5. Tumortherapie-induzierte Nausea und Emesis – Supportive Therapie
Autor*innen: Prof. Dr. Petra Feyer, Dr. Annette Freidank, Dr. Wilfried Grothe, Prof. Dr. Karin Jordan, Dr. Petra Klose, Prof. Dr. Thomas Lehrnbecher, Prof. Dr. Hanno Riess, Prof. Dr. Roman Rolke, Kerstin Paradies, PD Dr. Konrad Bochennek, PD Dr. Gudrun Kreye
Nausea und Emesis (Übelkeit und Erbrechen) gehören zu den am stärksten belastenden Nebenwirkungen medikamentöser Tumortherapie. Intensität und Dauer der Symptomatik sind abhängig von der Art der eingesetzten antineoplastischen Substanz bzw. Strahlentherapie, der Dosis, der Kombination mit anderen Medikamenten und patient*innenindividuellen Risikofaktoren. Durch eine optimale antiemetische Prophylaxe kann das Erbrechen nach einer hoch emetogenen Tumortherapie bei ca. 70 - 80 % der Patient*innen verhindert werden. Die Kontrolle der Übelkeit bleibt weiterhin eine Herausforderung.
5.1 Klinisches Erscheinungsbild
Tabelle 13: Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, Version 5)
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Kriterium |
Grad 0 |
Grad 1 |
Grad 2 |
Grad 3 |
Grad 4 |
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mild |
mäßig |
schwerwiegend |
lebensbedrohlich |
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Übelkeit |
keine Übelkeit |
etwas, Nahrungsaufnahme nicht eingeschränkt |
mäßig, Nahrungsaufnahme eingeschränkt |
stark, keine Nahrungsaufnahme |
- |
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Erbrechen |
kein Erbrechen |
1 - 2 x /Tag |
3 - 5 x /Tag |
≥ 6 x /Tag |
lebensbedrohlich |
5.1.1 Definition von Nausea und Emesis nach Tumortherapie
Tumortherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen werden nach dem Zeitpunkt des Auftretens der Symptomatik in drei Formen eingeteilt:
akut: Auftreten innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Tumortherapie
verzögert: Auftreten später als 24 Stunden nach Beginn der Tumortherapie und Dauer bis zu fünf Tage
antizipatorisch: Folge einer klassischen Konditionierung ausgelöst durch externe Faktoren wie Geruch, Geschmack und visuelle Eindrücke, durch psychische Faktoren wie Angst und Anspannung, oder geprägt durch Übelkeit und Erbrechen bei einer vorherigen Tumortherapie.
- Konsens
- Starker Konsens
5.2 Diagnostik
5.2.1 Anamnese
Die Intensität von Übelkeit und Erbrechen wird anamnestisch vor und nach jedem Therapiezyklus, vor Beginn eines neuen Therapiezyklus und bei Dauertherapie in regelmäßigen Abständen erhoben.
5.2.2 Differenzialdiagnostik
Zahlreiche Ursachen können bei Tumorpatient*innen zu Übelkeit und Erbrechen führen, vor allem bei Patient*innen mit fortgeschrittener Erkrankung. Andere Ursachen als die Tumortherapie sind insbesondere dann zu bedenken, wenn kein klarer zeitlicher Zusammenhang zwischen Tumortherapie und dem Auftreten von Übelkeit und Erbrechen besteht, oder wenn bei länger dauernder Tumortherapie Übelkeit und Erbrechen als neue Symptome auftreten. In Tabelle Differenzialdiagnosen der Ursachen von Übelkeit und Erbrechen werden mögliche Differenzialdiagnosen zusammengefasst.
Tabelle 14: Differenzialdiagnosen der Ursachen von Übelkeit und Erbrechen
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endokrine Ursachen |
gastrointestinale Störungen |
Infektion/Toxine (Beispiele) |
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Hypoglykämie Diabetische Ketoazidose Erkrankungen der Schilddrüse Erkrankungen der Nebenschilddrüse Morbus Addison |
gastroösophagealer Reflux funktionelle Dyspepsie Ulkus gastrointestinale Obstruktion Gastroparese intestinale Pseudoobstruktion Dumping-Syndrom Reizdarmsyndrom LebensmittelunverträgIichkeiten Cholezystitis/Gallenkolik Hepatitis Pankreatitis A. Mesenterica-superior -Syndrom Appendizitis Fehlbesiedlung des Dünndarms Dysbiose gastrointestinale Graft-versus Host-Reaktion |
Rotaviren, Noroviren, Salmonellen, Campylobacter, Staphylokokken, E. coli AIkoholabusus Nikotin |
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kardiale Ursachen |
Labyrintherkrankungen |
metabolische Störungen |
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hypertensive Krise Myokardinfarkt Kardiomyopathie |
Affektion der Labyrinthfunktion Malignom |
Elektrolytstörungen Hyperkalzämie Porphyrie Refeeding-Syndrom Urämie |
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Pharmaka (Beispiele) |
psychiatrische Erkrankungen |
zentralnervöse Störungen |
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Acetylsalicylsäure Antibiotika Antiarrhythmika Antihypertensiva Digitalis Eisenpräparate Hypervitaminose Levodopa nicht-steroidale Antirheumatika Opiate orale Antidiabetika orale Kontrazeptiva Urikostatika/Urikosurika |
Anorexia/Bulimia nervosa Depression |
Hirndruck Malignom Infektion/ Abszess Blutung Hydrozephalus Migräne |
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Schwangerschaft |
starker Schmerz |
postoperatives Erbrechen (PONV) |
|
|
|
|
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zyklisches Erbrechen |
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|
|
Quelle: [253] |
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5.3 Inzidenz
Übelkeit und Erbrechen sind häufige Nebenwirkungen der medikamentösen Tumortherapie. Trotz leitliniengerechter Therapie tritt bei ca. 20 % der Patient*innen nach wie vor Erbrechen während der Chemotherapie auf. Die Inzidenz von Übelkeit ist mit ca. 40 - 50 % nach wie vor ungleich höher [254].
5.4 Risikofaktoren
5.4.1 Tumortherapiespezifische Risikofaktoren
Die Intensität von Nausea und Emesis durch Tumortherapeutika wird von mehreren Faktoren beeinflusst, die in Tabelle Faktoren des emetogenen Risikos medikamentöser Tumortherapie zusammengefasst werden.
Tabelle 15: Faktoren des emetogenen Risikos medikamentöser Tumortherapie
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Faktor |
Risiko von Übelkeit und Erbrechen |
|
Art der Therapie |
höher bei Zytostatika als bei antihormoneller Therapie und zielgerichteten Therapien (z.B. Antikörpern oder Kinaseinhibitoren) |
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Dosierung |
höher bei steigenden Dosierungen |
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Therapieschema |
höher bei dosisdichten Therapieregimen |
|
Kombination |
höher bei Kombination mit anderen emetogenen Arzneimitteln und bei Kombination mit Strahlentherapie. CAVE: Auch alleinige Strahlentherapie ist mit einem emetogenen Potential verbunden (siehe Kapitel Supportive Maßnahmen in der Radioonkologie). |
intravenöse Tumortherapie:
Der Grad der Emetogenität bestimmt das Ausmaß der antiemetischen Prophylaxe.
Einteilung in folgende Risikogruppen (Emesis-Risiko ohne antiemetische Prophylaxe):
hoch: ≥ 90 %
moderat: > 30 - 90 %
gering: 10 - 30 %
minimal: ≤ 10 %
Änderungshinweis
Die antiemetische Prophylaxe richtet sich nach dem Grad der Emetogenität der Tumortherapie; Emesisrisiko ohne antiemetische Prophylaxe: Hoch: > 90% Moderat: > 30-90% Gering: 10-30% Minial: < 10%Bei Kombinationstherapien ist für die Festlegung der Emesisprophylaxe das Zytostatikum mit dem höchsten emetogenen Potential maßgebend. Bei der Kombination zweier Substanzen mit demselben emetogenen Potential wird das Emesis-Risiko nicht potenziert. Eine Ausnahme bildet die Anthrazyklin /Cyclophosphamid-basierte Chemotherapie bei Patient*innen mit Mammakarzinom [258].
Tabelle 16: Emetogenes Potential parenteraler Tumortherapie
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emetogenes Potential |
parenterale Tumortherapeutika |
|
|
hoch (≥ 90 %) |
Anthrazyklin/Cyclophosphamid (Mammakarzinom) Carmustin (BCNU) Cisplatin (unabhängig von der Dosis) Cyclophosphamid ≥ 1.500 mg/m2 |
Dacarbazin Mechlorethamin Streptozotocin Zolbetuximab |
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moderat (> 30 - 90 %) |
Alemtuzumab Arsentrioxid Azacitidin Bendamustin Busulfan Carboplatin* Clofarabin Cyclophosphamid < 1.500 mg/m2 Cytarabin > 1000 mg/m²
Dactinomycin Daunorubicin Daunorubicin liposomal / Cytarabin Dinutuximab beta Doxorubicin Epirubicin |
Idarubicin Ifosfamid Interferon alpha, > 10 Mio. IE/m2 Irinotecan Irinotecan, peg-liposomal Lurbinectedin Naxitamab Oxaliplatin Romidepsin Sacituzumab-Govitecan** Temozolomid Thiotepa Trabectedin Trastuzumab-Deruxtecan** Treosulfan |
|
gering (10 - 30 %) |
Aflibercept Amivantamab Asparaginsäure Asparaginsäure, pegyliert Axicabtagen-Ciloleucel Belinostat Blinatumomab Bortezomib Brentuximab-Vedotin Cabazitaxel Carfilzomib Catumaxomab Cetuximab Copanlisib Cytarabine≤1000 mg/m2 Cytosin Arabinosid, liposomal Decitabin Docetaxel Doxorubicin, liposomal pegyliert Elotuzumab Enfortumab Vedotin Eribulin Etoposid 5-Fluorouracil Gemcitabin Gemtuzumab-Ozogamicin Ibritumomab-Tiuxetan Inotuzumab-Ozogamicin Isatuximab |
Interferon alpha, > 1,5 < 10 Mio IE/m2 Ixabepilon Loncastuximab-Tesirin Margetuximab Melphalanflufenamide Methotrexat, Mitomycin Mitoxantron Moxetumomab-Pasudotox Necitumumab Nelarabin Nivolumab/ Ipilimumab Paclitaxel Paclitaxel, albumingebunden Panitumumab Pemetrexed Pentostatin Pertuzumab Radium-223 Tafasitamab Tagraxofusp Teclistamab Temsirolimus Tisagenlecleucel Tisotumab-Vedotin Topotecan Trastuzumab-Emtansin Vinflunin Yttrium-90 |
|
minimal (≤ 10 %) |
Asparaginase Atezolizumab Avelumab Belantamab-Mafodotin Bevacizumab Bleomycin Buserelin Cemiplimab Cladribin (2-Chlor-2'-dexoxyadenosin) Daratumumab Dostarlimab Durvalumab Emapalumab Fludarabin Fulvestrant Goserelin Interferon alpha, <1,5 Mio IE/m2 Ipilimumab |
Leuprorelin Luspatercept Mosunetuzumab Nivolumab Obinutuzumab Ofatumumab Pembrolizumab Pixantron Polatuzumab-Vedotin Pralatrexat Ramucirumab Rituximab Siltuximab Trastuzumab Triptorelin Tremelimumab Vinblastin Vincristin Vinorelbin |
|
* Das emetische Potenzial liegt am oberen Ende der moderaten Kategorie. **Das emetogene Potenzial liegt am oberen Ende der moderaten Kategorie und ähnelt am ehesten dem von Carboplatin. |
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Die Risikostratifizierung wurde bis Januar 2023 erfasst; ergänzt wurde nachträglich Zolbetuximab als eine neuzugelassene Substanz mit hohem Emetogenität-Potential und hohem Risiko für Patient*innen.
Tabelle 17: Emetogenes Potential oraler Tumortherapie
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emetogenes Potential |
orale Tumortherapeutika |
|
|
hoch/moderat (≥ 30 %) |
Abemaciclib Adagrasib Avapritinib Binimetinib Bosutinib Cabozantinib Ceritinib Crizotinib Cyclophosphamid Enasidenib Fedratinib |
Imatinib Lomustin Midostaurin Mobocertinib Niraparib Olaparib Procarbazin Ribociclib Rucaparib Selinexor Temozolomid Vinorelbin |
|
gering/minimal (< 30 %) |
Abarelix Abirateron Acalabrutinib Afatinib Alectinib Alltransretinolsäure Alpesilib Anagrelid Anastrozol Apalutamid Asciminib Axitinib Bexarotene Bicalutamid Brigatinib Busulfa Capecitabin Capmatinib Chlorambucil Cobimetinib Dabrafenib Dacomitinib Darolutamid Dasatinib Degarelix Duvelisib Encorafenib Entrectinib Enzalutamid Erdafitinib Erlotinib Estramustin Etoposid Everolimus Exemestan Fludarabin Futibatinib Flutamid Gefitinib Gilteritinib Glasdegib Hydroxyurea Ibrutinib Idelasilib Infigratinib Ivosidenib |
Ixazomib Lapatinib Larotrectinib Lenalidomid Lenvatinib Letrozol Lorlatinib Melphalan Mercaptopurin Methotrexat Neratinib Nilotinib Nindetanib Olutasidenib Osimertinib Palbociclib Panobinostat Pazopanib Pemigatinib Pomalidomid Ponatinib Pralsetinib Regorafenib Relugolix Ripretinib Ruxolitinib Selpercatinib Sonidegib Sorafenib Sotorasib Sunitinib Talazoparib Tamoxifen Tazemetostat Tegafur / Uracil Tepotinib Thalidomid Thioguanin / 6-Thioguanin Tivozanib Topotecan Trametinib Treosulfan Trifluridine/Tipiracil Tucatinib Umbralisib Vandetanib Vemurafenib Venetoclax Vismodegib Vorinostat Zanubrutinib |
5.4.2 Patient*innenindividuelle Risikofaktoren
In zahlreichen, in der Mehrzahl retrospektiven Studien wurde der Einfluss patient*innenindividueller Faktoren auf das Risiko für das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen untersucht (Tabelle Patient*innenindividuelle Risikofaktoren). Bislang spielen diese patient*innenindividuellen Risikofaktoren nur eine untergeordnete Rolle in der Planung der antiemetischen Prophylaxemaßnahmen. Bei der Entscheidung für oder gegen eine antiemetische Prophylaxe z.B. bei den oralen Mehrtagestherapien mit geringem Emesispotential können die patient*innenindividuellen Faktoren eine Entscheidungshilfe sein.
Tabelle 18: Patient*innenindividuelle Risikofaktoren
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Faktor |
Risiko von Übelkeit und Erbrechen |
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Geschlecht |
höher bei Frauen |
|
Alter |
höher bei jüngeren Patient*innen |
|
Reisekrankheit, Schwangerschaftserbrechen |
höher bei Patient*innen mit dieser Vorbelastung |
|
Vorgeschichte von Übelkeit und Erbrechen |
höher bei Patient*innen mit Vorbelastung in einer vorherigen Chemotherapie |
|
Alkoholkonsum |
niedriger bei Patient*innen mit chronischem starken Alkoholkonsum |
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Ängstlichkeit |
höher bei ängstlichen Patient*innen |
5.5 Prophylaxe der medikamentösen Tumortherapie-induzierten Nausea und Emesis
Die Strategie der Antiemese für die akute und verzögerte Phase von Übelkeit und Erbrechen ist vor Beginn der Tumortherapie klar zu definieren und umzusetzen, da eine spätere erst im Verlauf der Therapie einsetzende symptomorientierte Behandlung kaum noch wirksam ist. Standard ist die Prophylaxe, basierend auf der Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen der geplanten medikamentösen Tumortherapie. Vor jedem neuen Therapiezyklus muss die Wirksamkeit der bisherigen Prophylaxe evaluiert und ggf. angepasst werden. Die wesentlichen zur Verfügung stehenden Antiemetika werden in Kapitel 5.7 kurz diskutiert.
|
[1] Aapro, M. et al. 2014 [260] [2] Hesketh, P. J. et al. 2003 [261] [3] Poli-Bigelli, S. et al. 2003 [262] [4] Schmoll, H. J. et al. 2006 [263] [5] Warr, D. G. et al. 2005 [264] [6] Grunberg, S. et al. 2011 [265] [7] Hata, A. et al. 2022 [266] [8] Matsuura, K. et al. 2022 [267] |
[9] Abe, M. et al. 2016 [268] [10] Navari, RM. et al. 2016 [269] [11] Zhou, JG et al. 2020 [270] [12] Wang, DY. et al. 2021 [271] [13] Chow, R et al. 2022 [272] [14] Jantunen, I. T. et al. 1997 [273] [15] Hesketh, P. J. et al. 2012 [274] [16] Jordan, K. et al. 2018 [275] |
[17] Piechotta, V. et al. 2021 [276] [18] Gralla, R. et al. 2010 [277] [19] Hesketh, P. J. et al. 2015 [278] [20] Ito, Y. et al. 2014 [279] [21] Tanioka, M. et al. 2013 [280] [22] Yahata, H. et al. 2015 [281] [23] Weinstein, C. et al. 2016 [282]
|
5.5.1 Hoch emetogene medikamentöse Tumortherapie
hoch emetogen – akute Phase:
Bei einer eintägigen medikamentösen Tumortherapie mit einem Emesis-Risiko ≥ 90 % soll vor der medikamentösen Tumortherapie eine Prophylaxe mit einem 5-HT3-Rezeptorantagonisten, einem NK1-Rezeptorantagonisten* und Dexamethason erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [260] [261] [262] [263] [264] [265] [266] [267]
Änderungshinweis
Akute Phase: Bei einer eintägigen medikamentösen Tumortherapie mit einem Emesisrisiko > 90% soll vor der medikamentösen Tumortherapie eine Prophylaxe mit einem 5-HT3-RA, einem NK1- RA und Dexamethason erfolgen. Verzögerte Phase: Bei einer eintägigen medikamentösen Tumortherapie mit einem Emesis Risiko > 90% soll für weitere 2-4 Tage nach Ende der hoch emetogenen Therapie eine Prophylaxe mit Dexamethason erfolgen. War der NK1- RA Aprepitant Bestandteil der Primärprophylaxe, ist dieser für 2 weitere Tage mit 80 mg täglich zu applizieren. Die Gabe von Fosaprepitant oder Netupitant/Palonosetron erfolgt nur am Tag 1 der medikamentösen Tumortherapie.*Ist der orale NK1-Rezeptorantagonist Aprepitant Bestandteil der Primärprophylaxe, ist dieser für zwei weitere Tage mit 80 mg p.o. täglich zu applizieren. Die Gabe von Fosaprepitant oder (Fos)Netupitant/Palonosetron erfolgt nur am Tag 1 der medikamentösen Tumortherapie.
hoch emetogen – akute Phase:
Die zusätzliche Gabe von Olanzapin 5 mg zu der Kombination aus einem 5-HT3-Rezeptorantagonisten, einem NK1-Rezeptorantagonisten und Dexamethason kann erfolgen. (OFF-LABEL)
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [268] [269] [270] [271] [272]
Änderungshinweis
Akute Phase: Bei einer eintägigen medikamentösen Tumortherapie mit einem Emesisrisiko > 90% soll vor der medikamentösen Tumortherapie eine Prophylaxe mit einem 5-HT3-RA, einem NK1- RA und Dexamethason erfolgen. Verzögerte Phase: Bei einer eintägigen medikamentösen Tumortherapie mit einem Emesis Risiko > 90% soll für weitere 2-4 Tage nach Ende der hoch emetogenen Therapie eine Prophylaxe mit Dexamethason erfolgen. War der NK1- RA Aprepitant Bestandteil der Primärprophylaxe, ist dieser für 2 weitere Tage mit 80 mg täglich zu applizieren. Die Gabe von Fosaprepitant oder Netupitant/Palonosetron erfolgt nur am Tag 1 der medikamentösen Tumortherapie.Bei einer eintägigen medikamentösen Tumortherapie mit einem Emesis-Risiko ≥ 90 % soll an den Tagen 2 - 4 nach Ende der hoch emetogenen Therapie eine Prophylaxe mit Dexamethason erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [260] [261] [262] [263] [264] [265] [266] [267]
Änderungshinweis
Akute Phase: Bei einer eintägigen medikamentösen Tumortherapie mit einem Emesisrisiko > 90% soll vor der medikamentösen Tumortherapie eine Prophylaxe mit einem 5-HT3-RA, einem NK1- RA und Dexamethason erfolgen. Verzögerte Phase: Bei einer eintägigen medikamentösen Tumortherapie mit einem Emesis Risiko > 90% soll für weitere 2-4 Tage nach Ende der hoch emetogenen Therapie eine Prophylaxe mit Dexamethason erfolgen. War der NK1- RA Aprepitant Bestandteil der Primärprophylaxe, ist dieser für 2 weitere Tage mit 80 mg täglich zu applizieren. Die Gabe von Fosaprepitant oder Netupitant/Palonosetron erfolgt nur am Tag 1 der medikamentösen Tumortherapie.Die zusätzliche Gabe von Olanzapin 5 mg zu Dexamethason an den Tagen 2 - 4 kann erfolgen. (OFF-LABEL)
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [268] [269] [270] [271] [272]
Änderungshinweis
Akute Phase: Bei einer eintägigen medikamentösen Tumortherapie mit einem Emesisrisiko > 90% soll vor der medikamentösen Tumortherapie eine Prophylaxe mit einem 5-HT3-RA, einem NK1- RA und Dexamethason erfolgen. Verzögerte Phase: Bei einer eintägigen medikamentösen Tumortherapie mit einem Emesis Risiko > 90% soll für weitere 2-4 Tage nach Ende der hoch emetogenen Therapie eine Prophylaxe mit Dexamethason erfolgen. War der NK1- RA Aprepitant Bestandteil der Primärprophylaxe, ist dieser für 2 weitere Tage mit 80 mg täglich zu applizieren. Die Gabe von Fosaprepitant oder Netupitant/Palonosetron erfolgt nur am Tag 1 der medikamentösen Tumortherapie.In der EASE-Studie konnte die Äquivalenz von Fosaprepitant 150 mg an Tag 1 gegenüber dem oralen Aprepitant 125 mg oral an Tag 1 gefolgt von Aprepitant 80 mg oral Tag 2 und 3 gezeigt werden [265].
5.5.2 Moderat emetogene medikamentöse Tumortherapie
Bei einer medikamentösen Tumortherapie mit einem Emesis-Risiko > 30 - 90 % (Carboplatin, siehe [5.11]) soll vor der Chemotherapie eine Prophylaxe mit einem 5-HT3-Rezeptorantagonisten und Dexamethason erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [273] [274] [275] [276]
Änderungshinweis
Aktute Phase: Empfehlungsgrad A Bei einer medikamentösen Tumortherapie mit einem Emesisrisiko > 30-90 % (Ausnahme Carboplatin, s. nächste Empfehlung) soll vor der Chemotherapie eine Prophylaxe mit einem 5-HT3- RA und Dexamethason erfolgen. Verzögerte Phase: Empfehlungsgrad B Bei einer medikamentösen Tumortherapie mit bekanntem emetogenen Potential in der verzögerten Phase (Oxaliplatin, Doxorubicin, Cyclophosphamid und Bendamustin) sollte die Gabe von Dexamethason an den Tagen 2 bis 3 erfolgen. Empfehlungsgrad 0 Bei anderen medikamentösen Tumortherapien mit einem moderaten Emesisrisiko kann auf eine antiemetische Prophylaxe an den Tagen 2-3 verzichtet werden. Expertenkonsens für BendamustinBei einer medikamentösen Tumortherapie mit bekanntem emetogenen Potential in der verzögerten Phase (Oxaliplatin, Doxorubicin, Cyclophosphamid und Bendamustin) sollte die Gabe von Dexamethason an den Tagen 2 bis 3 erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 1
Expert*innenkonsens für Bendamustin
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [274] [275] [276]
Änderungshinweis
Aktute Phase: Empfehlungsgrad A Bei einer medikamentösen Tumortherapie mit einem Emesisrisiko > 30-90 % (Ausnahme Carboplatin, s. nächste Empfehlung) soll vor der Chemotherapie eine Prophylaxe mit einem 5-HT3- RA und Dexamethason erfolgen. Verzögerte Phase: Empfehlungsgrad B Bei einer medikamentösen Tumortherapie mit bekanntem emetogenen Potential in der verzögerten Phase (Oxaliplatin, Doxorubicin, Cyclophosphamid und Bendamustin) sollte die Gabe von Dexamethason an den Tagen 2 bis 3 erfolgen. Empfehlungsgrad 0 Bei anderen medikamentösen Tumortherapien mit einem moderaten Emesisrisiko kann auf eine antiemetische Prophylaxe an den Tagen 2-3 verzichtet werden. Expertenkonsens für BendamustinWenn bei Patient*innen unter moderat emetogener Chemotherapie (außer Oxaliplatin, Doxorubicin, Cyclophosphamid und Bendamustin) keine Übelkeit/Erbrechen in der akuten Phase aufgetreten ist, sollte keine antiemetische Prophylaxe mit Dexamethason an den Tagen 2 und 3 gegeben werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [275] [276]
Änderungshinweis
Aktute Phase: Empfehlungsgrad A Bei einer medikamentösen Tumortherapie mit einem Emesisrisiko > 30-90 % (Ausnahme Carboplatin, s. nächste Empfehlung) soll vor der Chemotherapie eine Prophylaxe mit einem 5-HT3- RA und Dexamethason erfolgen. Verzögerte Phase: Empfehlungsgrad B Bei einer medikamentösen Tumortherapie mit bekanntem emetogenen Potential in der verzögerten Phase (Oxaliplatin, Doxorubicin, Cyclophosphamid und Bendamustin) sollte die Gabe von Dexamethason an den Tagen 2 bis 3 erfolgen. Empfehlungsgrad 0 Bei anderen medikamentösen Tumortherapien mit einem moderaten Emesisrisiko kann auf eine antiemetische Prophylaxe an den Tagen 2-3 verzichtet werden. Expertenkonsens für BendamustinCarboplatin - akute Phase:
Zusätzlich zu einer Prophylaxe mit einem 5-HT3-Rezeptorantagonist und Dexamethason sollte bei Carboplatin die Gabe eines NK1-Rezeptorantagonisten* erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [277] [278] [279] [280] [281] [275] [276] [282]
Änderungshinweis
Akute Phase: Empfehlungsgrad A Bei einer carboplatinhaltigen Chemotherapie (ab AUC ≥ 4) soll vor deren Applikation eine Prophylaxe mit einem 5-HT3-Rezeptorantagonist und Dexamethason erfolgen. Empfehlungsgrad 0 Zusätzlich kann die Gabe eines NK1-RA erfolgen. Verzögerte Phase: Empfehlungsgrad B Bei einer carboplatinhaltigen Chemotherapie (ab AUC ≥ 4) sollte eine antiemetische Prophylaxe mit Dexamethason an den Tagen 2-3 erfolgen. Empfehlungsgrad A Falls der NK1- RA Aprepitant Bestandteil der Primärprophylaxe war, soll dieser für 2 weitere Tage mit 80 mg täglich appliziert werden. Die Gabe von Fosaprepitant oder Netupitant/Palonosetron erfolgt nur am Tag 1 der Carboplatintherapie.*Falls der orale NK1-Rezeptorantagonist Aprepitant Bestandteil der Primärprophylaxe war, soll dieser für zwei weitere Tage mit 80 mg p.o. täglich appliziert werden. Die Gabe von Fosaprepitant oder (Fos)Netupitant/Palonosetron erfolgt nur am Tag 1 der Carboplatintherapie.
Bei einer carboplatinhaltigen Chemotherapie (ab AUC ≥ 4) sollte eine antiemetische Prophylaxe mit Dexamethason an den Tagen 2 - 3 erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [277] [278] [279] [280] [281] [275] [276] [282]
Änderungshinweis
Akute Phase: Empfehlungsgrad A Bei einer carboplatinhaltigen Chemotherapie (ab AUC ≥ 4) soll vor deren Applikation eine Prophylaxe mit einem 5-HT3-Rezeptorantagonist und Dexamethason erfolgen. Empfehlungsgrad 0 Zusätzlich kann die Gabe eines NK1-RA erfolgen. Verzögerte Phase: Empfehlungsgrad B Bei einer carboplatinhaltigen Chemotherapie (ab AUC ≥ 4) sollte eine antiemetische Prophylaxe mit Dexamethason an den Tagen 2-3 erfolgen. Empfehlungsgrad A Falls der NK1- RA Aprepitant Bestandteil der Primärprophylaxe war, soll dieser für 2 weitere Tage mit 80 mg täglich appliziert werden. Die Gabe von Fosaprepitant oder Netupitant/Palonosetron erfolgt nur am Tag 1 der Carboplatintherapie.Tabelle 19: Studienergebnisse NK1-RA bei moderat emetogener Chemotherapie
|
Referenz/ Studiendesign |
Patient*innen/ Tumorart/ CTx-Dosis |
N |
experimenteller Arm |
N |
Kontrollarm |
primärer Endpunkt |
Ergebnis primärer Endpunkt |
CR overall |
no emesis overall |
no nausea overall |
Kommentar |
|
|
rein moderat emetogene Chemotherapie |
||||||||||||
|
Weinstein et al., 2016 [282] Phase-III |
1.000/ versch. Tumorerkrankungen/ k.A. |
502 |
Tag 1: OND 16 mg p.o., DEX 12 mg p.o., FAPR 150 mg i.v. Tag 2 - 3: Placebo |
498 |
Tag 1: OND 16 mg p.o., DEX 20 mg p.o., Placebo Tag 2 - 3: OND 8 mg p.o. |
CR verzögerte Phase |
78,9 % vs. 68,5 % |
77,1 % vs. 66,9 % |
82,7 % vs. 72,9 % |
65,3 % vs. 61,6 % |
inkl. Carboplatin (> 50 %), keine separate Auswertung |
|
|
Hesketh et al., 2015 (MEC-Subgruppe) [278] |
228/ versch. Tumorerkrankungen/ k.A. |
130 |
Tag 1: GRN 2 mg p.o., DEX 20 mg p.o., ROL 180 mg p.o. Tag 2 - 3: GRN 2 mg p.o. |
98 |
Tag 1: GRN 2 mg p.o., DEX 20 mg p.o., Placebo Tag 2 - 3: GRN 2 mg p.o. |
CR in verzögerter Phase |
66,9 % vs. 60,2 %
|
66,9 % vs. 54,1 % |
80,8 % vs. 66,3 % |
48,5 % vs. 43,9 % |
MEC ohne Carboplatin |
|
|
Rapoport et al., 2010 [287] |
429/ |
226 |
Tag 1: OND 16 mg p.o., DEX 12 mg p.o., APR 125 mg p.o. Tag 2-3: APR 80 mg p.o. |
203 |
Tag 1: OND 16 mg p.o., DEX 20 mg p.o., Placebo; Tag 2-3: OND 16 mg p.o.
|
kein Erbrechen in der Gesamtphase |
83,2 % vs. 71,3 % |
73,9 % vs. |
83,2 % vs. 71,3 % |
k.A. |
AC-haltiger Arm nicht dargestellt |
|
|
rein carboplatinhaltige Chemotherapie |
||||||||||||
|
*Gralla et al., 2010 (Subgruppe aus Rapoport, 2010) [277] |
192/ versch. Tumorerkrankungen/k.A. |
102 |
Tag 1: OND 16 mg p.o., DEX 12 mg p.o., APR 125 mg p.o. Tag 2 - 3: APR 80 mg p.o. |
90 |
Tag 1:
OND 16 mg p.o., DEX 20 mg p.o.; Placebo
OND 16 mg p.o. |
kein Erbrechen über 5 Tage |
84,3 % vs. 70 % |
k.A. |
84,3 % vs. 70 % |
k.A. |
keine Angaben zu CR oder no nausea |
|
|
**Hesketh et al., 2015 (Carbo-Subgruppe)[278] |
401/ versch. Tumorerkrankungen/k.A. |
192 |
Tag 1:
GRN 2 mg p.o., DEX 20 mg p.o., ROL 180 mg p.o.
Tag 2-3: GRN 2 mg p.o. |
209 |
Tag 1: GRN 2 mg p.o., DEX 20 mg p.o., Placebo Tag 2-3: GRN 2 mg p.o. |
CR verzögerter Phase |
82,3 % vs. 65,6 %
|
80,2 % vs. 64,6 % |
87,5 % vs. 73,7 % |
62,5 % vs. 51,2 % |
|
|
|
Yahata et al., 2015 [281] |
297/ gynäkologische Tumoren/ AUC 5 - 6 + Paclitaxel |
151 |
Tag 1: 5-HT3-RA (no Palo), DEX 20 mg, APR 125 mg; Tag 2 - 3: APR 80 mg |
146 |
Tag 1: 5-HT3-RA (no PALO) DEX 20 mg; Tag 2-3: Placebo |
HSR# |
|
61,6 % vs. 47,3 % |
78,2 % vs. 54,8 % |
39,7 % vs. 33,6 % |
|
|
|
Tanioka et al., 2013 [280] |
91/ gynäkologische Tumoren/AUC 5 - 6 |
45 |
Tag 1: GRN 1 mg i.v., DEX 12mg i.v., APR 125 mg p.o. Tag 2 - 3: DEX 4 mg i.v., APR 80 mg p.o. |
46 |
Tag1: GRN 1 mg i.v., DEX 20 mg i.v., Placebo Tag 2 - 3: DEX 8 mg i.v., Placebo |
CR in der Gesamtphase |
62 % vs. 52 % |
62 % vs. 52% |
83 % vs. 78 % |
53 % vs. 39 % |
|
|
|
Ito et al., 2013 [279] |
133/Lungenkarzinom/ AUC 6 + Paclitaxel oder Pemetrexed |
66 |
Tag 1: 1. Generation 5-HT3-RA, DEX 8 mg, APR 125 mg Tag 2 - 3: DEX 8 mg APR 80 mg
|
67 |
Tag 1: 5-HT3-RA, DEX 8 mg Tag 2 - 3: DEX 8 mg |
CR in der Gesamtphase |
79,9 % vs. 71,9 % |
79,9 % vs. 71,9 % |
k.A. |
46,7 % vs. 58,3 % |
|
|
|
rein oxaliplatinhaltige Chemotherapie |
||||||||||||
|
Hesketh et al., 2012 [294] |
Kolorektales Karzinom/ (85 -130 mg/m²) |
355 |
Tag 1: OND 16 mg p.o., DEX 8 mg i.v., CAS 90 mg i.v. Tag 2-3: OND 8 mg p.o. |
352 |
Tag 1: OND 16 mg p.o., DEX 8 mg i.v., Placebo Tag 2-3: OND 8 mg p.o. |
CR in der Gesamtphase |
86 % vs. 85 % |
86 % vs. 85 % |
90 % vs. 89 % |
55 % vs. 63 % |
|
|
|
Nishimura et al., 2015 [295] |
370/ |
187 |
Tag 1: 5-HT3-RA i.v., DEX 6,6 mg und APR 125 mg p.o. oder FAPR 150 mg i.v. Tag 2 - 3: APR:DEX 4 mg p.o. Tag 2 - 3, APR 80mg Tag 2-3 oder FAPR: DEX 4 mg p.o. an Tag 2, DEX 8mg p.o. an Tag 3 |
183 |
Tag 1: 5-HT3-RA i.v., DEX 9,9 mg Tag 2 - 3: DEX 8 mg p.o. |
kein Erbrechen in der Gesamtphase |
95,7 % vs. 83,6 % |
85 % vs. 74,3 % |
95,7 % vs. 83,6 % |
65,2 % vs. 59,6 % |
|
|
|
Abkürzungen: 5-HT3-RA: 5-Hydroxytriptamin-3-Rezeptorantagonist, APR: Aprepitant, AUC: Area under the curve, Carbo: Carboplatin, CAS: Casopitant, CR: Complete Response, DEX: Dexamethason, FAPR: Fosaprepitant, GRN: Granisetron, IV: intravenös, k.A.: keine Angabe, MEC: moderat emetogene Chemotherapeutika, OND: Ondansetron, p.o.: per os, ROL: Rolapitant, *Gralla 2010 (Poster) , ** Hesketh 2015 (Poster) |
||||||||||||
5.5.3 Gering emetogene medikamentöse Tumortherapie
gering emetogene - akute Phase:
Bei einer medikamentösen Tumortherapie mit einem Emesis-Risiko von 10 - 30 % kann die antiemetische Prophylaxe entfallen oder mit Dexamethason, 5-HT3-Rezeptorantagonist oder Metoclopramid erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Empfehlung getrenntBei einer Tumortherapie mit einem Emesis-Risiko von 10 - 30 % soll keine primäre antiemetische Prophylaxe an den Tagen 2 - 3 erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Empfehlung getrenntZur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen bei gering emetogener Tumortherapie liegen keine Daten aussagekräftiger randomisierter Studien vor. Beobachtungsstudien legen nahe, dass es bei gering emetogener Chemotherapie häufig zur Übertherapie kommt. In einer italienischen Beobachtungsstudie wurden Patient*innen, die 5-Fluorouracil plus Folinsäure erhielten, hälftig jeweils mit einem 5-HT3-RA bzw. Placebo behandelt [296]. Die emetische Kontrolle war in beiden Patient*innengruppen vergleichbar. Die Empfehlungen sind analog den MASCC/ESMO- und den ASCO-Leitlinien [297] [258].
5.5.4 Minimal emetogene medikamentöse Tumortherapie
minimal emetogene - akute Phase:
Bei einer medikamentösen Tumortherapie mit einem Emesis-Risiko < 10 % soll keine antiemetische Primär-Prophylaxe erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Empfehlung getrenntBei einer medikamentösen Tumortherapie mit einem Emesis-Risiko < 10 % soll keine antiemetische Primär-Prophylaxe an den Tagen 2 - 3 erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Empfehlung getrenntBei minimalem Risiko wird in Analogie zu den MASCC/ESMO- und ASCO-Leitlinien in der Erstlinientherapie keine Prophylaxe empfohlen [297] [258]. Randomisierte Studien existieren in diesem Setting nicht. Beim Auftreten von Übelkeit und Erbrechen ist eine Prophylaxe ab dem nächsten Therapiekurs indiziert.
5.5.5 Mehrtageschemotherapie
Bei einer Mehrtages-Chemotherapie mit PEB (Cisplatin, Etoposid und Bleomycin) sollte an den Tagen der Chemotherapie eine Prophylaxe mit einem 5-HT3-Rezeptorantagonist, einem NK1-Rezeptorantagonist und Dexamethason erfolgen.
Bei einer Mehrtages-Chemotherapie sollte die tägliche antiemetische Prophylaxe jeweils an das emetische Risiko der medikamentösen Tumortherapie angepasst werden. Die antiemetische Prophylaxe sollte bis zwei Tage nach Beendigung der Chemotherapie fortgeführt werden.
Bei der Mehrtages-Chemotherapie liegen fast ausschließlich randomisierte Studiendaten zur Chemotherapie mit PEB (Cisplatin, Etoposid, Bleomycin) vor. Über optimale Dauer und Regime der antiemetischen Prophylaxe ist keine belastbare Aussage möglich, allerdings erscheint eine Fortführung der antiemetischen Prophylaxe bis zwei Tage nach der Chemotherapie sinnvoll. Bei mehrtägiger Cisplatintherapie empfehlen die MASCC/ESMO-Leitlinien bei Verwendung von Palonosetron, dieses nur an den Tagen 1, 3 und 5 zu geben, wie in der Einhorn-Studie erfolgt [301][258][302].
Maßgeblich für die Aufnahme des NK1-RA in die internationalen Leitlinien war die randomisierte Cross-over-Studie von Albany [298]. Patient*innen, die Aprepitant zusammen mit einem 5-HT3-RA und Dexamethason erhielten, wiesen eine signifikant höhere Rate des kompletten Ansprechens im Gesamtbeobachtungszeitraum auf als die Kontrollgruppe (42 % vs. 13 %, p < 0,001). Zu beachten ist, dass hier der NK1-RA erst an Tag 3 der Chemotherapie gestartet wurde. Dies entspricht nicht der Dosierungsempfehlung des Medikaments und der täglichen Praxis.
In einer weiteren einarmigen Studie erhielten die Patient*innen Aprepitant, analog zum Einsatz bei Eintagestherapien, am Tag 1 mit 125 mg und an den Tagen 2 bis 7 mit 80 mg zusätzlich zu einem 5-HT3-RA (Tag 1 - 5) und DEX (Tag 1 - 8) [300]. Die Rate des kompletten Ansprechens lag bei 41 % im ersten Zyklus und zwischen 45 und 56 % in den drei weiteren Zyklen.
Mittlerweile beschreibt eine Studie [303] den wirksamen Effekt von Olanzapin im Mehrtages-Setting bei großer Variation der Therapie-Protokolle und Patient*innenpopulationen.
5.5.6 Hochdosischemotherapie
Bei einer Hochdosischemotherapie sollte vor der Chemotherapie eine Prophylaxe mit einem 5-HT3-Rezeptorantagonisten, einem NK1-Rezeptorantagonisten und Dexamethason erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [304] [305]
Änderungshinweis
Bei einer Hochdosischemotherapie mit Melphalan sollte vor der Chemotherapie eine Prophylaxe mit einem 5-HT3-RA, einem NK1-RA und Dexamethason erfolgen.Evidenztabellen (1)
Schmitt 2014Bei einer Melphalan-Hochdosischemotherapie und der Mehrtagestherapie mit Cisplatin kann die zusätzliche Gabe von Olanzapin 5 mg zu einer Prophylaxe mit einem 5-HT3- Rezeptorantagonisten, einem NK1- Rezeptorantagonisten und Dexamethason erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [306] [307]
Änderungshinweis
Bei einer Hochdosischemotherapie mit Melphalan sollte vor der Chemotherapie eine Prophylaxe mit einem 5-HT3-RA, einem NK1-RA und Dexamethason erfolgen.Evidenztabellen (1)
Clemmons_2018Bei anderen Hochdosiskonzepten sind die Chemotherapie-Protokolle in den Einzelstudien heterogen. Insgesamt war die antiemetische Dreifachkombination der Zweifachkombination in Bezug auf die Wirksamkeit überlegen. So lag in einer randomisierten Studie mit 179 Patient*innen, die entweder eine autologe oder allogene SZT erhielten, die absolute Differenz der „no emesis“-Rate bei 51 % zugunsten der 3-fach Antiemese (5-HT3-RA, Aprepitant und Dexamethason) im Vergleich zur Kontrollgruppe (5-HT3-RA und Dexamethason) [305].
Stellenwert von Olanzapin bei der Hochdosischemotherapie
In einer randomisiert-kontrollierten Studie mit 101 Patient*innen wurde die Complete Response – definiert als kein Erbrechen und minimale Übelkeit über 10 Tage – als primärer Studienendpunkt untersucht. Patient*innen der Interventionsgruppe (n = 51) erhielten zur Standardprophylaxe mit Fosaprepitant, Ondansetron und Dexamethason 10 mg Olanzapin, Patient*innen der Kontrollgruppe (n = 50) erhielten statt Olanzapin ein Placebo. In der Gesamtphase war die Complete Response bei Vierfachantiemese signifikant höher, (55 % vs. 26 %, p = 0,003). Interessanterweise ergab die Subgruppenanalyse, dass Patient*innen mit autologer Stammzelltransplantation (n = 44) von der Vierfachantiemese profitieren, Patient*innen mit allogener Stammzelltransplantation (n = 24) jedoch nicht (69,6 % vs. 45,5 %). Der emetogene Effekt der Chemotherapie/Strahlentherapie bei allogener Stammzelltransplantation scheint so ausgeprägt, dass selbst eine Vierfachantiemese nicht ausreichend wirksam ist [306].
Über optimale Dauer und Regime der antiemetischen Prophylaxe ist keine belastbare Aussage möglich, allerdings erscheint eine Fortführung der antiemetischen Prophylaxe bis zwei Tage nach der Chemotherapie sinnvoll.
5.5.7 Kontinuierliche orale Tumortherapie
Das emetogene Potential der oralen Tumortherapie ist auch hier für die Wahl der antiemetischen Prophylaxe maßgebend. Seit 2020 beschränken sich die Leitlinien-Panel der American Society for Clinical Oncology (ASCO) und des National Comprehensive Cancer Networks (NCCN) bei der Klassifizierung der oralen Tumortherapeutika auf zwei Risikoklassen: hoch/moderat und minimal/gering (Tabelle Emetogenes Potential medikamentöser Tumortherapie)
Es existiert keine standardisierte antiemetische Prophylaxe für eine kontinuierliche orale Tumortherapie. Die Entscheidung für oder gegen eine antiemetische Prophylaxe ist in Abhängigkeit von Therapie und individuellen Risikofaktoren zu treffen. Eine mögliche Vorgehensweise ist im Therapiealgorithmus bei oraler Tumortherapie (Abbildung Übersicht oraler Mehrtagestumortherapie) dargestellt.
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Es existiert keine standardisierte antiemetische Prophylaxe für eine kontinuierliche orale Tumortherapie. Die Entscheidung für oder gegen eine antiemetische Prophylaxe ist in Abhängigkeit von Therapie (Tabelle 25) und individuellen Risikofaktoren zu treffen (Tabelle 26).Zur antiemetischen Prophylaxe bei den kontinuierlichen oralen Tumortherapien existieren weder randomisierte Studien, noch Beobachtungsstudien. Eine Herausforderung stellt die Gabe dieser Medikamente meist über einen längeren Zeitraum dar. Pathophysiologisch besteht somit eine andauernde Phase der akuten und verzögerten Phase von Nausea und Übelkeit. Zudem ist eine kontinuierliche antiemetische Begleittherapie über Wochen oder Monate zu hinterfragen und führt zur Individualisierung der Antiemese.
Orale hoch/ moderat emetogene Tumortherapie
Typische Vertreter sind Bosutinib, Temozolomid oder Cyclophosphamid oral. Zur antiemetischen Prophylaxe wird eine Kombination aus 5-HT3-RA (Tag 1 - 7) und Dexamethason (Tag 1 - 3) empfohlen [253]. Wenn nach einem Auslassversuch ab Tag 8 der Prophylaxe Nausea und Emesis auftreten, wiederholt sich die Prophylaxe. Dabei müssen die Risiken einer Langzeittherapie mit Glukokortikoiden beachtet werden. Procarbazin, ein orales Tumortherapeutikum mit sehr hohem Emesis-Risiko, stellt eine Ausnahme dar. Hier ist eine Dreifachkombination aus 5-HT3-RA mit einem NK1-RA und Dexamethason sinnvoll.
Orale gering/ minimal emetogene Tumortherapie
In dieser Risikokategorie ist nur dann eine antiemetische Prophylaxe notwendig, wenn eine besondere Neigung zu Nausea und Emesis besteht – das Vorliegen eines einzelnen Risikofaktors, wie z.B. weibliches Geschlecht, ist eher nicht ausreichend. Wie bei der parenteralen Tumortherapie gilt: Sollten Symptome auftreten, ist selbstverständlich eine Rescue-Therapie notwendig und eine Prophylaxe ab dem nächsten Zyklus erforderlich.
5.5.8 Antizipatorische Übelkeit und Erbrechen
Antizipatorisches Erbrechen wird durch drei Faktoren ausgelöst: erstens durch klassische Konditionierung nach Übelkeit und Erbrechen bei vorhergehenden Therapien, zweitens als Folge patient*innenindividueller und therapiebezogener Faktoren und drittens durch Angst und negative Erwartungen [308].
Antizipatorische Übelkeit und Erbrechen sind bei Auftreten nur schwer therapierbar. Deswegen soll eine empfohlene antiemetische Prophylaxe bereits vom ersten Therapiezyklus an erfolgen. (siehe Empfehlungen zur antiemetischen Prophylaxe)
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Antizipatorische Übelkeit und Erbrechen ist bei Auftreten nur schwer therapierbar. Deswegen soll eine antiemetische Prophylaxe bereits vom ersten Therapiezyklus an erfolgen.Bei antizipatorischer Übelkeit und Erbrechen können angewendet werden:
- Verhaltenstherapie, einschließlich Desensibilisierung und Hypnose
- Benzodiazepine
- Konsens
- Starker Konsens
Akupunktur oder Akupressur werden auch zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen unter medikamentöser Tumortherapie eingesetzt. Stimuliert wird der Perikard-Punkt (P6), entweder mit einer Akupunkturnadel oder einem Armband. In den publizierten Studien [310][311] wurde die Akupunktur in Kombination mit medikamentöser Prophylaxe eingesetzt. Darunter wurden einige positive Ergebnisse beschrieben, bisher aber keine statistisch signifikanten Verbesserungen bei Erwachsenen im Rahmen randomisierter Studien. Geringe unerwünschte Wirkungen sind in etwa 10 % der Fälle zu erwarten. Schwerwiegende Komplikationen wie Pneumothorax und Hepatitis treten sehr selten auf
5.5.9 Radiotherapie-induzierte Nausea und Emesis
Sowohl Prophylaxe und Therapie der Radiotherapie-induzierte Nausea und Emesis als auch Prophylaxe und Therapie der kombinierten Radiochemotherapie-induzierte Nausea und Emesis ist im Kapitel 11 hinterlegt.
5.6 Therapie der Tumortherapie-induzierten Nausea und Emesis
Kommt es trotz antiemetischer Prophylaxe nach der medikamentösen Tumortherapie zu Übelkeit und/oder Erbrechen ist zu überprüfen, ob die Patientin/ der Patient eine leitliniengerechte Antiemese erhalten hat. Die weitere therapeutische Herangehensweise ist hierbei unabhängig vom emetogenen Potential des Chemotherapeutikums.
Bei anhaltender Übelkeit und/ oder Erbrechen nach der Chemotherapie trotz optimaler Antiemese und sichergestellter Therapieadhärenz sind parallel zur medikamentösen Therapie andere Ursachen, wie z.B. emetogene Komedikation, intrakranieller Druck oder gastrointestinale Obstruktionen zu bedenken (siehe auch Tabelle Differenzialdiagnosen der Ursachen von Übelkeit und Erbrechen).
- Konsens
- Starker Konsens
- keine Dosiserhöhung des 5-HT3-Rezeptorantagonisten /NK1-Rezeptorantagonisten über die empfohlene Tagesdosis hinaus erfolgen.
- keine zusätzliche Gabe eines Antiemetikums der gleichen Substanzklasse erfolgen.
- im Folgezyklus ein alternatives antiemetisches Schema angewandt werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [312] [313]
Evidenztabellen (1)
Hesketh_2009Bei Übelkeit und/oder Erbrechen trotz optimaler Antiemese sollte Olanzapin (1 x 5 mg p.o.) als Rescue-Antiemese Metoclopramid vorgezogen werden. (OFF-LABEL)
Die sedierende Komponente ist zu beachten.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [314] [315] [316] [317]
Evidenztabellen (1)
Chow_2021Neuroleptika und andere Dopamin-Rezeptorantagonisten:
- Metoclopramid
- Haloperidol (OFF-LABEL)
- Levomepromazin
- Alizaprid
Benzodiazepine:
- Lorazepam
- Alprazolam
H1-Blocker:
- Dimenhydrinat
Medizinische Cannabinoide
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Bei Übelkeit und/oder Erbrechen trotz optimaler Antiemese sind folgende Medikamente als Rescue-Antiemese einsetzbar: Neuroleptika und andere Dopamin- Rezeptor- Antagonisten: Olanzapin, initial 1 x 5 mg p.o. (im Vgl. höchste Wirksamkeit, Off-Label-Use) Haloperidol, initial 1-3 x 1 mg p.o. Metoclopramid, 3 x 10 mg p.o. (Tageshöchstdosis 0,5 mg/kg KG bis maximal 30 mg) über 5 Tage Levomepromazin, initial 3 x 1-5 mg p.o. Alizaprid, initial 3 x 50 mg Benzodiazepine: Lorazepam, initial 1 x 1-2 mg p.o. Alprazolam, initial 1 x 0,25-1,0 mg p.o. H1-Blocker: Dimenhydrinat, initial 3 x 50-100 mg p.o. oder 1-2 x 150 mg rektalEine wiederholte Gabe der zuvor verabreichten Antiemetika zeigt keine überzeugende Effektivität. Auch die Anwendung einer anderen Substanz aus der Gruppe der 5-HT3-RA lindert die Beschwerden meist nicht. Bei Patient*innen, die eine Kombination aus einem 5-HT3-RA und einem Glukokortikoid erhalten haben, ist die zusätzliche Gabe eines NK1-RA empfehlenswert, wie die Ergebnisse einer Phase-II-Studie gezeigt haben [313].
Besonders hervorzuheben ist Olanzapin, ein atypisches Neuroleptikum als Rescue-Antiemetikum, welches im Vergleich zu Metoclopramid deutlich besser wirkt [314]. In einer Phase-III-Studie (n = 276) wurden Patient*innen mit hoch emetogener Chemotherapie nach Versagen der antiemetischen Prophylaxe (Fosaprepitant, Palonosetron und Dexamethason) randomisiert. Als Rescue-Antiemese erhielten die Patient*innen in einem Arm Metoclopramid für drei Tage und im anderen Arm Olanzapin für drei Tage. Kein Erbrechen oder Übelkeit traten bei 70 %/ 68 % in der Olanzapin-Gruppe auf und nur zu 31 %/ 23 % in der Metoclopramid-Gruppe auf. Diese überzeugenden Daten wurden in einem systematischen Review nochmals untermauert [317]. Es ist zu beachten, dass Olanzapin und Metoclopramid aufgrund ihres Interaktionspotentials nicht gleichzeitig gegeben werden.
5.7 Antiemetika
5.7.1 5-HT3-Rezeptorantagonisten (5-HT3-RA)
5-HT3-RA sind hoch wirksam in der Prophylaxe von akuter Übelkeit und Erbrechen unter medikamentöser Tumortherapie. Vier 5-HT3-RA sind in Deutschland, Österreich und der Schweiz in dieser Indikation verfügbar und mit den entsprechenden empfohlenen Dosierungen in Tabelle 5-HT3-Rezeptorantagonisten aufgeführt.
Bei Anwendung der 5-HT3-RA sind folgende Grundsätze zu beachten [258]:
- die geringste wirksame Dosis ist ausreichend
- die tägliche Einmalgabe ist ausreichend
- eine orale Gabe ist der intravenösen Gabe unter Berücksichtigung der Bioverfügbarkeit ebenbürtig
Tabelle 20: 5-HT3-Rezeptorantagonisten
| 5-HT3-RA | empfohlene Dosis intravenös | empfohlene Dosis oral |
| Granisetron* | 1 mg | 2 mg |
| Ondansetron | 8 mg | 16 mg |
| Palonosetron | 0,25 mg | 0,5 mg |
| Tropisetron | 5 mg | 5 mg |
| *auch als transdermales Pflaster mit 3,1 mg/ 24 h im Handel | ||
Nebenwirkungen, die als Substanzklasseneffekte bei mehr als 5 % der Patient*innen in großen randomisierten Studien auftraten, sind Kopfschmerzen (10 - 20 %), Obstipation (10 - 20 %), Diarrhoe (5 - 15 %), Anorexie, Fatigue und Fieber. In den meisten Fällen lagen die Nebenwirkungen im Schweregrad 1 und 2. Unter der Therapie mit 5-HT3-RA kann es zu asymptomatischen und transienten EKG-Veränderungen mit Verlängerung der PR- und der QTc-Zeit sowie zur Verbreiterung des QRS-Komplexes kommen. Diese EKG-Veränderungen sind nicht für Palonosetron beschrieben [322].
5.7.2 Neuokinin1-Rezeptorantagonisten (NK1-RA)
NK1-RA sind besonders wirksam in der Prophylaxe von verzögerter Übelkeit und Erbrechen unter medikamentöser Tumortherapie. Die empfohlenen Dosierungen der in Europa zugelassenen NK1-RA sind folgender Tabelle zu entnehmen. Signifikante Wirksamkeitsunterschiede der NK1-RA sind nicht beschrieben.
Tabelle 21: NK1-Rezeptorantagonisten
|
NK1-RA |
Applikation |
empfohlene Dosis |
Tag |
|
Aprepitant |
oral |
125 mg |
1 |
|
80 mg |
2 - 3 |
||
|
Fosaprepitant |
intravenös |
150 mg |
1 |
|
Fosnetupitant |
intravenös |
235 mg |
1 |
|
Netupitant1+ Palonosetron (NEPA) |
oral |
300 mg + 0,5 mg |
1 |
|
Fosnetupitant1+ Palonosetron |
intravenös |
235 mg + 0,25 mg |
1 |
|
1 in fixer Kombination mit Palonosetron 0,5 mg (oral) bzw. 0,25 mg (iv) |
|||
Alle in Europa zugelassenen NK1-RA sind moderate Cytochrom 3A4 (CYP3A4) Inhibitoren. Daher ist bei kombinierter Anwendung mit Dexamethason, welches ebenfalls über CYP3A4 metabolisiert wird, die Dosis von Dexamethason zu halbieren [324]. Diese Empfehlung trifft jedoch ausschließlich auf die 20 mg Dexamethason-Dosierung zu, nicht aber auf die 8 mg oder 12 mg Dexamethason-Gaben. Vermutete Interaktionen von Aprepitant (bisher existieren nur Daten zu Aprepitant) mit Zytostatika wie Docetaxel, Vincristin oder Etoposid konnten in Pharmakokinetik-Studien bislang nicht bestätigt werden [325][326].
5.7.3 Glukokortikoide
Glukokortikoide werden sowohl für die Prophylaxe der akuten als auch der verzögerten Form des Erbrechens eingesetzt [327][328][253]. Der Wirkmechanismus ist nach wie vor nicht vollständig geklärt [328]. Sowohl Dexamethason als auch Prednison oder Prednisolon können eingesetzt werden. Da in fast allen großen randomisierten Studien Dexamethason als Glukokortikoid verwendet wurde, gilt Dexamethason als Standard. In Tabelle Glukokortikoid - Dexamethason sind die empfohlenen Dosierungen aufgeführt. Ist ein Glukokortikoid in äquipotenter Dosis (8 mg Dexamethason ≈ 40 mg Prednison) Bestandteil des Chemotherapieprotokolls, ist kein weiteres Dexamethason zur Antiemese erforderlich.
Tabelle 22: Glukokortikoide - Dexamethason
|
Risikogruppe |
Ziel |
Applikation |
Empfohlene Dosis2 |
Tag |
|
hoch emetogen |
akute Übelkeit und Erbrechen |
oral oder intravenös |
1 x 20 mg oder 1x 12 mg1 |
1 |
|
verzögerte Übelkeit und Erbrechen |
oral oder intravenös |
1x 8 mg |
2 - 4 |
|
|
moderat emetogen |
akute Übelkeit und Erbrechen |
oral oder intravenös |
1 x 8 mg |
1 |
|
verzögerte Übelkeit und Erbrechen |
oral oder intravenös |
1 x 8 mg |
2 - 3 |
|
|
gering emetogen |
akute Übelkeit und Erbrechen |
oral oder intravenös |
1 x 4 - 8 mg |
1 |
|
1 wenn in Kombination mit Aprepitant, Fosaprepitant oder (Fos)Netupitant/ Palonosetron 2 die Äquivalenzdosis von 8 mg Dexamethason sind 50 - 80 mg Prednison bzw. Prednisolon |
||||
Akute Nebenwirkungen der prophylaktischen Gabe von Dexamethason sind häufig. In einer prospektiven Studie mit Fokus auf die Nebenwirkungen wurden Schlafstörungen (45 %), Verdauungsbeschwerden (27 %), innere Unruhe (27 %), gesteigerter Appetit (19 %), Gewichtszunahme (16 %), Akne (15 %) und eine Gesichtsrötung beobachtet [330]. Als besonders unangenehme Nebenwirkung - wenn auch selten - ist der Glukokortikoid-induzierter Schluckauf beschrieben [331][332].
Bei Kombinationstherapien aus Checkpoint-Inhibitoren und emetogenen Chemotherapien wurde die glukokortikoidhaltige Prophylaxe aufgrund eines möglicherweise verminderten Tumortherapieansprechens diskutiert [253]. Die Leitlinien der ASCO empfehlen eine Glukokortikoidprophylaxe bei Checkpoint-Inhibitoren in Kombination mit emetogener Chemotherapie [258]. Bei einer Checkpoint-Inhibitoren Monotherapie ist eine Glukokortikoidgabe nicht notwendig, da diese Gruppe als minimal emetogen klassifiziert ist. Glukokortikoide sind nicht Bestandteil der antiemetischen Prophylaxe bei Konditionierungsregimen im Rahmen einer CAR-T-Zell Therapie [333].
„Dexamethason-sparende“-Konzepte
In einer Nicht-Unterlegenheitsstudie von Celio et al. wurde untersucht, inwiefern sich unterschiedliche Prophylaxeregime mit Dexamethason auf die „Complete Response“ bei Patient*innen mit hoch emetogener cisplatinhaltiger Chemotherapie auswirken [334]. In Tabelle Studiendesign, Behandlungs- und Dosierungsschemata werden die drei Studienarme beschrieben.
Tabelle 23: Studiendesign, Behandlungs- und Dosierungsschemata
|
Behandlungsarm n = 228 |
Tag 1 |
Tag 2 |
Tag 3 |
Tag 4 |
|
DEX1 (n = 84) |
NEPA + DEX 12 mg i.v. |
|
|
|
|
DEX3 (n = 85) |
NEPA + DEX 12 mg i.v. |
DEX 4 mg p.o. 1 x täglich |
DEX 4 mg p.o. 1 x täglich |
|
|
DEX4 aktueller Standard (n = 83) |
NEPA + DEX 12 mg i.v. |
DEX 4 mg p.o. 2 x täglich |
DEX 4 mg p.o. 2 x täglich |
DEX 4 mg p.o. 2 x täglich |
|
DEX - Dexamethason; i.v. - intravenös; NEPA - Netupitant-Palonosetron; p.o. - per os Quelle: [334] |
||||
In den Studienarmen DEX1, DEX3 und DEX4 lag die Rate der Complete Response bei 69,1 %, 68,2 % und bei 68,7 %, damit konnte eine Nicht-Unterlegenheit der verschiedenen Dexamethason-Regime demonstriert werden. Allerdings gab es auch bezüglich der angegebenen Nebenwirkungen zwischen den Studienarmen keine signifikanten Unterschiede. Zu den Limitationen der Studie zählen die fehlende Verblindung und ein relatives Ungleichgewicht zwischen männlichen (60 - 70 %) und weiblichen Patienten (30 - 40 %) innerhalb der Studienarme.
Auch wenn diese eine Studie noch keine Änderung der Dexamthasondosierung in den Leitlinienempfehlungen zulässt, sind Dexamethason-sparende-Konzepte zukünftig anzustreben. Handlungsspielraum besteht z.B. bei der Gabe von Dexamethason bei hoch emetogener Chemotherapie in der verzögerten Phase, in der aktuell ein Appliaktionszeitraum von 2 - 4 Tagen angegeben wird (siehe [5.6]: hoch emetogene Chemotherapie).
5.7.4 Neuroleptika, Dopamin-Rezeptorantagonisten und weitere Reserve Antiemetika
Neuroleptika sind als Dopamin-Rezeptorantagonisten effektiv gegen Übelkeit und Erbrechen. Einzelne Substanzen wirken auch als Antagonisten an H1-Rezeptoren oder anticholinerg, sodass mehrere Mechanismen gegen Übelkeit und Erbrechen greifen. Es ist ratsam maximal ein Neuroleptikum gleichzeitig im Rahmen der antiemetischen Therapie einzusetzen. Eine Kombination mit Substanzen, die andere Rezeptoren als Dopaminrezeptoren ansprechen, ist möglich. Bei allen Neuroleptika sei auf mögliche kardiale Nebenwirkungen hingewiesen, weiter Nebenwirkungen sind in den einzelnen Abschnitten aufgeführt.
Tabelle 24: Übersicht: Reserve- Antiemetika
|
Arzneimittel |
Dosis |
Zulassung (nur bezügl. Übelkeit, Erbrechen) |
|
Olanzapin |
1 x 5 mg p.o. |
nein |
|
Haloperidol |
1 - 3 mg pro Tag 1 - 2 mg i.m. |
nein, aber Dosisempfehlung für postoperatives Erbrechen |
|
Metoclopramid |
3 x 10 mg p.o. oder i.v. (Tageshöchstdosis 0,5 mg/kg KG bis maximal 30 mg) über 5 Tage |
verzögerte Übelkeit und Erbrechen nach Chemo- oder Strahlentherapie |
|
Levomepromazin |
3 x 1 - 5 mg p.o. |
nein |
|
Lorazepam |
1 x 1 - 2 mg p.o. |
nein |
|
Alprazolam |
1 x 0,25 - 1,0 mg p.o. |
nein |
|
Dimenhydrinat |
3 x 50 - 100 mg p.o. 1 - 2 x 150 mg rektal 62 - 186 mg i.v. (6,2 mg/ml) 100 – 300 mg i.m. (50 mg/ml) (max. 5 mg/kg KG/Tag bzw. max. 400 mg/Tag) |
Übelkeit und Erbrechen unterschiedlicher Genese, insbesondere Kinetosen |
|
Dronabinol |
5 - 20 mg p.o. vor der Chemotherapie Folgetage: bis 6 x tgl. bis max. 40 mg Tagesdosis p.o. |
Antiemetikum |
|
Nabilon |
1 - 2 x 1 – 2 mg p.o. max. 6 mg Tagesdosis |
Chemotherapie-bedingte Übelkeit und Erbrechen, BtM |
|
Nabiximol THC:CBD = 2,7 mg:2,5 mg |
1 - 2 x tgl. Sprühstöße in den Mund max. 12 /Tag |
nein |
5.7.4.1 Olanzapin
In den letzten Jahren gewann das atypische Neuroleptikum Olanzapin als antiemetische Medikation an Bedeutung. Zunächst konnte in einer Studie zur Rescue-Therapie mit Olanzapin vs. Metoclopramid eine deutliche Überlegenheit von Olanzapin gezeigt werden (siehe auch Kapitel 5.6, [314] . Die empfohlene Dosierung liegt bei 5 - 10 mg in einer täglichen Einmalgabe. Diese überzeugenden Daten wurden in einem systematischen Review nochmals untermauert [317]. Mittlerweile wird Olanzapin auch in der primären Prophylaxe bei hoch emetogener Tumortherapie in Kombination mit einem NK1-RA, 5-HT3-RA und Dexamethason empfohlen (siehe Kapitel 5.5.1).
Auch wenn extrapyramidale Nebenwirkungen bei Olanzapin aufgrund seiner Zugehörigkeit zu den „Atypika“ nur sehr selten beobachtet werden, besteht eine sedierende Wirkung, die nicht zu unterschätzen ist. Die abendliche Applikation ist zu bevorzugen. Olanzapin interagiert an multiplen Rezeptoren: dopaminerg (D1, D2, D3, D4), serotonergi (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6), adrenergi (á1), histaminergic (H1), und muscarinerg c (m1, m2, m3, m4), zudem ist eine Verlängerung der QTc-Zeit beschrieben.
Wird Olanzapin eingesetzt, so ist es ratsam ein Interaktionscheck durchzuführen und ggf. die Therapie anzupassen, wenn mehrere Arzneimittel mit anticholinerger oder serotonerger Wirkung sowie potentieller QT-Zeit-Verlängerung appliziert werden. Eine Kombination mit Metoclopramid ist zu vermeiden, um extrapyramidale Symptome und ein malignes Neuroleptika-Syndrom zu verhindern.
Olanzapin ist für Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV) nicht zugelassen.
5.7.4.2 Haloperidol
Haloperidol wirkt ganz überwiegend als Dopamin-Rezeptorantagonist gegen Übelkeit und Erbrechen [335]. Die Gabe von Haloperidol in niedrigen Dosierungen findet zur Rescue-Antiemese eine weite Verbreitung, da bei typischen Startdosierungen kaum eine relevante Sedierung auftritt. In höheren Dosierungen können sich neben einer Sedierung auch extrapyramidalmotorische Störungen finden. In der Fachinformation wurde seit 2017 die Indikation „Erbrechen“ für Haloperidol auf die i.v. Gabe bei postoperativem Erbrechen begrenzt.
5.7.4.3 Metoclopramid (MCP)
In niedrigen Dosierungen wirkt Metoclopramid über eine D2-Rezeptorblockade, in höheren Dosierungen tritt ein zusätzlicher 5-HT3-Rezeptorantagonismus auf [336]. Der Einsatz von MCP zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen bei gering emetogener Tumortherapie ist möglich. Es wird ebenfalls als Rescue-Antiemetikum eingesetzt, ist aber dem Olanzapin unterlegen. Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Durchfall und innere Unruhe. Seltenere, aber belastende Nebenwirkungen sind extrapyrimidale Bewegungsstörungen und tardive Dyskinesie, die häufiger bei jungen Patient*innen beobachtet werden [337]. Seit 2014 empfiehlt die EMA die Anwendungsdauer und die Tageshöchstdosis von MCP aufgrund von potentiell schwerwiegenden Nebenwirkungen auf 0,5 mg/kg Körpergewicht mit maximal 30 mg (3 x 10 mg) pro Tag zu reduzieren (https://www.ema.europa.eu accessed 30.12.2014).
5.7.4.4 Levomepromazin
Levomepromazin wirkt über den kombinierten Antagonismus an Dopamin-, H1- und Acetylcholinrezeptoren. Über den H1-Antagonismus erklärt sich die oft erwünschte sedierende Wirkung. Levomepromazin spielt eine Rolle als Reserve-Antiemetikum.
5.7.4.5 Benzodiazepine
Benzodiazepine (z.B. Lorazepam, Diazepam) haben keine primäre antiemetische Wirkung. Allerdings sollte diese Substanzgruppe nicht unterschätzt werden, da sie durch ihre anxiolytische Wirkung und ihren sedierenden Effekt insbesondere beim antizipatorischen und beim unstillbaren Erbrechen sehr wirkungsvoll sein kann [258]. Studien mit Lorazepam haben eine hohe Patient*innenakzeptanz bewiesen. Da Lorazepam jedoch objektiv nur einen kleinen Beitrag zur antiemetischen Wirksamkeit leistet, wird die Verwendung als Mono-Antiemetikum nicht empfohlen. Eine randomisierte Doppelblindstudie zeigte, dass der bekannte angstlösende Effekt von Lorazepam unter Chemotherapie besonders wirksam wird, wenn es einer effektiven Antiemetika-Kombination beigefügt wird [308][309].
5.7.4.6 Cannabinoide
Aufgrund der potentiellen Nebenwirkungen wird in den MASCC/ESMO- und ASCO-Leitlinien der Einsatz von Cannabinoiden (z.B. Tetrahydrocannabinol (THC), initial 3 x 5 mg, maximale empfohlene Tagesdosis 50 mg) nur in Erwägung gezogen, wenn die Patient*innen eine Intoleranz gegenüber 5-HT3-RA, Glukokortikoiden und NK1-RA aufweisen [338][258].
In drei Übersichtsarbeiten wird der Einsatz der Cannabinoide bei Chemotherapie-induziertem Erbrechen untersucht [339][340]. Als Vergleich wurde überwiegend Placebo oder die vor der Einführung der 5-HT3-Antagonisten verfügbaren Antiemetika eingesetzt. Nur in einer Studie wurde Dronabinol gegenüber Ondansetron untersucht [341]. Beide Substanzen und die Kombination waren vergleichbar in Bezug auf die Kontrolle der Chemotherapie-induzierten Übelkeit und Erbrechen.
In einer verblindeten Phase-II-cross-over-Studie von Grimison et al. 2020 wurde ein Extrakt aus Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD) bei Patient*innen mit therapierefraktärer Übelkeit und Erbrechen untersucht (n = 78) [342]. Patient*innen, bei denen trotz leitliniengerechter Antiemese Übelkeit und Erbrechen auftrat, erhielten zur Sekundärprophylaxe zusätzlich entweder den THC:CBD-Extrakt oder ein Placebo beim nächsten Chemotherapiezyklus. Die Standardantiemese wurde zusätzlich appliziert. Im nächsten Zyklus wurde die Studienmedikation im cross-over-Design getauscht. Als primärer Studienendpunkt wurde der Anteil an Patient*innen erfasst, die in den 0 – 120 Stunden nach Ende der Chemotherapie eine Complete Response hatten, definiert als kein Erbrechen und keine Rescue-Medikation. Die Complete Response lag bei THC:CBD zusätzlich bei 25 % in der Kontrollgruppe bei 14 % (Relatives Risiko: 1,77; 90 % Konfidenzintervall: 1,12 – 2,79, p = 0,041). Nebenwirkungen der Behandlung wie Sedierung, Schwindel und Desorientierung traten bei 31 % der Patient*innen auf, die THC:CBD erhielten (vs. 7 % der Placebo-Gruppe). Pathophysiologisch ist die Hinzunahme der Cannabinoide in der Sekundärprophylaxe und damit das Ansprechen einer weiteren Rezeptorklasse – die Cannabinoid-Rezeptoren CB1 und CB2 – rational. Zwar lag der Anteil an Patient*innen mit Complete Response in der Interventionsgruppe „nur“ etwa 10 % höher als in der Placebogruppe, dies ist jedoch als klinisch bedeutsam zu werten [343]. Betont sei auch die Verwendung als ergänzende Sekundärprophylaxe. Die verwendeten Kapseln mit THC:CBD sind in Deutschland nicht verfügbar.
Wenn Cannabinoide in der Rescue-Medikation eingesetzt werden, sind Dronabinol oder Nabilon mit den Indikationen Chemotherapie-bedingtes Erbrechen zugelassen. Für Dronabinol können verschiedene Darreichungsformen (Lösung zum Einnehmen oder Inhalieren, Kapseln) als Rezeptur hergestellt werden.
Seit 2017 können auch Cannabis-Blüten oder Cannabis-Extrakte verordnet werden (BtM). Neben den gut untersuchten Cannabinoiden THC und CBD enthalten die Blüten und Extrakte bis zu 120 verschiedene Phytocannabinoide. Während die Extrakte als ölige Lösung zur oralen Gabe vorliegen, müssen die Blüten über einen Verdampfer inhaliert werden, da die Phytocannabinoide erst bei 185 °C aktiviert werden. Die Zusammensetzung kann stark variieren.
Die Spannweite möglicher Nebenwirkungen reicht über Sedation und Euphorie bis zu Halluzination und Dysphorie. Informationen zu den verschiedenen Wirkweisen und typischen Nebenwirkungen von Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD) sind in der folgenden Tabelle dargestellt.
Tabelle 25: Gegenüberstellung der pharmakologischen und klinischen Eigenschaften von Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD)
|
|
THC |
CBD |
|
CB1-Rezeptor |
Aktivierung |
Hemmung (Partial-Agonismus) |
|
CB2-Rezeptor |
Aktivierung |
Hemmung (Partial-Agonismus) |
|
klinische Wirkung |
||
|
Analgesie |
++ (CB1-Stumulation) |
+ |
|
Anxiolyse |
++ |
+ |
|
Schlafförderung |
++ |
+ |
|
antikonvulsiv |
(+)? |
++ |
|
antiemetisch |
++ |
+ |
|
Appetit |
steigernd |
hemmend |
|
dermatologische Effekte |
-- |
++ |
|
Entzündungshemmend |
+ |
++ |
|
psychisches „high“ |
++ (CB1-Stimulation) |
-- |
|
Blutdruck |
Abfall |
neutral |
|
Herzfrequenz |
Reflextachycardie |
neutral |
|
CB – Cannabinoid-Rezeptoren; Quelle: [344] |
||
5.7.4.7 Ingwer
Die antiemetische Potenz von Ingwer beruht auf einem Antagonismus am 5-HT3-Rezeptor [345][346]. An dieser Stelle wird auf die S3-Leitlinie Komplementärmedizin verwiesen, die Ingwer als „kann-Option“ zusätzlich zur leitliniengerechten Antiemese bei Tumortherapie-induzierter Übelkeit/ Erbrechen empfiehlt. Wie auch in der S3-Leitlinie Komplementärmedizin erwähnt, finden sich standardisierte Drogen-Extrakt-Verhältnisse nur in einigen der klinischen Studien, nicht aber bei den auf dem Markt befindlichen Präparaten.
5.7.4.8 Akupunktur und Akupressur
Die Akupunktur ist ein Verfahren der traditionellen chinesischen Medizin (TCM), bei dem üblicherweise Nadeln in bestimmte Punkte an der Körperoberfläche gestochen werden, die entlang so genannter Meridiane angeordnet sind. Bei der Akupressur wird stumpfer Druck an definierten Stellen des Körpers ausgeübt. An dieser Stelle wird auf die S3-Leitlinie Komplementärmedizin (https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/komplementaermedizin/) verwiesen, die beide Verfahren als „kann-Option“ zusätzlich zur leitliniengerechten Antiemese bei Tumortherapie-induzierter Übelkeit/ Erbrechen empfiehlt.
5.8 Kommentar zu pädiatrischen Patient*innen - Tumortherapie-induzierte Nausea und Erbrechen
Derzeit existiert keine im deutschen Sprachraum gültige Leitlinie, die sich speziell mit dem Thema Tumortherapie-induzierte Nausea und Erbrechen bei Kindern und Jugendlichen beschäftigt.
Die iPOG Gruppe hat in internationalen Veröffentlichungen Guidelines zu unterschiedlichen Themen der Supportivtherapie bei pädiatrischen Patient*innen erstellt, die wir hier zur Unterstützung der klinischen Arbeit für Interessierte aufführen.
Tabelle 26: Internationalen Veröffentlichungen Guidelines zu unterschiedlichen Themen der Supportivtherapie bei pädiatrischen Patient*innen
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Autor*in |
Titel |
|
Patel P et al. 2021 |
Prevention and treatment of anticipatory chemotherapy-induced nausea and vomiting in pediatric cancer patients and hematopoietic stem cell recipients: Clinical practice guideline update. |
|
Patel P et al. 2017 |
Guideline for the prevention of acute chemotherapy-induced nausea and vomiting in pediatric cancer patients: A focused update. |
|
Patel P et al. 2019 |
Safety of clinical practice guideline-recommended antiemetic agents for the prevention of acute chemotherapy-induced nausea and vomiting in pediatric patients: a systematic review and meta-analysis. |
|
Dupuis LL et al. 2011 |
Guideline for the classification of the acute emetogenic potential of antineoplastic medication in pediatric cancer patients |
|
Nava T et al. 2020 |
Supportive care during pediatric hematopoietic stem cell transplantation: beyond infectious diseases. A report from workshops on supportive care of the Pediatric Diseases Working Party (PDWP) of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). |
Evidenztabellen
Aapro 2014
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme in der Kontroll-gruppe |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint (ggf. auch AEs, Overall survival, Progression-free survival) Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Aapro1, 2014 Annals of Oncology |
phase III, multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, parallel group study two arms N=1449 177 enrolling sites in 15 countries April 2011 -November 2012 |
Cancer ≥18 yrs. m/f
|
N=724 Day 1: |
N=725 Day 1: |
Primary endpoint: complete response (CR: no emesis, no rescue medication) during the delayed (25–120 h) phase in cycle 1 secondary endpoint: CR during the acute (0–24 h) and overall (0–120 h) phases; complete protection (CR + no significant nausea), no emesis and no significant nausea (VAS score of <25 mm) during the acute, delayed and overall phases |
CR: 76.9% vs. 69.5% P = 0.001 |
CR: 74.3% vs. 66.6% P=0.001 CR: 88.4% vs. 85.0% P=0.047 No emesis: 79.8% vs. 72.1% P<0.001 No emesis: 90.9% vs. 87.3% P=0.025 No emesis: 81.8% vs. 75.6% P=0.004 No significant nausea: 74.6% vs. 69.1% P=0.020 No significant nausea: 87.3% vs. 87.9% P=0.747 No significant nausea: 76.9% vs. 71.3% P= 0.014 Complete protection: 63.8% vs. 57.9% P=0.020 Complete protection: 82.3% vs. 81.1% P= 0.528 Complete protection: 67.3% vs. 60.3% P=0.005 Conclusion of the authors: NEPA plus a single dose of DEX was superior to PALO plus DEX in preventing CINV following moderately emetogenic chemotherapy in acute, delayed and overall phases of observation. As a fixed-dose antiemetic drug combination, NEPA along with a single dose of DEX on day 1 offers guideline-based prophylaxis with a convenient, single-day treatment. |
Helsinn Healthcare, SA |
1a/1+ |
Hesketh 2003
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme in der Kontroll-gruppe |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint (ggf. auch AEs, Overall survival, Progression-free survival) Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Hesketh, 2003 Journal of Clinical Oncology |
randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial two arms N= 520 56 centers (15 in the United States and 41 in 14 other countries) |
Cancer ≥18 yrs. m/f cisplatin > 70 mg/m2 |
N= 260 Day 1: Days 2-3: APR (80 mg PO), dexa (8 mg PO) Day 4: |
N= 260 Day 1: Days 2-4: dexa (16 mg PO), placebo |
Primary endpoint: Complete response (no emesis and no rescue therapy) on days 1 to 5 post cisplatin analyzed by a modified intent-to-treat approach Secondary endpoints: no emesis, no use of rescue therapy, complete protection (no emesis, no rescue therapy, and no significant nausea [VAS score,<25 mm]), total control (no emesis, no rescue therapy, and no nausea [VAS score, <5 mm]), the impact of CINV on daily life (as measured by a FLIE total score 108), no nausea (VAS score,< 5 mm); and no significant nausea (VAS score,<25 mm) |
CR: 72.7% vs. 52.3%; P<0 .001 |
CR: 89.2% vs.78.1%; P<0.001 CR: 75.4% vs. 55.8%; P<0.001 No emesis: 77.7% vs. 55.0% P<0.01 No emesis: 90.0% vs. 79.3% P<0.01 No emesis: 80.8% vs. 58.8% P<0.01 No rescue: 80.8% vs. 70.8% P<0.01 No rescue: 94.2% vs. 88.8% P<0.05 No rescue: 81.% vs. 73.5% P<0.05 CP: 63.4% vs. 49.2% P<0.01 CP: 84.8% vs. 74.6% P<0.01 CP: 66.4% vs. 51.5% P<0.01 Total control: 45.5% vs. 40.0% Total control: 70.7% vs. 64.2% Total control: 49.0% vs. 42.7% No nausea: 47.5% vs. 44.2% No nausea: 72.3% vs. 69.1% No nausea: 51.0% vs. 47.7% No significant nausea: 73.2% vs. 66.0% No significant nausea: 90.6% vs. 86.5% No significant nausea: 75.3% vs. 68.5% Conclusion of the author: Compared with standard dual therapy, addition of aprepitant was generally well tolerated and provided consistently superior protection against CINV in patients receiving highly emetogenic cisplatin-based chemotherapy. |
Merck Research Laboratories, White-house Station, NJ |
1a/1* |
Poli-Bigelli 2003
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme in der Kontrollgruppe |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint (ggf. auch AEs, Overall survival, Progression-free survival) Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Poli-Bigelli, 2003 Cancer |
multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-groups, Phase III study two arms N=523 18 centers in a total of 8 Latin American countries (Argentina, Brazil, Chile, Colombia, Guatemala, Mexico, Peru, and Venezuela) |
Cancer ≥18 yrs. m/f cisplatin |
N=260 Day 1: Days 2-3: Day 4: |
N=263 Day 1: Days 2-4: |
Primary endpoint: proportion of patients who achieved a complete response (defined as no emetic episodes and no use of rescue therapy) in the overall study period (Days 1–5). Secondary endpoints: no emesis, no use of rescue therapy, complete protection (no emesis, no rescue therapy, and no significant nausea [VAS score<25 mm]), total control (no emesis, no rescue therapy, and no nausea [VAS score < 5 mm]), the impact of CINV on daily life (as measured by a FLIE total score 108), no significant nausea (VAS score <25 mm), and no nausea (VAS score <5mm) |
CR: 62.7% vs. 43.3% P<0.001 |
CR: 82.8% vs. 68.4%; P<0.001 CR: 67.7% vs. 46.8%; P<0.001 No emesis: 66% vs. 44% P<0.01 No emesis: 84% vs. 69% P<0.01 No emesis: 72% vs. 48% P<0.01 No rescue: 82% vs. 73% P<0.01 No rescue: 96% vs. 90% P<0.01 No rescue: 83% vs. 74% P<0.01 CP: 56% vs. 41% P<0.01 CP: 80% vs. 65% P<0.01 CP: 61% vs. 44% P<0.01 Total control: 44% vs. 32% P<0.01 Total control: 64% vs. 57% P<0.01 Total control: 50% vs. 34% P<0.01 No nausea: 49% vs. 39% P<0.05 No nausea: 53% vs. 40% P<0.01 No significant nausea: 71% vs. 64% No significant nausea: 73% vs. 65% Conclusion of the authors: In patients receiving high-dose cisplatin-based chemotherapy, therapy consisting of APR (125 mg on Day 1 and 80 mg on Days 2–3) plus a standard regimen of ondansetron and dexamethasone provided superior antiemetic protection compared with standard therapy alone and was generally well tolerated. |
Merck Research Laboratories |
Ia/I+ Randomized: N=569 |
Schmoll 2006
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme in der Kontrollgruppe |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint (ggf. auch AEs, Overall survival, Progression-free survival) Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Schmoll, 2006 Annals of Oncology |
randomized, double-blind, parallel-group trial with sponsor blinding two arms N=484 (489 randomized) 56 investigator sites in Europe, North America, South America and Korea
|
Cancer ≥18 yrs. m/f cisplatin ≥70 mg/m2 |
N=243 Day 1: Days 2-3: Day 4: |
N=241 Day 1: Days 2-3: Days 2-4: onda (16 mg PO), dexa (16 mg PO) |
Primary endpoint: complete response (no vomiting and no use of rescue therapy) in the overall phase (days 1–5 post-cisplatin) secondary endpoints: proportion of patients with (a) complete response in the delayed phase (days 2–5 post-cisplatin), (b) no vomiting in the overall phase and (c) no vomiting in the delayed phase
|
CR: 72% vs. 61%; OR: 1.80 (95% CI 1.21–2.66) P=0.003 |
CR: 74% vs. 63%; OR:1.78 (95% CI 1.20–2.65) P=0.004 No emesis: 77% vs. 62%, OR:2.14 (95% CI 1.43–3.22) P=0.001 No emesis: 79% vs. 64%, OR:2.24 (95% CI 1.48–3.40) P=0.001 Conclusion of the authors: Compared with an antiemetic regimen in which ondansetron + dexamethasone were given for 4 days, The aprepitant regimen was superior in the acute, delayed and overall phases of chemotherapy-induced nausea and vomiting. The aprepitant regimen should be considered a new standard of antiemetic therapy for cisplatin-treated patients.
|
Merck & Co., Inc. |
1a/1+ |
Warr 2005
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme in der Kontrollgruppe |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint (ggf. auch AEs, Overall survival, Progression-free survival) Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Warr, 2005 Journal of Clinical Oncology |
prospective, double-blind, double-dummy, parallel-group study Two arms N=857 95 centers in the United States, Germany, Austria, Canada, Hong Kong, Hungary, Spain, United Kingdom, Italy, Australia, and Greece |
Breast cancer ≥18 yrs. f/ 2 male patients Cyclophosphamide ± doxorubicin or epirubicin |
N=433 Day 1: Days 2-3: |
N=424 Day 1: Days 2-3: onda (16 mg PO) |
Primary endpoint: proportion of patients with complete response, defined as no vomiting and no use of rescue therapy, during 120 hours after initiation of chemo-therapy in cycle 1 Secondary endpoint: proportion of patients with minimal or no impact on daily life according to the FLIE questionnaire during the first cycle of chemo-therapy. |
CR: 50.8% vs. 42.5%; P <0 .015 |
Minimal or no impact of CINV on daily life: 63.5% v 55.6%; P<0.019 Conclusion of the author: The aprepitant regimen was more effective than the control regimen for prevention of CINV in patients receiving both an anthracycline and cyclophosphamide. |
Merck & Co Inc. |
1a/1+ |
Zhou_2020
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Zhou
2020
ESMO Open
Zhao et al. 2018 He et al. 2018 Guo et al. 2018 Tian et al. 2017 Liu et al. 2017 Sandip et al. 2017 Wang et al. 2016 Meng et al. 2016 Li et al. 2015 Chen et al. 2015 Tian et al. 2009
|
systematic review and meta-analysis
18 RCT
N = 1107
2009 to 2018 |
cancer patients who had received high and moderately emetogenic chemotherapy
Exclusion criteria were: (1) patients with no solid tumours; (2) use of other antiemetic drugs (ie, NK-1 RA); |
N = 561
Olanzapine combined with 5-HT3RA plus dexamethasone
six studies used 10 mg oral once a day, and four studies used 5 mg oral once a day; Meng et al. used 2.5 mg oral twice a day |
N = 546
dexamethasone plus 5-HT3RA |
primary endpoint: the percentage delay of CINV; secondary endpoint: AEs (dizziness, constipation, somnolence, anorexia, fatigue, insomnia, thirst)
CINV III: nausea and vomiting 3–5 times daily, affects eating, needed to treat
CINV IV: Uncontrollable nausea and vomiting, more than five times |
Olanzapine-group: significantly lower rate of delayed CINV (RR 0.50, 95% CI 0.38 to 0.66; p<0.01)
olanzapine group: CINV III (RR 0.27, 95% CI 0.14 to 0.52; p<0.01) and CINV IV (RR 0.16, 95% CI 0.04 to 0.60; p<0.01)
Subgroup analysis: no statistical difference between 5 mg and 10 mg olanzapine for delayed CINV. |
Dizziness: RR 1.14, 95% CI 0.66 to 1.98; p=0.65
Constipation: RR 1.13, 95% CI 0.87 to 1.46; p=0.35
Somnolence: RR 1.73, 95% CI 0.13 to 23.60; p=0.68
Anorexia: RR 1.20, 95% CI 0.63 to 2.77; p=0.58
Fatigue: RR 0.94, 95% CI 0.61 to 1.43; p=0.76
Insomnia: RR 0.12, 95% CI 0.06 to 0.26; p<0.01
Thirst: RR 1.24, 95% CI 0.65 to 2.12; p=0.60 |
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (Grant No. 81660512), Science and Technology Planning Project of Guizhou Province (Grant No. QKHCG 2019-4440), the Research Programs of Science and Technology Commission Foundation of Zunyi City (Grant No. HZ2019-11, HZ2019-07), and the Research Programs of Health Commission Foundation of Guizhou Province (Grant No. gzwjkj2019-1-073, gzwjkj2019-1-172). This research was presented orally in the fifth edition of the ESMO Asia Congress [38] (Singapore, 22 Nov 2019). |
1 excluded studies are not listed Competing interests: none declared
Olanzapine significantly decreased the occurrence of CINV III and IV and insomnia in high and moderately emetogenic chemotherapy. Compared with 10 mg per day, 5 mg oral olanzapine may be more appropriate for patients with cancer.
Note: moderate selected studies selection bias - 10/11 high risk of bias: allocation concealment performance bias - 9/11 unclear blinding (participants and personnell) detection bias - 8/11 unclear outcome assessemt competing interests: none declared |
Chow_2022
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Chow
2022
Supportive Care in Cancer
Tan et al. 2009 Navari et al.2011 Shumway et al.2015 Navari et al. 2016 Navari et al.2016 Engl J Med Mukesh et al.2017 Mukhopadhyay et al.2017 Sapkota et al.2017 Celio et al.2019 Dulal et al.2019 Jeon et al.2019 Rumyantsev 2019 Saldanha et al.2019 Tienchaiananda 2019 Hashimoto et al.2020 Ithimakin et al.2020 Vimolchalao et al.2020 Yeo et al.2020 |
network meta-analysis
18 RCTs
through April 23, 2020 |
HEC and MEC pts |
olanzapine for the prophylaxis of chemotherapy-induced nausea and vomiting
5 mg olanzapine
|
10 mg olanzapine |
complete response (no nausea and no vomiting) in the acute phase (0–24 h post-chemotherapy)
complete response (no nausea and no vomiting) in the overall phase (0–120 h post-chemotherapy) |
acute phase:
CR: not statistically different, between 5 and 10 mg doses of olanzapine — RR 0.97, 95% CI, 0.83–1.13
overall phase:
5 mg olanzapine is similarly as efficacious as 10 mg olanzapine — RR 0.95, 95% CI, 0.56–1.60 |
The authors declare no competing interests. |
1 limited to the number of published
"In conclusion, 5 mg olanzapine prophylactic regimens may be as efficacious as 10 mg olanzapine regimens. Our analyses support individual published trials and supports rationale for future trials to compare 5 mg to 10 mg olanzapine regimens in head-to-head comparisons."
|
Navari_2016
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Navari
2016
N Engl J Med |
a randomized, double-blind, phase 3 trial
2 arms
n = 380
USA |
patients receiving highly emetogenic chemotherapy (cisplatin ≥70 mg/m2 or doxorubicin 60 mg/m2 + cyclophosphamide 600 mg/m2)
age, median (range): 57,0 y (28.0–89.0)
sex: female: 275 (72.4%) male: 105 (27.6%) |
N = 192
day 1: palonosetron i.v. 0.25 mg, granisetron i.v. 1 mg or p.o. 2 mg, or ondansetron i.v. or p.o. 8 mg + dexamethasone 12 mg p.o. d 1 and 8 mg p.o. d 2- 4 + NK1-receptor antagonist (fosaprepitant 150 mg on day 1 or oral aprepitant 125 mg on day 1, and 80 mg on days 2 and 3 + olanzapine 10 mg p.o. d 1-4 |
N = 188
day 1: palonosetron i.v. 0.25 mg, granisetron i.v. 1 mg or p.o. 2 mg, or ondansetron i.v. or p.o. 8 mg + dexamethasone 12 mg p.o. d 1 and 8 mg p.o. d 2- 4 + NK1-receptor antagonist (fosaprepitant 150 mg on day 1 or oral aprepitant 125 mg on day 1, and 80 mg on days 2 and 3 + placebo |
primary endpoint:
no nausea 0-24h
no nausea 25-120h
no nausea 0-120h
secondary endpoints:
complete response (no emetic episodes and no use of rescue medication) 0-24h 25-120h 0-120h |
Olanzapine (N = 192) vs. Placebo (N = 188)
no nausea
0-24h 135/183 (73.8%) vs. 82/181 (45.3%) (P = 0.002)
25-120h 75/177 (42.4%) vs. 45/177 (25.4%) (P = 0.002)
0-120h 66/177 (37.3%) vs. 39/178 (21.9%) (P = 0.002) |
Olanzapine (N = 192) vs. Placebo (N = 188)
complete response
0-24h 86% vs. 65% (P<0.001)
25-120h 67% vs. 52% (P = 0.007)
0-120h 64% vs. 41% (P<0.001) |
Supported by grants from the National Cancer Institute (UG1CA189823, U10CA180790, UG1CA189830, UG1CA189825, UG1CA189956, CA035269, and 5UG1CA189819). |
2 unclear radomisation details
Olanzapine, as compared with placebo, significantly improved nausea prevention, as well as the complete-response rate, among previously untreated patients who were receiving highly emetogenic chemotherapy. (Funded by the National Cancer Institute; ClinicalTrials.gov number, NCT02116530.)
note: 2 + unclear radomisation details |
Hesketh 2012
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme in der Kontroll-gruppe |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint (ggf. auch AEs, Overall survival, Progression-free survival) Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Hesketh, 2012 Support Care Cancer
|
multicenter, randomized, double-blind, active-controlled, two arm, parallel group study two arms N=707 89 centers (hospitals or outpatient clinics) in 11 countries |
colon cancer, ≥18 yrs. m/f Oxaliplatin (85–130 mg/m2) plus in some cases 5-FU/LV or capecitabine |
N=355 Day 1: Days 2-3: OND 16 mg PO |
N=352 Day 1: Days 2-3: |
Primary endpoint: complete response (no vomiting, no retching, and no use of rescue medications during 0–120 h) Secondary endpoints: CR stratified by the acute (0–24 h) and delayed (24–120 h) phases; vomiting (vomit or retch), significant nausea (maximum nausea score ≥25 mm on the VAS from all nausea assessments in the appropriate assessment phase), and nausea (maximum nausea score ≥5 mm on the VAS from all nausea assessments in the appropriate assessment phase); |
CR: 85% vs. 86% P=0.7273 |
CR: 97% vs. 96% P=0.4771 CR: 86% vs. 85% P=0.7273 No emesis: 90% vs. 89% P=0.6795 No emesis: 98% vs. 97% P=0.4507 No emesis: 90% vs. 89% P=0.6795 No nausea: 55% vs. 63% P=0.0280 No nausea: 85% vs. 88% P=0.1356 No nausea: 55% vs. 63% P=0.0280 No significant nausea: 79% vs. 81% Conclusion of the author: Addition of single-dose casopitant 90 mg IV did not improve the control of CINV at any time during 120 h following initiation of oxaliplatin-based MEC. Excellent control of CINV was achieved in this study population with the combination of ondansetron and dexa alone. |
GlaxoSmithKline |
1a/1+ |
Jordan_2018
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Jordan 2018 Support Care Cancer Hesketh 2012 Ito 2014 Kaushal 2015 Kusagaya 2015 Maehara 2015 Nishimura 2015 Rapoport 2010 Gralla 2010 A (Carboplatin/ Oxaliplatin) Schwartzberg 2015 Hesketh 2015 A (MEC without Carboplatin) Hesketh 2016 (Carboplatin) Tanioka 2013 Weinstein 2016 (pure MEC) Weinstein II 2016 A (Carboplatin) Yahata 2016 Aridome 2016 |
Systematic review and meta-analysis 16 trials (n = 3.848 pts) Germany January 1990 and October 2016 |
patients with cancer who were receiving moderately emetogenic chemotherapy. MEC regimens (excluding carboplatin- and oxaliplatin-based regimens) Carboplatin-based regimens Oxaliplatin-based regimens |
NK1RA + standard antiemetic regimens of a 5-HT3-RA plus a glucocorticoid |
primary or secondary endpoints: (1) CR (2) rates of no emesis (3) rates of no nausea regarding the acute (0-24h), delayed (24–120 h), and overall phases (0-120h) Only the results from cycle 1 were considered |
Absolute risk differences (RD) for different endpoints Endpoint MEC regimens (excluding carboplatin- and oxaliplatin-based regimens) CR, acute phase: no. of Studies 2; Absolute RD: 7%; 95%CI -4-17 CR, delayed phase: no. of Studies 2; Absolute RD: 7%; 95%CI 0-13 CR, overall phase: no. of Studies 2; Absolute RD: 8%; 95%CI 1-14 No emesis, acute phase: no. of Studies 1; Absolute RD: 8%; 95%CI -1-16 No emesis, delayed phase: no. of Studies 1; Absolute RD: 10%; 95%CI -1-22 No emesis, overall phase: no. of Studies 1; Absolute RD: 14%; 95%CI 3-26 No nausea, acute phase: no. of Studies 1; Absolute RD: 2%; 95%CI -10-14 No nausea, delayed phase: no. of Studies 1; Absolute RD: 8%; 95%CI -5-21 No nausea, overall phase: no. of Studies 1; Absolute RD: 5%; 95%CI -8-18 Carboplatin-based regimens CR, acute phase: no. of Studies 7; Absolute RD: 2%; 95%CI -1-6 CR, delayed phase: no. of Studies 7; Absolute RD: 17%; 95%CI 13-21 CR, overall phase: no. of Studies 7; Absolute RD: 15%; 95%CI 9-22 No emesis, acute phase: no. of Studies 3; Absolute RD: 5%; 95%CI -2-13 No emesis, delayed phase: no. of Studies 3; Absolute RD: 19%; 95%CI 10-28 No emesis, overall phase: no. of Studies 5; Absolute RD: 16%; 95%CI 10-23 No nausea, acute phase: no. of Studies 5; Absolute RD: 10%; 95%CI -3-22 No nausea, delayed phase: no. of Studies 5; Absolute RD: 23%; 95%CI 6-40 No nausea, overall phase: no. of Studies 6; Absolute RD: 21%; 95%CI 7-35 Oxaliplatin-based regimens CR, acute phase: no. of Studies 3; Absolute RD: 1%; 95%CI -1-3 CR, delayed phase: no. of Studies 3; Absolute RD: 4%; 95%CI -2-10 CR, overall phase: no. of Studies 3; Absolute RD: 4%; 95%CI -3-11 No emesis, acute phase: no. of Studies 3;Absolute RD: 2%; 95%CI 0-4 No emesis, delayed phase: no. of Studies 3; Absolute RD: 6%; 95%CI -2-13 No emesis, overall phase: no. of Studies 3; Absolute RD: 6%; 95%CI -2-15 No nausea, acute phase: no. of Studies 3; Absolute RD: -1%; 95%CI -7-4 No nausea, delayed phase: no. of Studies 2; Absolute RD: −3%; 95%CI -12-6 No nausea, overall phase: no. of Studies 2; Absolute RD: −2%; 95%CI -15-12 |
This research did not receive any specific grant from funding agencies in the public, commercial, or not-for-profit sectors |
1 abstracts were not excluded “Clear clinically significant benefit was seen with the addition of NK1RAs in carboplatin-based chemotherapy. A global benefit of an NK1RA containing regimen for the whole MEC category cannot be attested yet and warrants more randomized trials exclusively testing pure MEC regimens without carboplatin.” |
Piechotta 2021
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Weitere Endpunkte Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Piechotta
2021
Cochrane Database of Systematic Reviews |
network meta- analysis
HEC: 73 RCTs n = 25,275 14 treatment combinations
MEC: 38 RCTs n = 12,038 15 treatment combinations
from 1988 to February 2021 |
adults with solid cancer or haematological malignancy receiving HEC
adults with solid cancer or haematological malignancy receiving MEC |
HEC: 14 treatment combinations with NKL and 5-HTK inhibitors –all treatment combinations included corticosteroids.
MEC: 15 treatment combinations with NKL and 5-HTK inhibitors, or 5-HTK inhibitors solely. All treatment combinations included corticosteroids. |
HEC: aprepitant + granisetron
MEC:
granisetron |
HEC: complete control of vomiting in the overall treatment phase (one to five days)
MEC: complete control of vomiting in the overall treatment phase (one to five days)
|
drug combinations are more efficacious than aprepitant + granisetron:
fosnetupitant + palonosetron (810 of 1000; RR 1.15, 95% confidence interval (CI) 0.97 to 1.37; moderate certainty)
aprepitant + palonosetron (753 of 1000; RR 1.07, 95% CI 1.98 to 1.18; low-certainty)
aprepitant + ramosetron (753 of 1000; RR 1.07, 95% CI 0.95 to 1.21; low certainty)
fosaprepitant + palonosetron (746 of 1000; RR 1.06, 95% CI 0.96 to 1.19; low certainty).
little to no impact when compared to aprepitant + granisetron:
Netupitant + palonosetron (704 of 1000; RR 1.00, 95% CI 0.93 to 1.08; high-certainty)
fosaprepitant + granisetron (697 of 1000; RR 0.99, 95% CI 0.93 to 1.06; high-certainty)
drug combinations are less efficacious than aprepitant + granisetron:
aprepitant + ondansetron (676 of 1000; RR 0.96, 95% CI 0.88 to 1.05; low certainty)
fosaprepitant + ondansetron (662 of 1000; RR 0.94, 95% CI 0.85 to 1.04; low certainty)
casopitant + ondansetron (634 of 1000; RR 0.90, 95% CI 0.79 to 1.03; low certainty)
rolapitant + granisetron (627 of 1000; RR 0.89, 95% CI 0.78 to 1.01; moderate certainty)
rolapitant + ondansetron (598 of 1000; RR 0.85, 95% CI 0.65 to 1.12; low certainty) |
more efficacious than granisetron:
aprepitant + palonosetron (716 of 1000; RR 1.29, 95% CI 1.00 to 1.66; low certainty)
netupitant + palonosetron (694 of 1000; RR 1.25, 95% CI 0.92 to 1.70; low certainty)
rolapitant + granisetron (660 of 1000; RR 1.19, 95% CI 1.06 to 1.33; high certainty)
may or may not increase complete response:
Palonosetron (588 of 1000; RR 1.06, 95% CI 0.85 to 1.32; low certainty)
aprepitant + granisetron (577 of 1000; RR 1.06, 95% CI 0.85 to 1.32; low certaintly)
little to no difference:
Azasetron (560 of 1000; RR 1.01, 95% CI 0.76 to 1.34; low certainty)
less efficacious than granisetron: fosaprepitant + ondansetron (500 of 1000; RR 0.90, 95% CI 0.66 to 1.22; low certainty)
aprepitant + ondansetron (477 of 1000; RR 0.86, 95% CI 0.64 to 1.17; low certainty)
casopitant + ondansetron (461 of 1000; RR 0.83, 95% CI 0.62 to 1.12; low certainty)
ondansetron (433 of 1000; RR 0.78, 95% CI 0.59 to 1.04; low certainty). |
German Ministry for Education and Research (BMBF), Germany Grant no: 01KG1510 National Institute for Health Research (NIHR), UK Cochrane Infrastructure funding to the Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Review Group (PaPaS) |
1 some of the included studies: limited comparability of treatments, reducing the informative value of the results
"The results of our analysis suggest that there is no superior drug combination for prevention of CINV for people receiving HEC or MEC. However, results suggest that the choice of drugs targeting the serotonin receptor may impact effectiveness, irrespective of whether given with or without a drug targeting the neurokinin receptor. However, when interpreting these results, it is important for the reader to understand that these kinds of multiple-comparison analyses are no substitute for head-to-head comparisons, and that the results do not necessarily rule out differences that could be clinically relevant for some individuals."
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Albany 2012
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Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme in der Kontroll-gruppe |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint (ggf. auch AEs, Overall survival, Progression-free survival) Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Albany 2012 Journal of Clinical Oncology
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Multicenter (5 cancer centers), randomized, double-blind, placebo-controlled phase III cross-over study, Two arms N= 69 41 patients enrolled at Indiana Uni-versity, 28 at Hoosier Oncology Group (HOG) USA Dec 2007 to Nov. 2010 |
Testicular cancer, germ cell tumor, median age: 33 yrs (range, 16 to 62 yrs) m/f standard 5-day cisplatin-based chemotherapy regimen, 57 patients were chemo-therapy naive. 62 patients received bleomycin, etoposide, cisplatin (BEP) chemotherapy
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N= 32 Day 3: Days 4-7: |
N=28 placebo with the initial course and crossover to the opposite treatment with the second course |
Primary endpoint: CR: no emesis and no rescue therapy Secondary Endpoint: Emetic episodes (acute and delayed), nausea measurement based on a visual analog scale (VAS), and patient-stated preference after the second study cycle |
Overall: (1-8 day) overall number of patients with CR for days 1 through 8 was 25 (42%) on the aprepitant cycle compared with 8 (13%) on the placebo cycle (P<0,001)
|
CR: 28 (47%) of 60 patients achieved a CR on the aprepitant cycle vs 9 (15%) of 60 patients CR on the placebo cycle (P <0,001) CR: 38 (63%) of the patients on the aprepitant cycle had a CR vs 21 (35%) placebo cycle achieved CR (P<001) Rescue medication Acute phase: 33 (55%) on aprepitant arm no rescue medication vs. 23 (38%) on placebo arm Delayed phase: 72% no rescue medication vs. 52% on placebo cycle (P= 0.0143) 80% no emetic episodes on days 1 through 5 on the APR cycle vs. 52% on the placebo cycle (P <0,001) 92% in the APR cycle vs. 78% in the placebo cycle experienced no emetic episodes during days 6 through 8 (P=0,0047). no toxicity with aprepitant compared with placebo. There was no statistical difference in VAS for nausea, but it was numerically superior with aprepitant. Conclusion of the authors: significant improvement in CR rate, Patient preference strongly favored the aprepitant cycle |
Merck |
1b/1+ Small sample size, 71 screened, 69 randomly assigned |
Jordan_2009
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Jordan
2009
EUROPEAN JOURNAL OF CANCER
|
non-randomised single institution analysis
single centre
3-year peroid
N = 78
Germany
|
HEC: 3 (45%) or 5 (55%) days
N = 38
Men/ women: 87%/13%
Age: mean (range): 43 y (22–71)
MEC: 3 days
N = 40
Men/ women: 75%/25%
Age: mean (range) 38 y (18–67) |
Day 1: aprepitant (125 mg p.o.) + Dexamethasone (8 mg i.v.)
Day 2 to 2 d post MDC: aprepitant (80 mg p.o.) + Dexamethasone (8 mg i.v.)
once daily: Granisetron (1 mg i.v.)
rescue medication was allowed
|
|
primary endpoint: CR (overall phase)
secondary endpoints: CR (acute phase: on CTX days and delayed phase: d1-5 after CTX)
incidence of nausea |
HEC:
CR acute phase: 65.8% delayed phase: 68.4% overall phases: 57.9%
MEC
acute phase: 72.5% delayed phase: 82.5% overall phase: 72.5% |
HEC acute nausea: 21.1% delayed nausea: 21.1% overall nausea: 23.7%
MEC acute nausea: 27.5% delayed nausea: 12.5% overall nausea: 27.5% |
- |
2b "This is the first report in MDC with a NK-1-antagonist containing antiemetic regimen showing a favourable safety profile with good antiemetic efficacy."
|
Schmitt 2014
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme in der Kontrollgruppe |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint (ggf. auch AEs, Overall survival, Progression-free survival) Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Schmitt, 2014 Journal of Clinical Oncology |
prospective, placebo-controlled, randomized, double-blind, parallel-group, single-center, phase III study N=362 Two arms Heidelberg, Germany July 2005 and January 2012 |
multiple myeloma ≥18 years m/f Melphalan 100 mg/m2 |
N=181 Day 1: Days 2-4: |
N=181 Day 1: Days 2-4: gran (2 mg), dexa (4 mg), placebo |
Primary endpoint: complete response was defined as no emesis and no rescue therapy within 120 hours of melphalan administration secondary endpoints: complete response, defined as no emesis and no rescue therapy in acute (0 to 24 hours) or delayed phase (25 to 120 hours), rates of emesis, nausea and significant nausea, number of adverse events, and impact on quality of daily life, as assessed by modified Functional Living Index–Emesis (FLIE)score. |
CR: 58% v 41%; OR 1.92; 95% CI, 1.23 to 3.00; P=0.0042 |
CR: 97% vs. 90% OR: 3.11; 95% CI, 1.23 to 8.92; P=0.022 CR: 60% vs.46% OR:1.80; 95% CI, 1.15 to 2.85; P=0.011 Major nausea: 94% vs. 88% OR: 2.37; 95% CI, 1.09 to 5.15; P=0.026 No nausea: 85% vs. 78%; OR, 1.55; 95% CI, 0.91 to 2.65; P=0 .106 No emesis: 78% vs. 65%; OR, 1.99; 95% CI, 1.25 to 3.18; P=0 .0036 QOL: Adverse events: Rates of adverse events did not significantly differ between the two treatment arms. Conclusion of the authors: The addition of aprepitant resulted in significantly less CINV and had a positive effect on quality of life. |
Merck Sharp & Dohme |
1a/1+ |
Clemmons_2018
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Clemmons
2018
Biology of Blood and Marrow Transplantation |
randomized, double-blinded, placebo-controlled trial w
n = 101
USA |
hematology patients receiving single-day and multiple-day highly emetogenic chemotherapy and hematopoietic cell transplant (HCT) regimens
Mean age, yr (range) Olanzapine Group: 54y (22-72) Placebo Group: 56y (22-74)
Sex, male: Olanzapine Group: 29 (57%) Placebo Group: 31 (62%) |
Olanzapine Group (n = 51)
(fosaprepitant, ondansetron, dexamethasone [FOND-O]
olanzapine: 10mg p.o. on CTX days + 3 days after CTX ondansetron 8 to 16 mg p.o. /i.v. + dexamethasone 8 to 20 mg p.o. /i.v. on CTX days + fosaprepitant 150 mg i.v. on 1 day days of TBI: ondansetron 8 mg p.o. + dexamethasone 4 mg p.o. before each session. |
Placebo Group (n = 50)
FOND
placebo: 10mg p.o. on CTX days + 3 days after CTX ondansetron 8 to 16 mg p.o. /i.v. + dexamethasone 8 to 20 mg p.o. /i.v. on CTX days + fosaprepitant 150 mg i.v. on 1 day days of TBI: ondansetron 8 mg p.o. + dexamethasone 4 mg p.o. before each session. |
primary objective: CR; no emesis and minimal nausea, overall assessment period (CTX days plus 5 d after)
secondary objectives: number of emesis, number of rescue medications, percent achieving minimal nausea, and percent achieving complete protection (CP; no emesis, rescue antiemetic, or significant nausea), all of which are reported as acute (chemotherapy days), delayed (5 days after chemotherapy), and overall phases. |
Mean duration of olanzapine: 7.7 days (range, 4 to 11).
FOND-O vs. FOND
CR Acute: 39 (76%) vs. 31 (62%), p = 0.13 Delayed: 31 (60.8%) vs. 15 (30%), p = 0.001 Overall: 28 (55%) vs. 13 (26%), p = 0.003 |
FOND-O vs. FOND
Mean emesis count per day (range): 0.1 (0-1.4) vs. 0.3 (0-1.5), p =0.005
Mean breakthrough medication use (count per day*) (range): 0.7 (0-3.1) vs. 1.2 (0-5.1), P = 0.045
CP acute 30 (58.8%) vs. 23 (46%), p = 0.27 delayed 17 (33.3%) vs. 8 (16%), p = 0.05 overall 13 (25.5%) vs. 6 (12%), p = 0.11
No more than minimal nausea (all VAS < 25) Acute: 39 (76%) vs. 33 (66%), p = 0.28 Delayed: 34 (66.7%) vs. 16 (32%), p = 0.002 Overall: 30 (58.8%) vs. 14 (28%), p = 0.001
No nausea (all VAS < 5) Acute: 34 (68%) vs. 24 (50%), p = 0.05 Delayed: 20 (42.5%) vs. 8 (18%), p = 0.011 Overall: 18 (39%) vs. 6 (13%), p = 0.006 |
This project was supported by the University of Georgia College of Pharmacy where funding for the biostatistics analysis was provided via the National Center for Advancing Translational Sciences of the National Institutes of Health under Award Number UL1TR002378. |
2 lack of formal assessment for QT elongation or formal sedation evaluation oral intake was not assessed
In conclusion, the addition of olanzapine to NK-1 receptor antagonist, 5-HT3 antagonist, and dexamethasone prophylaxis significantly improves clinically relevant CINV outcomes for patients with hematologic malignancies undergoing multiday and single-day conditioning regimens for HCT. The FONDO Trial provides the first prospective trial in this population comparing triplet with quadruplet therapy. Safety was established per lack of withdrawals for adverse events and no evidence of impact on engraftment. Additional prospective studies should further evaluate the potential role of this quadruplet prophylaxis for patients with hematologic malignancies receiving HEC |
Hesketh_2009
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Hesketh
2009
Support Care Cancer |
multicentre prospective cohort study
N = 62
USA |
breast cancer patients receiving their first cycle of AC
N = 62
Median age, years (range): 50 (25–80)
History of motion sickness: 29 (47%) History of morning sickness: 28 (45%) Alcohol consumption Nonuser: 22 (35%) <7 drinks per week: 31 (50%) ≥1 drink per day: 9 (15%)
|
day 1 prior to cycle 1: n = 62 standard dose 5-HT3 RA + dexamethasone 8–10 mg i.v./p.o.
day 2+3: dexamethasone 4 mg
CR 13 pts (21%; 95%CI, 12–33%).
|
day 1 prior to cycle 2: n = 44 standard dose 5-HT3 RA + dexamethasone 8–10 mg i.v./p.o. + aprepitant 125 mg p.o.
day 2+3: Aprepitant 80 mg p.o. |
Primary endpoint: complete control (no emesis and no antiemetic rescue) 0–120 h after chemotherapy during cycle 2.
CC (No emesis, No nausea, No rescue antiemetics) |
CR 0-120h cycle 1: 7% (95%CI, 0–15%) cycle 2: 36% (95%CI, 22–51%) (p=0.02)
CC 0-120h: cycle 1: 0 cycle 2: 8 (18%; 95%CI, 6–30%) (p=0.14)
one serious adverse event attributed to aprepitant, grade 3 anorexia |
This investigation was supported in part by a grant from Merck |
2b "In breast cancer patients receiving AC, the addition of aprepitant to a 5-HT3 antagonist and dexamethasone during cycle 2 of treatment improved antiemetic outcome. Although the improvement in the primary endpoint of complete control during cycle 2 was not significant, all secondary endpoints such as complete response and no emesis rates were significantly better during cycle 2. The extent of antiemetic control during cycle 2 was numerically inferior to the results achieved in a phase III trial employing aprepitant with cycle 1 of AC chemotherapy, suggesting that the preferred approach is to include aprepitant with the initial cycle of AC chemotherapy." |
Chow_2021
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Chow
2021
Supportive Care in Cancer
Navari RM, et al. (2009) Navari RM, et al. (2013) Nakagaki M, et al. (2017) Tan L, et al. (2009) Navari RM, et al. (2011) Mizukami N, et al. (2014) Long C, et al. (2015) Shumway NM, et al. (2015) Wang X, et al. (2015) Navari RM, et al. (2016) Navari RM, et al. (2016) Mukesh S, et al. (2017) Mukhopadhyay S, et al. (2017) Sapkota S, et al. (2017) Tran T, et al. (2017) Celio L, et al. (2019) Dulal S, et al. (2019) Jeon SY, et al. (2019) Rumyantsev A, et al. (2019) Saldanha SC, et al. (2019) Tienchaiananda P, et al. (2019) Hashimoto H, et al. (2020) Ithimakin S, et al. (2020) Vimolchalao V, et al. (2020) Yeo W, et al. (2020) |
systematic review, meta-analysis
25 RCT
USA, Canada, Denmark, Switzerland
to April 24, 2020 |
defined hematology oncology settings
(1) the setting of highly emetogenic chemotherapy (HEC) and moderately emetogenic chemotherapy (MEC) settings (2) at 5 mg and 10 mg doses, and (3) for response rates for use in the acute, delayed, and overall settings post-MEC and HEC. |
3 studies: olanzapine for the rescue of breakthrough CINV 22 studies: olanzapine in the prophylactic setting 7 studies (one reporting on rescue of breakthrough CINV, and six reporting on prophylactic CINV): no corresponding full-text articles 1 study: olanzapine for children 15 studies: HEC patients 3 studies: MEC patients 3 studies: HEC and MEC patients 8 studies: olanzapine to a double-blind placebo-controlled regimen 13 studies: opened controlled study design 9 studies: control arm with antiemetics different from the antiemetics in the investigational (olanzapine-containing) arm 4 studies: control arm with the same antiemetics as in the investigational (olanzapine-containing) arm except for olanzapine
17 adult prophylactic studies: 10 mg doses of olanzapine 3 studies: 5 mg 1 study: mix of 5 mg and 10 mg
|
primary efficacy endpoints:
complete response: acute phase (0–24 h post-chemotherapy) delayed phase (24–120 h post-chemotherapy) overall phase (0–120 h post-chemotherapy)
secondary efficacy endpoints: rates of no nausea and no emesis
safety endpoints: rate of no serious adverse events (i.e., no grade 3 or 4 toxicities),
|
Clinically Significant
Complete response, acute phase - adults 0.10 (0.05, 0.15) Complete response, acute phase - HEC 0.11 (0.05, 0.17) Complete response, acute phase - olanzapine 10 mg 0.10 (0.04, 0.17)
Complete response, delayed phase - adults 0.12 (0.05, 0.20) Complete response, delayed phase - HEC 0.12 (0.05, 0.20) Complete response, delayed phase - olanzapine 10 mg 0.11 (0.02, 0.20) Complete response, delayed phase - olanzapine 5 mg 0.14 (0.03, 0.24)
Complete response, overall phase - adults 0.17 (0.10, 0.24) Complete response, overall phase - HEC 0.18 (0.10, 0.25) Complete response, overall phase - olanzapine 10 mg 0.16 (0.07, 0.25) Complete response, overall phase - olanzapine 5 mg 0.15 (0.04, 0.26)
|
Clinically Significant
No nausea, acute phase - adults 0.13 (0.07, 0.19) No nausea, acute phase - HEC 0.14 (0.06, 0.21) No nausea, acute phase - olanzapine 10 mg 0.14 (0.07, 0.20)
No nausea, delayed phase - adults 0.19 (0.12, 0.26) No nausea, delayed phase - HEC 0.19 (0.11, 0.26) No nausea, delayed phase - olanzapine 10 mg 0.19 (0.12, 0.26)
No nausea, overall phase - adults 0.20 (0.13, 0.26) No nausea, overall phase - HEC 0.21 (0.14, 0.28) No nausea, overall phase - olanzapine 10 mg 0.20 (0.13, 0.27) |
Dr Lock reports consulting fees from Ferring, Abbvie, Sanofi, and AstraZeneca in the past 10 years outside the submitted work. Dr Herrstedt reports personal fees from SOBI and GSK outside the submitted work. Dr Aapro reports personal fees and non-financial support from the Multinational Association for Supportive Care in Cancer, personal fees and non-financial support from European Society of Medical Oncology, personal fees and non-financial support from the European Cancer Organisation, grants and personal fees from Helsinn, personal fees from Tesaro, grants and personal fees from Sandoz, personal fees from Merck USA, personal fees from Vifor, personal fees from Pfizer, personal fees from Taiho, and personal fees from Kyowa Kirin, outside the submitted work. The other authors declare that they have no conflict of interest. |
1 no explanation for including only RCTs
"Further RCTs are needed in the setting of MEC patients and administration of olanzapine at a lower 5-mg dose, which may be given to reduce the sedative effect of olanzapine at 10 mg."
|
Literaturhinweise
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