 15,55; p = 0,0002) [238]. 

Da über 70 % der oben genannten Studien Patientinnen der FIGO-Stadien ≥ II und III einschlossen, ist die kombinierte Radiochemotherapie für Tumoren ≥ FIGO-Stadium IIB Therapiestandard. Bei Patientinnen der Stadien IIA ohne Risikofaktoren besteht die Möglichkeit der primären Operation oder der primären Radiochemotherapie. Eine randomisierte Studie aus der Ära der alleinigen Strahlentherapie belegte gleichwertige onkologische Ergebnisse für die radikale HE als auch Radiatio im FIGO Stadium IB-IIA, allerdings bei unterschiedlichem Nebenwirkungsprofil. Aus der Ära der kombinierten Radiochemotherapie liegt für kein FIGO-Stadium ein prospektiv randomisierter Vergleich zwischen radikaler HE mit Lymphonodektomie und kombinierter Radiochemotherapie mit bzw. ohne paraaortalem Feld vor [419]. Für Patientinnen mit FIGO Stadium III gilt die Radiochemotherapie als Standardtherapie (siehe Kapitel 8.6.2.4.). Für Patientinnen im FIGO-Stadium IVA sollte eine individuelle Entscheidung nach interdisziplinärer Beratung der Patientin getroffen werden (siehe Kapitel 9.6.2.5 FIGO-Stadium IV). Die Strahlentherapie im Stadium IVA ist mit einem hohen Fistelrisiko verbunden [420]. 

Bei gegebener Indikation sollte die Radiochemotherapie in der primären Situation und auch in der adjuvanten Situation (siehe Empfehlung 10.4.) erfolgen.

Für Patientinnen mit lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinomen verbessert eine neoadjuvante Chemotherapie gefolgt von einer radikalen Hysterektomie im Vergleich zur primären Radiochemotherapie die onkologischen Ergebnisse nicht. Zwei randomisierte Studien haben dazu nicht nur negative Ergebnisse gezeigt, sondern ergaben auch gravierend erhöhte hämatologische Toxizität zuungunsten der neoadjuvanten Chemotherapie [421], [422]. Diskutiert wird in diesem Kontext die Dosisdichte der applizierten Chemotherapie, die für die zitierten Studien als problematisch angesehen wird. Deshalb kann der Einsatz einer neoadjuvanten Chemotherapie nicht als onkologisch sichere Alternative zur primären kombinierten Radiochemotherapie außerhalb klinischer Studien empfohlen werden [423], [424]. Der Vorteil einer neoadjuvanten Chemotherapie vor einer simultanen Radiochemotherapie ist nicht belegt und wird deshalb nicht empfohlen. Die frühen Ergebnisse einer randomisierten Studie an lediglich 80 Patientinnen zeigen für beide Arme (Radiochemotherapie plus/minus neoadjuvante Chemotherapie vergleichbare Responsraten, die onkologischen Endpunkte stehen aus [425].

Die bildgestützte Brachytherapie verbessert die lokalen Kontrollraten und das Überleben der Patientinnen erhöht aber die Komplexität des Eingriffes. Die American Brachytherapy Society (ABS) (2025) empfiehlt daher sich wesentlicher Aspekte bewusst zu sein. Dazu gehören Auswahl des Applikators, zu implantierende Nadeln, sowie die Bildgebung vor, während und nach dem Eingriff. Aber auch die der Unmgang mit Notfallsituationen [426]

In einer Übersichtarbeit und Meta-Analyse von Sapienza et al. (2018) wurd die die Häufigkeit von Uterusperforationen bei intrakavitären Brachytherapie‑Applikationen. Die gepoolte Perforationsrate ohne Bildführung betrug 10,5 % pro Insertion, während sie unter Ultraschallführung auf 1,1 % sank. Die Analyse zeigt, dass die klinische Einschätzung allein unzuverlässig ist und Perforationen häufig unbemerkt bleiben. Ultraschallführung verbessert die Sicherheit signifikant, ohne die Prozedurzeit zu verlängern oder zusätzliche Komplikationen zu verursachen [427].

In einer randomisierten Phase‑III‑Studie von PAreek et al. (2021) mit 160 Patientinnen wurde der Nutzen einer transabdominalen Ultraschallführung während der intrakavitären Brachytherapie untersucht. Die ultraschallgestützte Applikation reduzierte die Uterusperforationsrate signifikant von 12,5 % auf 1,25 %. Zusätzlich verkürzte sich die Prozedurzeit, und die Dosisbelastung von Blase, Rektum und Sigmoid wurde signifikant reduziert.

Die Studie zeigt, dass Ultraschall eine effektive, sichere und kostengünstige Methode zur Verbesserung der Applikationsqualität und zur Reduktion von Komplikationen darstellt [428].

Knoth et al. (2022) untersuchten in ihrer Studie die Sichtbarkeit und Positionsgenauigkeit interstitieller Nadeln bei kombinierter intrakavitären/interstitiellen Brachytherapie mittels 3D‑transrektalem Ultraschall (TRUS) im Vergleich zur MRT. Insgesamt waren 79 % der Nadeln auf TRUS sichtbar, wobei gerade Nadeln deutlich besser darstellbar waren als oblique Nadeln. Die Positionsabweichung zwischen TRUS und MRT betrug im Mittel nur 0,3 mm.

Die Ergebnisse zeigen, dass TRUS eine vielversprechende Echtzeit‑Bildgebung für die Nadelplatzierung darstellt. Die Bildqualität ist jedoch begrenzt, insbesondere bei schrägen Nadeln. Die Kombination mit elektromagnetischem Tracking könnte zukünftig eine präzisere Echtzeit‑Navigation und möglicherweise eine online‑Planung ermöglichen [429].

Bei der Durchführung der bildgestützten Brachytherapie sollte beachtet werden. Die MRT vor Beginn der Radiochemotherapie und erneut vor sowie während der ersten Brachytherapie‑Fraktion ist zentral, um eine präzise IGABT‑Planung zu ermöglichen und die notwendige Gesamtdosis von ≥ 90 Gy EQD2 sicher zu erreichen. Ultraschall senkt nachweislich das Risiko von Uterusperforationen und unterstützt die sichere Platzierung von Applikatoren und interstitiellen Nadeln. MRT oder CT bleiben der Standard für die Therapieplanung, wobei wiederholte MRT‑Untersuchungen eine adaptive, volumenbasierte Dosisanpassung ermöglichen.

Drei systematische Reviews zeigen, dass die primäre kombinierte Radio(chemo)therapie einen hoch signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben und progressionsfreien Überleben im Vergleich zu Radiotherapie alleine bringt [430][431][432] (siehe auch Kapitel 10.1.5). Eine weitere Metaanalyse von drei randomisierten Studien konnte auch in der adjuvanten Situation beim frühen Zervixkarzinom zeigen, dass durch eine zusätzliche platinhaltige Chemotherapie zu einer Strahlentherapie einheitlich in allen Studien das Todesfallrisiko reduziert und das progressionsfreie Intervall signifikant verlängert wird sowie eine Erhöhung der lokalen Kontrolle erreicht wird [433] (siehe auch Kapitel 10.1.5 Adjuvante Radio(chemo)therapie).

Die simultane Chemotherapie während der Bestrahlung erfolgt mit einer Cisplatin-Monotherapie. Üblicherweise werden mindestens 5 Gaben von je 40 mg/m2 KOF am Tag 1, 8, 15, 22, 29 der Bestrahlung gegeben. Eine alternative Dosierung mit identischer Dosisdichte ist die Applikation von 20 mg/m2 KOF am Tag 1 bis 5 jeweils der ersten und in der fünften Bestrahlungswoche [434]. Im seltenen Falle von Kontraindkationen gegen Cisplatin ist der Einsatz von z.B. Carboplatin eine Option. Kombinationstherapien zeigen keinen signifikanten therapeutischen Unterschied bei erhöhtem Nebenwirkungs-spektrum.

Im Falle einer schlechten Nierenfunktion aufgrund einer Harnstauungsniere ist die Entstauung vor Einleitung der Therapie mit geeigneten Maßnahmen indiziert .

Die adjuvante Radiochemotherapie kommt bei Patientinnen mit Risikofaktoren nach histopathologischer Aufarbeitung der radikalen Operation zum Einsatz. Die in der Leitliniengruppe definierten Indikationen hierzu sind bereits in Empfehlung 10.5 dargestellt. Im Folgenden wird auf die Hintergründe dieser Indikationen weiter eingegangen. Unabhängig von der jeweiligen Indikation ist die verschriebene Dosis. Die Standarddosis der adjuvanten Behandlung entspricht der elektiven Dosis der primären Radiotherapie von 45 - 50 Gy (ED 1.8) (u.a. NCCN). Auch das Bestrahlungsvolumen (PTV) gleicht dem oben beschriebenen Volumen der Lymphabflusswege und des Primärtumorbettes, des oberen Vaginaldomes. Wie oben beschrieben sollte auch in der adjuvanten Situation der komplette Lymphabfluss (obturatorische Lymphknoten, iliakal intern, extern sowie iliakal commune Lymphknotenstationen, sowie bei Befall auch die para-aortale Region) behandelt werden, wie es die RTOG-Guidelines zur Konturierung für intensitätsmodulierte Bestrahlungsvolumen 2008 empfehlen [398]. Da nach der Operation veränderte Lymphabflusswege vorherrschen können, kann ein reduziertes Behandlungsvolumen, wie es die alten Bestrahlungsgrenzen der früheren 4-Felder-Box oder „verkürzten 4-Felder-Box“ (bis zur Höhe des Promontoriums) vorgaben, zu Randrezidiven führen und sollte vermieden werden [392]. Um die Langzeittoxizitäten gering zu halten wird auch hier, wie bei der primären Radio-Chemotherapie, der Einsatz neuer Bestrahlungstechniken zum Schutz der Risiko-Organe (siehe oben) gefordert.

International besteht der Konsens nach der GOG-92 sowie -109-Studie zur adjuvanten Situation des Zervixkarzinoms, die Indikationsstellung nach den sogenannten „Sedlis“-Kriterien zu beurteilen [437]. Hier werden die Risikofaktoren in „high- und intermediate risk“ eingeteilt. Zu den „high-risk“-Faktoren zählen die Lymphknotenmetastasierung, die parametrane Infiltration sowie die positiven Schnittränder. Es genügt ein High risk Faktor, um die Indikation zur postoperativen Radio-Chemotherapie zu stellen. Während in den 90er Jahren über die Bestrahlungsindikation bei nur einem befallenen Lymphknoten diskutiert wurde, ist nach der GOG 109-Studie und deren Folgepublikationen der lokoregionäre und Overall-survival-Benifit auch in dieser Situation belegt [438]. Es konnte gezeigt werden, dass die Prognose von der Anzahl an befallenen Lymphknoten abhängig ist und insbesondere der Einsatz der simultanen Chemotherapie bei mehreren Lymphknotenmetastasen zum Tragen kommt. Ungeklärter bleibt die Situation der Mikrometastasen. Hierzu lassen sich nur wenige retrospektive Daten finden. Da jedoch die Voraussetzung für eine Mikrometastase eine lymphovaskuläre Invasion ist, sollte auch die Mikrometastasierung eine klare Indikation zur adjuvanten Bestrahlung darstellen [256], im Sinne einer „intermediären Risiko Indikation“ (siehe im Folgenden).

Stellenwert der adjuvanten Radio- bzw. Radiochemotherapie bei intermediären Risikofaktoren

Während die sog. Peters-Kriterien die sog. major risk factors beschreiben, identifizieren die sog. Sedlis-Kriterien intermediäre Risikofaktoren für ein Rezidiv bei Zervixkarzinomen im Frühstadium nach radikaler Hysterektomie [439]. Zu den Sedlis-Kriterien zählen Tumorgröße, Stromainvasionstiefe und Lymphgefäßinvasion (LVSI). Patientinnen gelten als intermediäre Risikopatientinnen, wenn mindestens zwei dieser Faktoren vorliegen: (1) Tumorgröße ≥ 2 cm, (2) Stromainvasion > 1/3 und (3) LVSI. Die GOG-92-Studie (Gynecologic Oncology Group) zeigte, dass eine adjuvante Beckenbestrahlung bei Patientinnen, die die Sedlis-Kriterien erfüllten, die lokale Rezidivrate nahezu halbierte (15 % vs. 28 %, p < 0,008), das Gesamtüberleben jedoch nicht signifikant verbesserte.  Eine 2025 veröffentliche systematische Metaanalyse unter Einschluss von 1504 Patientinnen  und 9 Studien (lediglich eine randomisierte Studie) zeigte nach einem medianen Follow up von 48 bis 120 Monaten keine signifikante Verbesserung der Parameter Rezidiv, Lokalrezidiv, Gesamtüberleben durch die Radiotherapie [440] [441].

Die American Society for Radiation Oncology (ASTRO) empfiehlt zusammen mit der Society of Good Oncology (SGO), dem American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), der American Society of Clinical Oncology Professionals (ASCCP) und der American Society of Cancer Surgeons (ABS) eine alleinige Strahlentherapie für Patientinnen mit intermediärem Risiko und eine Radiochemotherapie für Patientinnen mit hohem Risiko [442].

Der potentielle Benefit einer adjuvanten Therapie bei allen Patientinnen, die die Sedlis-Kriterien erfüllen, wird weiterhin diskutiert [443] [444] [445] [446]. Auch der alleinige Nachweis von LVSI (L1 und/oder V1 im deutschsprachigen Gebrauch) ist mit schlechterer lokaler Kontrolle, DFS und OS verknüpft. LVSI ist v.a. bei kleinen und nodalnegativen Tumoren ein unabhängiger prognostischer Faktor [171] [447] [169] [448] [449].
 
Die im letzten Jahr publizierte randomisierte Phase-III-Studie NRG/GOG-0263-Studie hatte gezeigt, dass eine adjuvante Radiochemotherapie mit wöchentlichem Cisplatin im Vergleich zur Radiotherapie alleine bei Patientinnen mit Zervixkarzinom im FIGO-Stadium I-IIA pN0 und intermediärem  Risiko (LVSI, tiefe Stromainfiltration, Tumorgröße) nach radikaler Hysterektomie und Lymphadenektomie weder das rezidivfreie Überleben noch das Gesamtüberleben statistisch signifikant verbesserte. Das rezidivfreie Überleben nach drei Jahren betrug 88,5 % unter Radiochemotherapie und 85,4 % unter alleiniger Strahlentherapie (HR 0,698; 95 %-KI 0,408–1,192; p = 0,09). Auch beim Gesamtüberleben war die Radiochemotherapie im Vorteil, jedoch nicht statistisch signifikant (HR 0,586; 95 %-KI 0,286–1,199; p = 0,07). Therapiebedingt kam es zu einer sich nach 36 Wochen zurückbildenden, vorübergehenden Erhöhung der Grad 3 und 4 Toxizität von 15% in der Radiotherapie- auf 43% in der Radiochemotherapie [450][451]. 
 
Die  CERVANTES-Studie (NCT05170152) untersucht die Rolle der adjuvanten Radiochemotherapie versus Verzicht auf die adjuvante Therapie bei Zervixkarzinomen im FIGO-Stadium IB1-IIA bei Patientinnen, die die Sedlis-Kriterien erfüllen, einschließlich solcher mit nur einem Sedlis-Faktor oder alleiniger lymphovaskulärer Invasion (LVSI). In der CERVANTES-Studie werden Patientinnen mit intermediären Risikomerkmalen (gemäß Sedlis-Definition: Tumorgröße ≥ 2 cm, tiefe Stromainvasion, LVSI; mindestens zwei Faktoren) nach radikaler HE randomisiert entweder einer adjuvanten Radiochemotherapie oder einer Beobachtung zugeteilt. Primärer Endpunkt ist das rezidivfreie Überleben; sekundäre Endpunkte umfassen das Gesamtüberleben und die behandlungsbedingte Toxizität. Die Rekrutierung wird 2027 beendet sein, so dass nicht vor 2030 onkologische Ergebnisse zu erwarten sind [452].
 
Bis zu einer abschließenden Bewertung sollte die klinische Entscheidung im Tumorboard die Anzahl der Risikofaktoren, deren Ausprägung (z.B. einfaches LVSI versus substantielles LVSI) und das Ausmaß der Stromainfiltration und Tumorgröße, Grading und Histologie abgewogen werden bzgl. Alter und Komorbiditäten der Patientin [453].

Bei selteneren Histologien wie dem Adenokarzinom oder dem adenosquamösen Karzinom, welche ca. 5 – 20 % aller Zervixkarzinom Histologien ausmachen, stehen vor allem die systemische Metastasierung im Vordergrund, weshalb hier der Einsatz einer Radiotherapie gerechtfertigt ist und ggfs über eine weitere adjuvante Chemotherapie diskutiert werden kann.

Noch seltener (ca. 2 % aller Histologien) ist das neuroendokrine Zervixkarzinom, welches gemäß der Literatur eine sehr schlechte Prognose hat. Es zählt zu den kleinzelligen Tumoren und sollte analog dieser auch primär mit einer intensivierten Radio-Chemotherapie oder gar einer trimodalen Therapie behandelt werden [454], [455].

Unabhängig von der Diskussion einer notwendigen adjuvanten Radiotherapie nach Operation des Zervixkarzinoms, gibt es zur Aufklärung wenig randomisierte Daten weder zur postoperativen Situation sowie zur Therapieentscheidung zwischen Operation und definitiver Radio-Chemotherapie. Die einzige randomisierte Studie zur Frage Operation versus Radiotherapie aus dem Jahr 1997 (41), die im Abschnitt 10.1.4 bereits beschrieben wurde, hat ihre 20 Jahres-Follow-up-Daten 2017 veröffentlicht [456]. Während einwandfrei zwischen Operation und Radiotherapie im damaligen FIGO-Stadium IB2 und IIA1 randomisiert wurde, zeigte sich zwar ein gleiches Overall-Survival, jedoch wurden ca. 50 % der operierten Patientinnen zusätzlich adjuvant bestrahlt. In dieser Gruppe der operierten und bestrahlten Patientinnen zeigte sich eine deutlich vermehrte Spättoxizitätsrate.

Die trimodale Therapie (OP+Radio(chemo)therapie) verdoppelt somit die Rate schwerwiegender Langzeittoxizitäten ohne Verbesserung der onkologischen Ergebnisse und ist durch geeignete Maßnahmen der Patientinnenselektion entweder für die alleinige Operation ODER für die primäre Radio(chemo)therapie auf ein Mindestmaß zu reduzieren.

Die randomisierte STARS-Studie mit 1048 Patientinnen nach radikaler Hysterektomie wegen Zervixkarzinoms (Stadium IB oder IIA, mindestens ein histopathologischer Risikofaktor: Lymphknotenmetastasierung, Parametrienbefall, positiver Schnittrand, LVSI oder tiefe Stromainvasion) zeigte unter sequenzieller Chemoradiotherapie (jeweils zwei Zyklen Cisplatin / Paclitaxel vor und nach der Strahlentherapie) ein höheres krankheitsfreies Dreijahresüberleben als unter simultaner Chemoradiotherapie (wöchentliches Cisplatin) oder alleiniger Bestrahlung (90 % versus 85 % beziehungsweise 82 %) [457]. Die Aussagekraft wird jedoch durch den explorativen, lediglich nominal signifikanten Direktvergleich mit simultaner Chemoradiotherapie, eine im Haupttext nicht beschriebene Korrektur für Mehrfachvergleiche sowie Unterschiede in Chemotherapie, Behandlungsbeginn und Therapieabschlussraten eingeschränkt. Da zudem die erhobenen Lebensqualitätsdaten nicht berichtet wurden und gegenüber simultaner Chemoradiotherapie kein signifikanter Vorteil hinsichtlich der krebsbedingten Sterblichkeit nachgewiesen wurde, liefern die Ergebnisse Hinweise auf einen Nutzen des untersuchten sequenziellen Gesamtschemas, reichen allein jedoch nicht zur Etablierung eines neuen Therapiestandards aus.

Aufgrund der hohen Rate von Fernmetastasen bei Patientinnen mit fortgeschrittenen Tumoren (≥ FIGO-Stadium IIB), schlossen einige Studien die adjuvante („Konsolidierungs“-) Chemotherapie nach abgeschlossener Radio(chemo)therapie in ihr Behandlungsprotokoll mit ein [471][472]. Eine weitere aktuelle randomisierte Studie (n = 515) [469] hatte im Prüfarm eine adjuvante Chemotherapie mit Cisplatin 50 mg/m2 d1 und Gemcitabine, 1000 mg/m2 d1, d8 q21d appliziert. Das 3-Jahres-progressionsfreie Überleben und geringfügig auch das Gesamtüberleben war gegenüber dem Kontrollarm ohne adjuvante Chemotherapie signifikant verbessert, allerdings um den Preis der Verdopplung der Grad 3/4 therapiebedingten Akutnebenwirkungen (PFS 3 Jahre: 74,4 % vs 65,0 %; p = 0,029; PFS Gesamt: log-rank p = 0,0227; HR: 0,68 95 % KI, 0,49 – 0,95; OS (log-rank p = 0,0224; HR: 0,68; 95 % KI 0,49 – 0,95; Zeit zum Progress: log-rank p =0,0012; HR: 0,54; 95 % KI 0,37 – 0,79; Grad III/IV Toxizität: 86,5 % vs 46,3 %; p=0,.001, hierin auch zwei Todesfälle, die potentiell kausal mit der Toxizität zusammenhängen) [469]. Ein Cochrane-Review von 2010, in dem die Effekte von adjuvanter Radio(chemo)therapie vs. Radiotherapie beim Zervixkarzinom untersucht wurden, zeigte einen potentiellen zusätzlichen Benefit auf das 5-Jahres-Gesamtüberleben (HR: 0,46 95 % KI 0,32 – 0,66, p = 0,000021, absolute Verbesserung um 19 % in 5 Jahren) durch eine konsolidierende Chemotherapie nach adjuvanter Radio(chemo)therapie allerdings bei hohem Verzerrungsrisiko durch die Anteil der Studie von Duenaz-Gonzales [473]. Eine zweite randomisierte Studie testete vierarmig die alleinige Radiotherapie mit und ohne adjuvante Chemotherapie sowie die simultane Radiochemotherapie mit und ohne adjuvante Chemotherapie und konnte weder für die alleinige Radiotherapie noch für die Radiochemotherapie durch die Hinzunahme einer adjuvanten Chemotherapie einen onkologischen Benefit nachweisen [474]. In der OUTBACK-Studie wurden 926 Patientinnen der FIGO-2008-Stadien IB1 nodal positiv, IB2, II, IIIB oder IVA auf eine Cisplatin-weekly-basierte Radiochemotherapie mit 45-50,4 Gy und Brachytherapie vs. selbe Radiochemotherapie gefolgt von adjuvanter Chemotherapie mit vier Zyklen Carboplatin AUC5 und Paclitaxel 155 mg/m² (alle 3 Wochen) randomisiert. Das 5-Jahres-Gesamtüberleben als primärer Endpunkt betrug 72% mit vs. 71% ohne adjuvante Chemotherapie (Hazard Ratio 0,90, 95% CI 0,70-1,17, p=0,81). Das 5-Jahres-progressionsfreie Überleben betrug mit adjuvanter Chemotherapie 63% und ohne 62% (Hazard Ratio 0,86, 95% CI 0,69-1,08, p=0,58) [470].

Auf der Basis der derzeit vorliegenden Literatur kann daher keine Empfehlung für eine zusätzliche Chemotherapie außerhalb von Studien gegeben werden. 

Zur Rolle der Induktionschemotherapie vor definitiver Radiochemotherapie wurde die internationale, multizentrische, randomisierte Phase-3-Studie GCIG INTERLACE durchgeführt [475]. Eingeschlossen wurden Patientinnen der Stadien FIGO (2008) IB1 nodal positiv, IB2, II, IIIB und IVA der histologischen Typen Plattenepithel-CA, Adeno-CA oder adenosquamöses CA. Patientinnen mit Lymphknotenbefall oberhalb der Aortenbifurkation waren ausgeschlossen. Lymphknotenpositivität war definiert als Größe von mindestens 15 mm in der kurzen Achse (CT oder MRT) oder PET-Positivität. Alle Patientinnen erhielten eine Radiochemotherapie mit externer Strahlentherapie (40-50 Gy in 20-28 Fraktionen, 3D-konformal oder IMRT) und Brachytherapie (2D- oder 3D-Technik; Image-guided Adaptive Brachyhterapy empfohlen), mit empfohlener Gesamtdosis EQD2 von mindestens 78 Gy in Punkt A, sowie 5 Gaben einer simultanen wöchentlichen Chemotherapie mit Cisplatin 40 mg/m². Im experimentellen Arm erfolgte eine Induktionstherapie mit Carboplatin AUC2 und Paclitaxel 80 mg/m² wöchentlich über sechs Wochen, mit Beginn der Radiochemotherapie in der siebten Woche.

Im Zeitraum 2012 bis 2022 wurden n=250 Patientinnen je Arm eingeschlossen (70% IIB, 11% IIIB), insgesamt waren 43% der Patientinnen nodal positiv. Mindestens vier Zyklen Cisplatin wöchentlich wurden im Standardarm in 90% sowie im experimentellen Arm mit Induktion in 85% gegeben. Nach medianer Nachbeobachtungszeit von 67 Monaten betrug das 5-Jahres-progressionsfreie Überleben 72% mit Induktionstherapie und 64% ohne Induktion (HR 0,65, 95% KI 0,46-0,91, p=0,013) und das 5-Jahres-Gesamtüberleben 80% mit Induktion und 72% ohne Induktion (HR 0,60, 95% KI 0,40-0,91, p=0,015). Durch die Induktionschemotherapie wurde das Risiko isolierter distanter Rezidive abgesenkt (6,8% vs. 12%, p=0,046), nicht das Risiko isolierter lokaler / pelviner Rezidive (10,8% mit Induktion vs. 8,8% ohne Induktion).  Nebenwirkungen des Grades 3 oder höher traten in 59% mit Induktion vs. 48% ohne Induktion auf.

Die externe Strahlentherapie wurde im Standardarm und experimentellen Arm in 40% bzw. 42% als IMRT durchgeführt. Die Brachytherapie erfolgte in 70% bzw. 69% unter Verschreibung der Dosis auf den Punkt A und in 30% (in beiden Armen) unter Verschreibung auf ein Volumen (Hochrisiko-Zielvolumen HRCTV). Die Gesamtdosis der Zervix umgerechnet auf Einzeldosen von 2 Gy (EQD2) betrug im Arm mit Induktion 79,4 Gy und im Standardarm 80 Gy.

Wenngleich die Studie formal positiv war, ist bei der Ableitung einer Behandlungsempfehlung die nicht dem in dieser Leitlinie dargelegten Behandlungsstandard entsprechende Durchführung der Radiochemotherapie zu berücksichtigen, was u. a. auf den langen Rekrutierungszeitraum ab 2012 und die Rekrutierung in teilweise weniger entwickelten Gesundheitssystemen zurückzuführen sein dürfte. Bei der Indikationsstellung und Beratung ist der Bezug zu der in der Studie verwendeten FIGO-Klassifikation 2008 sowie die zugrundeliegende Diagnostik (CT / MRT) zu berücksichtigen. Aufgrund der Einschränkungen wird die Empfehlung 10.7 als KANN-Empfehlung für jene Patientinnen ausgesprochen, die sich außerhalb der Kriterien für eine Radiochemotherapie in Kombination mit einer Immuntherapie mit Pembrolizumab befinden.

In der randomisierten doppeblinden Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie KEYNOTE-A18 [476] wurden im Zeitraum 2020 bis 2022 n=1060 Patientinnen der Stadien FIGO 2014 IB2-IIB (jeweils nodal-positiv) oder III-IVA (jeweils nodal-positiv oder nodal-negativ) 1:1 auf die beiden folgenden Arme randomisiert: Radiochemotherapie bestehend aus externer Strahlentherapie mit 45-50 Gy in 23-28 Fraktionen (3D-Technik oder IMRT), Brachytherapie (25-30 Gy in 4-6 Fraktionen, Verweis auf GEC-ESTRO-Empfehlungen) und wöchentlicher Gabe von 5 Zyklen Cisplatin 40 mg/m², ergänzt durch 5 Gaben Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen (während Radiochemotherapie) gefolgt von 15 Gaben Pembrolizumab 400 mg alle 6 Wochen im experimentellen Arm, im Kontrollarm Gabe von Placebo.

Der Anteil der Patientinnen in den FIGO-Stadien 2014 III bis IVA betrug im Standardarm 57% und im experimentellen Arm mit Pembrolizumab 56%. Der Anteil von Patientinnen mit nur pelvin positiven Lymphknoten betrug 61% bzw. 62%, mit nur paraaortal positiven Lymphknoten 2% bzw. 3% und mit pelvin und paraaortal positiven Lymphknoten 18% bzw. 16%. Nach medianer Nachbeoabachtungszeit von 30 Monaten betrug das 3-Jahres-Gesamtüberleben 82,6% im Arm mit Pembrolizumab und 74,8% im Placebo-Arm (HR 0,67 (95% CI 0,50-0,90, p=0,004). Die Rate an Toxizitäten Grad 3 oder höher betrug 78% im Arm mit Pembrolizumab und 70% im Placebo-Arm. Subgruppenanalysen zeigten, daß der Vorteil im Gesamtüberleben vor allem in den Stadien FIGO 2014 III bis IVA vorlag (HR 0,57) und kaum in den Stadien 2014 IB2 bis IIB, welche in die Studie nur bei Nodalpositivität eingeschlossen wurden (HR 0,89). Das progressionsfreie Überleben wurde im Arm mit Pembrolizumab mit einer Hazard Ratio von 0,68 (95% CI 0,56-0,84) verbessert.

Die externe Strahlentherapie wurde in beiden Armen in 89% mit intensitätsmodulierter Technik (IMRT oder VMAT) durchgeführt. Die Gesamtdosis der Zervix umgerechnet auf Einzeldosen von 2 Gy (EQD2) betrug in beiden Armen im Median 87 Gy (83-92 Gy). Gegenüber anderen Studien z. B. der Studie INTERLACE zur Induktionschemotherapie ist in der Studie KEYNOTE A18 eine hohe Rate intensitätsmodulierter Techniken und eine deutlich höhere Gesamtdosis aus externer Strahlentherapie und Brachytherapie zu konstatieren, was auf den modernen Therapiezeitraum 2020 bis 2022 zurückzuführen ist.

 

In der CALLA-Studie wurden von 2019 bis 2020 n=770 Patientinnen[VD1]  der Stadien FIGO 2009 IB2 bis IIB (jeweils nodal-positiv) oder IIIA bis IVA (jeweils jeglicher N-Status) auf eine Radiochemotherapie (externe Strahlentherapie 45 Gy, wöchentliche Gabe von Cisplatin oder Carboplatin, Brachytherapie in HDR-Technik 27,5-30 Gy oder LDR-Technik 35-40 Gy) mit vs. ohne simultane plus sequentielle Gabe von Durvalumab 1500 mg alle 4 Wochen über 24 Monate randomisiert [477]. 25% der eingeschlossenen Patientinnen waren im Stadium IIB und 44% bzw 45% im Stadium IIIB, 73% bzw. 76% waren nodal positiv. Im primären Endpunkt progressionfreies Überleben zeigte sich kein signifikanter Vorteil für die Hinzunahme von Durvalumab (HR 0,84, 95% CI 0,65-1,08, p=0.17). In den Subgruppen bestand die stärkste Verbesserung des progressionsfreien Überlebens in der Gruppe mit einer PD-L1-Expression von ≥20% (HR 0,62, 95% CI 0,42-0,91).

Nicht selten präsentieren Patientinnen mit großen Zervixkarzinomen, aber einem kurativen Behandlungsansatz, Tumorblutungen, die vor Einleitung oder während der laufenden Radiochemotherapie auftreten können. Die Embolisation ist wirksam zur schnellen Blutstillung und im Allgemeinen sicher, mit hohen Raten an Blutstillung und niedrigen Raten an schwerwiegenden Komplikationen.

Nicht selten werden solche Patienten ohne Rücksprache mit dem behandelnden Radioonkologen mit einer Embolisation der tumorversorgenden Gefäße versorgt, was die Sauerstoffversorgung des Tumors beeinflusst.

Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass eine Tumorembolisation vor Beginn der Radiochemotherapie bei Patientinnen mit Zervixkarzinom und Tumorblutung mit einem negativen Einfluss auf das Gesamtüberleben einhergeht [485]. Eine kürzlich durchgeführte retrospektive Kohortenstudie zeigte, dass Patientinnen, die vor der definitiven Radiochemotherapie eine Embolisation der Beckengefäße erhielten, ein signifikant schlechteres Gesamtüberleben aufwiesen als Patientinnen ohne Embolisation (Hazard Ratio 2,60, p < 0,05), obwohl das krankheitsfreie Überleben nicht signifikant unterschiedlich war. Die Mehrheit der embolisierten Patientinnen wies ein fortgeschrittenes FIGO-Stadium und niedrige Hämoglobinwerte auf, was die Ergebnisse beeinflussen könnte. Der Zusammenhang blieb jedoch auch nach statistischer Adjustierung für die Ausgangsmerkmale bestehen [486].

Frühere Studien beobachteten einen Trend zu einem verringerten krankheitsspezifischen Überleben und einer schlechteren lokalen Tumorkontrolle bei embolisierten Patientinnen. Eine multivariate Analyse legte jedoch nahe, dies auch durch zugrunde liegende Tumoreigenschaften (wie größere Tumorgröße, höhere Blutungswahrscheinlichkeit und niedrigere Hämoglobinwerte) zurückzuführen war. Die neuesten Daten deuten jedoch auf einen unabhängigen Zusammenhang mit einem schlechteren Gesamtüberleben hin. Die verfügbaren Daten sprechen für Vorsicht, da die Embolisation die Tumordurchblutung und damit die Strahlenempfindlichkeit beeinträchtigen kann. Bei einer akuten Tumorblutung sollte zunächst tamponiert werden und die Therapie zügig begonnen werden, da im Laufe der Strahlentherapie die Tumorblutungen schnell sistieren. Eine Tumorblutung darf nicht den Beginn der Strahlentherapie verzögern und impliziert nicht ein palliatives Therapiekonzept [487].

Durch eine Ovariopexie bei jungen prämenopausalen Patientinnen vor Beginn der Radio(chemo)therapie kann im Kontext mit modernen Techniken eine deutliche Reduktion der Ovardosis erreicht werden kann [488], [489]. Voraussetzung ist eine suffiziente Ovariopexie deutlich oberhalb des pelvinen Bestrahlungsfelds [490] (siehe Kapitel 8.6). Nutzen und Risiken sind mit der Patientin zu besprechen. Das Vorliegen von Adenokarzinomen, schlecht differenzierten Tumoren, der Nachweis von lymphovaskulärer Invasion sind als Risikofaktoren anzusehen [491]. Das Risiko für ovarielle Metastasen beträgt 1 % für Plattenepithelkarzinome und 6 % für Adenokarzinome [492].

Zu den Fragen zur Hormonsubstitution nach Plattenepithel- bzw. Adenokarzinom und nach Adnexektomie beidseits oder nach Radiatio mit Verlust der ovariellen Fuktion verweisen wir auf die in Überarbeitung befindliche Leitlinie zur „Hormontherapie (HT) in der Peri- und Postmenopause“ (AWMF-Registernummer: 015/062).

Eine Anämie vor oder während einer primären Radio(chemo)therapie der Patientin mit Zervixkarzinom ist mit klinischen Faktoren (Tumorgröße, Stadium) assoziiert und ist ein unabhängiger Prognosefaktor für das Gesamtüberleben [499], [500]. In klinischen Serien von Patientinnen, bei denen keine systematische Transfusion erfolgte, waren erniedrigte Hämoglobin- (Hb-) Werte im Therapieverlauf mit einem ungünstigen Überleben verbunden [500]. In einer gepoolten Analyse von 494 Patientinnen zweier Studien der Gynecologic Oncology Group (GOG) zur Radio(chemo)therapie war insbesondere der Hb-Wert adjustiert an das Tumorstadium unter Therapie („mittlerer wöchentlicher Tiefstwert“) prognostisch [499].

Die in einer älteren randomisierten Studie beschriebenen positiven Effekte einer Transfusion auf das Überleben nach Radiotherapie des Zervixkarzinoms wurden in der neueren Literatur aufgrund methodischer Fehler in Frage gestellt [501]. In einer modernen Analyse an 2454 Patientinnen aus dem Therapiezeitraum 1980 bis 2011 war das Auftreten eines Hämoglobin-Tiefstwertes unter Therapie von < 10 ng/ml in der multivariaten Analyse sowohl in der Gesamtgruppe als auch in der Gruppe der mit simultaner Radiochemotherapie behandelten Patientinnen prognostisch für das krankheitsfreie Überleben [502]. Die Autoren empfahlen eine Transfusion bei Patientinnen mit prätherapeutischen Werten < 10 ng/ml.

Der Einsatz von Erythropoese-stimulierenden Faktoren zur Vorbeugung oder Behandlung einer Anämie bei der Radio(chemo)therapie der Patientin mit Zervixkarzinom erbrachte in vier randomisierten Studien keine positiven Ergebnisse: es zeigten sich erhöhte Raten an thromboembolischen Ereignissen ohne Verbesserung der Tumorkontrolle, des Gesamtüberlebens oder des rezidivfreien Überlebens [503], [504], [505], [506].

Durch den Einsatz der Hyperthermie bei malignen Erkrankungen soll deren eigenständige zytotoxische Wirkung sowie der fördernde Einfluss der Temperaturerhöhung auf eine gleichzeitig verabreichte Radiotherapie oder Chemotherapie („Radiosensitizser“, „Chemosensitizer“) ausgenützt werden [508]. Es wird die lokale/lokoregionäre Hyperthermie von der Ganzkörper-Hyperthermie unterschieden. Da sich die bislang publizierten Studie zur Anwendung der Hyperthermie beim Zervixkarzinom mit einer Ausnahme [509] nur auf die lokale/regionale Anwendung der Hyperthermie beziehen, gelten die folgenden Aussagen ausschließlich für die lokale/regionale Hyperthermie-Behandlung des Zervixkarzinoms. 

Da die Wirksamkeit der Hyperthermie maßgeblich von der präzisen Energieabgabe, der Temperaturverteilung im Zielvolumen und der Sicherheit für umliegende Gewebe abhängt, ist eine strukturierte Qualitiy Assurance (QA) essenziell.

Zwischen verschiedenen Zentren bestehen erhebliche Unterschiede in QA‑Prozessen, Messmethoden und technischen Parametern. Diese Variabilität kann zu deutlichen Unterschieden in der erreichten thermischen Dosis und damit in der klinischen Wirksamkeit führen.

De Lazzari et al. (2024) empfehlen in ihrer Studie die Entwicklung internationaler QA‑Leitlinien, regelmäßige interinstitutionelle Vergleichsmessungen, standardisierte Phantom‑Tests und die Integration von QA‑Anforderungen in Akkreditierungsprogramme. Diese Maßnahmen sollen die klinische Qualität und Sicherheit der Hyperthermie‑Therapie langfristig verbessern [510].

Die praktische Durchführung einer lokalen/regionalen Tiefenhyperthermie muss sich an Guidelines halten [511].

Im Rahmen einer 2012 publizierten Cochrane-Meta-Analyse wurden verschiedene Studien betreffend die Primärtherapie (Radiotherapie +/- Hyperthermie) von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom (Tumorstadium FIGO IIB-IVA, davon 74 % FIGO IIIB) verglichen [507]. Während die einzelnen Studien teilweise widersprüchliche Daten lieferten, konnte in der Meta-Analyse durch die Kombination von Radiotherapie mit Hyperthermie eine statistisch signifikante Verbesserung der Ansprechraten, eine Verminderung der Lokalrezidiv-Rate, sowie eine Verbesserung des Gesamtüberlebens gezeigt werden, wobei sich die therapiebedingten Nebenwirkungen in den beiden Kollektiven nicht unterschieden [507]. Da heute die Radiochemotherapie bei der Primärtherapie des lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinoms als Standardbehandlung angesehen wird, war es von Bedeutung, ob auch die Kombination Hyperthermie + Radiochemotherapie zu einer Verbesserung des Therapieerfolgs führen würde. Harima et al. (2016) zeigten in einer kleinen, randomisierten, multizentrischen Studie an 101Patientinnen (FIGO-Stadium IB-IVA), dass weder das krankheitsfreie Überleben noch das Gesamtüberleben durch die Kombination der Radiochemotherapie mit Hyperthermie signifikant verbessert werden konnten [512].

Wang et al. (2020) haben in einer randomisierten Studie mit 373 Patientinnen (FIGO IB–IV) die Kombination aus Hyperthermie und simultaner Radiochemotherapie untersucht. Die 5‑Jahres‑Gesamtüberlebensrate war in der Hyperthermie‑Gruppe signifikant höher (81,9 % vs. 72,3 %). Die lokale Kontrolle war numerisch verbessert, jedoch nicht signifikant[513].

Akute und späte Toxizitäten unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen. Tumorgröße und FIGO‑Stadium waren unabhängige prognostische Faktoren. Die Studie zeigt, dass die Ergänzung der Standard‑Radiochemotherapie durch Hyperthermie das Überleben verbessern kann, ohne die Verträglichkeit zu beeinträchtigen.

IJff et al. (2022) analysierten in einem systematischen Review die Qualität uund Durchführung der eingesetzten Hyperthermie. Mehrere randomisierte Studien zeigen, dass die Kombination aus Radiotherapie und Hyperthermie (Thermoradiation) gegenüber Radiotherapie allein eine signifikant bessere lokale Kontrolle und ein verbessertes Überleben erzielt – insbesondere bei FIGO‑III‑Tumoren [514].

Für Patientinnen, bei denen Cisplatin kontraindiziert ist, stellt Thermoradiation eine evidenzbasierte Alternative dar. Die Qualität der Hyperthermie hing jedoch stark von Erfahrung, Technik und Echtzeit‑Temperaturkontrolle ab.