8. Tumortherapie-induzierte Hauttoxizität – Supportive Therapie
Autor*innen: Prof. Dr. Maike de Wit, Prof. Dr. Heinrich Dickel, PD Dr. Mojtaba Ghods, Prof. Dr. Christian Grohé, Prof. Dr. Ralf Gutzmer, Prof. Dr. Andreas Daniel Hartkopf, Prof. Dr. Jessica Hassel, Prof. Dr. Lucie Heinzerling, PD Dr. Katharina Kähler, Dr. Burkhard Kreft, Prof. Dr. Oliver Micke, Dr. Petra Ortner, Prof. Dr. Claudia Pföhler, Dr. Michael Sachse, PD Dr. Christopher Schmeel, Dr. Viktor Schnabel, Prof. Dr. Dr. Diana Steinmann, Prof. Dr. Selma Ugurel, PD Dr. Mirjana Ziemer, PD Dr. Lisa Zimmer
In der Leitlinie erfolgt eine Fokussierung auf die Erscheinungsbilder der Hauttoxizitäten, welche die Patient*innen besonders beeinträchtigen:
- Akneiformes Exanthem (Rash)
- Alopezie
- Hand-Fuß-Syndrom
- Nagelveränderungen
- Xerosis cutis/ Pruritus
- Andere Exantheme
8.1 Akneiformes Exanthem (Synonym: Rash)
Für Cetuximab und Erlotinib wurde eine positive Korrelation von akneiformen Exanthemen und Tumoransprechen bzw. Gesamtüberleben nachgewiesen. Eine entsprechende Information der Patient*innen über diesen Zusammenhang vermag die Akzeptanz der Therapie (und des Exanthems) zu steigern.
8.1.1 Klinisches Erscheinungsbild
Nach Absetzen der Anti-EGFR-Therapie kommt es in der Regel nach ca. 4 - 6 Wochen zu einer Restitutio ad integrum. Die Hautveränderungen heilen meist ohne Residuen, insbesondere ohne Narbenbildung, ab.
8.1.2 Diagnostik
Im Regelfall erfolgt keine spezifische Diagnostik, das klinische Bild des akneiformen Exanthems stellt durch den zeitlichen Zusammenhang mit der Tumortherapie die Diagnose.
Tabelle 43: Definition des akneiformen Exanthems nach CTCAE v5.0 – November 27, 2017
| Akneiformes Exanthem |
| Auftreten von Papeln und Pusteln typischerweise im Gesicht, an der Kopfhaut und im oberen Brust- und Rückenbereich. |
Tabelle 44: Grading des akneiformen Exanthems nach CTCAE v5.0 – November 27, 2017
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Grad 1 |
Grad 2 |
Grad 3 |
Grad 4 |
Grad 5 |
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leichte Hautreaktion |
moderate Hautreaktion |
schwere Hautreaktion |
lebensbedrohliche Hautreaktion |
Tod |
|
Papeln und/ oder Pusteln < 10 % KOF mit oder ohne Pruritus und Empfindlichkeit
|
Papeln und/ oder Pusteln 10 - 30 % KOF mit oder ohne Pruritus oder Empfindlichkeit psychosoziale Auswirkungen |
Papeln und/ oder Pusteln > 30 % KOF mit oder ohne Pruritus und Empfindlichkeit assoziiert mit lokaler Superinfektion |
Papeln und/ oder Pusteln jede % KOF mit oder ohne Pruritus und Empfindlichkeit ausgeprägte Superinfektion, Notwendigkeit einer i.v.-Antibiotikatherapie |
Papeln und/ oder Pusteln jede % KOF
|
Außerdem wurde in vielen Studien nicht explizit zwischen dem akneiformen Exanthem und anderen klinischen Erscheinungsformen der Hauttoxizität wie Xerosis cutis, Nagelveränderungen etc. unterschieden. Dadurch und durch die Änderungen im Klassifizierungssystem, ist es schwierig bis unmöglich, die publizierten Studien miteinander zu vergleichen.
8.1.3 Inzidenz und Risikofaktoren
Beim Einsatz der monoklonalen Antikörper Cetuximab und Panitumumab werden bei 70 - 90 % der Patient*innen eine oder mehrere Hautreaktionen beobachtet. In einer prospektiven Phase-III-Studie, die die Nichtunterlegenheit von Panitumumab im Vergleich zu Cetuximab nach Versagen der konventionellen Chemotherapie mit Blick auf das Gesamtüberleben untersuchte (ASPECCT-Studie), wiesen beide EGFR-Antikörper, als Monosubstanz verabreicht, keine signifikanten Unterschiede in der Inzidenz und Schwere von Hautreaktionen auf (74 % vs. 78 % Grad 2; 12 % vs. 10 % Grad 3; < 0,5 % vs. 0 % Grad 4) [677]. Es ist erwähnenswert, dass die Autor*innen das Auftreten des Rash und der akneiformen Dermatitis von den anderen Hautreaktionen getrennt dargestellt haben. Rash und Dermatitis treten bei beiden EGFR-Antikörpern in gerundet 70 % Grad 1/2 bzw. in gerundet 10 % Grad 3/4 auf. Damit liegt die Inzidenz des akneiformen Exanthems deutlich unter den Schätzungen aus älteren Studien, was möglicherweise das Ergebnis einer Umsetzung von bereits publizierten Empfehlungen zur Prophylaxe und Therapie von Hauttoxizität ist.
Die Inzidenz des Rash bei den Tyrosinkinase-Inhibitoren ist geringer. 30 % bis 80 % der behandelten Patient*innen entwickeln eine Hautreaktion WHO CTCAE Grad 1 - 4 (siehe Tabelle Inzidenz des akneiformen Exanthems bei ausgewählten Therapeutika). Bei HER2-/ErbB2-Inhibitoren wie z.B. Trastuzumab werden kutane Nebenwirkungen nicht beobachtet.
Für Lapatinib hat sich ein Alter ≤ 50 Jahre als zusätzlicher Risikofaktor für das Auftreten eines akneiformen Exanthems gezeigt. Eine zusätzliche ungeplante Analyse der NeoALTTO-Studie ergab, dass jüngere Patient*innen ≤ 50 Jahre signifikant häufiger ein akneiformes Exanthem entwickelten als ältere Patient*innen (74,4 % vs. 47,9 %; p < 0,0001) [678].
Tabelle 45: Inzidenz des akneiformen Exanthems bei ausgewählten Therapeutika
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Arzneistoff |
Inzidenz akneiformes Exanthem alle Grade |
Inzidenz akneiformes Exanthem Grad 3 und 4 |
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EGFR-spezifische monoklonale Antikörper |
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|
Cetuximab |
70 - 90 % |
ca. 10 % |
|
Panitumumab |
70 - 90 % |
ca. 10 % |
|
reversible EGFR-„small molecule“-Tyrosinkinase-Inhibitoren |
||
|
Erlotinib |
49 - 80 % |
5 - 9 % |
|
Gefitinib |
37 - 66 % |
2 - 3 % |
| irrversible EGFR-„small molecule“-Tyrosinkinase-Inhibitoren | ||
|
Dacomitinib |
49 % |
14 % |
|
Osimertinib |
31 % |
selten |
| dualer VEGFR2- und EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor | ||
|
Vandetanib |
46,1 % |
3,5 % |
|
Inhibitor der ErbB-Rezeptor-Familie (Irreversible Inhibition der EGFR (ErbB1)-, HER2 (ErbB2)- und ErbB4-Rezeptortyrosinkinase, Inhibition der Transphosphorylierung von ErbB3) |
||
| Afatinib |
89,1 % |
16,2 % |
|
dualer EGFR (HER1/ErbB1)- und HER2 (ErbB2)-Inhibitor (Reversible Inhibition) |
||
| Lapatinib |
28-45 % |
selten |
|
MEK-Inhibitoren (Daten zur Monotherapie, in der Kombinationstherapie mit BRAF-Inhibitoren deutlich geringer) |
||
|
Trametinib |
20 % |
1 % |
|
Cobimetinib* |
27,7 % |
5 % |
|
Binimetinib |
36 % |
3 % |
|
Literatur: [674][675][676][677][679][680][681][682][683][683][684] *berichtet in Kombination mit Atezolizumab |
||
8.1.4 Prophylaxe des akneiformen Exanthems
Zur Prophylaxe des akneiformen Exanthems und der folgenden Xerosis cutis sollen den Patient*innen folgende Verhaltens- und Basismaßnahmen während einer EGFR-Inhibitor-Therapie empfohlen werden:
- Vermeidung mechanischer und chemischer Noxen mit Mikrotraumatisierungen der Haut (z. B. Hitze, Feuchtigkeit, Nassrasur, Okklusionseffekte durch enges Schuhwerk)
- Vermeidung von UV-Strahlung (direkte Sonneneinstrahlung oder Solarien). Entsprechende Kleidung schützt besser als Sonnencreme
- Basispflegemaßnahmen: Verwendung pH 5-neutraler Bade-/Duschöle, Pflege mit harnstoffhaltigen Cremes mindestens 2x täglich.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Empfehlung getrenntDie erprobte prophylaktische Anwendungsdauer in den Studien war acht Wochen.
- Doxycyclin 2 x 100 mg (ggf. Dosisreduktion auf 2 x 50 mg bei KG < 70 kg) (OFF-LABEL) oder
- Minocyclin 2 x 50 mg (OFF-LABEL)
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [685] [686] [687] [688] [689] [690] [691]
Änderungshinweis
Empfehlung getrenntEin topisches Glukokortikoid kann zur Prophylaxe des akneiformen Exanthems für bis zu 30 Tage erwogen werden.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [692] [693]
Änderungshinweis
Aufgrund mangelnder Evidenz kann für oder gegen ein topisches Steroid zur Prophylaxe des akneiformen Exanthems keine Empfehlung ausgesprochen werden.Evidenztabellen (1)
Amitay_Laish_2020Verhaltens- und Basismaßnahmen
Die oben genannten Basispflegemaßnahmen wurden nicht in Studien untersucht, sondern entsprechen der „good clinical practice“. Die Empfehlung zur hydratisierenden Pflege erfolgt in Analogie zu ähnlichen dermatologischen Erkrankungen wie zum Beispiel der Psoriasis oder dem atopischen Ekzem. Gleiche oder ähnliche Konzepte in entsprechenden Studien sind aber auch zur Grundlage genommen worden [694].
Sonnencreme: Der präventive Einsatz von Sonnencreme zur Vorsorge von EGFRI-induzierten Hautausschlägen wurde in einer randomisierten Studie mit Patient*innen mit unterschiedlichen Krebserkrankungen gefunden und ausgewertet (n = 110). Jatoi et al. (2010) intervenierte bei 54 Patient*innen mit einer Sonnencreme (Lichtschutzfaktor 60, zudem 7,5 % Titaniumdioxid und 7,5 % Zinkoxid) 2 x täglich an lichtexponierten Stellen am Körper (Gesicht, Brust, Extremitäten) für 28 Tage [695]. In gleicher Weise erhielten Patient*innen der Kontrollgruppe ein Placebo. Als primärer Endpunkt wurde die Inzidenz von Rash nach vier Wochen erfasst. Sekundäre Endpunkte waren die Inzidenz von Rash ≥ Grad 2 (nach NCI-CTCAE v3.0) sowie das Auftreten von Nebenwirkungen durch die Intervention. Da nur weniger als 80 % der Patient*innen die Studie bis zum Ende fortsetzten und hierbei Gruppenunterschiede zwischen den beiden Studienarmen bestanden (55 % der Interventionsgruppe und 73 % der Kontrollgruppe schlossen alle Komponenten der Studie ab), ist von einem erhöhten Verzerrungsrisiko der Ergebnisse auszugehen.
Die Inzidenz des Gesamt-Rash ergab sowohl nach vier Wochen (OR: 0,89; 95 % KI: 0,34 - 2,33) als auch nach acht Wochen (OR: 1,17; 95 % KI: 0,48 - 2,82) keinen signifikanten Vorteil durch die Behandlung mit Sonnencreme. Auch das Auftreten von Rash ≥ Grad 2 nach vier Wochen bei Patient*innen der Interventionsgruppe zeigte keinen signifikanten Unterschied im Vergleich zu Patient*innen der Kontrollgruppe (OR: 0,47; 95 % KI: 0,22 - 1,01). Der Effekt zeigte allerdings eine Tendenz in Richtung Intervention. Zusammenfassend ist kein ausreichender Beleg zugunsten der Anwendung von Sonnenschutzpräparaten erbracht worden. Die entscheidende Empfehlung zur Prophylaxe ist die Vermeidung von UV-Strahlung sowie ein Hautschutz durch lichtundurchlässige Kleidung.
Systemische medikamentöse Prophylaxe
Zum präventiven Einsatz von Tetrazyklinen beim EGFRI-induzierten akneiformen Hautausschlag („Rash“) wurden vier randomisierte Studien mit insgesamt 281 Patient*innen ausgewertet. Dies sind zwei Studien von Jatoi et al. (2008 mit n = 61; 2011 mit n = 65; Intervention mit 2 x 500 mg Tetrazyklin), eine Studie von Scope et al. (2007, n = 48; Intervention mit 1 x 100 mg Minocyclin sowie halbseitig Tazaroten Creme) sowie eine Studie von Arrieta et al. (2015, n = 90); Intervention mit 2 x 250 mg Tetrazyklin [688][687][686][685]. Bei Jatoi et al. [687][686] und Arrieta et al. [685] wurde die Inzidenz von Rash nach vier Wochen als Studienendpunkt festgelegt. In den Jatoi et al.-Studien erfolgte die Kontrolle der Rash-Inzidenz auch nach acht Wochen. Die Inzidenz von Hautausschlägen ≥ Grad 2 nach vier Wochen wurde als primäres [686][685] oder sekundäres [687][688] Ziel erfasst. Die Schwere des Hautausschlages wurde nach NCI-CTCAE v3.0 [687][686][688] bzw. NCI-CTCAE v4.0 [685] ausgewertet. Scope et al. definierte die Differenz der „face lesion counts“ nach 8 Wochen als primäres Outcome [688].
Ergebnisdarstellung: Aufgrund der ähnlichen Interventionen und der gleichen Auswertung mittels der NCI-CTCAE v3.0 konnte ein Pooling der zwei Jatoi et al.-Studien und der Scope et al.-Studie im Hinblick auf die Inzidenz von Rash ≥ Grad 2 durchgeführt werden [687][686][688]:
Bei Jatoi et al. 2008 konnte eine signifikante Reduktion der Inzidenz von Rash ≥ Grad 2 nach vier Wochen verzeichnet werden [687], während in den zwei anderen Studien und im Gesamteffekt kein signifikanter Effekt hinsichtlich der Rash-Inzidenz vorhanden war. Auffällig ist die Tendenz des Effektschätzers Richtung Placebo bei Jatoi et al. von 2011[686]. Als Ursache für diese Abweichung von anderen vergleichbaren Studien hält Jatoi et al. das Auftreten von Superinfektionen für möglich. Die Rash-Inzidenz ≥ Grad 2 vier Wochen nach Ende der Tetrazyklinbehandlung wurde bei Scope et al. nicht untersucht. Die Therapie mit Minocyclin über acht Wochen zeigte bei Scope et al. nur nach vier Wochen eine signifikante Reduktion der „face lesion counts“ der Interventionsgruppe (MD: -49,20; 95 % KI: -95,96 – (-2,44)) [688]. Arrieta et al. führte keine Placebo-Kontrolle durch und die Bewertung des Rashs erfolgte mithilfe der NCI-CTCAE v4.0. Ein Pooling war somit nicht möglich. Unter Tetrazyklin zeigte sich nach vier Wochen Intervention sowohl eine Inzidenz-Reduktion des gesamten Rash (OR: 0,26; 95 % KI: 0,11 - 0,64) als auch von Rash ≥ Grad 2 (OR: 0,33; 95 % KI: 0,12 - 0,92)) [685].
Nebenwirkungen durch die Gabe von Tetrazyklinen wurden in keiner der Studien beobachtet. Insgesamt ist ein positiver Effekt unter Tetrazyklin-Behandlung im Hinblick auf die Reduktion des Schweregrades des Rashes (Rash ≥ Grad 2) festzustellen. Eine Reduktion der Inzidenz konnte nicht erzielt werden.
Eine kanadische Studie untersuchte den prophylaktischen und reaktiven Effekt von Minozyklin (100 mg 2 x täglich) bei EGFRI-induziertem akneiformem Exanthem. Dazu wurden 150 Patient*innen, welche Erlotinib aufgrund eines NSCLC oder Pankreaskarzinoms bekamen, in drei Gruppen randomisiert: 1. Minozyklin prophylaktisch mit Beginn der Erlotinib-Therapie für vier Wochen, 2. Minozyklin reaktiv nach Auftreten eines Exanthems, 3. keine spezifische Therapie bis zum Auftreten eines Exanthems Grad 3. Die Inzidenz der Hauttoxizität war vergleichbar in allen drei Armen, aber der Schweregrad des Exanthems waren in Gruppe 1 und 2 signifikant verringert im Vergleich zu Gruppe 3 [691].
Deplangue et al. (2016) [690] führten eine prospektive Studie zur Prävention des EGFRI-induzierten Exanthems mit Doxycyclin durch. 147 Patient*innen mit NSCLC wurden randomisiert zu Erlotinib 150 mg/d versus Erlotinib plus Doxycyclin 100 mg/d. Das Auftreten eines akneiformen Exanthems war mit 71 % im Doxycyclin-Arm geringer als im Kontrollarm (81 %, p = 0,175), der Schweregrad des Exanthems war signifikant verringert im Doxycyclin-Arm bei vergleichbaren Nebenwirkungen in beiden Armen.
Doxycyclin scheint im Vergleich zu Minocyclin ein vorteilhafteres Sicherheitsprofil für Patient*innen mit gestörter Nierenfunktion zu besitzen. Minocyclin hingegen hat eine geringere photosensibilisierende Wirkung.
Topische Glukokortikoide
In der Studie von Lacouture et al. 2010 wurde zwischen reaktiver und prophylaktischer Anwendung mehrerer Maßnahmen randomisiert, unter anderem der Anwendung von topischen Glukokortikoiden (detaillierte Darstellung im nächsten Absatz). Da diese Maßnahme jedoch nur Teil eines Maßnahmenkataloges (Feuchtigkeitspflege, Sonnenschutz, Glukokortikoide und Antibiotika) war, kann auf dieser Basis keine generelle Empfehlung gegeben werden [694].
In der Studie von Amitay-Laish (2021) wurden Patient*innen, die einen EGFRI bekommen sollten, in drei Gruppen randomisiert: 1. Topisches Chloramphenicol 3 % + Prednisolon 0,5 % (n = 21), 2. topisches Chloramphenicol 3 % (n = 23), 3. Wasser-haltige Placebo-Creme (n = 25). Für den Endpunkt „signifikanter Rash“ definiert als ≥ 10 papulopustuläre Läsionen im Gesicht fanden sich nach 14 Tagen und 30 Tagen signifikante Unterschiede: Nach 14 Tagen waren das Auftreten in Gruppe 1, 2 und 3 14 %, 39 % und 48 % (p = 0,03 Gruppe 1 versus 3), nach 30 Tagen 6 %, 16 % und 43 % (p = 0,03, Gruppe 1 versus 3) [692]. Allerdings ist hier kritisch anzumerken, dass die Studien eine 30-tägige Behandlungsphase hatte und eine längerfristige topische Glukokortikoidapplikation zu Nebenwirkungen führt. Zur Anwendung kommen zur topischen Prophylaxe Glukokortikoide der Klasse I und II für nicht länger als vier Wochen.
Kombination verschiedener Therapeutika
Zwei randomisierte Studien (STEPP -Studie von Lacouture et al. 2010 und J-STEPP-Studie von Kobayashi et al. 2015), in denen verschiedene Therapeutika zur Prävention von Panitumumab-induzierten Hauttoxizitäten bei Patient*innen mit kolorektalem Karzinom zum Einsatz kamen, wurden ausgewertet (n = 190) [694][696].
In der Studie von Lacouture et al. (2010), in der verschiedene Therapeutika zur Prävention von Panitumumab-induzierten Hauttoxizitäten bei Patient*innen mit kolorektalem Karzinom (n = 95) untersucht wurden, erhielten 48 Patient*innen über einen Zeitraum von sechs Wochen täglich Feuchtigkeitscreme auf verschiedene Stellen des Körpers, Sonnencreme (Lichtschutzfaktor 15 mit UVA- und UVB- Schutz) auf lichtexponierte Hautareale, bevor sie ins Freie gingen, abends 1%ige Hydrokortison-Creme auf unterschiedliche Stellen des Körpers sowie zweimal täglich 100 mg Doxycyclin [694]. Die übrigen Patient*innen wurden reaktiv nach Auftreten von Hauttoxizitäten mit allen Therapeutika versorgt, die die Untersucherin/ der Untersucher zur Behandlung als nötig erachtete; die jeweiligen Therapeutika konnten zu jedem Zeitpunkt innerhalb der sechs Wochen verabreicht werden. Zusätzlich konnten diese Patient*innen Sonnencreme und Feuchtigkeitscreme nutzen, wann immer sie es wünschten.
Die japanische J-STEPP-Studie orientierte sich methodisch an der Arbeit von Lacouture. 47 Patient*innen erhielten hier für acht Wochen die präventive Behandlung, bestehend aus Feuchtigkeitscreme und 0,5%ige Hydrokortison-Creme zweimal täglich auf verschiedene Körperpartien, Sonnencreme (Lichtschutzfaktor 25 mit UVA- und UVB-Schutz) auf lichtexponierte Hautareale bevor die Patient*innen außer Haus gingen, sowie täglich 100 mg Minocyclin [696]. Die 48 reaktiv behandelten Patient*innen konnten ebenfalls Feuchtigkeitscreme oder Sonnencreme nutzen, wenn sie es forderten. Im Gegensatz zur STEPP-Studie wurde bei Kobayashi et al. (2015) zusätzlich zur nicht verblindeten Bewertung noch ein zentraler Review mittels einer verblindeten Dermatologin/ eines verblindeten Dermatologen durchgeführt. Als primärer Studienendpunkt beider Arbeiten wurde die Inzidenz von Hauttoxizitäten (wie beispielweise akneiformer Dermatitis, pustulöser Rash, Pruritus etc.) ≥ Grad 2 (nach NCI-CTCAE v3.0) nach sechs Wochen erfasst. Sekundäre Endpunkte bei Kobayashi et al. waren unter anderem die Inzidenz schwerer Hauttoxizitäten im zentralen Review sowie die Zeit bis zum ersten Auftreten selbiger. Aufgrund des fehlenden Placebovergleichs erlauben die Studien keine Aussage zur generellen Wirksamkeit der Therapieverfahren.
Da beide Studien annähernd die identische Kombinationstherapie verwendeten und die Bewertung nach demselben Grading-System vorgenommen wurde, konnten die Ergebnisse gepoolt werden. Die Kombination verschiedener Therapeutika verringerte signifikant das Auftreten von Panitumumab-induzierten Hauttoxizitäten ≥ Grad 2 in der Präventionsgruppe gegenüber der Reaktionsgruppe (OR: 0,21; 95 % KI: 0,11 - 0,39).
Allgemein wurden bei Lacouture et al. (2010) [694] als häufigste Hauttoxizitäten unter Panitumumab-Therapie akneiforme Dermatitis (77 % der Präventionsgruppe vs. 85 % der Reaktionsgruppe), Pruritus (63 % vs. 68 %), pustulöser Rash (27 % vs. 40 %) sowie Paronychien (17 % vs. 36 %) verzeichnet. Auch bei Kobayashi et al. (2015) [696] führte der akneiforme Rash die Reihe der Nebenwirkungen an (76,1 % vs. 81,3 %).
8.1.4.1 Weitere topische Prophylaxe
Aufgrund negativer Studiendaten* sind folgende topische Substanzen nicht zur Prophylaxe des EGFRI-induzierten akneiformen Exanthems einzusetzen: Vitamin K-haltige Externa und Adapalen.
Änderungshinweis
Aufgrund mangelnder Evidenz aus randomisierten kontrollierten Studien kann für oder gegen eine topische Prophylaxe des EGFRI induzierten akneiformen Exanthems mit Vitamin K keine Empfehlung ausgesprochen werden. * Die de novo Recherche wurde bis zum Level der RCTs durchgeführt*Die de novo Recherche wurde bis zum Level der RCTs durchgeführt.
8.1.4.1.1 Vitamin K
Hofheinz et al. (2018, 126 Pat.) berichten von einer randomisierten, doppelblinden, Vehikel-kontrollierten Phase-II-Studie bei Pat., die wegen eines metastasierten kolorektalen Karzinoms Cetuximab und FOLFIRI erhielten. Randomisiert wurde bei der einen Studiengruppe prophylaktisch eine Vitamin K1-haltigen 0,1 % Creme aufgetragen, während die andere Gruppe lediglich mit einem Vehikel behandelt wurde. In beiden Gruppen kam systemisch Doxycylin (100 mg bid 8 Wochen) zum Einsatz [698].
Als primärer Endpunkt wurde die Inzidenz eines „grade ≥ 2 skin rash” (NCI CTCAE version 4.02) innerhalb von acht Wochen definiert. Ein dreigliedriger Hauttoxizitäts-Score (WoMo, Berücksichtigung der beteiligten Körper- und Gesichtsfläche sowie der Schwere der akneiformen Hautausschlages), die Lebensqualität, die Wirksamkeit sowie die Compliance zählten zu den sekundären Endpunkten.
In der Auswertung zeigten sich nach acht Wochen hinsichtlich des primären Endpunktes keine signifikanten Unterschiede für oder gegen eine topische Prophylaxe des EGFRI-induzierten akneiformen Exanthems mit Vitamin K. Unter Verwendung des WoMo-Scores (sekundärer Endpunkt) wurde eine verringerte Ausprägung des „acne-like skin rash“ berichtet.
In einer von Gaiser et al. durchgeführten retrospektiven explorativen Analyse der o.g. Daten (2019, n = 122) zeigte sich isoliert bei den Studienpatientinnen im Behandlungsarm in den Wochen 5 - 12 eine signifikante Abnahme des „acne-like skin rash“ im Vergleich zur Vehikelgruppe (p < 0,05). Im Gegensatz zu diesen Ergebnissen stellten sich bei den Männern keine signifikanten Unterschiede dar [697].
8.1.4.1.2 Adapalen
Dieser Wirkstoff gehört ebenfalls zur Gruppe der Vitamin A-Derivate. In der randomisierten, placebokontrollierten APPEARANCE Studie von Chayahara et al. (2019, n = 26) erhielten die Patient*innen mit kleinzelligen Lungenkarzinomen, kolorektalen oder Kopf-Hals-Tumoren parallel zur Anti-EGFR-Therapie prophylaktisch im Halbseitenversuch 1x täglich Adapalen Gel 0,1 % auf der einen Gesichtshälfte versus Placebo auf der anderen Seite. Beide Studiengruppen erhielten systemisch Minocyclin. Als primärer Endpunkt wurde Anzahl der total „facial lesion count of acne-like rash” nach vier Wochen erfasst. Sekundäre Endpunkte waren die complete control rate (CCR) of acne-like rash (≤ 5 facial lesions) and global skin assessment (Investigator's Global Assessment [IGA] scale, grade 0 - 4) nach vier Wochen [699].
In der mit Adapalen behandelten Studiengruppe stellte sich eine nicht signifikante höhere Anzahl der „lesion counts“ dar. Auch bei der Auswertung der sekundären Endpunkte zeigten sich keine signifikanten Unterschiede im Vergleich der beiden Studienarme.
8.1.4.1.3 Niacinamid-Creme (Vit B3)
Eine topische Prophylaxe des EGFRI-induzierten akneiformen Exanthems mit Niacinamid-Creme kann erwogen werden.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [701]
Evidenztabellen (1)
Wohlrab, J. 2014Parameter für den primären Endpunkt war der „Dermatology Life Quality Index“ (DLQI). Als sekundäre Endpunkte wurden die Inzidenz von Pruritus, Hauttrockenheit und -irritationen (mittels visueller Analogskala „VAS“) definiert. Es zeigten sich zwischen der Behandlung mittels Testpräparat und der Standardpflege nach sechs Wochen keine signifikanten Unterschiede im DLQI. Lediglich im Unterpunkt „symptoms and feelings“ des DLQI konnte eine signifikante Überlegenheit der Niacin-Creme gegenüber der Standardpflege sowohl nach vier Wochen (p = 0,006) als auch zwei Wochen nach dem Cross-over (p = 0,049) festgestellt werden. Zudem zeigte sich nach sechs Wochen Behandlung ein signifikanter Vorteil des Testpräparates gegenüber der Standardpflege im Hinblick auf Pruritus (p = 0,034), Trockenheit (p = 0,002) und Irritationen der Haut (p = 0,0312). Von den 21 Patientinnen, die die Studie nicht beendeten, gaben fünf Patientinnen allgemeine Beschwerden durch die Creme und sechs weitere einen unangenehmen Geruch vom Testpräparat an. Da sich nur für die sekundären Endpunkte ein Vorteil ergab, wurde eine „kann- Empfehlung“ ausgesprochen.
8.1.5 Therapie des akneiformen Exanthems
Für einen optimalen Behandlungserfolg ist die interdisziplinäre Zusammenarbeit von Onkolog*innen und Dermatolog*innen entscheidend.
Bei Auftreten eines akneiformen Exanthems sollen die Basismaßnahmen fortgesetzt werden (siehe [8.2]).
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Die weitere Therapie des akneiformen Exanthems, neben der Fortführung der Basismaßnahmen, richtet sich nach dem CTCAE Schweregrad:
Bei Patient*innen mit akneiformem Exanthem CTCAE Grad 1 sollte die weitere Therapie enthalten:
- Basismaßnahmen inklusive oraler Antibiotikagabe und
- topische Behandlung mit antibiotikahaltiger Creme 2 x tgl. (z.B. Metronidazol, Nadifloxacin)
Bei Patient*innen mit akneiformem Exanthem CTCAE Grad 2 sollte die weitere Therapie enthalten:
- wie Grad 1 und
- topisches Glukokortikoid Klasse 2 - 3 (z.B. Prednicarbat-Creme)
Bei Patient*innen mit akneiformem Exanthem CTCAE Grad 3/4 sollte eine dermatologische Mitbetreuung erfolgen. Die weitere Therapie sollte enthalten:
- Dosismodifikation bzw. Therapieunterbrechung gemäß Fachinformation (siehe [8.9])
- wie Grad 2 und zusätzliche weitere Therapieoptionen:
- systemische Glukokortikoide
- systemische Antibiotikatherapie nach Antibiogramm
- ggf. orales Isotretinoin (CAVE: keinesfalls in Kombination mit systemischer Antibiotikatherapie wegen Gefahr von lebensbedrohlichem Hirnödem)
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Bei Patient*innen mit akneiformem Exanthem ab CTCAE Grad 3 sollte eine Therapieunterbrechung des EGFRI und dermatologische Mitbeurteilung erwogen werden.
Nach Abklingen des Exanthems auf CTCAE ≤ 2 und bei Indikation zur Fortführung der Therapie soll substanzabhängig eine Dosismodifikation gemäß Fachinformation erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Bei Patienten mit akneiformen Exanthem ab CTCAE Grad 3 soll substanzabhängig eine Therapieunterbrechung erfolgen. Nach Abklingen des Exanthems auf CTCAE ≤ 2 und bei Indikation zur Fortführung der Therapie soll substanzabhängig eine Dosismodifikation gemäß Fachinformation erfolgen.Verhaltens- und Basismaßnahmen
Die Empfehlung zur hydratisierenden Pflege erfolgt in Analogie zu ähnlichen dermatologischen Erkrankungen wie zum Beispiel Psoriasis oder atopischem Ekzem. Gleiche oder ähnliche Konzepte in entsprechenden Studien sind aber auch zur Grundlage genommen worden.
Tetrazykline
Es gibt keine randomisierten Studien, die den Therapieeffekt der Tetrazykline untersuchen. Es gibt nicht-randomiserte Studien, die einen Effekt bei der Therapie mit Tetrazyklinen bei Follikulitis ≥ 2 beschreiben, obwohl die Fallzahl klein und die Heterogenität groß war. Dabei wurden sowohl Doxycyclin als auch Minocyclin in der gleichen Dosis wie in der Prophylaxe verwendet und führte nach unterschiedlicher Therapiedauer z.T. in Kombination mit lokaler Therapie zu einer Besserung der Follikulitis [702][703][704][705][706].
Lokale Maßnahmen
Die MASCC-Leitlinien von 2012 empfehlen die lokale Gabe von glukokortikoidhaltiger Creme und lokaler Antibiose mit Clindamycin 1 % [707]. Beispiele der von der MASCC empfohlenen mittel- bis hochpotenten topischen Glukokortikoide sind Triamcinolonacetonid 0,1 %, und 0,2 %, Fluticason. Die MASCC empfiehlt die glukokortikoidhaltigen Externa zweimal täglich dünn aufzutragen, wobei auch die Anwendung im Gesicht in dieser Indikation kurzzeitig unter engmaschiger Kontrolle akzeptabel ist. Okklusive Verbände sind zu vermeiden.
Wehler et al. (2013) verglichen drei Kohorten ohne (n = 20, historisch), mit prophylaktischer (n = 15) und reaktiver Behandlung (n = 15) Cetuximab-induzierter Hauttoxizität [708]. Die Therapie wurde mit topischem Metronidazol bei Grad 1, zusätzliche Gabe von Minozyklin 2 x 50 mg bei Grad 2 und topischem Kortikoid sowie topisches Nadfloxacin bei Grad 3 Toxizität. In dieser Studie mit früher Intervention waren bei keiner der gewählten Vorgehensweisen Therapieabbrüche oder Dosisreduktionen von Cetuximab erforderlich.
Gerber et al. verglichen retrospektiv 49 Patient*innen mit drei unterschiedlichen Therapiealgorithmen [709]. 21 Patient*innen erhielten Mometasonfuroat-Creme 2 x täglich für drei Wochen, 23 Patient*innen erhielten Nadifloxacin 1 % Creme morgens und Prednicarbat 0,25 % Creme abends für drei Wochen und fünf Patient*innen mit starken Problemen (EGFR-induced Rash Severity Score > 50) erhielten die gleichen Cremes und zusätzlich systemische Retinoide (Isoretinoin 10 - 20 mg/d) für drei Wochen. Bei allen Kohorten wurde ein gutes Therapieansprechen beobachtet.
Tabelle 46: Die Behandlungsempfehlungen für papulopustulöses Exanthem nach MASCC
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Pharmakologische Behandlung und Präventionsmaßnahmen |
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Darreichungsform |
empfohlene Behandlung |
empfohlene Prävention |
keine Empfehlung |
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topisch |
mittel- bis starkes Glukokortikoid zweimal täglich Clindamycin 1 % bid |
Hydrokortison 1 % Creme zweimal täglich |
Benzoylperoxid, Calcineurin Inhibitor, Retinoide, Salizylsäure |
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systemisch |
Doxycyclin 100 mg zweimal täglich p.o. Minocyclin 100 mg/d p.o. Isotretinoin 20 - 30 mg/d p.o. |
Doxycyclin 100 mg zweimal täglich p.o. Minocyclin 100 mg/d p.o.
|
Tetracyclin 500 mg zweimal täglich p.o. |
Eine ausreichende Analgesie und Behandlung des Juckreizes sind zu berücksichtigen.
8.1.5.1 Weitere Therapiemaßnahmen
8.1.5.1.1 Vitamin K
Aufgrund mangelnder Evidenz* aus randomisierten kontrollierten Studien kann für oder gegen eine topische Therapie des EGFRI-induzierten akneiformen Exanthems mit Vitamin K keine Empfehlung ausgesprochen werden.
*Die de novo Recherche wurde bis zum Level der RCTs durchgeführt, nicht-randomisierte Studien wurden insofern nicht weiter aufgearbeitet.
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [698]
Evidenztabellen (1)
Hofheinz_2018Die de novo Recherche wurde bis zum Level der RCTs durchgeführt. Entsprechende Studien wurden nicht gefunden. Im Rahmen der Prophylaxe stehen einige Studien vor dem Abschluss (siehe 8.1.4.1 Weitere topische Prophylaxe).
8.1.5.1.2 Calcineurinantagonisten
Eine topische Therapie des EGFRI-induzierten akneiformen Exanthems mit Calcineurinantagonisten sollte nicht erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [711]
Evidenztabellen (1)
Scope, A. 2009Der therapeutische Einsatz von Pimecrolimus wurde an insgesamt 24 Patient*innen untersucht. In einer einarmigen Studie konnte zwar eine stärkere Reduktion der Anzahl von Läsionen im Gesicht in standardisierten Fotografien im Behandlungsarm nachgewiesen werden, im Patient*innenfragebogen und im Schweregrad des Exanthems ließen sich jedoch keine Unterschiede feststellen, eine Placebo-Kontrolle erfolgte nicht [711]. In seltenen Fällen wurde über die Entstehung maligner Erkrankungen wie Hautkrebs und Lymphome während der Therapie berichtet, sodass diese Therapie in diesem Setting nicht zu befürworten ist.
8.2 Alopezie
Haarausfall (Alopezie) ist eine vorübergehende und in der Regel reversible Folge einer systemischen Tumortherapie, die besonders häufig und stark unter bestimmten Zytostatika wie z.B. Alkylanzien, Anthrazyklinen und Taxanen auftritt. Jedoch auch neue Substanzklassen wie z.B. CDK4/6-Inhibitoren, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate und Tyrosinkinase-Inhibitoren und andere neue Medikamente können Alopezie verursachen. Viele Patient*innen fühlen sich durch die Tumortherapie-induzierte Alopezie (TIA) stigmatisiert und psychisch stark belastet [712]. Bei einigen Patient*innen kann das emotionale Trauma so schwerwiegend sein, dass die notwendige Behandlung abgelehnt oder hinausgezögert wird [712][713][714][715][716][717][718][719]. Das erneute Haarwachstum nach abgeschlossener Therapie erfordert im Allgemeinen einen Zeitraum von mehreren Monaten bis zu einem Jahr, was die psychischen und sozialen Auswirkungen der Krankheit und ihrer Behandlung verstärkt. Alopezie durch Chemotherapie ist normalerweise, aber nicht immer, vollständig reversibel. Die Haare können vorübergehend in anderer Farbe oder lockig nachwachsen. Manchmal ist der Haarverlust auch dauerhaft.
Physiologische Grundlagen des Haarwachstums
Einmal gebildet, unterliegen Haarfollikel einem lebenslangen Zyklus, der durch Perioden des Wachstums (Anagen), der Regression (Katagen) und der Ruhephase (Telogen) gekennzeichnet ist [720][721]. Diese Phasen bestimmen, nach welcher Zeit das Haar ausfällt (Exogen). Etwa 90 Prozent der Follikel auf der Kopfhaut befinden sich zu jedem Zeitpunkt in der aktiven Wachstumsphase (Anagen). Während des Anagens differenzieren und teilen sich mitotisch aktive Matrixzellen in der Haarzwiebel, was zu einer Haarwachstumsrate von etwa 0,35 mm pro Tag führt. Ungefähr 5 bis 10 Prozent der Follikel befinden sich im Telogen (Ruhezustand), währenddessen die gesamte mitotische Aktivität angehalten wird. Die restlichen 1 bis 3 Prozent befinden sich im Katagen, der Involutionsphase.
Der letzte Schritt des Haarzyklus, exogen, ist, wenn das Haar aus dem Follikel freigesetzt wird. Schätzungen zufolge enthält die Kopfhaut durchschnittlich 100.000 Haare, von denen täglich 100 bis 150 im Rahmen des normalen Haarzyklus verloren gehen. Dieser Verlust tritt typischerweise nach dem Waschen und Bürsten der Haare auf, sodass Patient*innen, die ihre Haare weniger häufig waschen, feststellen können, dass bei jedem Vorgang eine größere Anzahl von Haaren ausfällt.
Pathophysiologie der Alopezie
Zytotoxische Chemotherapie greift sich schnell teilende Zellen im Körper an, einschließlich der sich teilenden Haarmatrixzellen [721]. Wenn die Vermehrung der Haarfollikelmatrix-Keratinozyten stark gehemmt ist, kann sich das Haar am Bulbus lösen und ausfallen, ein Vorgang, der als anagenes Effluvium bezeichnet wird.
Abhängig vom Grad der Toxizität auf Haarmatrix-Keratinozyten führen Wirkstoffe oder Behandlungsschemata mit geringerer Toxizität zu einem dystrophischen anagenen Effluvium, was zu weniger Alopezie und verzögertem Haarwachstum führt. Wirkstoffe mit stärkerer Toxizität führen auf der anderen Seite zu rascher und stärker ausgeprägter Alopezie, aber möglicherweise zu schnellerem Haarneuwachstum [721].
8.2.1 Klinisches Erscheinungsbild
8.2.2 Diagnostik
In Einzelfällen kann bei z.B. ausbleibendem oder gestörtem Nachwachsen eine mikroskopische Haaruntersuchung ein Trichogramm erfolgen, um die Anzahl und Verteilung gesunder sowie dystropher Haare und den Haarausfall zu objektivieren.
Graduierung des Schweregrads der Alopezie
Die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Vs. 5.0 des National Cancer Institute (NCI) graduieren die Schwere der Alopezie wie folgt (Tabelle s.u.).
Tabelle 47: NCI CTCAE Version 5.0 Alopezie 2017 (deutsche Übersetzung AGSMO)
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unerwünschtes Ereignis |
Grad 1 |
Grad 2 |
Grad 3 - 5 |
|
Alopezie |
Haarausfall von < 50 % ist für diese Person normal, der aus der Ferne nicht offensichtlich ist, sondern nur bei genauer Betrachtung; möglicherweise ist eine andere Frisur erforderlich, um den Haarausfall zu überdecken, es ist jedoch keine Perücke oder ein Haarteil zur Kaschierung erforderlich |
Haarausfall von ≥ 50 % normal für diese Person, der für andere leicht erkennbar ist; eine Perücke oder ein Haarteil ist notwendig, wenn die Patientin/ der Patient den Haarausfall vollständig kaschieren möchte; mit psychosozialen Auswirkungen verbunden |
nicht definiert |
Definition: Alopezie ist gekennzeichnet durch eine Abnahme der Haardichte im Vergleich zum Normalwert für eine bestimmte Person in einem bestimmten Alter und an einer bestimmten Körperstelle.
Die psychosozialen Auswirkungen von Alopezie auf Patient*innen kann anhand der Patient Reported Outcomes (PRO)-CTCAE-Skala [731] und der Chemotherapie-induzierten Alopezie-Distress-Skala (CADS) [732] beurteilt werden.
8.2.3 Inzidenz und Risikofaktoren
Risikofaktoren für das Auftreten einer Tumortherapie-induzierten Alopezie (TIA)
Hauptrisikofaktor für das Auftreten einer Tumortherapie-induzierten Alopezie ist die Art der medikamentösen Tumortherapie (Tabelle Häufigkeit von Alopezie unter ausgewählten onkologischen Therapeutika).
Individuelle Risikofaktoren sind metabolische Störungen, vorausgegangene Kopfhautbestrahlung, höheres Alter, androgene Alopezie, vorausgegangene Chemotherapie mit Alopezie und Graft-versus-Host-Disease
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Hauptrisikofaktor für das Auftreten einer Tumortherapie induzierten Alopezie ist die medikamentöse Tumortherapie (Tabelle 44). Individuelle Risikofaktoren sind nicht bekanntDie Fähigkeit von Tumortherapeutika Alopezie zu verursachen, hängt in erster Linie vom jeweiligen Medikament sowie dessen Dosierung, der Applikationsweise, dem Schema und der Kombination mit anderen Medikamenten ab. Es gibt zudem patient*innenbezogene Risikofaktoren.
Patient*innenindividuelle Risikofaktoren
Zu den Begleitfaktoren, die das Risiko und das Ausmaß einer durch Chemotherapie-induzierten Alopezie beeinflussen können, gehören ein beeinträchtigter Arzneimittelstoffwechsel (z. B. Patient*innen mit Leberfunktionsstörungen können eine unerwartete, signifikante Alopezie haben), eine frühere Exposition gegenüber Kopfhautbestrahlung, höheres Alter, das Vorhandensein einer androgenen Alopezie, vorausgegangene Chemotherapie, die Alopezie verursacht hat, und das Vorhandensein einer Graft-versus-Host-Krankheit bei Patient*innen, die sich einer hämatopoetischen Zelltransplantation unterzogen haben [721][719][733]. Im Gegensatz dazu wurden Haartyp, ethnische Zugehörigkeit und Rasse weder mit Variationen im Ausmaß der Alopezie noch in der Geschwindigkeit/dem Muster des Haarwachstums in Verbindung gebracht.
Therapiebezogene Risikofaktoren und Inzidenz der TIA
Das Risiko für Chemotherapie-induzierte Alopezie (CIA) unterscheidet sich in Häufigkeit und Ausprägung erheblich zwischen den Zytostatika, wobei eine Reihe von gängigen Wirkstoffen wenig bis gar keine Alopezie verursachen [734] (siehe Tabelle Häufigkeit von Alopezie unter ausgewählten onkologischen Therapeutika) und manchmal als Alternative angeboten werden können, wenn ein Patient/eine Patientin eine Alopezie-verursachende Therapie ablehnt. Eine komplette CIA tritt unter Cyclophosphamid, Ifosfamid, Busulfan, Thiotepa, Dactinomycin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Paclitaxel, Docetaxel, Ixabepilon, Eribulin, Etoposid und Irinotecan auf. Seltener oder unvollständig ist die CIA bei Bleomycin, niedrig dosiertem Epirubicin oder Doxorubicin, Mitomycin, Mitoxantron, oralem Cyclophosphamid, Melphalan, Antimetaboliten, Platinverbindungen, Topotecan und Vinkaalkaloiden.
Die Alopezie im Zusammenhang mit zielgerichteten Substanzen ist, auch wenn sie häufig ist, in der Regel von geringerem Schweregrad, typischerweise nicht vernarbend und daher reversibel [735]. Dies trifft auch auf antihormonelle Therapeutika, Antikörper-Wirkstoff-Konzentrate (ADC) und CDK4/6-Inhibitoren zu.
Tabelle 48: Häufigkeit von Alopezie unter ausgewählten onkologischen Therapeutik (Beispiele - ohne Anspruch auf Vollständigkeit)
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häufig > 15 % |
gelegentlich 5 - 15 % |
selten bzw. nicht berichtet (= NB) < 5 % |
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Zytostatika |
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Cyclophosphamid |
Amsacrin |
Carboplatin, Cisplatin |
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Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin |
Bleomycin |
Capecitabin |
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Docetaxel, Paclitaxel |
Busulfan, 5-Fluorouracil |
Carmustin |
|
Etoposid, Ifosfamid |
Cytarabin, Gemcitabin |
Fludarabin |
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Topotecan, Irinotecan |
Lomustin, Melphalan |
6-Mercaptopurin |
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Vindesin, Vinorelbin |
Thiotepa |
Methotrexat, Mitoxantron |
|
|
Vinblastin, Vincristin |
Procarbazin, Streptozotocin, Raltritrexed |
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Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) |
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Ado-Trastuzumab Emtansin Sacituzumab Govitecan Trastuzumab Deruxtecan |
Brentuximab Vedotin
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zielgerichtete Substanzen |
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Abemaciclib |
Afatinib |
Bortezomib |
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Cabozantinib |
Alemtuzumab |
Bosutinib (NB) |
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Dabrafenib |
Axitinib |
Carfilzomib (NB) |
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Glasdegib |
Bevacizumab |
Ibrutinib (NB) |
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Nilotinib |
Brentuximab |
Ofatumumab (NB) |
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Palbociclib |
Cetuximab |
Panitumumab (NB) |
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Regorafenib |
Crizotinib |
Pemigatinib (NB) |
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Ribociclib |
Dasatinib |
Ponatinib (NB) |
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Ripretinib |
Encorafenib |
Rituximab (NB) |
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Sonidegib |
Erlotinib |
Ruxolitinib (NB) |
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Sorafenib |
Everolimus |
Trastuzumab (NB) |
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Vemurafenib |
Imatinib |
Vandetanib (NB) |
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Vismodegib |
Ipilimumab |
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Pazopanib |
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Sunitinib |
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Temsirolimus |
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Trametinib |
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antihormonelle Therapeutika |
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Anastrozol |
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Exemestan |
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Formestan |
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Letrozol |
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Tamoxifen |
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8.2.4 Prophylaxe der Alopezie
8.2.4.1 Nicht-medikamentöse Prophylaxe der Chemotherapie-induzierten Alopezie (CIA)
Zur Verhinderung einer höhergradigen Chemotherapie-induzierten Alopezie (CIA) kann bei taxanhaltigen Chemotherapien eine Kopfhautkühlung angeboten werden
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Konsens
- Literatur
- [736] [737] [738] [739] [740] [741] [742] [743] [744] [745] [746] [747] [748] [749] [750] [751] [752] [753] [719] [754] [755] [756] [757]
Änderungshinweis
Zur Verhinderung einer höhergradigen Chemotherapie induzierten Alopezie kann unter Nutzen-Risiko-Abwägung eine Kopfhautkühlung bei Chemotherapie angeboten werden.Es gibt vier Mechanismen [758]:
- Gefäßverengung
- reduzierte Aufnahme von Medikamenten in die Haarfollikelzellen
- Verringerung der Teilungsrate der Haarfollikelzellen
- Reduzierung der Stoffwechselaktivität
Mittlerweile liegen mehrere randomisierte Studien zur Anwendung einer Kopfhautkühlung („Scalp cooling“) zur Prävention von Chemotherapie-induzierter Alopezie (CIA) vor. In einer Metaanalyse von Shen et al. aus 2021 wurden 13 randomisierte und eine prospektiv nicht-randomisierte Studie identifiziert, von denen neun in die Metaanalyse eingeschlossen werden konnten [751]. Die Patient*innen, überwiegend Frauen, waren größtenteils an Brustkrebs erkrankt und wurden mit unterschiedlichen Chemotherapieregimen behandelt. Dazu zählten insbesondere Polychemotherapien mit Taxanen und/oder Anthrazyklinen. In allen Studien erhielt die Interventionsgruppe eine Kopfhautkühlung mit Hilfe von speziellen Kühlkappen und die Kontrollgruppe keine spezielle Behandlung zur Alopezie-Prävention. Patient*innen mit Kopfkühlung hatten ein 41 % reduziertes Risiko für eine Alopezie > 50 % (RR 0,59; 95 % KI: 0,53 - 0,66). Dabei machte die Art des verwendeten Systems (Paxman, DigniCap, andere) keinen großen Unterschied (RR 0,56 - 0,61). Sehr unterschiedlich sind in den verschiedenen Studien die verwendeten Nachkühlungszeiten nach Infusionsende, von 20 bis 150 Minuten. Dabei fand sich in einer vergleichenden Studie kein Unterschied zwischen 20, 45 und 90 Minuten Nachkühlung unter Docetaxel-Therapie [752] und auch keine signifikante Verbesserung bei Verlängerung auf 150 Minuten unter Polychemotherapie [752]. In fünf der neun Studien wurden Nebenwirkungsraten in der Kopfkühlungsgruppe berichtet: 66 % der Patient*innen gaben Beschwerden wie Kopfschmerzen, Kopfhaut- und Nackenschmerzen, Frieren, Übelkeit/Erbrechen, Schwindel, Hautulzeration und Pruritus an. In einem systematischen Review zum Einfluss der Kopfkühlung auf die Lebensqualität bei CIA fand sich in vier (31 %) der Studien eine signifikante Verbesserung, in neun (69 %) aber kein signifikanter Effekt auf die Lebensqualität. Ein Grund dafür könnte sein, dass sich die Studienendpunkte immer auf eine Verhinderung einer schweren Alopezie beziehen, für die Patientin/ den Patienten aber auch eine leichte Alopezie mit einem Haarausfall bis maximal 50 % durchaus sichtbar und belastend ist.
Ergebnisse: Insgesamt trug mehr als die Hälfte der Patient*innen (n = 4.191, 56 %) keine Kopfbedeckung und 53 % (n = 3.784/7.183) berichteten zu Beginn ihrer letzten Behandlung von minimalem Haarausfall (WHO-Score 0/1).
Diese Studie hob auch die Ergebnisse der Kopfhautkühlung mit Anthrazyklinen hervor:
Anthrazyklin insgesamt keine Kopfbedeckung erforderlich = 40 % (913/2.267) und Gesamtbereich 20–93 % je nach aufgeführten Dosen (41 % – 93 % nur bei Monotherapie)
Anthrazyklin-Monotherapie – Epirubicin (E), insgesamt keine Kopfbedeckung = 67 %
Sicherheit
Die Inzidenz von Kopfhautmetastasen bei Brustkrebspatientinnen mit Kopfhautkühlung betrug 0,61 % [95 % KI: 0,32 % – 1,1 %] gegenüber 0,41 % (95 % KI: 0,13 % – 0,94 %) in der nicht kopfhautgekühlten Gruppe (p = 0,43), wobei es keine Unterschiede in der Überlebensrate gab [760].
Das Auftreten einer Kopfhautmetastase als erstes Anzeichen einer Progression nach Kopfhautkühlung wurde bei einem Leukämiepatienten und einem Patienten mit einem Hautlymphom berichtet [761]. Es trat auch bei zwei Brustkrebspatientinnen nach einer Nachbeobachtungszeit von 7 und 9 Jahren auf, wobei es unwahrscheinlich ist, dass die Kopfhautkühlung dazu beigetragen hat [762]. Verletzungen aufgrund von Kälte wurden nur nach der Verwendung von gefrorenen Gelkappen gemeldet.
Kombination von Kopfhautkühlung und -kompression
Studien zur Kombination aus Kopfhautkühlung („Scalp cooling“) und Kopfhautkompression („Scalp compression“) zur Prävention von Doxorubicin-induzierter Alopezie wurde in der Metaanalyse von Shin et al. (2015) in drei Studien gefunden und ausgewertet (n = 122). Edelstyn (n = 77) [737], Kennedy (n = 19) [740] und Satterwhite (n = 26) [747] konnten unter der präventiven Behandlung mit Kühlkappen kombiniert mit Kompressionsverbänden bzw. Stauschläuchen eine signifikante Reduktion der Inzidenz von schwerer Alopezie > 50 % oder des Tragens von Perücken zeigen (OR: 0,16; 95 % KI: 0,03 - 0,75). Da die Kontrollgruppe jeweils keine Prophylaxe erhielt, ist unklar, ob durch die Kompression zusätzlich zur Kühlung ein positiver Effekt entstand.
8.2.4.2 Alimentäre Prophylaxe der Chemotherapie-induzierten Alopezie (CIA)
Aufgrund unzureichender Evidenz aus randomisierten kontrollierten Studien ist eine Empfehlung für oder gegen eine alimentäre Prophylaxe mit Hirse und Xiaoaiping (Wirkstoff in der traditonellen chinesichen Medizin) der Chemotherapie-induzierten Alopezie nicht möglich.
Xiaoaiping
Xiaoaiping ist ein in der traditionellen chinesischen Medizin verwendetes Medikament, das überwiegend aus der Pflanze Marsdeniae tenacissimae (Rajmahal Hemp) besteht. In einer kleinen randomisierten, allerdings nicht verblindeten Studie erhielten 46 Brustkrebspatientinnen parallel zur Chemotherapie mit Docetaxel/Adriamycin 7,2 g/Tag Xiaoaiping für zwei Wochen während jedes Zyklus bzw. 47 nur die Chemotherapie (Kontrollgruppe). Dabei reduzierte Xiaoaiping die Rate an schwerer Alopezie (> 50 %) unter Erhöhung der Rate an milden Alopezien [764].
Hirse
Hirse (Panicum miliaceum) enthält neben Aminosäuren und Vitaminen auch Phytoöstrogene. Es wird als Therapeutikum gegen Haarausfall vermarktet, allerdings, ohne dass eine Wirksamkeit bislang in größeren Studien nachgewiesen wäre. In einer Fall-Kontroll-Studie mit 84 Patient*innen erhielt die Interventionsgruppe (n = 28) 300 mg/d echte Hirse oral sieben Tage vor der ersten Chemotherapie bis zum Ende der Behandlung, während der Kontrollgruppe keine spezielle präventive Therapie zugeteilt wurde [763]. Echte Hirse als präventive Behandlung zeigte einen signifikanten Effekt auf die Inzidenz von schweren Alopezien oder des Tragens einer Perücke (OR: 0,35; 95 % KI: 0,14 - 0,89).
Die Ergebnisse zu beiden Studien mit alimentärer Prophylaxe sollten jedoch mit großer Vorsicht interpretiert werden, da es sich um einzelne kleine Studien handelt.
8.2.5 Medikamentöse Prophylaxe der Chemotherapie-induzierten Alopezie (CIA)
Eine Prophylaxe der Zytostatika induzierten Alopezie mit topischem Minoxidil und Topitriol sollte nicht erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [765] [766] [767] [748]
Änderungshinweis
Es besteht keine wirksame medikamentöse Prophylaxe der Zytostatika induzierten Alopezie.2 %-Minoxidil topisch: Minoxidil ist für die Behandlung der androgenetischen Alopezie zugelassen. Das ursprünglich als Antihypertensivum entwickelte Medikament scheint bei topischer Anwendung durch Erweiterung der Kapillaren die Haarfollikeldurchblutung und damit das Haarwachstum zu verbessern.
In der Metaanalyse von Shin et al. (2015) wurde in zwei Studien die topische Anwendung von 2 %-Minoxidil als Prävention von Doxorubicin-induzierter Alopezie gefunden und ausgewertet [748]. In beiden Studien, in denen nur Frauen mit überwiegend Brustkrebs eingeschlossen waren, wurde 2 x täglich 2 %-Minoxidil topisch appliziert, beginnend 24 Stunden (Rodriguez et al. [767], n = 48) bzw. 1 - 2 Wochen (Granai et al. [765], n = 10) vor der ersten Chemotherapie. Die randomisierte Studie von Rodriguez et al. war placebokontrolliert, wohingegen bei Granai et al. die nicht behandelte Seite jeder Patientin als Kontrolle diente. Die gepoolten Daten zeigen keine signifikante Reduktion in der Inzidenz von schwerer Alopezie Grad oder das Tragen einer Perücke durch die präventive Gabe von topischem Minoxidil (OR: 0,81; 95 % KI: 0,22 - 0,93).
Allerdings gibt es Hinweise darauf, dass es unter der topischen Therapie mit 2 %-Minoxidil Lösung schneller zu einem erneuten Wachstum der Haare nach dem Haarverlust kommt. In einer kleinen randomisierten Studie von Duvic et al. [768] wurden 20 Frauen mit Brustkrebs unter unterschiedlichen Chemotherapien untersucht: In der Interventionsgruppe (n = 11) wurde 2 x täglich 1 ml Minoxidil 2 % während und bis vier Monate nach der Chemotherapie appliziert. Die Minoxidil-Gruppe hatte dabei im Vergleich zur Kontrollgruppe unter Placebo ein längeres Zeitintervall bis zum kompletten Haarausfall (61,8 vs. 50,3 d, p = 0,15) und ein kürzeres Zeitintervall vom Start der Therapie bis zum kompletten erneuten Haarwachstum (148,5 vs. 187,2 d, p = 0,07).
Außerdem wird Minoxidil auch zur Behandlung der endokrin induzierten (androgenetischen) Alopezie bei Frauen eingesetzt. Daten zur Prophylaxe gibt es hier nicht.
Topitriol
Topitriol topisch: Topitriol-Creme (Vitamin D3) als präventive Maßnahme von durch Cyclophosphamid, Doxorubicin und 5-FU induzierter Alopezie wurde in einer Studie von Hidalgo et al. bei Brustkrebspatientinnen (n = 14) angewendet [766]. Die Interventionsgruppe (n = 12) erhielt Topitriol-Creme unterschiedlicher Konzentration (500 oder 1.000 µg täglich) für sieben Tage bis zum Beginn der Chemotherapie oder 2.000 µg täglich für fünf Tage vor und nach Chemotherapie. Die Kontrollgruppe (n = 2) erhielt ein Placebo (500 oder 1.000 µg täglich) für sieben Tage.
Alle Patientinnen entwickelten eine milde Alopezie (< 50 %) 20 - 30 Tage nach Chemotherapie, die topische Anwendung von Topitriol war somit ohne nennenswerten Effekt.
8.2.6 Therapie der Alopezie
Es besteht keine wirksame medikamentöse oder nicht-medikamentöse Therapie der Tumortherapie-induzierten Alopezie.
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Es gibt keine Evidenz für eine Therapie der CIA. Da der Haarausfall aufgrund der Haarwachstumsphasen verzögert zur Schädigung erfolgt, ist auch offensichtlich, dass eine Therapie bei bereits einsetzendem Haarausfall nicht erfolgversprechend ist. Darüber hinaus waren medikamentöse Verfahren auch im präventiven Ansatz nicht erfolgreich.
8.2.7 Aufklärung und Vorbereitung des Patient*innen
Aufgrund der Stigmatisierung bei Tumortherapie-induzierter Alopezie und eingeschränkter Prophylaxe- und Therapieoptionen sollen Patient*innen auf die Situation vorbereitet, unterstützende Gespräche angeboten und ein gewünschter Haarersatz frühzeitig rezeptiert werden.
Änderungshinweis
Aufgrund der Stigmatisierung bei Tumortherapie induzierter Alopezie und fehlender Prophylaxe- und Therapieoptionen sollen Patienten auf die Situation vorbereitet, unterstützende Gespräche angeboten und ein gewünschter Haarersatz frühzeitig rezeptiert werden.Evidenztabellen (1)
McGarvey, E. L. 2010Alle Patientinnen der Interventionsgruppe waren erfreut über die Nutzung des „HAAIR“-Systems. Interventions– und Kontrollgruppe zeigten nach erfolgtem Haarverlust eine signifikant geringere psychische Belastung im Vergleich zur Basisuntersuchung vor Beschäftigung mit der zu erwartenden Alopezie. Die Verbesserung bestand in der Gruppe, die „HAAIR" nutzte im drei Monats-Follow-up weiter fort, während die psychische Belastung in der Kontrollgruppe wieder zunahm.
Grundsätzlich kommt der Aufklärung der Patient*innen über die Therapie-induzierte Alopezie eine große Bedeutung zu, da auf diese Weise ein antizipatorisches Coping [771] möglich wird. Dieses Ziel kann ebenso durch unterstützende Maßnahmen wie den Einsatz von Imaginationsübungen oder auch die Instrumentalisierung von Kopfbedeckungen erreicht werden [772]. Männer und Frauen konnotieren CIA unterschiedlich und unterscheiden sich auch in ihrer Copingstrategie, sodass deswegen eine Beratung sinnvoll ist, die diesen Unterschied berücksichtigt [773].
8.2.8 Informationen zum Ersatzhaar/ Perücke
Die Versorgung mit Perücken wird durch die Krankenkassen zumindest zum Teil mit unterstützt, d.h. Perücken sind verschreibungsfähig. Die Kasse akzeptiert Rezepte für Perücken ohne große Umstände, jedoch für Männer nur in Einzelfällen. Doch nicht jede Krankenkasse leistet für die Perücke auf Rezept denselben Betrag. Von Kasse zu Kasse gibt es deutschlandweit und in den einzelnen Regionen erhebliche Unterschiede. Nur wenige Kassen ersetzen den vollen Betrag für die Perücke auf Rezept, häufig muss ein Anteil der Kosten selbst übernommen werden. Der von der Kasse getragene Betrag hängt auch davon ab, ob Echthaar verschrieben wurde oder nicht (z.B. bei empfindlicher Kopfhaut, Allergien, usw.).
Es gibt zahlreiche Informationsangebote von Selbsthilfegruppen zu Kopfbedeckungen und Perücken. Auch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat eine Broschüre zu Haarausfall herausgegeben. https://www.gesundheitsinformation.de/haarausfall-bei-chemotherapie.html
Echthaar oder Kunsthaar
Echthaarperücken zeichnen sich durch eine lange Haltbarkeit und natürliche Eigenschaften aus. Sie können gefärbt, geglättet, gelockt und individuell geschnitten werden. Kunsthaarperücken gibt es in verschiedenen Qualitätsklassen. Bei günstigen Kunsthaarperücken ist die Frisur kaum wandelbar, bei höheren Qualitäten lässt sich die Frisur verändern und kommt dem Echthaar recht nahe.
Tressen (maschinell gearbeitet auf Montur/Stoffbänder)
Tressenperücken sind leicht zu frisieren, geben der Frisur Stand und Volumen am Haaransatz und lassen ausreichend Luft an die Kopfhaut.
Monofilament (Oberkopf handgeknüpft, Hinterkopf maschinell gearbeitet auf Montur/ Stoffbänder)
Monofilament ist eine feine Gaze, die immer handgeknüpft wird und auf dem Kopf, wenn keine Haare mehr vorhanden sind, wie eine Kopfhaut aussieht. Die Haare wirken wie auf der Kopfhaut gewachsen.
Monofilament 100 % handgeknüpft (ganzer Oberkopf handgeknüpft, Hinterkopf handgeknüpftes feines Baumwollgewebe)
Vollständig handgeknüpfte Perücken sind auf feinem Tüll gearbeitet, hierdurch entsteht ein hoher Tragekomfort. Der Baumwolltüll ist eine atmungsaktive Naturfaser und daher besonders für empfindliche Kopfhaut und Allergiker geeignet.
Streuhaare
Falls lediglich dünnes oder lichtes Haar zu erwarten ist, können Streuhaare eine rezeptfreie und kostengünstige Alternative sein. Sie können auch zum Kaschieren von Narben auf der Kopfhaut angewandt werden. Streuhaare bestehen aus kleinsten, natürlich gewonnenen Mikrofasern, die statisch aufgeladen sind und sich so mit den Haaren verbinden können.
8.3 Hand-Fuß-Syndrom
8.3.1 Klinisches Erscheinungsbild
In zeitlichem Zusammenhang mit der auslösenden Therapie kommt es zuerst zum Auftreten von Dysästhesien palmo-plantar. Bei dem HFS Typ I (Tabelle Vergleich des Hand-Fuß-Syndroms unter Chemotherapie und Multikinaseinhibitor (MKI)-Therapie) nehmen innerhalb einiger Tage die Beschwerden zu, es kommt zu brennenden Schmerzen und scharf begrenzter Erythembildung mit ödematösen Schwellungen, die übergehen können in Blasenbildung, Desquamation der Hornschicht mit nachfolgenden Ulzerationen oder Erosionen. In Einzelfällen wurde eine Keratoderm-artige Verdickung der Hornschicht beschrieben [776][777]. Die Läsionen sind primär palmoplantar lokalisiert (wobei die Fußsohlen häufig stärker betroffen sind), können in ausgeprägten Fällen aber auch Hand- und Fußrücken sowie Intertrigines und Areale eng anliegender Kleidung betreffen.
Das HFS Typ II (Tabelle Vergleich des Hand-Fuß-Syndroms unter Chemotherapie und Multikinaseinhibitor (MKI)-Therapie) ist insbesondere an Druckpunkten der Handflächen und Fußsohlen lokalisiert, kann aber je nach individueller mechanischer Belastung auch an anderen Stellen wie Fußkanten, Amputationsstümpfen oder Ellenbogen auftreten. Im Gegensatz zu dem HFS Typ I sind Läsionen an Hand-, Fußrücken und intertriginösen Arealen bislang nicht beschrieben worden.
Klinisch kommt es initial zu Missempfindung und Erythemen, gefolgt von einem zunehmenden, scharf begrenzten Erythem mit zunehmender Schmerzhaftigkeit und einer kallusartigen Verquellung und Verdickung der Hornschicht in den Erythemen. Daher wurde auch der Begriff „palmar-plantar epidermal hyperplasia“ verwendet [778]. Im Bereich der verquollenen Hornschicht kann es zur Bildung von prallen, großen Blasen kommen. Das klinische Bild des HFS Typ II kann innerhalb von Tagen deutlich zunehmen.
Je nach Ausprägung der Hautveränderungen und der Beschwerden werden drei (NCI-Klassifikation) oder vier (WHO-Klassifikation) Schweregrade unterschieden (Tabelle Schweregradeinteilung des Hand-Fuß-Syndroms).
In der Regel tritt das HFS innerhalb der ersten Therapiewochen mit der auslösenden Substanz auf, bei bestimmten Medikamenten wie Capecitabin, Cytarabin oder Sunitinib kann das HFS auch nach einigen Therapiemonaten auftreten [779][780].
Nach Absetzen oder Unterbrechen der zugrundeliegenden Therapie kommt es innerhalb einiger Wochen zu einem deutlichen Rückgang der Beschwerden und Abheilen der Hautveränderungen, häufig begleitet durch eine exfoliative Schuppung [779]. Bleibende Schäden nach Absetzen der verursachenden Substanz sind selten und können sich durch persistierende Missempfindungen oder kutane Läsionen wie Erythemen und Schuppung äußern [781].
Tabelle 49: Vergleich des Hand-Fuß-Syndroms unter Chemotherapie und Multikinaseinhibitor (MKI)-Therapie
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Typ I |
Typ II |
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häufige Auslöser |
bei höher dosierten Chemotherapeutika wie 5-Flurouracil, Doxorubicin |
Multikinase-Inhibitoren wie Sorafenib und Sunitinib, BRAF-Inhibitoren wie Vemurafenib und Dabrafenib |
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Beginn |
bei höher dosierten Pulstherapien: nach 1-21 Tagen bei kontinuierlichen niedrig-dosierten Therapien: bis zu mehrere Monate |
Sorafenib: 2.-4. Therapiewoche Sunitinib: häufig nach 1-3 Therapiemonaten |
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Abklingen |
1 - 2 Wochen nach Absetzen |
1 - 2 Wochen nach Absetzen |
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Lokalisation |
flächiger, kann auch andere Körperregionen (insbesondere Intertrigines, Hand-, Fußrücken) betreffen |
mehr lokalisiert, Druckstellen palmoplantar |
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Klinik |
schmerzhaft Erythem, Ödem, Blasen, Desquamation |
schmerzhaft Kallusartige Hyperkeratosen und Blasen, z.T. umgeben von erythematösem Halo |
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Pathogenese |
Hinweise auf Schweiß-assoziierte Toxizität |
Hinweise auf vaskulären Mechanismus |
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modifiziert nach Degen et al. [782] |
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Tabelle 50: Schweregradeinteilung des Hand-Fuß-Syndroms
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Grad |
WHO |
WHO-Korrelation Histologie |
National Cancer Institute (NCI-CTCAE* Version 3.0) |
National Cancer Institute (NCI-CTCAE* Version 4.02 und 5.0) |
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1 |
(dezentes) Erythem, Missempfindungen möglich, normale Aktivität möglich |
erweiterte Kapillaren |
minimale Hautveränderungen (z.B. Erythem), keine Schmerzen |
minimale Hautveränderungen (z.B. Erythem, Schwellung oder Hyperkeratose), keine Schmerzen |
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2 |
erythematöse Schwellung, Schmerzen bei mechanischer Belastung palmoplantar |
isolierte Keratinozytennekrosen in höheren Epidermislagen |
Hautveränderungen (z.B. Blasen, Blutung, Schwellung oder Schmerzen), keine Funktionseinschränkung |
Hautveränderungen (z.B. Blasen, Blutung, Schwellung oder Hyperkeratose) mit Schmerzen und Beeinträchtigung täglicher Aktivitäten |
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3 |
schmerzhafte erythematöse Schwellung, Fissuren, Alltagsaktivitäten eingeschränkt |
Nekrose Basalzellschicht Keratinozyten |
ulzerierende Dermatitis oder Hautveränderungen mit Schmerzen und Funktionseinschränkung |
schwere Hautveränderungen (z.B. Blasen, Blutung, Schwellung oder Hyperkeratose) mit Schmerzen und Beeinträchtigung Selbstversorgung |
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4 |
stark schmerzhafte erythematöse Schwellung, Blasenbildung und Ulzeration möglich, Alltagsaktivitäten nicht möglich |
Nekrose komplette Epidermis |
- |
- |
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Literatur: Lassere and Hoff 2004 [783] *National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events |
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8.3.2 Diagnostik
Für die Diagnose des HFS sind in der Regel die Anamnese mit Exposition zu einem medikamentösen Auslöser und das klinische Bild (Kapitel 8.3.1) ausreichend. Die Histologie des HFS ist vereinbar mit den Veränderungen durch eine toxische Einwirkung und nicht typisch für einen bestimmten Auslöser (Tabelle Häufigkeitsangaben zum Auftreten eines Hand-Fuß-Syndroms unter verschiedenen medikamentösen Tumortherapien) [775][779].
8.3.3 Inzidenz und Risikofaktoren
Bei den molekular gezielten Ansätzen in der medikamentösen Tumortherapie gehört das HFS zu den häufigen Nebenwirkungen der Multikinase-Inhibitoren Sorafenib und Sunitinib sowie der BRAF-Inhibitoren Vemurafenib und Dabrafenib (Tabelle Häufigkeitsangaben zum Auftreten eines Hand-Fuß-Syndroms unter verschiedenen medikamentösen Tumortherapien).
Aus diesen Inzidenzdaten ergeben sich -neben der oben dargestellten Klinik und Histologie- weitere Hinweise, dass dem HFS eine toxische Einwirkung zugrunde liegt. Dazu gehört zum einen die Dosisabhängigkeit [784], die sowohl für Chemotherapien wie 5-Fluorouracil, Capecitabin, Cytarabin [779] als auch für MKI wie Sorafenib [785][786] beschrieben wurde. Zum anderen spricht dafür das häufigere Auftreten bei verlängerter Exposition mit der Substanz (z.B. bei protrahierten oder kontinuierlichen niedrig dosierten Infusionsregimen, liposomalen Zubereitungen mit langer Halbwertszeit oder kontinuierlicher oraler Zufuhr). Weiterhin kommt es zu einer Zunahme von Häufigkeit und Schwere eines HFS bei der Kombination zweier Substanzen, die beide ein HFS verursachen können (Tabelle Häufigkeitsangaben zum Auftreten eines Hand-Fuß-Syndroms unter verschiedenen medikamentösen Tumortherapien). So stellte die Zugabe von Docetaxel einen unabhängigen Risikofaktor für das Auftreten eines HFS unter Capecitabin dar [787]. Daneben spielen Substanz-abhängige Faktoren eine Rolle. So tritt ein HFS ≥ Grad 2 unter Capecitabin-Therapie häufiger bei niedrigem Serum-Folat und niedrigen Folatleveln in den Erythrozyten und bei bestimmten genetischen Polymorphismen in bestimmten Enzymen, die im Fluoropyrimidine-Metabolismus involviert sind auf (wie DPYD, TYMS, DPYS, CDA, and MTHFR) [784].
Für Sorafenib wurde ein Scoring-System für das Auftreten eines HFS Grad 3 beschrieben, bestehend aus den Parametern Geschlecht (weiblich ungünstig), Bilirubin (< 10 μmol/l ungünstig) und Hämoglobin (≥ 13 g/l ungünstig) [788].
Tabelle 51: Häufigkeitsangaben zum Auftreten eines Hand-Fuß-Syndroms unter verschiedenen medikamentösen Tumortherapien
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Medikament |
Dosierung |
Inzidenz Hand-Fuß-Syndrom |
Inzidenz schweres HFS (Grad ≥ 3) |
Referenz |
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Sorafenib |
2 x 400 mg/d |
34 % |
Grad 2/3: 30 % Grad 3: 9 % |
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Sorafenib |
2 x 400 mg/d |
48 % |
17 % |
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Sorafenib+ Bevacizumab |
2 x 200 - 400 mg/d |
79 % |
Grad 2/3: 57 % |
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Sunitinib |
50 mg/d |
36 % |
23 % |
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Sunitinib |
37,5 - 50 mg/d |
19 % |
6 % |
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Sunitinib+ Interferon alpha |
37,5 - 50 mg/d |
keine Angabe |
16 % |
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Regorafenib |
Wochen 1 – 3: 160 mg/d Woche 4: Therapiepause |
61 % |
20 % |
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Cabozantinib |
140 mg 1 x tgl. |
35,3 % |
9,5 % |
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Docetaxel |
100 mg/m2 alle 3 Wochen |
6 - 37 % |
0 - 4 % |
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Doxorubicin |
30 mg/m2 d 1 - 3 alle 14 Tage |
22 - 26 % |
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pegyliertes liposomales Doxorubicin (PLD) |
40 - 50 mg/m2 alle 3 - 4 Wochen |
40 - 50 % |
Grad 2/3: 20 % |
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pegyliertes liposomales Doxorubicin (PLD) |
20 mg/m2 alle 2 - 3 Wochen |
34 - 48 % |
2 - 5 % |
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Capecitabin |
2 x 1.250 mg2/d |
50 - 60 % |
10 - 17 % |
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5-Fluorouracil |
Bolus |
6 - 13 % |
0,5 % |
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5-Fluorouracil |
kontinuierlich |
35 % |
7 % |
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5-Fluorouracil |
+ DPD Inhibitor (Eniluracil) |
5 % |
selten |
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Cytarabin (Cytosin Arabinosid) |
1.000 mg/m2 |
14 - 33 % |
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Cytarabin (Cytosin Arabinosid) |
100 mg/m2 |
selten |
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Docetaxel+ Capecitbin |
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56 - 63 % |
24 - 26 % |
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Vemurafenib |
2 x 960 mg |
25 % |
< 1 % |
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Dabrafenib |
2 x 150 mg |
27 % |
< 1 % |
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Dabrafenib + Trametinib |
Dabrafenib 2 x 150 mg, Trametinib 2 mg |
4 - 10 % |
0 % |
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modifiziert nach Degen et al. [782] |
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8.3.4 Prophylaxe des Hand-Fuß-Syndroms (HFS)
8.3.4.1 Basismaßnahmen
Zur Prophylaxe des Hand-Fuß-Syndroms soll die Patientin/ der Patient zu folgenden Verhaltens- und Basismaßnahmen beraten werden:
- Vermeidung mechanischer Belastung (Druck, Reibung, Hitze)
- Vermeidung von chemischen Noxen (Reinigungsmittel)
- Vermeidung von längerem Kontakt mit Wasser
- Behandlung von Vorerkrankungen wie Intertrigo, Nekrosen, Mykosen, Hyperkeratosen
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Empfehlung getrennt- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2
Evidenz besteht für Capecitabine und Sorafenib.
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [803] [804] [805] [806]
Änderungshinweis
Empfehlung getrenntWichtig ist eine Untersuchung der Hände und Füße auf das Vorliegen von Hauterkrankungen wie Ekzeme, Pilzerkrankungen der Haut, Hyperkeratosen oder Fehlstellungen, die zu ungleicher Druckbelastung der Haut führen können, vor Therapiebeginn.
Harnstoffhaltige Cremes
Es gibt vier RCTs, die den prophylaktischen Effekt von harnstoffhaltigen Cremes untersuchten. In einer multizentrischen doppelblinden Studie bei mit Capecitabin behandelten Patient*innen wurde eine Creme, die gemäß der Inhaltsstoffe von Cotaryl Cream mit zusätzlich 12 % Harnstoff und 6 % Milchsäure hergestellt wurde, 2 x täglich versus Vanicream (PSI Pharmaceutical Specialties, Rochester, MN) 2x täglich als wirkstofffreien Vergleichsarm [805] aufgetragen. Primärer Endpunkt der Studie war die Häufigkeit eines Patient*innen-berichteten mittelstark bis starkem HFS gemäß CTCAE 3.0 innerhalb der ersten drei Therapiewochen. Hierzu beurteilten die Patient*innen täglich in einem Tagebuch die Schwere von Symptomen des HFS orientiert an den NCI-CTCAE Version 3.0. Bei insgesamt 108 auswertbaren Patient*innen war die Inzidenz eines mittelstarken bis starken HFS zwischen den beiden Gruppen in den ersten drei Therapiewochen vergleichbar und lag bei 13,6 % in der harnstoff-/milchsäurehaltigen Creme versus 10,2 % im wirkstofffreien Vergleichsarm. Bereits am ersten Therapietag, dem ersten Tag der Chemotherapie entsprechend, notierten einige Patient*innen in ihrem Tagebuch Symptome eines HFS, vor allem in der Gruppe der harnstoff-/ milchsäurehaltigen Creme, sodass möglicherweise von den Patient*innen eine Reizung durch die Creme, vor allem in der Verumgruppe als HFS fehlinterpretiert wurde. In einem weiteren, offenen RCT bei Patient*innen, die eine Sorafenib-Therapie erhielten, wurde eine 10 % harnstoffhaltige Creme (10 % Harnstoff in Eucerin, Beiersdorf, Hamburg, Deutschland) und Best Supportive Care versus ausschließlich Best Supportive Care (BSC) erprobt, wobei die Verwendung anderer Topika bis zum Auftreten eines HFS untersagt war [804]. Primärer Endpunkt war die Häufigkeit eines HFS beliebigen Grades (nach einem modifizierten Beurteilungsschema) innerhalb der ersten 12 Wochen der Sorafenib-Therapie. 871 Patient*innen wurden in der Studie randomisiert. Bezüglich des primären Endpunkts war die harnstoffhaltige Creme plus BSC der ausschließlichen BSC signifikant überlegen, mit einer Häufigkeit von 56,0 % versus 73,6 % (p < 0,001). Auch bezüglich der sekundären Endpunkte eines Auftretens eines HFS ≥ Grad 2, der medianen Zeit bis zum Auftreten eines HFS war die Gruppe, die mit 10 % harnstoffhaltiger Creme behandelt hatten, überlegen. Auch die vom Patient*innen ausgefüllten Hand-Fuß-Lebensqualitätsbögen zeigten zwischen Woche vier und Woche 14 einen niedrigeren Wert in der Gruppe, die mit 10 % harnstoffhaltiger Creme behandelt hatten. Der dritte RCT berichtet von der Überlegenheit 10 % harnstoffhaltige Creme versus Mapisal, und wird im Part Mapisal ausführlich beschrieben [803]. In einer weiteren multizentrischen doppelblinden randomisierten Studie bei Patient*innen, die eine Therapie mit Sorafenib erhielten, wurde eine 20 % harnstoffhaltige Creme (20 % Harnstoff plus Methylparaben) 2 x täglich versus Placebo-Creme (bestehend aus Methylparaben) 2 x täglich für 12 Wochen auf Hände und Füße appliziert. Primärer Endpunkt war die Häufigkeit eines HFS (Klassifikation nach modifiziertem Beurteilungsschema [804] innerhalb der ersten 12 Therapiewochen. 288 Patient*innen wurden in die Studie randomisiert. Bzgl. des primären Studienendpunktes war die harnstoffhaltige Creme der Placebo-Creme nicht signifikant überlegen, allerdings zeigte sich ein Trend zu einer niedrigeren Häufigkeit eines HFS in der harnstoffhaltigen Gruppe. Hinsichtlich weiterer sekundärer Endpunkte, wie das Auftreten von ≥ Grad 2 HFS nach zwei Wochen Therapiedauer und Bewertung der Hand-Fuß-Lebensqualität nach 12 Wochen Therapiedauer war die Gruppe, die mit harnstoffhaltiger Therapie behandelt wurde, der Placebo-Gruppe signifikant überlegen [806].
8.3.4.2 Substanzspezifische Maßnahmen
Bei Docetaxel liegt ein monozentrischer RCT vor, bei dem ein Gelhandschuh bei einer Temperatur von -4 °C verwendet wurde, der insgesamt 90 min von den Patient*innen getragen wurde (15 Minuten vor und nach der Infusion und über die 60 Minuten Infusionsdauer von Docetaxel) [808]. Die Patient*innen dienten als ihre eigene Kontrolle, indem der gefrorene Gelhandschuh nur an einer Hand getragen wurde, die randomisiert zugeordnet wurde. Die Evaluation erfolgte über Fotos durch einen verblindeten Rater. Von 53 Patient*innen waren aufgrund der ebenfalls hohen Abbruchquote (32 von 53 Patient*innen, 61,5 %) aufgrund Unzufriedenheit mit der Intervention nur 21 Patient*innen auswertbar. Es ergab sich kein Unterschied im Endpunkt Erythrodermie oder Nagelveränderungen (Grading jeweils nach CTCAE Version 4). Einschränkungen bei der Studie waren das monozentrische Design und die hohe Abbruchquote. Die hohe Abbruchquote war in früheren monozentrischen Studien mit gefrorenen Gelhandschuhen oder Gelsocken nicht aufgetreten [810][807][809]. Bei einer Studie handelte es sich um eine intra-individuell kontrollierte, aber nicht-randomisierte Studie, bei der Patient*innen mit einer Docetaxel-Therapie, jeweils die rechte Hand bei Docetaxelgabe mit einem gefrorenen Gelhandschuh (Elasto-Gel, Cedex, Akromed, Frankreich) über insgesamt 90 Minuten gekühlt wurde [810]. Endpunkte waren Toxizität an Nägeln und Händen nach den NCI-CTC Version 2. Ferner wurde die Zufriedenheit mit der Intervention durch die gefrorenen Gelhandschuhe abgefragt mit vier Antwortmöglichkeiten: unzufrieden, nicht sehr zufrieden, zufrieden, und sehr zufrieden. Von 45 Patient*innen waren sechs unzufrieden mit der Intervention und fünf davon brachen die Kühlintervention ab (5/45 Patient*innen, 11,1 %). Bei Nageltoxizität und Hauttoxizität ergaben sich signifikante Unterschiede zwischen der behandelten Seite und der Kontrollseite; eine Hauttoxizität trat in 24 % der Patient*innen bei der mit einem gefrorenen Gelhandschuh versehenen Hand versus 53 % an der Kontrollhand auf (p = 0,0001). Eine weitere nicht-randomisierte intra-individuell kontrollierte Studie von derselben Gruppe untersuchte den Effekt einer gefrorenen Gelsocke (Elasto-Gel frozen flexible sock, Akromed, Frankreich) am rechten Fuß versus keine Behandlung des anderen Fußes bei einer Docetaxel-Therapie [809]. Die Behandlung mit der gefrorenen Gelsocke war bezüglich der Vermeidung von Nageltoxizitäten der Nichtbehandlung signifikant überlegen. Die Häufigkeit von Hauttoxizitäten an den Füßen, die nach NCI-CTC Version 3 beurteilt wurden, war ein sekundärer Endpunkt und sie waren niedrig (2 % im Behandlungsarm versus 6 % im Kontrollarm) und nicht signifikant unterschiedlich zwischen rechtem und linkem Fuß. Hier gab nur eine Person von 48 behandelten Patient*innen an, mit der Intervention unzufrieden zu sein (Auswahl: unzufrieden, zufrieden, sehr zufrieden), und niemand brach die Studie aufgrund einer Unzufriedenheit mit der Intervention ab. Eine weitere Studie untersuchte den Effekt von Eisbeuteln um Hand- und Fußgelenke während einer Chemotherapie mit PLD [807]. Hier gab es keinen intra-individuellen Vergleich. Als Vergleich dienten Patientinnen ohne Kühlintervention, die als erste Gruppe in die Beobachtungsstudie eingeschlossen worden waren, während die später eingeschlossenen Patientinnen Kühlintervention erhielten. Hier gab es Unterschiede in Basisdaten zwischen den Gruppen, die allerdings nicht signifikant waren. In einer multivariaten Analyse war die durchgeführte Kühlung (p = 0,0097) neben einer niedrigeren PLD-Dosis (p = 0,0305) ein unabhängiger protektiver Faktor für die Entstehung eines HFS.
In der Praxis bewährt sich eine Kühlung unter Verwendung von Kühlpads, auf die Hände und/ oder Füße gelegt werden, als einfach umsetzbar und für die Patient*innen gut verträglich.
8.3.4.3 Weitere geprüfte Optionen zur Prophylaxe
8.3.4.3.1 Mapisal
Eine Prophylaxe des Capecitabin-induziertem Hand-Fuß-Syndroms mit Mapisal (topische Therapie) soll nicht erfolgen.
Mapisal ist eine Salbe, die verschiedene Antioxidantien und einen hohen Radikalschutzfaktor enthält. In dem offenen RCT wurde Mapisal 3 x täglich versus eine 10 % harnstoffhaltige Creme 3 x täglich, jeweils appliziert nach Waschen der Hände, bei mit Capecitabin behandelten Patient*innen untersucht [803]. Bezüglich des primären Endpunkts, der Entwicklung eines HFS irgendeinen Grades innerhalb der ersten sechs Behandlungswochen, war Mapisal der harnstoffhaltigen Creme signifikant unterlegen, mit dem Auftreten eines HFS in 30/76 Fällen (39,5 %) in der Mapisalgruppe versus 17/76 Patient*innen im Vergleichsarm (22,4 %), (OR 2,37; 95 % KI: 1,14 - 4,84; p = 0,029). Die Verteilung des Schweregrads unter den von HFS betroffenen Patient*innen war zwischen Mapisal und der harnstoffhaltigen Creme vergleichbar. Auch war die Zeit bis zum Auftreten des HFS irgendeines Grades bei den mit harnstoffhaltiger Creme behandelten Patient*innen länger als bei den Patient*innen in der Mapisalgruppe. Hingegen war die Entwicklung eines HFS vom Grad ≥ 2 zwischen den Gruppen vergleichbar. Signifikante Unterschiede gab es weiterhin im DLQI (Dermatology Life Quality Index), bei dem Mapisal der Vergleichsgruppe ebenfalls unterlegen war. Die Studie bestätigte damit nicht die Ergebnisse einer einarmigen Studie mit Mapisal bei mit PLD behandelten Patientinnen mit Ovarialkarzinom, bei der bei regelmäßiger Anwendung von Mapisal ein HFS seltener als erwartet auftrat bzw. sich ein nach Unterbrechung der Mapisaltherapie aufgetretenes HFS nach Wiederbeginn des Mapisals besserte oder abheilte [811].
8.3.4.3.2 Pyridoxin (Vitamin B6)
Eine Prophylaxe des Capecitabin-induzierten Hand-Fuß-Syndroms mit Pyridoxin (Vitamin B6) soll nicht erfolgen.
Eine Prophylaxe des Tumortherapie-induzierten Hand-Fuß-Syndroms mit Pyridoxin (Vitamin B6) soll nicht erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Zur Prophylaxe des HFS mittels Pyridoxin liegen drei Metaanalysen vor [812][814][813]. In der Mehrzahl der Studien wurden Patient*innen mit capecitabinhaltiger Chemotherapie untersucht, in der Studie von Gruenigen et al. wurde Pyridoxin zur Vermeidung des HFS unter PLD erprobt [816].
Zur Bestimmung des Schweregrads des HFS wurden die NCI-CTCAE Kriterien Version 2 oder 3 verwendet. Die Dosen von Pyridoxin lagen zwischen 60 mg/d und 400 mg/d.
In die Metaanalyse von Chen et al. gingen fünf Studien ein [812][817][818][819][816][820]. Hier fand sich in placebokontrollierten Studien weder ein Effekt von Pyridoxin auf die Entwicklung eines HFS beliebigen Grads (Pyridoxin versus Placebo - RR: 0,96; 95 % KI: 0,86 - 1,06), noch auf die Inzidenz eines HFS ≥ Grad 2, RR: 0,95, 95 % KI: 0,73 - 1,24). Die Studie von Chalermchai et al. wurde getrennt betrachtet, da sie nicht placebokontrolliert war, sondern Pyridoxin 400 mg/d mit Pyridoxin 200 mg/d verglichen wurde [817]. In diesem kleinen RCT, in die 56 Patient*innen eingeschlossen wurden, hatte sich ein signifikanter Unterschied in der Inzidenz des HFS ≥ Grad 2 gefunden, mit einer niedrigeren Inzidenz bei der Pyridoxindosis von 400 mg/d (RR: 0,55; 95 % KI: 0,33 - 0,92).
In einer weiteren Metaanalyse aus 2013 [814] zur Prävention HFS durch Pyridoxin, das sich auf Capecitabin behandelte Patient*innen beschränkte, wurden nur Studien mit einem Kontrollarm mit Placebo oder ausschließlicher Beobachtung berücksichtigt, aber es wurden neben drei RCTs [819][820][821] auch retrospektive Studien [822][823] berücksichtigt. Auch hier zeigte die gepoolte Analyse, dass Pyridoxin weder das Auftreten des Capecitabin-assoziierte HFS beliebigen Grades (OR: 0,91; 95 % KI: 0,67 - 1,24) noch des HFS ≥ Grad 2 (OR: 1,17; 95 % KI: 0,82 - 1,67) reduzierte. Eine Studie von 2014 ging in keine der beiden Metaanalysen ein [824]. Es handelt sich um ein RCT zu Pyridoxin 60 mg/d bei Patient*innen ohne Placebokontrolle, die eine Chemotherapie mit Capecitabin erhielten. Sie zeigte keinen Unterschied zwischen der behandelten und unbehandelten Gruppe, wobei in beiden Gruppen jeweils 18 von 30 Patient*innen (60,0 %) ein HFS ≥ Grad 2 nach NCI-CTCAE) entwickelten [824].
In einer Metaanalyse von Jo et al. wurden acht Prophylaxe- und drei Therapiestudien mit Pyridoxin untersucht [813]. Für die Prophylaxe konnte keinerlei Vorteil zugunsten von Pyridoxin nachgewiesen werden. In zwei nicht-randomisierten Studien wird ein positiver Effekt bei der Therapie beschrieben, in der einzigen randomisierten Therapiestudie konnte dieser Effekt nicht bestätigt werden. Eine monozentrische, randomisierte doppelblinde, placebokontrollierte Studie von 2017 untersuchte bei 210 Patient*innen, die eine Chemotherapie mit Capecitabin erhielten, die Prophylaxe einer oralen Pyridoxin Gabe von 200 mg/d versus Placebo hinsichtlich des Auftretens eines HFS. Primärer Endpunkt war die Häufigkeit eines ≥ Grad 2 HFS bei Patient*innen, die prophylaktisch mit Pyridoxin behandelt wurden. Es zeigte sich kein Unterschied hinsichtlich des Auftretens eines ≥Grad 2 HFS in beiden Gruppen (Pyridoxin-Gruppe: 31 % vs. Placebo 37 %, p = 0,38) [784]
8.3.4.3.3 Topische Antiperspirantien
In einem RCT von Templeton et al. 2014 wurde bei Patientinnen, die mit PLD behandelt wurden, ein Antiperspirant, nämlich eine lipidarme Öl-in-Wasser Creme, die 15 % Aluminium-Chlorohydrat enthält (Excipial Deo Forte, Spirig, Pharma Ltd., Egerkingen, Schweiz), versus dieselbe Grundlage ohne das Aluminium-Chlorohydrat untersucht [825]. Die Therapie sollte in der ersten Woche täglich, dann 3 x wöchentlich an den Handflächen und Fußsohlen erfolgen. Dabei wurde jeweils eine Körperseite dem Verumarm und eine Körperseite dem Placeboarm nach dem Zufallsprinzip zugeteilt. Der primäre Endpunkt war die Häufigkeit des Auftretens eines HFS Grad 2 oder 3 nach NCI CTCAE Version 3.0 an einer Seite. Von den in die Studie eingeschlossenen Patientinnen begannen 90 die placebokontrollierte topische Behandlung. Von ihnen gingen 52 Patientinnen nach den prädefinierten Kriterien in die Auswertung ein. 30/52 Patientinnen hatten ein HFS Grad 2 oder 3 entwickelt. Von diesen 30 Patientinnen trat bei sechs Patientinnen ein HFS Grad 2 oder 3 nur auf der Placeboseite und bei einer Patientin nur auf der Verumseite auf (p = 0,07). Als mögliche Nebenwirkung der Topika wurde nur ein Ereignis angesehen, ein Brennen palmo-plantar. Einschränkungen der Studie sind die unvollständige Compliance, die Topika wurden seltener als vorgesehen aufgetragen. Der Unterschied zwischen der Gruppe, die das Antiperspirants einsetzte, zur Verumgruppe war gering.
8.3.4.3.4 Celecoxib
Es gibt drei RCTs, die den prophylaktischen Effekt des COX-2 Inhibitors Celecoxib auf das Auftreten eines HFS untersuchen. An einer Institution wurden zwei dieser RCTs monozentrisch als offene Studie und über einen weitgehenden überlappenden Zeitraum und mit sehr ähnlichem Design durchgeführt [827][828]. Es wurde zu einer Capecitabin beinhaltenden Chemotherapie (Capecitabin als Monotherapie oder kombiniert mit Oxaliplatin) randomisiert bei einem Teil der Patient*innen Celecoxib 200 mg 2x täglich jeweils während der ersten zwei Wochen (entsprechend der Capecitabin-Gaben) der dreiwöchigen Therapiezyklen dazugegeben. Endpunkt war die Prävention eines HFS in der Celecoxib-Gruppe, das nach NCI-CTCAE Version 4.0 klassifiziert wurde. In beiden Studien war die Häufigkeit für das Auftreten eines HFS Grad 1 und eines HFS Grad 2 signifikant seltener in der Celecoxib-Gruppe, auch ein HFS Grad 3 trat numerisch in den Celecoxib-Gruppen seltener auf. Dieser Unterschied war jedoch in beiden Studien nicht signifikant. In der Studie von Zhang 2011 traten ein HFS Grad 1 in der Celecoxib-Gruppe in 29 % der 51 Patient*innen versus bei 52 % von 50 Patient*innen im Vergleichsarm auf (p = 0,017) und Grad 2 entsprechend 11,8 % in der Celecoxib-Gruppe versus 30 % in der Vergleichsgruppe (p = 0,024) [827]. Ein HFS Grad 3 trat bei fünf Patient*innen in der Vergleichsgruppe und bei einer mit Celecoxib-behandelten Person auf. In der Studie von Zhang et al. 2012 traten ein HFS Grad 1 in der Celecoxib-Gruppe in 37,4 % der 68 Patient*innen versus bei 74,6 % von 71 Patient*innen im Vergleichsarm auf (p = 0,034), und ein HFS Grad 2 14,7 % bei in der Celecoxib-Gruppe versus 29,6 % in der Vergleichsgruppe (p = 0,035) [828]. Zwei Fälle von HFS Grad 3 traten in der Vergleichsgruppe auf, aber nicht bei Celecoxib-behandelten Patient*innen auf. Bezüglich anderer unerwünschten Ereignisse gab es keine Unterschiede in den beiden Studien.
Beim dritten multizentrischen RCT wurde Celecoxib 400 mg 2 x täglich versus Placebo doppelblind bei zwei verschiedenen Chemotherapien (Irinotecan plus 5-Fluoruracil/ Leucovorin (FOLFIRI) oder Capecitabin plus Irinotecan (CAPIRI)) verabreicht [829]. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Die sekundären Endpunkte schlossen Sicherheitsaspekte klassifiziert nach NCI-CTC Version 2 ein. Die Studie wurde frühzeitig nach Einschluss von 85 Patient*innen geschlossen, aufgrund des Auftretens von acht nicht progressionsbedingter Todesfällen, die allerdings gleichmäßig auf Celecoxib- und Placebogruppe verteilt waren. Bezüglich des medianen PFS und des medianen Gesamtüberlebens waren die Celecoxib- und die Placebogruppe ähnlich, jedoch war die Ansprechrate jeweils in den Celecoxib-Gruppen numerisch geringer als in den Placeboarmen, und in der CAPIRI-Gruppe war die relative Capecitabin-Dosis in der Celecoxib-Gruppe niedriger als in der Placebogruppe. Ein HFS trat bei jeweils bei sieben Patient*innen in der CAPIRI-Gruppe plus Placebo (n = 21) und in der CAPIRI-Gruppe plus Celecoxib (n = 23) auf.
8.3.4.3.5 Phytotherapeutika
Zum Einsatz von Phytotherapeutika zur Prophylaxe des HFS liegen zwei RCTs vor, die im nachfolgenden kurz beschrieben werden. In einer randomisiert kontrollierten Studie wurde der prophylaktische Einsatz von Eppikajutsuto (TJ-28) (7.500 mg/d) im Vergleich zu Pyridoxin oral (60 mg/d) bei 22 Patient*innen, die eine Therapie mit Capecitabin erhielten, untersucht. Bei Eppikajutsuto handelt es sich um ein traditionell japanisches Phytotherapeutikum, bestehend aus sechs pflanzlichen Bestandteilen, welches in Japan v.a. zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und von Ekzemen eingesetzt wird. Auch der Einsatz beim HFS wurde berichtet. Der primäre Endpunkt war die Häufigkeit eines HFS ≥ Grad 2 in den beiden Gruppen. In dieser sehr kleinen Kohorte von 22 Patient*innen (n = 10 in Pyridoxin-Gruppe, n = 12 in TJ-28-Gruppe) kam es bei 50 % der Patient*innen in der TJ-28-Gruppe und bei 40 % der Patient*innen in der Pyridoxin-Gruppe zum Auftreten eines ≥ Grad 2 HFS. Ein Vorteil einer Prophylaxe mit TJ-28 konnte nicht gezeigt werden [815]. In einer zweiten monozentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde eine Prophylaxe mit topischem Silymarin Gel 2 x tägl. (bestehend aus Mariendistelextrakt, hergestellt von Goldaru Pharmaceutical Company, Isfahan, Iran) im Vergleich zu Placebo 2 x tägl. bei Patient*innen unter capecitabinhaltiger Chemotherapie hinsichtlich des Auftretens eines HFS untersucht. Der primäre Studienendpunkt ist nicht klar formuliert. Bei insgesamt 40 randomisierten Patient*innen war das WHO HFS-Gradeinteilungs-Ergebnis am Ende der neunten Therapiewoche signifikant niedriger in der Silymarin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe (p < 0,03) [830].
8.3.5 Therapie des Hand-Fuß-Syndroms
Bei Auftreten eines Hand-Fuß-Syndroms ab CTCAE Grad 3 sollen die prophylaktischen Maßnahmen (siehe [8.18] und [8.19]) weitergeführt werden.
Zusätzlich soll substanzabhängig eine Vergrößerung der Therapieintervalle oder eine Dosisreduktion der auslösenden Substanz gegen den Nutzen der Therapie abgewogen werden.
Zusätzlich dazu sollte eine antientzündliche Therapie mit topischen Glukokortikoiden der Klasse 2 - 3 erfolgen (siehe Tabelle Beispiele für topische Glukokortikoide der Klasse 2 und 3).
Zusätzlich kann ein Hydrokolloidverband plantar angewandt werden.
- Evidenzlevel
- 5
Für prophylaktischen Maßnahmen und topische Glucocorticoide
2Für Hydrokolloidverband
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [831]
Evidenztabellen (1)
Shinohara 2014Als Klasse 2 und 3 Glukokortikoide sind in Tabelle Beispiele für topische Glukokortikoide der Klasse 2 und 3 beispielhaft einige Substanzen aufgeführt.
Tabelle 52: Beispiele für topische Glukokortikoide der Klasse 2 und 3
| Steriodklasse | Produktbeispiele |
| topische Glukokortikoide Klasse 2 (mittelstark) |
Prednicarbat (z.B. Dermatop®) Methylprednisolonaceponat (z.B. Advantan®) Hydrokortison 17-butyrat (z.B. Laticort®)
|
| topische Glukokortikoide Klasse 3 (stark) |
Mometasonfumarat (generisch) Betamethason (z.B. Linola Cort Beta®, Celestan®) |
Bei Auftreten eines HFS vom Grad > 2 ist zu erwägen, die nächste Therapiegabe zu verzögern, bis das HFS gebessert ist, und bei Rezidiven die Dosis des Chemotherapeutikums oder des Kinaseinhibitors zu verringern. Hierzu gibt es aber keine kontrollierten Studien. Für Capecitabine wird durch den Hersteller ein Behandlungsabbruch bei Grad 4 HFS empfohlen bzw. bei weniger stark ausgeprägtem HFS die Unterbrechung der Therapie bis das HFS auf Grad 1 - 0 zurückgegangen ist. Danach wird eine Therapiefortführung mit reduzierter Dosierung empfohlen.
Ceramidhaltiger Hydrokolloidverband
In einem RCT von Shinohara et al. (2014) wurden Patient*innen mit Nierenzellkarzinom, die unter Sorafenib 400 mg 2 x täglich ein HFS Grad 1 entwickelten, eingeschlossen. Patient*innen des einen Studienarmes erhielten Hydrokolloidverbände, die Ceramid enthielten und alle 2 - 3 Tage gewechselt wurden, die anderen Patient*innen cremten 3x täglich mit einer harnstoffhaltigen Creme. Es wurden nur die Fußsohlen behandelt, nicht die Hände. Der primäre Endpunkt war die Verschlechterung des HFS an den Füßen auf Grad 2 oder 3. Die Inzidenz eines HFS Grad ≥ 2 war niedriger im Hydrokolloidverbandsarm mit 5/17 Patient*innen (29,4 %) versus 11/16 Patient*innen (68,8 %) im mit harnstoffhaltiger Creme behandelten Vergleichsarm (p = 0,03). Einschränkungen bei dieser Studie sind das offene Design sowie die Kürze der Studiendauer von einem Monat, sodass keine Aussage zu einem längerfristigen Nutzen des Hydrokolloidverbands getroffen werden kann [831].
8.3.5.1 Experimentelle Ansätze
Eine topische Therapie des Hand-Fuß-Syndroms mit Sildenafil oder Pyridoxin sollte nicht erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [832] [833] [834]
Änderungshinweis
Empfehlung + Statement getrenntAufgrund mangelnder Evidenz aus großen randomisierten kontrollierten Studien ist es nicht möglich für oder gegen eine Therapie mit Heparin topisch eine Empfehlung auszusprechen.
Topisches Sildenafil
In einem kleinen RCT wurden Patient*innen, die ein HFS unter einer Therapie mit Capecitabin oder Sunitinib entwickelten, eingeschlossen [833]. Es wurde eine sildenafilhaltige Creme (Sildenafil 1 % in Kühlsalbe) 2 x täglich versus der Creme ohne Sildenafil getestet. Neun der zehn eingeschlossenen Patient*innen waren auswertbar. Bezüglich des primären Endpunkts, einer Reduktion des Grads des HFS nach den NCI-CTCATE Version 4.0 Kriterien zu irgendeinem Zeitpunkt während des Behandlungszeitraums von acht Wochen, zeigte sich kein Unterschied.
Topische Applikation von Pyridoxin
Diese wurde in therapeutischer Absicht in einer randomisierten doppelblinden Pilotphase mit 54 Patientinnen mit Brustkrebs, die Capecitabin oder pegyliertes liposomales Doxorubicin erhielten, von denen 30 mit Pyridoxin lokal und 24 mit Placebo behandelt wurden, untersucht. Es fand sich kein signifikanter Unterschied im Schweregrad [832].
Topische Applikation von Heparin
In einer Phase IIA Studie mit 21 Patient*innen unter der Therapie mit Capecitabin wurde bei einem Hand-Fuß-Syndrom ab Grad 2 topisch Heparin (Menaven® Gel) 4 x täglich für 21 Tage verwendet. 19 dieser Patient*innen erreichten nach ca. drei Wochen eine Besserung um mindestens einen Grad. Gleichzeitig erfolgte eine Proteomanalyse mit veränderter Expression von Proteinen, die mit Wundheilung, Zellproliferation und Immunantwort in Verbindung gebracht werden. Eine Validierung muss noch erfolgen [834].
8.4 Nagelveränderungen
Nagelveränderungen können als Nebenwirkungen bestimmter Zytostatika oder zielgerichteter Therapien auftreten. Am häufigsten sind sie beim Einsatz von Taxanen und EGF-Rezeptor-Inhibitoren zu sehen [835]. Sie sind meist schmerzlos. Ausgeprägte Paronychien und Nagelveränderungen mit sekundärer Superinfektion können mit erheblichen Einschränkungen bei Alltagsaktivitäten und auch mit starken Schmerzen verbunden sein und dadurch von den Patient*innen als sehr belastend empfunden werden, verbunden mit einer deutlichen Einschränkung der Lebensqualität.
8.4.1 Klinisches Erscheinungsbild
Nagelveränderungen können sich auf verschiedene Weise klinisch manifestieren. Im Zusammenhang mit einer konventionellen Chemotherapie präsentieren sie sich häufig in Form von Farbveränderungen (Melanonychia, Leukonychia), durch Ablösung der Nägel vom Nagelbett (Onycholyse), durch Beau-Reil-Querfurchen oder durch Brüchigkeit der Nägel (Onychorrhexis). Zielgerichtete Substanzen, insbesondere Anti-EGFR- und MEK-Inhibitoren-Therapien gehen im Unterschied dazu häufiger mit Beeinträchtigungen des Perionychiums einher, etwa Nagelgeschwüren oder pyogenen Granulomen. Das typische klinische Erscheinungsbild der Nagelveränderungen durch ausgewählte systemisch verabreichte Zytostatika und ausgewählte zielgerichtete Substanzen ist in Tabelle Nagelveränderung durch systemische Chemotherapien (nach Robert et al. 2015 und Lacouture 2021 [835][826]) und Tabelle Nagelveränderung durch zielgerichtete Therapien (nach Robert et al. 2015 [835]) aufgeführt.
Tabelle 53: Nagelveränderung durch systemische Chemotherapien
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Auslösender Wirkstoff |
Klinische Besonderheiten |
Kommentar |
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Melanonychia (Hyperpigmentierung des Nagels) |
Auftreten 1 - 2 Monate nach Beginn der Chemotherapie, meist wenige Monate nach Absetzen der Therapie reversibel |
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Cyclophosphamid |
diffuse schwarze Pigmentierung, longitudinale Melanonychia, dunkelgraue Pigmentierung des proximalen Teils der Nagelplatte |
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Doxorubicin |
alternierende Bänder dunkelbrauner und weißen Linien, dunkelbraune Pigmentierung in Querbändern |
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Hydroxycarbamid |
distale, diffuse dunkelbraune Pigmentierung |
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Busulfan |
orangefarbene Verfärbung durch hämorrhagische Überzüge aus dem Nagelbett |
|
|
Taxane |
orangefarbene Verfärbung durch hämorrhagische Überzüge aus dem Nagelbett |
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Capecitabin |
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Cisplatin |
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Bleomycin |
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Leukonychia (weiße Färbung der Nagelplatte) |
echte Leukonychia (weiße undurchsichtige Bänder, die mit dem Nagel mitwachsen) oder scheinbare Leukonychia (weiße transparente Färbungen, die nicht mit dem Nagel mitwachsen) |
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Doxorubicin |
meist echte Leukonychia |
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|
Cyclophosphamid |
meist echte Leukonychia |
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Vincristin |
meist echte Leukonychia |
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Onycholysis (Separation der Nagelplatte vom Nagelbett) |
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Taxane (Docetaxel>Paclitaxel) |
hämorrhagische Onycholysis, |
manchmal assoziiert mit inflammatorischem Erythem der dorsalen Handbereiche oder im perimalleolaren oder Achilles-Bereich |
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Capecitabin |
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Etoposid |
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Mitoxantron |
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Doxorubicin |
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periunguale Läsionen |
insgesamt seltener als bei zielgerichteten Therapien (Ausnahme: Taxane) |
|
|
Taxane |
Entzündungen der proximalen Nagelfalte |
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|
Capecitabin |
Paronychia, pyogene Granulome |
sporadisch auftretend |
|
Methotrexat |
Paronychia, pyogene Granulome |
sporadisch auftretend |
|
Doxorubicin |
Paronychia, pyogene Granulome |
sporadisch auftretend |
|
Bleomycin |
distale vaskuläre Veränderungen im periungualen Bereich, (Raynaud Syndrom oder sklerodermatöse Veränderungen, gegebenenfalls auch Fingergangrän und -nekrose) |
schnelle und dauerhaftes Absetzen der Behandlung notwendig |
Anmerkung: Zudem kommt es bei verschiedenen Substanzen zu vermindertem Nagelwachstum und verminderter Nageldicke sowie Beau-Reil- Querfurchen.
Tabelle 54: Nagelveränderung durch zielgerichtete Therapien
|
auslösender Wirkstoff |
klinische Besonderheiten |
Kommentar |
|
toxische Effekte auf Nagelplatte und Nagelbett |
Veränderungen der Nagelpigmentierung möglich, aber insgesamt seltener als bei zytotoxischen Chemotherapien |
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Imatinib |
Longitudinale, transversale oder diffuse Melanonychia von Finger- und Zehennägeln |
|
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Anti-EGFR, MEK-Inhibitoren |
Brüchige und brechende Nägel, mitunter assoziiert mit Onychoschizia, Onychorrhexis oder Onycholysis |
|
|
mTOR-Inhibitoren |
Verdünnung der Nagelplatte, Onychodystrophie, brüchige Nägel, diatale Onycholysis, Xanthochromie |
|
|
VEGFR-Inhibitoren
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Subunguale Splitterblutungen (rote, braune oder schwarze longitudinale Linien im Nagel) |
Inzidenz 25 bis 70 % (Sorafenib > Sunitinib oder Pazopanib); Auftreten während der ersten Wochen nach Behandlungsbeginn, später spontane Rückbildung und Nachwachsen gesunder Nägel unabhängig von Weiterführen der Behandlung |
|
toxische Effekte auf das periunguale Gewebe |
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|
EGFR-Inhibitoren bzw. Inhibitoren der ErbB-Familie (monoklonale Antikörper und Tyrosinkinase-Inhibitoren inklusive Lapatinib, Pertuzumab und Afatinib) |
Paronychia; pyogene Granulome |
Graduelles Auftreten sekundäre Infektionen mit Bakterien (z.B. Staphylococcus aureus; häufig) oder Hefen (Candida albicans; selten) können auftreten. |
|
MEK-Inhibitoren (inklusive Selumetinib, Cobimetinib und Tremetinib) |
Paronychia; pygene, granulomatöse Läsionen |
Inzidenz vermutlich geringer als bei EGFR-(ErbB-Familien) Inhibitoren; sekundäre Infektionen mit Bakterien (z.B. Staphylococcus aureus; häufig) oder Hefen (Candida albicans; selten) können auftreten. |
|
mTOR-Inhibitoren |
Paronychia; pygene, granulomatöse Läsionen |
Sekundäre Infektionen mit Bakterien (z.B. Staphylococcus aureus; häufig) oder Hefen (Candida albicans; selten) können auftreten. |
|
Literatur: Robert et al. 2015 [835] |
||
8.4.2 Diagnostik
Unter einer Therapie mit Nageltoxizität-auslösenden Substanzen (Tabelle Nagelveränderung durch systemische Chemotherapien und Tabelle Nagelveränderung durch zielgerichtete Therapien) soll eine regelmäßige Inspektion der Finger- und Fußnägel erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Eine definierte Diagnostik zur frühzeitigen Erhebung einer beginnenden Nageltoxizität ist in der Literatur nicht beschrieben. Müssen aufgrund der Behandlung ernstere Nagelveränderungen befürchtet werden (Tabelle Nagelveränderung durch systemische Chemotherapien (nach Robert et al. 2015 und Lacouture 2021 [835][826]) und Tabelle Nagelveränderung durch zielgerichtete Therapien (nach Robert et al. 2015 [835])), beispielsweise beim Einsatz von Taxanen (insbesondere Docetaxel) oder EGFR-Inhibitoren, sind die Finger- und Fußnägel der Patient*innen regelmäßig klinisch zu untersuchen.
8.4.3 Inzidenz und Risikofaktoren
Das Risiko, Nageltoxizitäten zu entwickeln, geht in erster Linie von der verwendeten Tumortherapie aus (Tabelle Nagelveränderung durch systemische Chemotherapien (nach Robert et al. 2015 und Lacouture 2021 [835][826]) und Tabelle Nagelveränderung durch zielgerichtete Therapien (nach Robert et al. 2015 [835])), individuelle Risikofaktoren sind nicht bekannt. In der Fachliteratur sind keine gesicherten Inzidenzraten aus größeren Untersuchungen für spezifische Zytostatika oder zielgerichtete Medikamente aufgeführt.
8.4.3.1 Therapie-assoziierte Risikofaktoren
Periungiale Läsionen nach einer EGFR-basierten Therapie traten einer Metaanalyse zufolge bei 17,2 % der Patient*innen auf, mit einem relativen Risiko von 76,94 (p < 0,001) [842]. Die Häufigkeit schwergradiger Läsionen trat schätzungsweise bei 1 bis 4 % der Patient*innen auf. Diese substanzabhängigen Nebenwirkungen, die tumorunabhängig auftreten, betreffen auch moderne ErbB-Inhibitoren wie Lapatinib, Pertuzumab und Afatinib [842][682].
Es gibt zudem Beobachtungen, dass vermehrt schwere Nagelinfektionen mit Staphylococcus aureus auftreten können, wenn eine Trastuzumab-basierte Chemotherapie durch Pertuzumab ergänzt wird, ohne dass eine genaue Inzidenz angegeben werden kann [843].
8.4.4 Prophylaxe der Nagelveränderungen
Seltener kommt es z.B. beim Einsatz von Taxanen zu ernsteren Nagelveränderungen (siehe Tabelle Nagelveränderung durch systemische Chemotherapien nach Robert et al. 2015 und Lacouture 2021 [835][826] und Tabelle Nagelveränderung durch zielgerichtete Therapien nach Robert et al. 2015 [835]). Zur Prophylaxe von Nagelveränderungen liegen allerdings zurzeit keine ausreichenden Daten aus größeren RCTs vor. Die folgenden Empfehlungen wurden im Expert*innengremium überwiegend im Konsens auf der Basis von Einzelfallberichten und Erfahrungswissen formuliert.
8.4.4.1 Allgemeine Maßnahmen
Zur Prophylaxe von Nagelkomplikationen kommen folgende Strategien zum Einsatz:
- Vermeiden von mechanischer Belastung wie Reibungen und Druck auf Nagel und Nagelplatte (z.B. übermäßige Maniküre, künstliche Nägel, Nägelkauen, Entfernen der Nagelhaut, drückendes Schuhwerk)
- Vermeidung von chemischen Noxen (z.B. acetonhaltige Nagellackentferner, Reinigungsmittel)
- Vermeidung von längerem Kontakt mit Wasser, z.B. durch Tragen von Handschuhen bei Reinigungstätigkeiten
- Nagelpflege (gerade geschnittene, nicht zu kurze Nägel; tägliches Eincremen des periungualen Gewebes mit harnstoffhaltigen Externa)
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Wichtig ist eine Aufklärung über prophylaktischen Maßnahmen und die Patient*innen für erste Anzeichen einer Nageltoxizität zu sensibilisieren.
8.4.4.2 Nicht-medikamentöse Prophylaxe von Nagelveränderungen
Kühlung bei Taxantherapie-Docetaxel
Für andere Substanzen liegt hierfür keine Evidenz vor.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [844] [807] [809] [810] [808] [826]
Änderungshinweis
Unter Infusion mit Docetaxel sollte eine Prophylaxe der Nagelveränderungen durch Kühlung erfolgen. Für andere Substanzen liegt hierfür keine Evidenz vor.Eine Studie mit 45 Patient*innen ergab, dass die Benutzung von Frozen Gloves (Temperatur -30°C) während der Verabreichung von Docetaxel alle drei Wochen die Studienteilnehmer vor Taxan-induzierten toxischen Effekten auf die Nägel schützte. An Händen, die durch Frozen Gloves geschützt waren, zeigten sich in 11 % der Fälle Nageltoxizitäten im Vergleich zu 51 % der ungeschützten Hände (p = 0,0001) [810]. Onycholysen von Grad 1 oder 2 wurden bei 11 % der geschützten und 51 % der ungeschützten Nägel dokumentiert, Grad 2 Onycholysen bei 0 % der geschützten und 22 % der ungeschützten Nägel. Eine andere Untersuchung der gleichen Autor*innen zeigte, dass auch Fußnägel durch die Verwendung von gefrorenen Socken („Frozen Socks“) geschützt werden können. Toxische Nageleffekte waren bei den geschützten Füßen signifikant geringer als bei den ungeschützten (0 % vs. 21 %; p = 0,002) [809]. Die Kälteanwendung an den Händen scheint auch dann effektiv zu sein, wenn die Frozen Gloves nicht auf -25 bis -30°C, sondern nur auf -10 bis -20°C heruntergekühlt werden [844].
Eine weitere randomisierte Studie mit 53 Patient*innen unter Docetaxel-Therapie, von denen nur 21 auswertbare Daten lieferten, ergab allerdings keinen signifikanten Unterschied im Hinblick auf Haut- und Nageltoxizitäten zwischen Händen, die durch Frozen Gloves geschützt waren, und ungeschützten Händen [808].
In der Praxis bewährt sich eine Kühlung unter Verwendung von Kühlpads, auf die Hände und/ oder Füße gelegt werden, als einfach umsetzbar und für die Patient*innen gut verträglich.
Dunkler Nagellack wird mitunter zur Prävention der UV induzierten Onycholyse unter Taxan-Therapie genannt. Ein Zusammenhang zwischen UV-Licht-Exposition und dem Auftreten einer Taxan-induzierten Onycholyse ist jedoch nicht sicher nachgewiesen [835].
8.4.4.3 Medikamentöse Prophylaxe von Nagelveränderungen
Biotin oral
Die Gabe von oralem Biotin zur Prävention oder Therapie brüchiger Nägel kann aufgrund fehlender Daten in kontrollierten Studien jedoch nicht beurteilt werden [845][846].
Tetrazyklin oral
In einer kleinen Studie an 40 Patient*innen, die Afatinib aufgrund des Lungenkarzinoms erhalten hatten, wurde die prophylaktische Gabe von 250mg Tetrazyklin 2x tgl. untersucht. In Bezug auf die Entwicklung eines Rashs zeigte sich diese Prophylaxe günstig, in Bezug auf die Entwicklung von Paronychien konnte zwischen Verum- und Placebogruppe kein Unterschied aufgezeigt werden [685].
8.4.5 Therapie der Nagelveränderungen
8.4.5.1 Nicht-medikamentöse Interventionen
Auch nach dem Auftreten von Nagelveränderungen wird die Fortführung der Basismaßnahmen empfohlen:
- Vermeiden von mechanischer Belastung wie Reibungen und Druck auf Nagel und Nagelplatte (z.B. übermäßige Maniküre, künstliche Nägel, Nägelkauen, Entfernen der Nagelhaut, drückendes Schuhwerk)
- Vermeidung von chemischen Noxen, acetonhaltige Nagellackentferner, Reinigungsmittel
- Vermeidung von längerem Kontakt mit Wasser, z.B. durch Tragen von Handschuhen bei Reinigungstätigkeiten
- Nagelpflege (gerade geschnittene, nicht zu kurze Nägel; tägliches Eincremen des periungualen Gewebes mit harnstoffhaltigen Externa)
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Standardisierte nicht-medikamentöse Interventionen zur Therapie von Nagelveränderungen sind in der Fachliteratur nicht beschrieben. Ganz allgemein wird empfohlen, bereits beanspruchte Nägel vor wiederholten Traumata, Reibungen und Druck zu schützen, die Nägel regelmäßig zu schneiden, aber übermäßige Maniküre zu vermeiden. Handschuhe bei Reinigungstätigkeiten (Haushalt, Geschirrspülen) minimieren peringuale Traumata [707].
8.4.5.2 Medikamentöse Interventionen - Lokaltherapie
Bei Auftreten von Paronychien unter EGFR-Therapie sollten von der periläsionalen Haut mikrobiologische Kulturen angelegt werden, um Erreger zu identifizieren und gezielt behandeln zu können.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei fehlendem Ansprechen auf lokale Therapiemaßnahmen sollte bei Paronchyien eine systemische antimikrobielle Therapie entsprechend dem Erregerspektrum (Abstrich) erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Als häufige Toxizität unter EGFR-Therapie sind für Paronychien separate Empfehlungen aufgeführt, Therapieoptionen weiterer Nageltoxizitäten sind in Tabelle Therapieoptionen weiterer Nageltoxizitäten zusammengefasst, die therapeutischen Maßnahmen orientieren sich an Robert 2015 [835], Lacouture 2011 [707] und Potthoff 2010 [679].
Tabelle 55: Therapieoptionen weiterer Nageltoxizitäten
|
Nageltoxizität |
Therapieoption |
|
Taxan-induziertes Hämatom mit Anheben der Nagelplatte |
stadiengerechtes Eingreifen: wiederholtes Nagelschneiden, Drainage des Nagelbettes mit Punktion des Hämatoms, bei Ablösung der Nagelplatte Entfernung dieser |
|
Abszeßbildung unter der Nagelplatte |
Öffnung des Abszesses unter Lokalanästhesie, ggf. orale Antibiotikatherapie |
|
pyogene granulomatöse Läsionen |
topische Behandlung mit Glukokortikoiden, wöchentliche Anwendung einer 10%igen wässrigen Silbernitratlösung; ggf. physikalische Entfernung via Elektrodesikkation |
|
Fissuren der Fingerspitzen |
Touchieren mit Silbernitratlösung, Abdecken mit flüssigem Filmverband, feuchtes Okklusionsmileu z.B. durch Hydrokolloidpflaster, topische Glukokortikoide, ggf. orale Antibiotikatherapie |
|
Literatur: Lacouture 2021 [826] |
|
8.4.5.3 Medikamentöse Interventionen- orale Therapie
8.4.5.3.1 Biotin
Die Einnahme von oralem Biotin bei brüchigen Nägeln wird häufig in der Praxis angewendet, kann aufgrund fehlender Daten in kontrollierten Studien jedoch nicht beurteilt werden [846].
8.4.5.3.2 Weitere Therapieoptionen
Zur Wirksamkeit von Tetrazyklinen gibt es über Fallberichte hinaus keine Evidenz.
8.5 Xerosis cutis/Pruritus
Pruritus ist eine häufige und für die Patient*innen sehr belastende Nebenwirkung einer medikamentösen Tumortherapie.
In der Leitlinie erfolgt eine Konzentration auf den durch EGFR-Inhibitor-Therapien, Tyrosin-/Multikinase-Inhibitoren und Immuntherapie induzierten Pruritus.
Häufigster Auslöser des Pruritus ist eine Xerosis cutis, diese tritt typischerweise erst nach einigen Wochen Therapie auf. Pruritus kann jedoch auch mit einem Erythem oder einem akneiformen Exanthem vergesellschaftet sein und bereits in der frühen Phase der EGFRI-induzierten Hautreaktionen Therapie auftreten. Intensität und Dauer der Symptomatik sind abhängig von der Art der Tumortherapie, der Kombination mit anderen Medikamenten und patient*innenindividuellen Risikofaktoren. Die Pathophysiologie des Pruritus ist weitgehend unklar. Die Inhibition der EGFR der Keratinozyten in der Basalmembran der Haut scheint eine wichtige Rolle bei der Entstehung einer Xerosis cutis und eines Pruritus zu spielen. Es gibt Hinweise, dass Mastzellmediatoren wie Histamin möglicherweise auch zur Entstehung eines Pruritus beitragen [848].
Pruritus führt zu einer deutlichen Einschränkung der Lebensqualität. Schlafstörungen, eingeschränkte Konzentrationsfähigkeit sowie Störungen der Sexualität treten häufig bei Patient*innen mit Pruritus auf. Das akneiforme Exanthem und der Pruritus geht mit der größten Einschränkung der Lebensqualität der Patient*innen einher und wurde von den Patient*innen deutlich belastender empfunden als eine Alopezie, Nagelveränderungen, ein Hand-Fuß-Syndrom, Mundschleimhautveränderungen und Fissuren [849][850]. Durch eine optimale Prophylaxe kann der Pruritus meist verhindert werden. Die Therapie des manifesten Pruritus stellt oft eine Herausforderung dar. Hier sind eine frühzeitige Diagnose und Therapie oft entscheidend für die Compliance der Patient*innen und die Fortführung einer wirksamen Tumortherapie [851][852].
8.5.1 Klinisches Erscheinungsbild
Man unterscheidet bei zielgerichteten medikamentösen Tumortherapien Hautreaktionen der frühen Phase und Hautreaktionen der späten Phase. Dies gilt für EGFRI, TKI und Immuntherapeutika. Der Pruritus ist typischerweise eine Nebenwirkung der späten Phase, der in der Regel nach 4-5 Therapiewochen als Folge einer zunehmenden Austrocknung der Haut auf dem Boden einer Xerosis cutis auftritt. Allerdings berichten auch einige Patient*innen mit einem Erythem oder einem akneiformem Exanthem in der frühen Phase der Therapie, ab ca. der 2./3. Therapiewoche, von einem beginnenden Pruritus.
8.5.2 Klinische Diagnostik
Die Diagnose wird klinisch gestellt. Wichtig ist die Inspektion des gesamten Integuments. Eine Xerosis cutis ist häufig von Desquamationen begleitet. In Einzelfällen berichten die Patient*innen über Irritationen oder Schmerzen [852]. Bei ungewöhnlichem klinischen Befund ist eine Dermatologin/ ein Dermatologe hinzuzuziehen. Mögliche Differenzialdiagnosen wie Pilzinfektionen der Haut, tumor- oder therapiebedingte Hepatotoxizität oder andere internistische, immunologische/allergologische oder infektiologische Erkrankungen sind zu beachten.
Tabelle 56: Definition der Xerosis cutis und des Pruritus (CTCAE v5.0)
| Xerosis cutis | Pruritus |
| trockene, feinporige, dünne, schuppende Haut, zum Teil papierähnliche Struktur | Juckreiz |
Tabelle 57: Schweregradeinteilung der Xerosis cutis (CTCAE v5.0)
| Grad 1 | Grad 2 | Grad 3 |
| mild | moderat | schwer |
|
< 10 % KOF kein Erythem kein Pruritus |
10 - 30 % KOF Erythem und/oder Pruritus eingeschränkte instrumentelle ADL, Selbstversorgung möglich |
> 30 % KOF Pruritus eingeschränkte ADL, keine Selbstversorgung möglich |
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ADL: Aktivitäten des täglichen Lebens (activities of daily living) |
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Tabelle 58: Schweregradeinteilung des Pruritus NCI-CTCAE Version 5.0
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Grad |
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1 |
mild oder lokalisiert topische Therapie indiziert |
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2 |
intensiv oder ausgedehnt; intermittierend; Hautveränderungen durch Kratzen z.B. Schwellung, Rötung, Exkorationen, Lichenifikationen, Krustenbildung, eingeschränkte instrumentelle ADL orale Therapie indiziert |
|
3 |
intensiv oder generalisiert, konstant vorhanden, Einschränkung der Alltagsaktivitäten (ADL) oder des Schlafs, orale Glukokortikoidtherapie oder immunsuppressive Therapie |
Tabelle 59: Schweregradeinteilung der Xerosis cutis (CTCAE v5.0)
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Grad 1 |
Grad 2 |
Grad 3 |
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mild oder lokalisiert |
intensiv oder ausgedehnt, intermittierend |
intensiv oder generalisiert, konstant vorhanden |
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topische Therapie indiziert |
Hautveränderungen durch Kratzen z.B. Schwellung, Rötung, Exkorationen, Lichenifikationen, Krustenbildung, eingeschränkte instrumentelle ADL orale Therapie indiziert |
Einschränkung der Alltagsaktivitäten (ADL) oder des Schlafs
orale Glukokortikoidtherapie oder immunsuppressive Therapie |
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ADL: Aktivitäten des täglichen Lebens (activities of daily living) |
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8.5.3 Inzidenz
Eine Metaanalyse von Ensslin et al. zur Inzidenz und zum Management von Pruritus bei zielgerichteten Therapien, bei der neben EGFRI und Multikinase-Inhibitoren auch Checkpoint-Inhibitoren, die Anti-CD20-Antikörper Rituximab und Tositumomab sowie die BCR-ABL-Inhibitoren Dasatinib und Nilotinib berücksichtigt wurden und insgesamt über 20.000 Patient*innen aus 144 klinischen Studien eingeschlossen wurden, ergab eine Gesamt-Pruritus-Inzidenz von 17 %, für EGFRI eine Gesamt-Pruritus-Inzidenz von 23 % sowie substanzspezifische Inzidenzraten von 3 - 31 % [848]. Bei Patient*innen mit soliden Tumorerkrankungen lag die Inzidenz des Pruritus bei ca. 20 %, bei hämatologischen Systemerkrankungen bei ca. 13 %. mTOR-Inhibitoren zeigten eine Gesamt-Pruritus-Inzidenz von 23,8 %, BCR-ABL-Inhibitoren von 12,8 % und Raf-Inhibiotren Sorafenib und Vemurafenib von 18,3 %. Detaillierte Angaben zur Pruritus-Inzidenz sind in Tabelle Inzidenz des Pruritus dargestellt.
In einer Subgruppenanalyse der BeCet Studie wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität (health-related quality of life, HRQoL) von Patient*innen innerhalb der ersten sechs Wochen unter Therapie mit EGFR-Inhibitoren untersucht (Clabbers et al. 2016, 77 Pat. [858]). Unverträglichkeitsreaktionen wurden in einem Tagebuch erfasst (Dermatological Reactions Targeted Therapie-Patients, DERETT-P). Für die Bestimmung der Lebensqualität wurden vier Fragebögen verwendet (Functional Assessment of Cancer Therapy-EGFRI (FACT-EGFRI-18), Functional Assessment of Cancer Therapy-General (FACT-G), 36-Item Short Form Health Survey (SF-36) und der Skindex-16). Unter Berücksichtigung der gesamten Studienpopulation zählten eine trockene Haut (xerosis, dry skin) und Pruritus (itchy skin) mit jeweils 22,3 bzw. 16,9 % zu den Nebenwirkungen mit den größten negativen Auswirkungen auf die Lebensqualität.
Tabelle 60: Inzidenz des Pruritus (Checkpoint-Inhibitoren, siehe Kapitel ICI-Nebenwirkungen)
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Medikament |
Inzidenz Pruritus |
Inzidenz schwerwiegender Pruritus Grad 3 |
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Axitinib |
8,3 % |
3,9% |
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Cetuximab |
18,2 % |
2,1 % |
|
Erlotinib |
20,8 % |
2,3 % |
|
Gefitinib |
21,0 % |
1,0 % |
|
Lapatinib |
14,6 % |
1,0 % |
|
Panitumumab |
54,9 % |
2,6 % |
|
Pazopanib |
2,2 % |
1,1 % |
|
Vandetanib |
9,1 % |
0,5 % |
| Literatur: Ensslin, Rosen et al. 2013 [848] | ||
8.5.4 Risikofaktoren
Zu den Risikofaktoren für die Entstehung eines Pruritus zählen eine vorbestehende Xerosis cutis, Alter der Patient*innen, mögliche Begleitmedikationen, Diabetes mellitus sowie sonstige Komorbiditäten [853]. Ältere Patient*innen entwickeln häufiger eine Xerosis cutis und einen Pruritus. Darüber hinaus sind keine individuellen Risikofaktoren bekannt.
8.5.5 Prophylaxe des Pruritus
Zur Prophylaxe des akneiformen Exanthems und der folgenden Xerosis cutis sollen den Patient*innen folgende Basismaßnahmen während einer EGFR-Inhibitor-Therapie oder einer Therapie mit Multikinase- oder PD1-Inhibitoren empfohlen werden:
- Vermeidung mechanischer und chemischer Noxen mit Mikrotraumatisierungen der Haut (z. B. Hitze, Feuchtigkeit, Nassrasur, Okklusionseffekte durch enges Schuhwerk)
- Vermeidung von UV-Strahlung (direkte Sonneneinstrahlung oder Solarien). Entsprechende Kleidung schützt besser als Sonnencreme
- Basispflegemaßnahmen: Verwendung ph5-neutrale Bade-/Duschöle, Pflege mit harnstoffhaltigen Cremes mind. 2 x täglich
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Die Prophylaxe des Pruritus entspricht den Verhaltens- und Basismaßnahmen während einer EGFR-Inhibitor-Therapie. Zur Prophylaxe des akneiformen Exanthems und der folgenden Xerosis cutis sollen dem Patienten folgende Basismaßnahmen während einer EGFR-Inhibitor-Therapie oder einer Therapie mit Multikinase- Inhibitoren empfohlen werden: Vermeidung mechanischer und chemischer Noxen mit Mikrotraumatisierungen der Haut (z. B. Hitze, Feuchtigkeit, Nassrasur, Okklusionseffekte durch enges Schuhwerk) UV- Schutz: Vermeidung von direkter Sonneneinstrahlung oder künstlicher UV Strahlung (Solarien), durch Sonnencreme vergleichend schlechter Schutz daher entsprechende Kleidung Basispflegemaßnahmen: Verwendung ph5-neutrale Bade-/Duschöle, Pflege mit harnstoffhaltigen Cremes 5-10% mind. 2 x täglichVerhaltens- und Basismaßnahmen
Die oben genannten Basispflegemaßnahmen wurden nicht in klinischen Studien untersucht, sondern entsprechen einer guten klinischen Praxis. Die Empfehlung zur hydratisierenden bzw. rückfettenden Hautpflege erfolgt in Analogie zu z.B. Psoriasis oder dem atopischem Ekzem. Es erscheint sinnvoll, in der frühen Phase der Therapie mit EGFRI- und Multikinase-Inhibitoren (1.-3./4. Therapiewoche) hydratisierende Externa (hydrophile Öl-in-Wasser-Emulsionen) zu verwenden. In der späten Phase der Therapie, beginnend ab ca. der 4. Therapiewoche ist eher die Verwendung von rückfettenden Externa in Form von (Fett-) Salben (lipophile Wasser-in-Öl-Emulsionen) aufgrund der höheren Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Xerosis cutis zu dieser Zeit vorzuziehen. Diese allgemeinen Verhaltensempfehlungen gelten auch für die Checkpoint-Inhibitoren [857].
Der Einsatz von harnstoffhaltigen Exerna zur Prophylaxe von EGFRI-induzierter Xerosis cutis und Pruritus wurde in einer randomisierten Studie in Kombination mit einer oralen Antibiotikaprophylaxe, topischen Glukokortikoiden sowie Sonnencreme untersucht. Rückschlüsse auf die Wirksamkeit einer alleinigen Prophylaxe mit harnstoffhaltigen Externa sind allerdings nicht möglich [826][694].
Spezifische Studien zu Prophylaxe und Therapie der Xerosis cutis und des Pruritus durch EGRR-Inhibition sind nicht vorhanden, aber diesen Symptomen wird mit der Standardprophylaxe ebenfalls vorgebeugt. Die Verwendung von pH 5 neutralen Produkten könnten die Aktivität von Serinproteasen wie Mastzelltryptase, die den Protease-activating receptor 2 (PAR2) in Hautnerven aktiviert, verringern. Dieser Gedanke beruht auf Untersuchungen, die nahelegen, dass Serinproteasen, via PAR2 eine wichtige Rolle beim Pruritus spielen könnten [859].
8.5.6 Therapie des Pruritus
Bei Auftreten eines Pruritus bei EGFR-Inhibitor-Therapie sollen die prophylaktischen Basismaßnahmen fortgesetzt werden
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Empfehlung getrenntDie weitere Therapie des Pruritus richtet sich nach dem Schweregrad:
- rückfettende Externa (siehe Hintergrundtext) und
- orale Antihistaminika.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Empfehlung getrennt- rückfettende Externa (siehe Hintergrundtext) und
- orale Antihistaminika und
- topisches Glukokortikoid, Klasse 2 (z.B. Prednicarbat Creme) erwägen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Empfehlung getrennt- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Bei Patienten mit Pruritus CTCAE Grad 3 sollte die weitere Therapie enthalten: Rückfettende Externa (siehe HG- Text) und Orale Antihistaminika und Topisches Glucocorticoid, Klasse 2 (z.B. Prednicarbat Creme)Für die Basismaßnahmen bei Pruritus durch EGFR-Inhibition gibt es keine gesicherte Evidenz. Sie entsprechen dem üblichen dermatologischen Vorgehen. Die Effektivität oraler Antihistaminika bei Pruritus der nicht als Folge von Urtikaria und Mastozytose entstanden ist, ist unsicher. Die niedrigen Komplikationsraten lassen die Gabe dennoch angeraten erscheinen. Beispiele für rückfettende Salben und Lotionen sind Optiderm®, Excipial LipoLotio®, Bepanthen®, Eucerin®, Mandelölpflegesalbe.
Zur Therapie des Pruritus liegen nur wenige Publikationen vor. Randomisierte klinische Studien fehlen. Durch eine frühzeitige Diagnose und Therapie der Xerosis cutis können klinische Symptome wie Juckreiz, Hautirritationen und Schmerzen sowie sekundäre Superinfektionen der Haut und auch Complianceprobleme der Tumortherapie meist deutlich reduziert oder ganz verhindert werden.
Empfehlungen zur Therapie des Pruritus basieren auf allgemeinen Therapieempfehlungen sowie auf Empfehlungen der deutschen Konsensus-Leitlinie zum Hautmanagement unter Anti-EGFR-Therapien [852] und der MASCC-Leitlinie [707]. Orale Antihistaminika wie z.B. Diphenhydramin, Dimethinden, Cetirizin, Levocetirizin, Desloratadin, Fexofenadin oder Clemastin sind stadiengerecht einzusetzen. Wichtig ist eine engmaschige klinische Kontrolle vor jeder weiteren EGFR-Inhibitor-Applikation.
Für die Therapie der Xerosis gibt es eine Studie, die randomisiert, doppelblind kontrolliert bei 80 Patient*innen mit moderater bis schwerer Xerosis cutis vier Feuchtigkeitscremes und eine Creme mit topischem rekombinantem humanem epidermalen Wachstumsfaktor verglichen hat [860]. Alle getesteten Substanzen verbesserten die klinischen Symptome der Xerosis signifikant. Keine Substanz war besser als die andere. Wesentlich ist die konsistente, regelmäßige Verwendung einer Feuchtigkeitscreme, welche angewendet wird, ist unwesentlich. Bei besonders schwerem Juckreiz ist der Einsatz von Gabapentin oder Pregabalin zur Symptomkontrolle als möglich beschrieben.
8.5.6.1 Aprepitant
Bei therapierefraktärem Pruritus unter einer EGFR-Inhibitor-Therapie kann zusätzlich zu den vorgenannten Maßnahmen die Gabe von Aprepitant (OFF-LABEL) erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [861]
Änderungshinweis
Bei therapierefraktärem Pruritus unter einer EGFR-Inhibitor-Therapie kann zusätzlich zu den eingeleiteten Maßnahmen die Gabe von Aprepitant erfolgen. (Off-Label-Use)Evidenztabellen (1)
Santini, D. 2012Aprepitant ist zur Prophylaxe und Therapie der Chemotherapie-induzierten Nausea und Emesis zugelassen, bei der Therapie des Pruritus mit Aprepitant handelt es sich um eine off-label-Therapie. Der Einsatz von Aprepitant bei EGFRI- oder TKI-induziertem Pruritus bei Patient*innen mit metastasierten soliden Tumoren wurde in einer Studie von Santini et al. (2012) untersucht (n = 45) [861]. 24 Patient*innen („refraktäre Gruppe“) mit schwerem Juckreiz und fehlender Besserung unter der Standardbehandlung (tägliche Einnahme von 25 mg Prednison oder 180 mg Fexofenadin für mindestens eine Woche) erhielten 125 mg Aprepitant am ersten Tag und 80 mg am dritten sowie am fünften Tag. In der Naiv-Gruppe (n = 21) wurde Aprepitant nach erstmaligem Auftreten von schwerem Pruritus nach dem gleichen Schema, jedoch ohne vorherige Applikation einer anderen antipruriginösen Therapie eingesetzt. Primärer Endpunkt der Studie war die Effektivität der Aprepitant-Therapie nach einer Woche, die mithilfe des VAS-Scores beurteilt wurde. Sekundäre Endpunkte waren zum einen die Dauer der Effektivität dieser Therapie und zum anderen die Inzidenz von Nebenwirkungen durch das Medikament. Die Patient*innen der refraktären Gruppe zeigten eine deutliche Reduktion der Pruritus-Intensität nach einwöchiger Behandlung mit Aprepitant im Vergleich zur Standardtherapie, die bei dieser Patient*innengruppe vorher durchgeführt wurde (MD: 5,70; 95 % KI: 4,76 - 6,64). Die Patient*innen ohne vorherige antipruriginöse Therapie zeigten im Mittel eine Reduktion des Pruritus auf der VAS-Skala von 7,90 (SD: 1,00) auf 0,57 (SD: 1,20) nach der Behandlung mit Aprepitant. Der Vergleich der Schwere des Juckreizes nach der Behandlung mit Aprepitant zwischen der vorbehandelten und der naiven Patient*innengruppe ergab keinen Unterschied (MD: 0,43; 95 % KI: -0,52 - 1,38). Die Pruritus-Intensität wurde in insgesamt 41 von 45 Fällen (91 %) um über 50 % reduziert. Während der Studienzeit von 90 Tagen trat bei 39 Patient*innen (87 %) der Pruritus nicht wieder auf. Des Weiteren wurden keine mit Aprepitant in Verbindung stehenden Nebenwirkungen festgestellt.
8.5.6.2 Omalizumab
Bei therapierefraktärem Pruritus unter einer Anti-HER2 oder Checkpoint-Inhibitor-Therapie kann zusätzlich zu den genannten Maßnahmen die Gabe von Omalizumab erfolgen. (OFF-LABEL)
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 4
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [862] [863]
Evidenztabellen (1)
Barrios_2021Omalizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der in Deutschland zur Behandlung des allergischen Asthma bronchiale, der chronischen Rhinosinusitis und der chronisch spontanen Urtikaria zugelassen ist. Bei der letztgenannten Dermatose werden jeweils zwei Injektionen zu 150 mg alle vier Wochen subkutan injiziert. Bei Kosten von ca. 1.000 Euro pro Gabe ist eine Anfrage bei der Kasse evtl. sinnvoll.
Barrios et al. (2021, 34 Pat. [862]) untersuchten in einer multizentrischen retrospektiven Analyse Patient*innen mit verschiedenen soliden Tumorerkrankungen, die im Zusammenhang mit der Gabe von Anti-HER2 oder Checkpoint-Inhibitoren unter einem therapierefraktären Pruritus (Grad 2/3, CTCAE v5.0) litten. Vorherige Behandlungen mit topischen Glukokortikoiden und mindestens einem weiteren systemischen Medikament hatten zu keiner Abnahme des Pruritus geführt. Der primäre Endpunkt war definiert als eine Reduktion der paCAEs (pruritus-associated cutaneous adverse events) vom Grad 2/2 auf 1/0. Bei 28/34 Patient*innen (82 %) führte die subkutane Gabe von Omalizumab zu einer partiellen bzw. vollständigen Rückbildung des Pruritus. 18/22 Patient*innen wiesen dabei einen urtikariellen Phänotyp auf. Der Anteil der Patient*innen, die wegen des Pruritus eine systemische Glukokortikoidtherapie benötigten, reduzierte sich von 50 % auf 9 % (p < 0,001). Anaphylaktische oder Hypersensitivitätsreaktionen auf Omalizumab wurden nicht beobachtet. Neben dieser retrospektiven Arbeit liegen keine weiteren Studienergebnisse vor.
8.6 Arzneimittelexantheme
Arzneimittelexantheme (AME) zählen zu den häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) der Haut. Bei den meisten handelt es sich nach der Klassifikation von Coombs und Gell vor allem um immunologische Reaktionen vom Typ IV (allergische Reaktion vom Spättyp) auf ein Arzneimittel oder dessen Metabolite, nicht selten in Kombination mit einem Infekt. Aktivierte T-Zellen sowie basale Keratinozyten und Endothelzellen exprimieren Aktivierungsmarker sowie kostimulatorische Moleküle und Adhäsionsmoleküle wie HLA DR (MHC-Klasse-II-Moleküle), CD11a, CD18 (LFA-1), CD62L (L-Selektin) und CD54 (ICAM-1). Daneben werden Typ-I-Zytokine wie Interferon (IFN)-gamma als auch Typ-II-Zytokine wie IL-5 produziert. Die verstärkte Produktion von IL-5 wie auch Eotaxin (CCL-11) bietet eine Erklärungsmöglichkeit für die Eosinophilie, welche oft begleitend vorhanden ist.
Es kann aber auch über die unspezifische Aktivierung des Immunsystems zu AME kommen, wie z.B. bei den Immuncheckpointblockern (siehe Kapitel 13) und den klinisch sehr variablen Exanthemen unter dem CCR4-Antikörper Mogamulizumab [864]. Dabei ist die Rolle von Mogamulizumab in der Depletion immunsuppressiver TH2- und T-regulatorischer Zellen von Bedeutung, die ebenfalls CCR4 exprimieren (proinflammatorischer Effekt). EGF-Rezeptor-Antagonisten führen typischerweise zu einem akneiformen Exanthem (siehe Kapitel 8.1). Auch werden bei den meisten Patient*innen typische erythematöse Exantheme durch das TCR-Bispezifikum Tebentafusp ausgelöst, das gegen das melanozytäre Protein gp100 gerichtet ist und eine inflammatorische Reaktion gegen die Melanozyten der Haut induziert [865].
Nicht zu den AME gezählt werden Sofortreaktionen (Typ I nach Coombs und Gell) an der Haut, die sich klinisch als Urtikaria, Angioödem oder Anaphylaxie präsentieren können.
8.6.1 „Klassisches“ makulo-papulöses AME
8.6.1.1 Klinisches Erscheinungsbild
8.6.1.2 Diagnostik
Die Medikamenten-bezogene Anamnese und das charakteristische Exanthembild sind wegweisend bei der Diagnosestellung eines Arzneimittelexanthems.
- Konsens
- Starker Konsens
Eine Hautbiopsie kann zur Diagnosesicherung erforderlich sein, wobei parallel ein Infekt-assoziiertes Exanthem auszuschließen ist.
- Konsens
- Starker Konsens
AME können oft aufgrund von Anamnese, charakteristischem klinischen Bild mit synchroner Monomorphie der Effloreszenzen und dem häufig (im Gegensatz zum Virusexanthem) begleitenden Juckreiz diagnostiziert werden. Auch bei umfassender allergologischer Abklärung ist die Sicherung eines AME nur bei einem Teil der Patient*innen erfolgreich [866]. Somit ist der klinische Zusammenhang wegweisend.
Differenzialdiagnostisch ist ein Infekt-assoziiertes Exanthem (Störung des Allgemeinzustands, Fieber, Enanthem, Rhinitis, Pharyngitis, Bronchitis, Lymphknotenschwellungen; CRP-Erhöhung) auszuschließen.
8.6.1.3 Inzidenz und Risikofaktoren
Verlässliche epidemiologische Daten über AME liegen nicht vor.
8.6.1.4 Prophylaxe
Eine Prophylaxe ist allgemein nicht möglich, da AME in der Regel dosisunabhängig und aufgrund der pharmakologischen Eigenschaft des Arzneimittels nicht vorhersagbar auftreten.
8.6.1.5 Therapie
- Konsens
- Starker Konsens
- Konsens
- Starker Konsens
- Konsens
- Starker Konsens
Die wichtigste Therapie beim AME besteht im Absetzen des auslösenden Arzneimittels. Dennoch kann sich das AME nach Absetzen des auslösenden Medikaments – durch die bereits angeschobene T-Zell-Aktivierung – noch verschlechtern. Insbesondere bei onkologischen Medikamenten ist ein Absetzen jedoch nicht immer einfach möglich und günstig ist eine Rücksprache mit der Fachdisziplin Dermatologie je nach Schweregrad.
Die topische Therapie umfasst in der Regel niedrig- bis mittelpotente topische Glukokortikoide, anschließend eine intensive Körperpflege mit rückfettenden Externa bis zum Abklingen der Hauterscheinungen.
Je nach Schweregrad ist eine Hinzunahme eines systemischen Glukokortikoids zu erwägen, initial z.B. 1 mg/kg KG, im weiteren Verlauf symptomadaptierte Dosisreduktion.
8.6.2 Spezielle Arzneimittelexantheme bzw. exanthematische Arzneireaktionen
- Konsens
- Starker Konsens
- Konsens
- Starker Konsens
- Konsens
- Starker Konsens
- Konsens
- Starker Konsens
Je nach Symptomatik und den klinisch prägenden Leiteffloreszenzen sowie nach ihrer Ätiopathogenese können darüber hinaus spezielle Arzneimittelexantheme mit potenzieller Relevanz im onkologischen Bereich unterschieden werden. Einen Überblick bietet die nachfolgende Tabelle.
Tabelle 61: Charakteristika von speziellen Arzneimittelexanthemen bzw. exanthematischen Arzneireaktionen im Rahmen der Anwendung von Tumortherapeutika
|
|
lichAME einschließlich bullöser Varianten |
SJS und TEN |
TEC |
SDRIFE |
FDE/ GBFDE |
Medikamentöse Photodermatitis |
Psoriasiforme Dermatitis |
Flagellanten Dermatitis |
|
Auslöser im onkologischen Bereich |
In bis zu 17 % der Pat. verschiedene Schweregrade in erster Linie. PD(L)1- und CTLA4-Inhibitoren [867][868][869][870][871][872]. Zudem finden sich Einzelfallberichte zu Rituximab und Obinutuzumab [873][874] und Imatinib [875]. Zunehmende Berichte unter Tumornekrosefaktor (TNF)-α-Antagonisten [876][877][878][879]. |
Einzelfallberichte zu Afatinib, Erlotinib, Cetuximab, Panitumumab, Vandetanib, Gefitinib [880][881][882][883][884][885][886]; Sorafenib und Sunitinib [887][888][889]; Vemurafenib, [890][891][886]; Imatinib [892][893]; Crizotinib [894]; Bortezomib [895]; Adalimumab [896][897]; Pembrolizumab [886] immer muss die Begleitmedikation auf wahrscheinlichere potenzielle Auslöser geprüft werden |
zahlreiche Chemotherapeutika, am häufigsten beschrieben Pyrimidinanaloga (Cytarabin, 5-Fluorouracil, Capecitabin), Anthracycline (Doxorubicin), Taxane (Docetaxel, Paclitaxel) und Methotrexat |
Mitomycin C, 6 Fälle nach intravesikaler Instillation [898][899]; Hydroxyurea, 1 Fall; Bisphosphonat Zoledronsäure, 1 Fall [900][899]; EGFR-Antagonist Gefitinib, 1 Fall [901] |
Taxan Paclitaxel, 2 Fälle [902][903]; Antimetabolit Capecitabin, 1 Fall [904] |
zahlreiche auslösende onkologische Medikamente, darunter Chemotherapeutika (Alkylanzien, Anti-Metabolite, Taxane, Antrazykline), Topoisomerase-Inhibitoren sowie monoklonale Antikörper und Kinase-Inhibitoren (insbesondere der BRAF-Inhibitor Vemurafenib) und weitere antineoplastische Substanzen; Unterscheidung in 1: phototoxisch 2: photoallergisch |
unter Therapie mit PD1/PD-L1-Inhibitoren, kasuistisch beschrieben [905][906] |
Bleomycin (Übersichtsarbeit: [907], kasuistische Beschreibungen [908][909], Einzelfälle: Docetaxel, Doxorubicin [910][911], Trastuzumab [912], Bendamustin [913] und Cisplatin [914] |
|
Beginn |
variiert von mehreren Wochen bis zu einem Jahr nach Beginn der Einnahme des auslösenden Medikaments |
4 Tage bis 4 Wochen (seltener bis acht Wochen) nach Einnahmebeginn, meist während der ersten Gabe des auslösenden Arzneimittels |
wenige Tage bis 3 Wochen nach Gabe des Chemotherapeutikums |
wenige Stunden bis Tage nach Applikation des Arzneimittels |
i.d.R. innerhalb von 48 Stunden nach Applikation des Arzneimittels; Latenzzeiten bis zu 45 Tage beschrieben |
1: 24 - 48 Stunden (früh) bzw. 24 - 120 Stunden (spät) nach Exposition 2: 24 - 48 Stunden nach Exposition mit Crescendo-Muster
|
de novo oder als Reaktivierung einer vorbestehenden Psoriasis |
12 - 24 Stunden bis 6 Monate nach Applikation des Arzneimittels; meist bereits während des ersten Behandlungszyklus |
|
Abklingen |
nach Absetzen des Auslösers langsame Rückbildung im Durchschnitt über 2 - 4 Monate mit bleibender postinflammatorischer Hyperpigmentierung |
Progress der Hautreaktion stagniert in der Regel nach etwa 8 Tagen und Reepithelisierung ist nach circa 2 - 3 Wochen weitgehend abgeschlossen |
nach Pausieren des Auslösers selbstlimitierend, Abklingen unter Abschuppung mit postinflammatorischer Hyperpigmentierung |
meist 1 – 2 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels |
meist innerhalb von 10 Tagen nach Absetzen des Arzneimittels |
1: graduell innerhalb weniger Tage rückläufig unter Abheilung mit möglicher postinflammatorischer Hyperpigmentierung und Teleangiektasien 2: nach Maximum der Ausprägung (in der Regel ca. 72 Stunden) langsames Abklingen über Tage-Wochen |
nach Absetzen des Auslösers unter antipsoriatischer Therapie innerhalb von mehreren Wochen |
nach Absetzen Tage bis Wochen mit nachfolgender Tendenz zu postinflammatorischen Hyperpigmentierungen |
|
Lokalisation |
generalisiert an den Extremitäten und am Rumpf |
SJS: großflächig meist stammbetont in symmetrischer Verteilung, bis zu 10 % Epidermolyse, |
Hände und Füße (Hand-Fuß-Syndrom) sowie intertriginöse Areale, seltener Ellenbogen, Knie, Ohren |
Axillar- u. Leistenregion, Gesäß, Genitalien |
Extremitäten, Rumpf, Kopf, Lippen, Schleimhäute einschließlich Mundhöhle und Genitalien; unilokuläres bzw. multilokuläres/ generalisiertes Auftreten |
1: scharf begrenzt auf lichtexponierte Areale 2: Beginn in lichtexponierten Arealen, aber unscharfe Begrenzung und Streuherde möglich |
analog der klassischen Psoriasis |
Stamm und Extremitäten |
|
Klinik |
protrahiert entwickelnde, symmetrisch verteilte, flache erythematöse bis livide, konfluierte, teils schuppende Papeln mit partieller Epidermolyse/Blasenbildung, |
nach Prodromalphase mit infektähnlichen Beschwerden sehr schnelle Entwicklung konfluierender, schmerzhaft-brennender, erythematöser kokarden-ähnlicher Maculae mit nachfolgender Epidermolyse, positive Nikolski-Zeichen (Ablösung der Haut auf Schiebedruck), deutliche erosive Mukositis in über 90 % der Fälle, häufig auch andere Schleimhautareale (Auge, Urogenitaltrakt) betroffen |
erythematöse Maculae, Papeln oder Plaques mit Ödembildung unter Auftreten von Dysästhesien, Pruritus und Schmerzen |
lokalisationstypisch (s.o.) angeordnete tiefrote flächige Erytheme bzw. Plaques |
runder bis ovaler, gut abgegrenzter erythematös-livider Fleck oder ödematöse Plaque; Läsionsgröße 1 – 10 cm, wobei eine oder mehrere Läsionen auftreten können |
1: sonnenbrandähnliche ödematöse Erytheme mit starkem Brennen, in ausgeprägten Fällen Blasenbildung (phototoxisches Reaktionsmuster) 2: Erytheme/Ekzem mit Streuherden und starkem Juckreiz (photoallergisches Reaktionsmuster) |
analog der klassischen Psoriasis |
pruriginöse Maculae und Papeln in streifenförmiger „peitschenhieb-artiger“ Anordnung |
|
Pathogenese |
persistierende Aktivierung von CD8+ zytotoxischen T-Zellen gegen Keratinozyten mit Freisetzung von Perforin und Granzym B führt zur Apoptose |
durch CD8+-T-Zellen und natürlichen Killerzellen vermittelte Keratinozytennekrosen, verstärkte zytotoxische Reaktion durch Freisetzung von vor allem Granulysin |
zytotoxische Wirkung von Chemotherapeutika auf Epidermis und Akrosyringien, mit Freisetzung von Granulysin und anderer zytotoxischer Substanzen durch natürliche Killerzellen |
lokalisierte T-Zell-vermittelte Reaktion vom Spättyp: |
verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ IV unter Beteiligung vor allem von CD8-T-(Gedächtnis-)Zellen, CD4-T-Zellen und Neutrophilen |
1: Medikament erhöht UV-Sensitivität mit akuter Inflammation über die Freisetzung freier Radikale und reaktiver Sauerstoffspezies 2: Medikament wird durch UV-Licht zum Allergen (Photosensibilisierung) und induziert T-Zell-vermittelte Hautreaktion (Typ IV) |
vermutlich durch Immuncheckpoint-Inhibitoren induzierte Aktivierung von T-Helfer- und Th-17-Zellen mit vermehrter Bildung von IL-17 |
u.a. in Haut und Lunge niedrige Konzentration des humanen Enzyms Bleomycin-Hydrolase, welches für die Inaktivierung von Bleomycin essenziell ist |
|
Spezifische Therapie |
Absetzen des Auslösers; topische Glukokortikoide hoch- und mittelpotenter Wirkstoffklassen über mehrere Wochen; bei schwerem Verlauf (insb. bullösem) orale Glukokortikoide 0,5 - 1 mg/kg KG/d Methylprednisolonäquivalent, langsam ausschleichend über 4 - 6 Wochen |
Absetzen des Auslösers; keine eindeutigen Empfehlungen für eine systemische immunmodulierende Therapie; dem raschen immunsuppressiven Effekt steht prinzipiell ein erhöhtes Infektionsrisiko gegenüber; Hinweise für Letalitätssenkung durch kurzzeitigen Einsatz von Ciclosporin |
Absetzen des Auslösers; unterstützend Kühlung, Emollientien und topische Glukokortikoide, Gabe von Celecoxib, Pyridoxin und Pentoxifyllin, in schwereren Fällen systemische Glukokortikoide |
Absetzen des Auslösers; symptomatisch, topische Glukokortikoide und ggf. Glukokortikoide systemisch in schweren Fällen |
Absetzen des Auslösers; symptomatisch, topische bzw. systemische Glukokortikoide, ggf. orale Antihistaminika, Ciclosporin |
Absetzen des Auslösers (ggf. Versuch der Dosisreduktion) und Meidung/Schutz vor UV-Exposition, symptomatisch kühlende Emollientien sowie topische und systemische Glukokortikoide, NSARs und Antihistaminika |
Absetzen des Auslösers, Therapie analog der klassischen Psoriasis |
Absetzen des Auslösers, symptomatische Therapie mit topischen oder systemischen verabreichten Glukokortikoiden sowie Antihistaminika |
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Prognose |
in der Regel gut, bei bullösen ggf. Gefahr von Sekundärkomplikationen |
Letalität SJS: 13 %; SKJS/TEN-Übergangsform: 43 %; TEN: 49 % |
selbstlimitierend nach Absetzen des auslösenden Chemotherapeutikums |
gut |
i.d.R. selbstlimitierender Verlauf, allgemein nicht lebensbedrohlich; über einige Zeit kosmetisch beeinträchtigende postinflammatorische Hyperpigmentierung(en) möglich |
gut, chronischer Verlauf möglich |
gut |
gut |
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Testungen |
Epikutantest ist keine Routinediagnostik, da falsch negative Ergebnisse sehr häufig sind |
keine standardisierten Testverfahren
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keine standardisierten Testverfahren
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keine standardisierten Testverfahren; ggf. Epikutantest |
keine standardisierten Testverfahren; Epikutantest in loco |
minimale Erythemdosis (MED) zur Bestimmung UVA- und UVB-Empfindlichkeit, Photopatchtest (belichteter Epikutantest)
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keine standardisierten Testverfahren
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keine standardisierten Testverfahren
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Re-Exposition |
bei mildem Verlauf Weitergabe des auslösenden Agens möglich, bei bullösen lichAME kann unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung nach deutlicher Befundbesserung eine Re-Exposition gerechtfertigt sein, wenn keine therapeutischen Alternativen vorliegen |
keine Re-Exposition |
strenge Nutzen-Risiko-Abwägung nach klinischem Verlauf |
strenge Nutzen-Risiko-Abwägung nach klinischem Verlauf |
ggf. Provokationstest nach vorheriger Nutzen-Risiko-Abwägung |
strenge Nutzen-Risiko-Abwägung nach klinischem Verlauf. 1: Aufgrund Dosisabhängigkeit Anpassung möglich 2: Aufgrund Dosisunabhängigkeit hohes Rezidiv-Risiko |
Strenge Nutzen-Risiko-Abwägung nach klinischem Verlauf |
strenge Nutzen-Risiko-Abwägung nach klinischem Verlauf |
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lichAME - lichenoides Arzneimittelexanthem SJS - Stevens-Johnson Syndrom TEN - toxisch epidermale Nekrolyse TEC - Toxisches Exanthem unter Chemotherapie SDRIFE - Symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema FDE - Fixe Arzneimittelreaktion GBFDE - generalisierte bullöse fixe Arzneimittelreaktion
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8.6.2.1 Lichenoides Arzneimittelexanthem
Das lichenoide Arzneimittelexanthem (lichAME) ist eine seltene Hautnebenwirkung [915] unbekannter Inzidenz. In Hinblick auf Tumortherapien sind häufige Auslöser Immuncheckpoint-Inhibitoren [867][868][869][870][871][872], Einzelfallberichte finden sich zu den CD20-Antikörpern Rituximab und Obinutuzumab [873][874] sowie dem Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib [875]. Zunehmend wird von lichAME nach Therapie mit Tumornekrosefaktor (TNF)-α-Antagonisten berichtet [876][877][878][879]. Die persistierende Aktivierung von CD8 autozytotoxischen T-Zellen gegen Keratinozyten ist pathophysiologisch ausschlaggebend und führt durch die Freisetzung von Perforin und Granzym B zur Apoptose von epidermalen Keratinozyten [916][917].
Klinisch charakteristisch ist ein sich protrahiert entwickelndes, symmetrisches Exanthem flacher erythematöser bis livider, konfluierter, teils schuppender Papeln an den Extremitäten und am Rumpf verbunden mit starkem Pruritus. Es besteht eine allenfalls milde erosive Schleimhautbeteiligung zumeist der Mundschleimhaut. Nach Absetzen des medikamentösen Auslösers bilden sich die Hautveränderungen über zwei bis vier Monate unter Hinterlassung einer Hyperpigmentierung zurück. Schwere bullöse Verläufe sind beschrieben und müssen vom Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und der toxisch epidermalen Nekrolyse (TEN) abgegrenzt werden. Die Diagnose erfolgt klinisch-histologisch. Das Zeitintervall zwischen Therapiebeginn mit dem auslösenden Medikament und dem Auftreten des Exanthems variiert von mehreren Wochen bis zu einem Jahr, schwankt interindividuell aber stark [915]. Damit ist das Zeitintervall deutlich länger als bei SJS und TEN (hier vier Tage bis vier Wochen), was die diagnostische Abgrenzung ermöglicht, welche aufgrund der überlappenden klinischen und histologischen sowie pathophysiologischen Mechanismen schwer sein kann [872][918]. Histopathologisch finden sich eine vakuoläre Degeneration der epidermo-dermalen Junktionszone, nekrotische Keratinozyten und ein dermal angrenzendes, angedeutet bandförmiges, lymphozytäres Infiltrat. In der Folge kommt es zu Ansammlungen dermaler Melanophagen [919][920][921]. Die direkte Immunfluoreszenz ist hilfreich in der Abgrenzung zu blasenbilden Dermatosen wie z.B. dem bullösen Pemphigoid [922].
Das Allgemeinbefinden der Patient*innen und die Prognose sind in der Regel gut. Bei der Mehrzahl der in der Vergangenheit als SJS/TEN oder TEN-artige Reaktionen publizierten Fälle auf ICI handelt es sich um bullöse lichAME, Fälle isolierter erosiver lichenoider Mukositis oder bullöser Radiodermatitis (sogenannte ‚radiation recall dermatitis‘) [872]. Am Dokumentationszentrum schwerer Hautreaktionen (dZh) in Freiburg i.Br. konnten von 4.150 Fällen zwischen 2003 und 2019 gemeldeter schwerer kutaner Hautreaktionen sechs TEN-ähnelnde lichAME bestätigt werden: zwei Fälle mit Pembrolizumab, je ein Fall mit Obinutuzumab, Nivolumab und Rituximab sowie ein Fall mit Infliximab oder Nivolumab [886].
Der Epikutantest ist keine Routinediagnostik zur Bestätigung oder zum Ausschluss des Arzneimittelauslösers, da falsch negative Ergebnisse sehr häufig sind [923].
Während bei milden Verlaufsformen das auslösende Agens weitergegeben wird, insbesondere dann, wenn es sich um notwendige oder alternativlose onkologische Therapien handelt, kann das Pausieren oder dauerhafte Absetzen des auslösenden Medikaments bei schweren bullösen licheAME unvermeidbar sein. Die topische Therapie umfasst Glukokortikoide hoch- und mittelpotenter Wirkstoffklassen (mit Ausnahme der Gesichtshaut) über einen Zeitraum von mehreren Wochen. Beim Einsatz oraler Glukokortikoide orientiert man sich an 0,5 - 1 mg/kg KG/d Methylprednisolonäquivalent, welches langsam ausschleichend über 4 - 6 Wochen gegeben wird. Bei symptomatischem Mundschleimhautbefall kommen glukokortikoidhaltige und schmerzlindernde Spülungen oder Haftgels zur Anwendung.
8.6.2.2 Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)
DRESS, in der Literatur auch als ‚drug-induced hypersensitivity syndrome‘ bezeichnet, gehört zu den schweren Hautreaktionen. Im Kontext onkologischer Systemtherapien ist DRESS vor allem beschrieben unter Tyrosinkinase-Inhibitoren wie den BRAF-Inhibitoren Vemurafenib [924][925][926][927][928] und seltener Dabrafenib [929] sowie Imatinib [930][931][932][933][934][935], Sorafenib [936][937][938] und den EGFR-Antagonisten Afatinib und Erlotinib [939]. Zudem wurde ein DRESS auch nach den Antikörperen Certolizumab [940] und Tocilizumab [941] beschrieben.
Es zeichnet sich durch ein makulopapulöses, häufig multiformes, generalisiertes Exanthem aus und geht mit Fieber, Lymphadenopathie und Beteiligung viszeraler Organe wie Leber und Niere einher. Die Mehrheit der Fälle beginnt mit einem Exanthem, begleitet von einem Gesichtsödem, welches nach einigen Tagen von einer peripheren Eosinophilie begleitet wird und häufig später mit einem Transaminasenanstieg einhergeht [942]. Die genaue Inzidenz ist nicht bekannt. Vom Beginn der Einnahme bis zum Beginn der Reaktion liegen meist zwei bis 12 Wochen. Ein prolongierter Verlauf mit flare-ups sogar nach Beendigung des auslösenden Medikaments ist häufig und verbunden mit der Reaktivierung verschiedener Herpesviren [942], welche sich in bis zu 75 % der Patient*innen mit DRESS nachweisen lassen [943]. Aufgrund der schnellen Entwicklung und Ausbreitung des Exanthems innerhalb von Stunden und dem targetoiden (multiforme-artigen) Aspekt der individuellen Effloreszenzen, kann ein DRESS zu Beginn einem beginnenden SJS/TEN sehr ähnlich sein. Die für SJS/TEN typische Epidermolyse und erosive Schleimhautbeteiligung bleiben jedoch in der Mehrzahl der Fälle aus. Zusammen mit dem Gesichtsödem, den Organbefunden und den erhöhten Laborparametern ist der Gesamtbefund dann typisch für DRESS. Die Diagnose wird klinisch auf Basis eines Diagnose-Scores für DRESS gestellt [944][945]. Die Mortalität liegt bei etwa 10 % [946].
Die histopathologischen Veränderungen der Hautbiospie sind sehr variabel, nicht spezifisch, jedoch zumeist charakterisiert durch ein oberflächliches perivaskuläres und interstitielles lymphozytäres Infiltrat mit eosinophilen Granulozyten und einem Ödem im Stratum papillare. Eine fokale Vakuolisierung der Junktionszone ist möglich.
Pathogenetisch scheint eine arzneimittelspezifische T-Zell-mediierte Immunantwort zusammen mit einer Reaktivierung von Herpesviren (HHV-6, HHV-7, EBV oder CMV) vorzuliegen.
Ergebnisse von Allergietesten (Epikutantest, Intrakutantest) sind widersprüchlich [926][947][948]. Zu berücksichtigen sind Kreuzreaktivitäten z.B. aufgrund der Sulfonamidgruppe der BRAF-Inhibitoren [949].
Generell ist bei DRESS das dauerhafte Absetzen der auslösenden Therapie erforderlich. Jedoch kann im Einzelfall auch die Behandlung nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung unter symptomatischer Therapie mit topischen und systemischen Glukokortikoiden und engmaschigem Monitoring fortgesetzt werden. Re-Expositionen wurden in mehreren Fällen mit unterschiedlichen Ergebnissen versucht. In einem Fall kam es 12 Stunden nach Re-Exposition mit Imatinib zu erneutem DRESS [930]. In zwei Fällen wurde ohne Probleme auf Dasatinib und Nilotinib umgestellt [933][935]. In einem Fall wurde Imatinib in aufsteigender Dosierung nach Desensibilisierungsprotokoll erneut und ohne Auffälligkeiten gegeben [934]. Sorafenib wurde in drei Fällen dauerhaft beendet [936][937][938]. Afatinib konnte erfolgreich durch Erlotinib ersetzt werden [950]. Ein durch Vemurafenib ausgelöstes DRESS kann sich offensichtlich zurückbilden, obwohl das auslösende Medikament in voller Dosis weitergegeben wird [951]. In einem Fall trat bei Re-Challenge von Vemurafenib hingegen dreimal erneut mit einem DRESS reagiert [952]. Berichtet sind unauffällige Re-Expositionen mit reduzierter Dosis [953]. Wechsel zu Dabrafenib/Trametinib ohne Rezidiv der Arzneimittelreaktion sind beschrieben [926][954][955] ebenso wie Fälle mit sich schnell entwickelndem Rezidiv nach Wechsel auf Dabrafenib [928][956].
8.6.2.3 Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP)
Bei einer AGEP entwickeln Patient*innen überwiegend innerhalb von 48 Stunden nach Arzneimittelgabe ein typisches Exanthem aus stecknadelkopfgroßen Pusteln auf flächigem Erythem, welches sich ausgehend von den großen Flexuren (axillär, inguinal und submammär) innerhalb weniger Stunden auf Extremitäten und Rumpf ausbreitet. Juckreiz und Brennen sind möglich [957]. Eine Schleimhautbeteiligung wird bei 20 % - 25 % der Patient*innen berichtet, ist jedoch zumeist limitiert auf eine Schleimhautregion (vor allem oral) [958]. Als Zeichen der systemischen Entzündung kommt es in der Akutphase zu Fieber, Leukozytose insbesondere Neutrophilie, erhöhten Entzündungswerten im Serum (C-reaktives Protein) und Hypokalzämie [959]. Innere Organe können in knapp einem Fünftel der Fälle mit Lymphadenopathie, hepatozellulärer Dysfunktion und Cholestase aber auch Nephritis oder respiratorischen Störungen mitbetroffen sein. Mit einer Inzidenz von 1 - 5 Fällen auf eine Million Einwohner pro Jahr ist die AGEP selten, die Dunkelziffer dürfte jedoch höher liegen [960][961][957][962][963]. Die EuroSCAR Studiengruppe veröffentlichte einen standardisierten AGEP-Validierungsscore [962]. Der Verlauf der AGEP ist in der Regel mild, selten schwer und in 5 % letal verlaufend [957][964]. Die Hautveränderungen und Symptome sind nach Absetzen des Auslösers spontan innerhalb weniger Tage rückläufig. Beim Abklingen entsteht kurzzeitig eine collerette-artige Schuppung in den Arealen vorheriger Pusteln [957][962].
Zum Ausschluss eines erregerbedingten Geschehens sollten mikrobiologische Pustelabstriche erfolgen. Histopathologisch zeigen sich spongiforme Pusteln, ein Ödem im Stratum papillare und ein oberflächliches Infiltrat aus Neutrophilen und Eosinophilen. Histopathologisch kann die AGEP nicht von einer eruptiven pustulösen Psoriasis abgegrenzt werden.
Die AGEP basiert auf einer T-Zell-bezogenen sterilen neutrophilen Entzündungsantwort (Typ IVd Reaktion). Dabei scheinen CXCL8/IL-8 durch die Rekrutierung von Neutrophilen eine zentrale Rolle zu spielen [965][966][967][968][969].
Die Sensitivität eines Epikutantests nach vollständiger Abheilung nach klinisch-anamnestisch nicht eindeutig zu identifizierenden Arzneimittelauslöser liegt bei ca. 58 %. Bei positivem Ergebnis entwickeln sich im Testareal kleine Pusteln [970][971].
Die weitaus häufigsten Auslöser sind systemische Antiinfektiva, insbesondere Betalaktamantibiotika und Makrolide. Tumortherapien sind sehr selten als Auslöser beschrieben, dabei sind es Einzelfälle verschiedenster Substanzklassen: Chemotherapien (Paclitaxel, Docetaxel, Bleomycin, Carboplatin), Tyrosinkinase-Inhibitoren (Imatinib, Gefitinib, Erlotinib, Vemurafenib, Lapatinib, Sorafenib, Vismodegib), und Antikörper (Rituximab, Cetuximab, Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab und Atezolizumab) [972]. Zum Zeitpunkt des Beginns der AGEP waren in diesen Fällen oft zusätzlich Infektionen, rheumatische muskuloskelettale oder autoimmune Erkrankungen als Triggerfaktoren für die AGEP sowie Ursache für den letalen Verlauf beschrieben (je ein Fall mit Gefitinib und Sorafenib mit tödlichen Verläufen bei stark fortgeschrittenem Krebsleiden und gleichzeitiger Pneumonie und Sepsis). Bevor bei einer AGEP eine medikamentöse Tumortherapie als Auslöser in Betracht gezogen wird, müssen andere wesentlich wahrscheinlichere Ursachen insbesondere Antibiotika ausgeschlossen werden.
Therapeutisch entscheidend ist das Absetzen des auslösenden Agens. Die Erkrankung verläuft dann selbstlimitierend unterstützt durch eine symptomatische Therapie mit Antipyretika und topischen Desinfektiva in der Akutphase sowie rehydrierenden Externa im Stadium der Desquamation. Es gibt keine Evidenz für die Gabe systemischer Glukokortikoide [962][963]. Ob eine auslösende Tumortherapie nach Abheilung der Symptome wiedergegeben werden kann, ist abhängig vom Verlauf, der medizinischen Notwendigkeit und dem Vorhandensein von Alternativen.
8.6.2.4 Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermale Nekrolyse (TEN)
Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) (zusammengefasst als „Epidermale Nekrolyse“ (EN)) sind sehr seltene schwere Haut- und Schleimhautreaktionen, die sich in ihrem Schweregrad unterscheiden, nicht aber in ihrer Ätiologie [973]. Die Inzidenz für EN liegt bei circa ein Fall pro eine Million Einwohner*innen pro Jahr, die Letalität für SJS bei 13 %, für SJS/TEN-Übergangsform bei 43 % und für TEN sogar bei 49 % [974]. Nach einer infektähnlichen Prodromalphase entwickeln sich schnell konfluierende und generalisierende, schmerzhafte oder brennende, erythematöse, kokarden-ähnliche Maculae in symmetrischer Verteilung mit nachfolgender Epidermolyse, wobei dann ein positives Nikolski-Zeichen (Ablösung der Haut auf Schiebedruck) auszulösen ist. Eine deutliche erosive Schleimhautbeteiligung tritt in über 90 % der Fälle auf. Der Progress der Hautreaktion stagniert in der Regel nach etwa acht Tagen und die Reepithelisierung ist nach circa zwei bis drei Wochen weitgehend abgeschlossen.
Histologisch finden sich neben einer vakuolären Degeneration der epidermo-dermalen Junktionszone zahlreiche Keratinozytennekrosen [975][976]. Im Verlauf, kommt es zur flächenhaften Epidermisnekrose mit subepidermaler Ablösung. Der korbgeflechtartige Aufbau des Stratum corneum bleibt erhalten. In der oberflächlichen Dermis zeigt sich ein spärliches bis moderates lymphozytäres Infiltrat.
Pathogenetisch wird angenommen, dass die Keratinozytennekrosen das Ergebnis eines apoptotischen Prozesses sind, der durch eine von CD8+-T-Zellen und natürlichen Killerzellen vermittelte, zytotoxische Reaktion induziert wird. Diese wird verstärkt durch die Freisetzung von Zytokinen, in erster Linie durch das zytolytische Protein Granulysin [977][978].
Dreiviertel der Fälle sind auf Medikamente zurückzuführen, die erstmalig verabreicht wurden, im Kontext medikamentöser Tumortherapien sind das Einzelfälle unter Immuncheckpoint-Inhibitoren und zu Afatinib, Erlotinib, Cetuximab, Panitumumab, Vandetanib, Gefitinib, Sorafenib und Sunitinib, Bortezomib und Adalimumab. EN wurden auch bei Kombination aus EGFR-Inhibitor, Radiotherapie und Chemotherapeutika ausgelöst, ohne dass eine sichere Zuordnung erfolgte.
Die Reaktion setzt typischerweise vier Tage bis vier Wochen (seltener bis acht Wochen) nach Einnahmebeginn ein [958][979][964][980]. In einer Analyse von insgesamt 4.150 Fallmeldungen am Dokumentationszentrum schwerer Hautreaktionen (dZh) in Freiburg i.Br. konnten im Zeitraum von 16 Jahren vier Fälle von EN identifiziert werden (zwei Fälle durch Vemurafenib und je ein Fall durch Afatinib und Pembrolizumab) [886].
Die Minor-Variante, das Erythema exsudativum multiforme (EEM) wird meist nicht durch Medikamente, sondern durch Infekte (v.a. Herpes simplex-Virus und Mycoplasma pneumoniae) ausgelöst, d.h. sie stellen eher infektassoziierte Exantheme oder aber multiforme-artige Arzneimittelexantheme dar.
Es existieren keine standardisierten Testverfahren. Unterstützung bei der Diagnostik und Therapie dieser potenziell lebensbedrohlichen Krankheitsentitäten kann vom Dokumentationszentrum schwerer Hautreaktionen (dZh) an der Universitätsklinik für Dermatologie Freiburg eingeholt werden.
Das auslösende Agens ist in jedem Fall abzusetzen. Eine Re-Exposition kann tödlich verlaufen und ist zu vermeiden. Für die systemische Therapie der schwerer verlaufenden SJS/TEN-Erkrankungen besteht weiterhin Unklarheit. Aufgrund fehlender hochqualitativer Therapiestudien und teilweise widersprüchlicher Ergebnisse können aktuell keine eindeutigen Empfehlungen für eine immunmodulierende Therapie gegeben werden. Einem raschen immunsuppressiven Effekt steht prinzipiell ein erhöhtes Infektionsrisiko gegenüber. Vor allem für den kurzzeitigen Einsatz von Ciclosporin mehren sich Hinweise, dass dieses das Fortschreiten der Hautablösung stoppen und die Letalität von SJS/TEN senken kann [981].
8.6.2.5 Toxische Erytheme unter Chemotherapie (TEC)
Toxische Erytheme unter Chemotherapie (TEC) umfassen nichtallergische Exantheme, die in zeitlichem Zusammenhang mit der Gabe verschiedener Chemotherapeutika auftreten können [982][983]. Klinisch zeigen sich erythematöse Maculae, Papeln oder Plaques mit Ödembildung vorrangig an mechanisch belasteten Arealen wie Händen und Füßen (Hand-Fuß-Syndrom) sowie Intertrigines [982][984]. Die Hauterscheinungen gehen charakteristischerweise mit Dysästhesien, Pruritus oder Schmerzen einher. In ausgeprägten Fällen wurde auch Blasenbildung / Epidermolyse beobachtet [985]. Die Hautläsionen sind im Intervall zwischen den Chemotherapiezyklen oftmals selbstlimitierend und heilen unter Abschuppung mit residualen postinflammatorischen Hyperpigmentierungen ab [982][986].
TEC manifestieren sich klinisch innerhalb weniger Tage bis circa drei Wochen nach Gabe von Chemotherapeutika. In der Literatur häufiger beschrieben sind TEC im Zusammenhang mit der Gabe von Pyrimidinanaloga (Cytarabin, 5-Fluorouracil, Capecitabin), Anthracyclinen (Doxorubicin), Taxanen (Docetaxel, Paclitaxel) und Methotrexat [982][986][987][988][989].
Eine Diagnose wird aufgrund der Klinik und des zeitlichen Auftretens nach Applikation eines Chemotherapeutikums gestellt [982]. Zur Bestätigung kann eine Hautbiospie zur histologischen Untersuchung entnommen werden, in der sich eine vakuoläre Degeneration der basalen Epidermis mit atypischen und apoptotischen Keratinozyten, Mitosen, sowie dermalem Ödem zeigen kann. Vereinzelt wird auch das Auftreten einer ekkrinen squamösen Syringometaplasie als reaktive Proliferation duktaler Schweißdrüsenzellen beschrieben [990].
TEC entstehen vermutlich durch toxische Wirkung von Chemotherapeutika auf Epidermis und Akrosyringien, einhergehend mit der Freisetzung von Granulysin und anderer zytotoxischer Substanzen durch natürliche Killerzellen [982][991].
Die Therapie ist in der Regel symptomatisch und umfasst Emollientien sowie topische Glukokortikoide. Als weitere Behandlungsmöglichkeiten werden die Gabe von Celecoxib, Pyridoxin und Pentoxifyllin beschrieben. Vermeidung mechanischer Belastung und Kühlung ist sinnvoll. Der Einsatz oraler Glukokortikoide oder IVIG ist in schweren Fällen beschrieben [982][992].
Die TEC kann bei erneuter Gabe des auslösenden Medikaments erneut, gegebenenfalls in stärkerer Intensität, auftreten. Daher ist im Vorfeld eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung besonders wichtig.
8.6.2.6 Symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema (SDRIFE; ehemals: Baboon syndrome)
Ursprünglich wurde das Krankheitsbild als „Baboon (=Pavian)-Syndrom“ als am Gesäß lokalisierte fixe Arzneimittelreaktion beschrieben [993][994], mit „Symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema (SDRIFE)“ erfolgte die nicht-stigmatisierende Umbenennung der Arzneimittelreaktion mit glutealer und flexuraler Betonung. Männer scheinen häufiger als Frauen betroffen zu sein [899].
Das klinische Bild des SDRIFE in Form einer ausgedehnten (sub)akuten Dermatitis mit oft tiefroten flächigen Erythemen oder Plaques des Gesäßes, der Genitalien, Leisten- und Axillarregion in zeitlichem Zusammenhang mit der Tumortherapie ist wegweisend für die Diagnose. Klinisch ähnlich jedoch abzugrenzen sind die toxischen Erytheme unter Chemotherapie (TEC, „toxic erythema of chemotherapy“, s.o.) [994]. Vereinzelt wird das SDRIFE auch als eine extreme intertriginöse Variante einer unilokulären fixen Arzneimittelreaktion (FDE, s.u.) mit deren Maximalvariante einer generalisierten, unter Umständen multilokulären, bullösen fixen Arzneimittelreaktion (GBFDE; s.u.) gesehen [995]. Mittels positivem Epikutantest kann der Kausalitätsnachweis erbracht werden [899]. Die Histologie ist unspezifisch und variabel. In der Regel findet sich ein superfizielles perivaskuläres Infiltrat mononukleärer Zellen.
Typische Auslöser sind Hydroxyurea, jodhaltige Kontrastmittel, Chemotherapeutika und monoklonale Antikörper wie z.B. Infliximab [996][997][998]. Ebenfalls beschrieben ist SDRIFE auf den EGFR-Antagonisten Gefitinib [901].
Pathophysiologisch besteht Evidenz für eine CD4-T-Zell- und Makrophagen-Infiltration sowie erhöhte Expression von CD26P-Selectin in Endothelien und Keratinozyten, was Th1-Helferzellen an den Ort der Inflammation rekrutiert (Typ IVa). Es wird aber auch eine Typ IVc-Reaktion mit CD4- und zytotoxischen CD8-T-Zellen diskutiert [999].
Die Therapie umfasst, neben dem Absetzen des auslösenden Tumortherapeutikums, symptomatisch die topische und ggf. in schweren Fällen systemische Anwendung von Glukokortikoiden.
8.6.2.7 Fixe Arzneimittelreaktion (FDE)/generalisierte bullöse fixe Arzneimittelreaktion (GBFDE)
Die fixe Arzneimittelreaktion (FDE) ist dadurch gekennzeichnet, dass wiederholte Expositionen mit einem bestimmten Arzneimittel zu umschriebenen entzündlichen Veränderungen an der jeweils gleichen Stelle der Haut und hautnahen Schleimhäuten führt [995]. Die typische Morphologie der FDE ist ein einzelner, gut abgrenzbarer erythematöser bis violetter, runder bis ovaler Fleck mit einem düsteren Zentrum. Die generalisierte bullöse fixe Arzneimittelreaktion (GBFDE) ist definiert durch typische FDE-Läsionen sowie bisweilen Blasen und Erosionen, die mindestens 10 % der Körperoberfläche und mindestens drei von sechs verschiedenen Körperarealen betreffen (insbesondere Kopf und Hals, vorderer Rumpf, Rücken, obere Extremitäten, untere Extremitäten und Genitalien). Differenzialdiagnostisch ist die GBFDE in erster Linie von dem Stevens-Johnson-Syndrom (SJS; s.o.) und der toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN; s.o.) abzugrenzen.
Aktuell zu den häufigsten Auslösern gehören Analgetika (nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) und Paracetamol) und Antibiotika (führend Cotrimoxazol) [1000]. Es finden sich drei Fallberichte mit FDE (n = 2) bzw. (G)BFDE (n = 1) nach Anwendung der Chemotherapeutika Paclitaxel [902][903] und Capecitabin [904] beschrieben.
Die Diagnose der FDE kann oft aufgrund des klinischen Bildes und der Anamnese eines Rezidivs nach wiederholter Arzneimittelexposition gestellt werden [995][1000]. Neben dem Epikutantest, vorzugsweise in loco (Epikutantest im zuvor betroffenen Hautareal), ist der Goldstandard für den Kausalitätsnachweis der Provokationstest mit dem verdächtigen Arzneimittel.
Die Therapie umfasst allgemein unterstützende Maßnahmen, topische und/oder systemische Glukokortikoide wie ggf. auch orale Antihistaminika und seit kurzem auch Ciclosporin [995][1000]. Die wichtigste Therapie besteht jedoch darin, das auslösende Arzneimittel abzusetzen und zukünftig zu vermeiden.
8.6.2.8 Medikamenteninduzierte Photodermatitis
Ultraviolette (UV) Reaktivierungsreaktionen in der Haut werden primär nach Verabreichung von Chemotherapeutika, Immuncheckpoint-Inhibitoren und zielgerichteten Therapien, aber auch Antibiotika und anderen Medikamenten beobachtet [1001][1002][1003]. Sie führen vielfach zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität betroffener Patient*innen.
Bei der Medikamenten-induzierten Photodermatitis lassen sich phototoxische von photoallergischen Reaktionsmustern abgrenzen [1004][1003].
Phototoxische Reaktionen sind im Allgemeinen deutlich häufiger als photoallergische Reaktionen und sind von der kumulativen Medikamenten- und UV-Dosis abhängig, ab der eine individuelle Reaktionsschwelle überschritten wird [1005]. Pathophysiologisch wird eine akute Entzündung über die Freisetzung freier Radikale und reaktiver Sauerstoffspezies induziert, die an UV-exponierten Hautarealen innerhalb von 12 - 24 Stunden (früh) bzw. 24 - 120 Stunden (spät) zu erythematösen Hauterscheinungen führt. Die Reaktion imponiert vielfach klinisch wie eine Dermatitis solaris und geht mit Brennen und Juckreiz, sowie in ausgeprägten Fällen mit Blasenbildung und Ödemen einher [1001]. Histologisch finden sich Dyskeratosen mit Keratinozytennekrosen und dermale Ödeme. Die Rückbildung phototoxischer Reaktionen nach UV-Karenz erfolgt über mehrere Tage und heilt teils unter Hinterlassung postinflammatorischer Hyperpigmentierungen und Teleangiektasien ab [1006][1001].
Im Gegensatz dazu basieren photoallergische Reaktionen auf durch UV induzierte Strukturveränderungen eines Arzneimittels, wodurch dieses zum Photoallergen wird. Das klinische Bild zeigt immunologisch eine T-Zell-vermittelte Reaktion, die dosisunabhängig auftreten kann [1001][1003]. Es werden ekzematöse Hautveränderungen in UV-exponierten Arealen beobachtet, die im Gegensatz zu phototoxischen Reaktionen nicht streng auf den Ort der UV-Einwirkung begrenzt sind und mit starkem Juckreiz einhergehen. Das Auftreten der Effloreszenzen erfolgt zudem verzögert mit Befundprogredienz innerhalb von 24 - 48 Stunden (Crescendo-Muster) und anschließender Rückbildung der Symptome innerhalb weniger Tage [1001][914].
Antineoplastische Medikamente stellen mit 12 % eine der fünf häufigsten Medikamentenklassen dar, die mit einer erhöhten Photosensitivität in Verbindung gebracht werden. Als Auslöser beschrieben sind in der Literatur unter anderem Chemotherapeutika (Alkylanzien, Anti-Metabolite, Taxane, Antrazykline), Topoisomerase-Inhibitoren sowie monoklonale Antikörper und Kinase-Inhibitoren (insbesondere der BRAF-Inhibitor Vemurafenib) [1001][1003].
Diagnostisch entscheidend ist eine detaillierte Anamnese sowie gegebenenfalls die Bestimmung der minimalen Erythemdosis (MED) als ein Maß für die Toleranzschwelle der Haut gegenüber UVA- und UVB-Strahlung vor und nach Beendigung/Pausierung der Behandlung, Photoepikutan-Testung und bioptische Sicherung [1001]. Zudem ist die Identifikation und Berücksichtigung von Co-Medikation mit potenziell phototoxischem bzw. photosensibilisierendem Potential klinisch herausfordernd und zu berücksichtigen.
Eine Therapie besteht aus Meidung auslösender Faktoren (Dosisreduktion/Pause/Beendigung Medikament und Meidung/Schutz UV-Exposition). Weiterhin kommen symptomatisch kühlende Emollientien zum Einsatz, sowie topische und interne Glukokortikoide, nicht-steroidale Antirheumatika (NSARs) und Antihistaminika [1007][1004].
8.6.2.9 Psoriasiforme Dermatitis
Psoriasiforme Dermatitiden sind unter Therapie mit PD1/PD-L1-Inhibitoren kasuistisch beschrieben [1008][1009][1010][1011] und treten entweder de novo oder als Reaktivierung einer vorbestehenden Psoriasis auf. Das klinische Erscheinungsbild entspricht der Psoriasis und die Diagnosestellung gelingt meist klinisch. Die psoriatischen Hauterscheinungen manifestieren sich vielfach später als andere durch Immuncheckpoint-Inhibitoren auftretende Hauttoxizitäten, nämlich frühestens 12 Wochen nach Initiierung einer ICI-Therapie [905].
Die Therapie erfolgt ähnlich der klassischen Plaque-Psoriasis mit topischen Glukokortikoiden und/oder Vitamin D-Analoga [1012]. Die Tumortherapie kann in der Regel weitergeführt werden. In therapieresistenten Fällen stehen MTX, Acitretin, Apremilast oder Biologika zur Verfügung [906][905][1012]. Eine UV-Therapie (Schmalspektrum UV-B) kann hilfreich sein; der Nutzen ist aber vor dem Hintergrund einer möglichen photoinduzierten Karzinogenese abzuwägen [1012].
8.6.2.10 Flagellanten-Dermatitis
Die Flagellanten-Dermatitis ist ein seltenes Erkrankungsbild der Haut, das durch pruriginöse, meist linear angeordnete Papeln mit nachfolgender Tendenz zu postinflammatorischer Hyperpigmentierung charakterisiert ist [907][1013]. Das Auftreten wurde nach Gabe von Bleomycin beobachtet [908][909], aber in Einzelfällen auch im Zusammenhang mit der Verabreichung von Docetaxel, Doxorubicin [910][911], Trastuzumab [912], Bendamustin [913] und Cisplatin [1014]. Die Diagnose erfolgt klinisch; Gewebebiopsien zur Diagnosesicherung sind meist verzichtbar [1015].
Ursächlich werden eine lokalisierte Akkumulation und Toxizität der Substanzen in der Haut angenommen. Die Bleomycin-assoziierte Toxizität zeigt sich vorwiegend an Lunge und Haut, da in diesen Geweben die Konzentration der humanen Bleomycin-Hydrolase, welches Bleomycin inaktiviert, besonders niedrig ist [907][1013].
Therapeutisch werden topische oder systemische Glukokortikoiden sowie Antihistaminika eingesetzt.Über die Möglichkeit langanhaltender postinflammatorischer Hyperpigmentierungen ist aufzuklären. Über das Absetzen des auslösenden Chemotherapeutikums ist nach entsprechender Nutzen-Risiko-Abwägung zu entscheiden [907].
Evidenztabellen
Arrieta, O. 2015
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Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Arrieta, O. 2015 Lung Cancer |
Monocenter, randomized, open-label study 2 arms N=107 Instituto Nacional de Cancerología, Mexico 07/2011 - 12/2013 |
NSCLC (6.7% in intervention vs. 11.1% in control stage IIIB; 93.3% vs. 88.9% stage IV) Mean age (SD): 56.6 (14) vs. 57.5 (14) years 73.3% vs. 73.3% female Oral afatinib 40mg/d Afatinib-reduce to 30mg/d for treatment-related grade 3 or selected prolonged grade 2 AEs (according to CTCAE v4.0) |
N=53 Pre-emptive tetracycline hydrochloride 250mg capsules every 12h for 4 weeks + dermatolog. recommendations (brief baths with lukewarm water, use sunscreen application >30 SPF every 4h in sun exposure areas [face, neck, hands, feet], wear dark clothes, use emollient creams, hypoallergenic soap, fingernail care) |
N=54 Dermatological recommendations |
Primary Endpoint: Incidence of toxicity of afatinib (assessment by blinded dermatologist at week 0, 2 and 4; graded by CTCAE v4.0) Secondary Endpoint: Dose reduction of afatinib AE of intervention Antitumor efficacy
|
Most common acute skin toxicities in all patients: Rash (65.6%), pruritus (42.2%), mucositis (41.1%), paronychia (33.3%), curly hair (25.6%), skin fissures (24.4%), folliculitis (24.4%), and trichomegaly (22.2%) Rash incidence: 20 (45.5%) vs. 34 (75.5%) (RR 0.4 [95% CI 0.17–0.99] p=0.046) Average range of all rash grades (Mann-Whitney U test): 38.2 (rank sum of 1719) vs. 52.9 (rank sum of 2380), p=0.005 Paronychia-Frequency: 28.9% vs. 44.4% (p=0.126) Folliculitis-Frequency: 20% vs. 28.9% (p=0.468) No differ. in other skin toxicities |
Doses reductions: 58% required afatinib dose reduction due to grade 3 or 4 AEs No differences between both arms (53.4% vs. 46.6%, p=0.378) AE of intervention: No patients developed AE (such as allergy) to tetracycline Antitumor efficacy: Overall response rate: 43.2% vs. 56.8% (p=0.298) Median follow up time: 10.7 vs. 10.9 months Median progression free survival time: 8.1 (1.7-14.3) vs. 12.3 (7.1-17.5) months (p=0.41) Overall survival: 62.1% vs. 46.2%, p=0.922)
8 vs. 9 lost to follow-up (3 vs. 5 died, 5 vs. 4 did not completed dermatological evaluation) |
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2b/1+ No placebo-controlled Per-Protokol-Analyses “Pre-emptive tetracycline was well tolerated and reduced the rash incidence and severity associated with afatinib in more than 60%.” |
Jatoi, A. 2008
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Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Jatoi, A. 2008 Cancer
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Monocenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled study 2 arms N=65 02/2005 - 07/2005
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Cancer Median age 71 (40-84) in intervention vs. 63 (49-84) in control 38% female EGFRI
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N=31 Tetracycline (500 mg) orally twice a day for 28 days
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N=30 Identical placebo at the same frequency for 28 days
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Primary Endpoint: Incidence of rash (patient- reported questionnaire and physician-reported as per the NCI-CTC V3) Secondary Endpoint: Incidence of rash severity Changes in QOL scores from baseline (with SKINDEX-16 questionnaire) Incidence of AE |
Patient-reported: By week 4: 15 (68%) vs. 20 (80%) (p=0.35) By week 8: 14 (70%) vs. 15 (94%) (p=0.07) Physician-reported: By week 4: 16 (70%) vs. 22 (76%) (p=0.61) By week 8: 13 (87%) vs. 16 (84%) (p=0.84)
|
Patient-reported rash severity (grade 2 or > 50% surface area): By week 4: 0 vs. 1 (4%) (p=0.45) By week 8: 0 vs. 3 (19%) (p=0.04) Physician-reported rash severity (grade 2 or > 50% surface area): By week 4: 4 (17%) vs. 16 (55%) (p=0.009) By week 8: 4 (27%) vs. 9 (47%) (p=0.3) Changes in QOL (higher median percentage is more favorable): no uniform, statistically significant differences across the study arms with exceptions: Skin itching: median percentage of baseline at week 4: 83% vs. 50% (p=0.005) Skin burning/stinging, skin irritation, being bothered by persistence/ recurrence of skin condition favored the tetracycline arm Annoying about own skin: median percentage of baseline at week 8: 67% vs. 100% (p=0.04) Incidence of AE: no statistically significant differences 15 vs. 12 patients completed study per protocol and provided all 8 weeks of booklet information Median time on study: 28 (3-82) days vs. 27 (4-48) days (p=0.18) |
Conducted within the North Central Cancer Treatment Group
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1b/1+ Small sample size High drop-out rate No specific cancer and EGFRI information
“…tetracycline did not appear to decrease the incidence of rash compared with placebo.” “…prescribing this antibiotic to prevent an EGFR inhibitor-induced rash cannot be clinically recommended based on these data.”
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Jatoi, A. 2011
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Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Jatoi, A. North Central Cancer Treatment Group 2011 Supportive Care in Cancer
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Monocenter, randomized, double- blinded, placebo-controlled study 2 arms N=65 07/2007 - 02/2008 |
Cancer Median age 67 (39-82) in Intervention, 61 (43-84) in control Male: 23 (70%) in intervention vs. 18 (56%) in control EGFRI
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N=33 EGFRI-Treatment Tetracycline (500 mg) orally twice a day for 28 days
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N=32 EGFRI-Treatment Identical-appearing Placebo (500 mg) orally twice a day for 28 days
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Primary Endpoint: Incidence of grade 2 rash or worse (symptomatic rash that involves >50% of the surface area); assessed rash severity by means of the physician NCI-CTC,V 3 and a patient-reported questionnaire Secondary Endpoint: Overall rash Incidence Changes in quality of life as per the patient-completed SKINDEX-16 questionnaire and a series of Linear Analogue Self Assessment (LASA) scales Incidence of adverse events (as per CTC V 3 and patient-reported) |
Healthcare-provider-reported: 17 (52%) vs. 14 (44%) (p=0.62) after 4 weeks and 26 (79%) vs. 22 (69%) (p=0,41) after 8 weeks Patient-reported: 6 (18%) vs. 8 (25%) (p=0.56) after 4 weeks and 16 (48%) vs. 14 (44%) (p=0,81) after 8 weeks
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Overall rash incidence: Healthcare-provider-reported: 27 (82%) vs. 24 (75%) (p=0.56) after 4 weeks and 32 (97%) vs. 30 (94%) (p=0,61) after 8 weeks Patient-reported: 30 (91%) vs. 26 (81%) (p=0.30) after 4 weeks and 32 (97%) vs. 28 (88%) (p=0,20) after 8 weeks 3 patients in intervention arm and 2 on the control arm stopped EGFRI during the study intervention because of rash development (except one who was assigned to intervention arm) Changes in the quality of life: no observed differences over the 8-week study period Incidence of adverse events: no statistically significant differences Median time on study: 29 (4-44) days vs. 29 (4-45) days (p=0.94)
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Conducted within the North Central Cancer Treatment Group
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1b/1+ Small sample size No specific cancer and EGFRI information
„..did not find that tetracycline lessened rash incidence or severity in patients who were taking EGFR inhibitors.“ “…possibility of superinfection might perhaps account for the divergent results observed in the current trial as compared to others.”
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Scope, A. 2007
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Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Scope, A. 2007 Journal of Clinical Oncology
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Monocenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled study 2 arms N=48 USA 10/2005 – 07/2006
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Colorectal Cancer Stage IV ≥ 18 years, mean age 60 (39-83; SD: 11) 32 (67%) male No significant differences between the 2 arms in age, sex, skin type, history of acne or rosacea, and concomitant CTX Cetuximab treatment with or without additional CTX
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N=24 Minocycline 100 mg/d orally Open-label tazarotene 0.05% cream application to one side of the face (N=12 left, N=12 right) twice a day Treatment started at same time as initiation of cetuximab therapy; continued for 8 weeks
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N=24 Oral Placebo once a day Open-label tazarotene 0.05% cream application to one side of the face (N=12 left, N=12 right) twice a day Treatment started at same time as initiation of cetuximab therapy; continued for 8 weeks
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Primary Endpoint: Difference in total face lesion counts at week 8 Secondary Endpoint: Differences in total face lesion counts at weeks 1-4 Effect of topical tazarotene via difference in lesion count between treated and observed sides of the face
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Total face lesion counts at week 8: Mean: 60.2 (SD: 61.0) vs. 58.5 (SD: 41.0) p=0.219
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Total face lesion counts at weeks 1-4: Mean Week 1: 17.1 (SD:20.9) vs. 47.9 (SD:55.4) Mean Week 2: 34.3 (SD:35.6) vs. 132.5 (SD:108.5) Mean Week 4: 61 (SD:76.2) vs. 110.2 (SD:72.8) 4 (20%) vs. 8 (42%) had moderate to severe facial rash at week 4 (p=0.13) At week 4 no statistical difference in the frequency of skin dryness and nail and mucosal toxicities Effect of tazarotene: 14 (32.6%) discontinued prematurely as a result of local irritation; 3 (7%) stopping after 1 month (subjective lack of efficacy compared to control); 21 (60%) (9 from Minocycline, 12 from Placebo) compliant at week 8; At week 4 (N=39) 34 (87%) no difference in rash severity; in 4 (10%) rash assessed as more severe on tazarotene side of face In 4 (8,3%) of placebo group, cetuximab treatment was interrupted because of grade 3 dermatologic AE 6 vs. 7 excluded from analysis (mostly because POD) |
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2b/1- Small sample size High drop-out rate Tazarotene treatment without placebo control “Prophylaxis with oral minocycline may be useful in decreasing the severity of the acneiform rash during the first month of cetuximab treatment.” “…similarity of the rash across agents suggests that our results are generalizable to other EGFRIs.” “Topical tazarotene is not recommended for management of cetuximab-related rash.”
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Deplanque_2016
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
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Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Deplanque
2016
J Am Acad Dermatol
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open-label, randomized, prospective, phase II trial
23 centre
n = 147
France
11/2007 – 01/2009
|
locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer
Doxycycline arm Gender, n (%) Male: 48 (66) Female: 25 (34) Age, y Mean (SD): 64y (11)
Control arm
Gender, n (%) Male: 50 (68) Female: 24 (32) Age, y Mean (SD): 64y (11) |
n = 73
doxycycline arm: 4 months erlotinib 150 mg/d per os + +doxycycline 100 mg/d |
n = 74
control arm:
4 months erlotinib alone 150 mg/d per os |
primary endpoint: incidence of folliculitis of any grade during the first 4 months of treatment.
secondary endpoints: severity, time to onset, and duration of folliculitis; the incidence of other skin lesions; erlotinib or doxycycline dose reduction or interruption, and compliance; the antitumor efficacy of erlotinib treatment; QoL scores; and adverse events (AEs).
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Patients with at least 1 onset of folliculitis, n (%): 52 (71) vs. 59 (81), p = 0.18
|
Time between first dose of erlotinib and onset of folliculitis, d, median (95% CI): 14 (13-22) vs. 13 (8-16), p = 0.14 Duration of folliculitis, d, mean (SD): 60 (36) vs. 61 (34) Patients with other skin lesion, n (%): 29 (40) vs. 31 (43), p = 0.003 Patients with xerosis, n (%)y: 27 (3) vs. 30 (41), p = 0.002 Patients with paronychia, n (%): 5 (7) vs. 6 (8), p = 0.55
mean relative dose intensity (SD): 89.9% (615.5) vs. 83.9% (621.0)
After 12 months follow-up
median PFS: 63 days (95% CI 56-107) vs. 70 days (95% CI 56-107), P = 0.74
median OS: 227 days (95% CI 153-282) vs. 251 days (95% CI 152-336), P = 0.67
|
Supported by Roche |
2 no blinding
"Doxycycline did not reduce the incidence of erlotinib-induced folliculitis, but significantly reduced its severity." |
Yamada_2015
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Yamada
2015
Anitcancer Research |
retrospective chart review
Single centre
N = 38
Japan
07/2010 – 05/2015 |
metastatic colorectal cancer patients who underwent cancer chemotherapy containing panitumumab
Reactive group
Age (minimum–maximum): 62.4(41-85) Gender (male/female): 9/4
1 Treatment regimens Panitumumab alone: 8 Panitumumab + mFOLFOX6: 3 Panitumumab + FOLFIRI: 1 Panitumumab + CPT-11: 1
Pre-emptive group Age (minimum–maximum): 62.5(35-87)
Gender (male/female): 16/9
Treatment regimens Panitumumab alone: 4 Panitumumab + mFOLFOX6: 16 Panitumumab + FOLFIRI : 4 Panitumumab + CPT-11: 1
|
oral minocycline (100 mg once a day) combined with the standard skin care using skin moisturizer for prevention
reactive topical steroid (pre-emptive group) |
remedy (reactive group) |
acneiform rash and other adverse reactions associated with panitumumab
Relative dose intensity (RDI)
tumor response
|
Reactive group vs. Pre-emptive group
Grade 0: 1 (7.7%) vs. 2 (8.0%), p = 1.00 Grade 1: 1 (7.8%) vs. 12 (48.2%), p = 0.02 Grade 2: 9 (69.2%) vs. 8 (32.0%), p = 0.06 Grade 3: 2 (15.4%) vs. 3 (12.0%), p = 1.00 Grade≥2: 11 (84.6%) vs. 11 (44.0%), p = 0.04
reactive group Median course of onset of grade ≥2 symptom: 3rd course (HR=0.33; 95% CI=0.12-0.90, p=0.029)
pre-emptive group data not determined
Hypomagnesemia Grade≥2: 2 (15.4%) vs. 4 (16.0%), p = 1.00 Oral mucositis Grade≥2: 3 (23.%1) vs. 9 (36.0%), p = 0.49 Diarrhea Grade≥2: 2 (15.4%) vs. 5 (20.0%), p = 1.00 Dry skin Grade≥2: 4 (30.8%) vs. 15 (60.0%), p = 0.17 Pruritus Grade≥2: 2 (15.4%) vs. 7 (28.0%), p = 0.46 Paronychia Grade≥2: 3 (23.1%) vs. 10 (40.0%), p = 0.47
Reactive group (N=13) vs. Pre-emptive group (N=25)
Response rate: 1 (7.7) vs. 9 (36.0), p =0.12 Disease control: rate 8 (61.5) vs. 18 (72.0), p = 0.71
Relative dose intensity (RDI): 86.9% versus 83.5%, p=0.48
pre-emptive group vs. reactive group: Time to treatment failure: 149.7 days versus 110.2 days, HR, 0.58; 95% CI=0.26-1.28, p=0.18 |
The Authors declare that no conflict of interest |
3 no randomisation
"Prophylactic oral minocycline combined with skin care reduced panitumumab-induced acneiform rash without a significant influence on tumor response." |
Amitay_Laish_2020
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Amitay-Laish
2020
Dermatology |
single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled
3 arms
n = 92
Israel
12/2011 – 01/2017 |
Chloramphenicol 3% + prednisolone 0.5% (n = 21) vs. Chloramphenicol 3% (n = 23) vs. Aqua cream (n = 25)
Gender male, n (%): 14 (67) vs. 12 (52) vs. 17 (68)
Median age (min.–max.), years: 66 (40–90) vs. 62 (42–92) vs. 71 (41–87)
Primary tumor type, n (%): Head/neck squamous cell carcinoma: 2 (10) vs. 4 (17) vs. 6 (24) Colon: 12 (57) vs. 14 (61) vs. 8 (32) Lung: 7 (33) vs. 5 (22) vs. 11 (44)
Type of epidermal growth factor receptor inhibitor used, n (%) Cetuximab: 12 (57) vs. 17 (74) vs. 14 (56) Panitumumab: 2 (9.5) vs. 1 (4) vs. 0 Erlotinib: 5 (24) vs. 5 (22) vs. 8 (32) Gefitinib: 2 (9.5) vs. 0 vs. 3 (12) |
Chloramphenicol 3% + prednisolone 0.5% (n = 31)
or
Chloramphenicol 3% (n = 30) |
Aqua cream (n = 31) |
Primary endpoint: incidence of ≥grade 3 rash on days 14 and 30
Subanalysis: fraction of patients with ≥10 facial papulopustular lesions |
Day 14 Chloramphenicol 3% +prednisolone 0.5% (n=21) vs. Chloramphenicol 3% (n=23) vs. Aqua cream (n=25) n severity by NOL*, n (%) 3/21 (14) vs. 9/23 (39) vs. 12/25 (48) severity by CTCAE, n (%) 0 vs. 1/23 (5) vs. 5/25 (20)
Day 30 Chloramphenicol 3% +prednisolone 0.5% (n=17) vs. Chloramphenicol 3% (n=19) vs. Aqua cream (n=21) n severity by NOL, n (%) 1/17 (6) vs. 3/19 (16) vs. 9/21 (43) severity by CTCAE, n (%) 0 vs. 1/19 (5) vs. 1/21 (5)
Number of papulopustular lesions during the 1st month
D14 Chloramphenicol 3% + prednisolone 0.5%: 21 Chloramphenicol 3%: 23 Aqua cream: 25
D30 Chloramphenicol 3% + prednisolone 0.5%: 17 Chloramphenicol 3%: 19 Aqua cream: 21
*NOL, number of lesions |
Grant from Merk. |
2 lack of stratification: "Prophylactic topical CHL-PRED was efficacious when compared to AQUA, in the treatment of EGFRI-induced facial papulopustular rash." |
Hofheinz_2018
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Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Hofheinz
2018
Annals of Oncology |
double-blind, vehicle-controlled, randomized phase II trial
16 centers
N = 127 pts
Belgium Slovenia Germany
06/2011 – 05/2015
|
first-line cetuximab + FOLFIRI
Vitamin K1 n = 60
Gender, male; n (%): 42 (70.0)
Age, years, median (range): 63 (44–83)
Vehicle n = 66
Gender, male; n (%): 44 (66.7)
Age, years, median (range): 63 (24–84) |
arm A (experimental group):
doxycycline 100 mg b.i.d + vitamin K 0.1% cream (Reconval K1TM) 2x/d on the face, chest, and back for a total of 8 wks |
doxycycline plus the respective vehicle (i.e. ReconvalTM) |
primary end point: incidence of grade ≥ 2 skin rash
secondary end points: skin rash (WoMo), quality of life, efficacy, and compliance
|
acne-like skin rash grades 2–4: 86/126 pts (68.3%)
vehicle group vs. vitamin K group: 42 (63.6%) vs. 44 (73.3%), P = 0.28
OR 1.57 (95% CI: 0.70–3.54 |
WoMo score
Vehicle: 18.0 (SD 13.05) vitamin K: 18.0 (SD 13.37)
Tumor remissions
vehicle group: 31 (47.0%) vitamin K group: 30 (50.3%)
OR 1.13 (95% CI: 0.56–2.25)
median PFS
vehicle group: 7.44 months vitamin K group: 8.75 months HR 0.91 (95% CI: 0.46–1.81) no differences in treatment duration or doses administered
DQLI at baseline indicated no effect of skin problems at all on patient’s life vehicle group: 92.4% vitamin K groupe: 88.3%
|
MERCK KGaA, Darmstadt, Germany (no grant number applies). |
2 industry funding
"The primary end point of decreasing grade 2 skin rash was not met. However, using vitamin K1 cream as part of prophylactic treatment decreased the severity of acne-like skin rash according to WoMo, an alternative and more thorough skin toxicity scoring too." |
Wohlrab, J. 2014
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Wohlrab, J. 2014 Breast Cancer: Targets and Therapy
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Multicenter, prospective, randomized, reference-controlled crossover study N=95 Germany 02/2012 – 04/2013
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Breast Cancer Female Aged between 25-77 years Most frequent CTX: epirubicin + cyclophosphamide + docetaxel/paclitaxel; cyclophosphamide + epirubicin + 5-FU; doxorubicin + cyclophosphamide + docetaxel (+ trastuzumab)
|
N=46 Test preparation (TP) twice daily on the whole body for 6 weeks starting on first day of CTX, than standard care (SC) for 6 weeks TP: lipophilic cream containing 4% niacinamide, shea butter as lipophilic, and thermal spring water from La Roche-Posay as hydrophilic phase (Lipikar® Baume AP, La Roche-Posay Laboratoire Pharmaceutique, La Roche-Posay, France) SC: patients usual body care in their individual quantity and frequency |
N=48 SC for 6 weeks starting on first day of CTX, than TP for 6 weeks
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Primary Endpoint: Clinical relevance of the preventive use of niacinamide-containing barrier-protective TP under real life conditions. Primary target parameter: DLQI (recorded for 12 weeks) Secondary Endpoint: Incidence of pruritus, dryness and irritability (recorded via VAS)
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No significant differences between TP and SC after 6 weeks in the total DLQI score Significant superiority of TP for DLQI subscale “symptoms and feelings” after 4 weeks (p=0.006); after crossover, superiority of TP after week 8 (p=0.049) No significant differences for the other DLQI subscales
|
Significant superiority of TP after 6 weeks in pruritus (p=0.034), dryness (p=0.002) and irritability (p=0.0312) 10 vs. 11 patients discontinued study: |
Fully sponsored by La Roche-Posay Laboratoire Dermatologique L’Oréal Deutschland GmbH Georg-Glock-Straße 18 40474 Düsseldorf, Germany
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2b/1- 23 % drop-out rate High risk of industry bias Study endpoints only in graphics (no data tables) No accurate patient information (e.g. Cancer stage)
“The results of this study favor the niacinamide-containing TP for proactive treatment accompanying cytostatic therapies with classic antiproliferative substances” “…further investigations are necessary in order to strengthen the evidence for the supportive use of topical niacinamide in oncology.” |
Scope, A. 2009
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Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Scope, A. 2009 Journal of the American Academy of Dermatology |
Monocenter, randomized, prospective, open-label, blinded (2 investigators) study N=24 USA 10/2006 – 10/2007 |
CRC stage IV Acneiform facial rash Mean age: 52.2 years (SD=12.6; range=23-75) 17 (70.8%) male Cetuximab (median length of treatment before enrollment: 2 weeks; range:1-52 weeks) treatment with or without CTX |
N=24 Pimecrolimus 1% cream to one side of the face twice daily (morning + bedtime) for 5 weeks |
N=24 Other side of the face without intervention
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Primary Endpoint: Difference in lesion counts between treated and observation sides at week 5 Secondary Endpoint: Differences in lesion counts at other time points Differences in rash severity in global visual assessment Differences in observer assessment of global rash severity (compared with baseline) Rash-related symptoms (assessment by patients) Assessment by 1 dermatologist, patient self-reporting and 2 dermatologists blinded to treatment (reviewed images of both sides of faces)
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Statistically significantly greater decrease for treatment than observation sides of the face (p=0.02)
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Differences in lesion counts: Statistically significantly greater decrease for treatment than observation side at week 2 (p<0.001); differences non statistically significant at week 7 Rash severity: No significant differences, but 4 (17%) differences with milder rash (3) and/or less erythema (3) on treated side (in 3/4, differences evident by week 2); in 2 (8.5%) rash worse on treatment side (1 with contact allergic reaction, 1 with more itching, burning, redness on treated side at week 2 and 5) Differences in global rash severity: Statistically significant bilateral decreases at weeks 2, 5, 7 (baseline vs. week 5: 47.8% vs. 19.4% with moderate to severe rash; 30.4% vs. 23.7% with moderate to severe erythema; p<0.001) Rash-related symptoms: lower proportion of moderate to severe itch, burning, dryness, redness (baseline to week5) 4 excluded from analysis (2 lost to follow-up, 1 withdrew consent, 1 allergic contact dermatitis) before week 5, 4 dropped out before week 7 |
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2b-/1- Small sample size High drop-out rate No placebo Not double-blinded “In conclusion, pimecrolimus application did not translate to clinically significant benefit in patients with cetuximab-related facial rash.” |
Macduff, C. 2003
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Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Macduff, C. 2003 European Journal of Cancer Care
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Monocenter, randomized, single-blind (only the 2 experts: dermatologist and cancer nurse specialist), no placebo-controlled study 2 arms N=40 (10 for pilot-study, 30 for main-study) UK 2000-2001
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Primary breast tumor stage T2, T3, T4 or TXN2 Female over 18 years Both study arms were similar in terms of mean age, level of negative feelings about personal appearance and self-reporting of specific hair problems Intervention group with very good, control group with good general hair condition at baseline (self reported) PCT: i.v. bolus dose of 75mg/m2 Epirubicin followed by a one hour i.v. infusion of 75 mg/m2 Docetaxel at each CTX treatment Total of 6 treatments (3 weekly intervals), Baseline at T1, End of treatment at T7 |
N=16 PCT Wore gel cooling caps (cooled to -25°C) 15 min. before, during and 45 min. after each CTX-treatment Cotton wool to protect any exposed skin on the forhead and ears
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N=14 PCT No specific intervention to prevent hair loss
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Primary Endpoint: Alopecia protection (nurse assessed hair loss using a modified version of the WHO hair loss scale, take photographs from back and top and the 2 experts studied the photographs and independently rated them using the modified WHO scale) Secondary Endpoint: Hair condition Wig Use Patients’ perceptions of the scalp cooling intervention
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Alopecia protection: (percentage of patients within each randomized group who had moderate hair loss or less and who never wore a wig in the preceding 3 weeks) T2: 73% vs. 23%, T3: 27% vs. 0%, T4: 31% vs. 0%, T5: 25% vs. 0%, T6: 25% vs. 0% All cases reflect greater hair loss in the control group At T4 only 1 of the intervention group reported hair loss as minimal or less (none in the control group)
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Hair condition: no differences were evident between the groups at T2-T7 Intervention group significantly less likely to experience dryness at T3 (p=0.027), T4 (p=0.01) and T5 (p=0.02), thinning at T5 (p=0.043) and splitting at T5 (p=0.043) Wig Use: significantly less frequent wig use in intervention group in 3 weeks before T3 (p=0.046) and 3 weeks before T5 (p=0.039) Patients’ perception of scalp cooling: 6 of intervention group felt able to have scalp cooling at all 6 treatments
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Grant from Grampian University Hospitals Trust
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2b-/1- Very small sample size No placebo controlled, only single-blind Only women
“…patients who received scalp cooling lost significantly less hair than those who had the standard treatment.” “No research on scalp cooling would be complete without some consideration of the question of scalp metastases.”
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Shin 2015
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Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Shin, H. 2015 International Journal of Cancer |
Systematic review (17 studies: 1 double blind RCT, 7 open-label RCTs, 9 non-randomized CCTs) Searching in PubMed, EMBASE and CENTRAL from
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Mainly breast cancer; other solid cancers (e.g. gynecologic, gastrointestinal tract, lung, prostate) Doxorubicin (range 30-70mg/m²)- or epirubicin-containing CTX in 12 studies; cylcophosphamide- or docetaxel-containing CTX (not including doxorubicin/epirubicin) in 2 studies; miscellaneous CTX in 3 studies |
N=616 Scalp cooling (10 studies): wearing cooling cap (fully refrigerated below 0°C before application) 10-30min. before CTX until 0-90min. post-CTX Scalp compression (1 study): tourniquet inflated above systolic RR prior to, during and after CTX Scalp cooling and compression (3 studies) 2% Topical minoxidil (2 studies) applied twice daily between 1-14 days prior first CTX to end of study Panicum miliaceum (1 study) orally during CTX |
N=482 No intervention for chemotherapy- induced alopecia (CIA) |
Primary Endpoint: Occurrence of WHO Grade III-IV alopecia or wearing a wig Secondary Endpoint: Efficacy of different interventions for CIA Subgroup-analysis of scalp cooling for CIA-prevention Incidence of AE Risk of bias
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177 (28.7%) vs. 365 (75.9%) suffered CIA Range of CIA-prevention rates during CTX: 10.0-100.0% (mean=65.2%, SD=29%) vs. 0.0-66.7% (mean=27.2%, SD=23.4%) |
Efficacy of different interventions: Range of CIA-prevention rates during CTX: 10.0-100.0% (mean=65.2%, SD=29%) vs. 0.0-66.7% (mean=27.2%, SD=23.4%) Scalp cooling: 113/488 vs. 253/330 developed CIA Without Macduff et al. study, I²=46.3% Sensitivity analysis: robust result, not depending on any individual study Scalp compression: 0/3 vs. 1/3 developed CIA Scalp cooling + compression: 25/63 vs. 44/59 developed CIA Minoxidil: 26/34 vs. 27/34 developed CIA Panicum miliaceum: 13/28 vs. 40/56 developed CIA Subgroup-analysis: significant efficacy in RCT’s and CCT’s (regardless of gender, cancer, publication-year, country) Significant CIA-prevention in all CTX regimen (exception: cyclophosphamide + MTX + 5FU) AE-Incidence: headache and intolerable coldness commonly reported at scalp cooling (incidence-rates of 4.0-33.3%) Most of AE not serious Many participants dropped out Risk of bias: generally high in all studies |
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2a/2++
“Our results suggest that scalp cooling can prevent CIA in patients receiving chemotherapy.” |
Hidalgo, M. 1999
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Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Hidalgo, M. 1999 Anti-Cancer Drugs
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Monocenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled, phase I trial 2 arms N=14 Texas, USA
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Breast Cancer (stage II-IV) Median age: 52 (33-75) years One male CAF-CTX (cyclophosphamide 500 mg/m2, adriamycin 50 mg/m2, 5-FU 500 mg/m2 on day 1 every 21 days); 8 palliative CTX (stage IV), 6 adjuvant CTX
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N=12 Topitriol in a cream in 3 different doses and schedules (500µg topitriol per day for 7 days prior to CTX [2 patients]/ 1000µg of topitriol per day for 7 days prior to CTX [6 patients] or 2000µg of topitriol per day 5 days prior and post CTX [4 patients]) topically rubbed over the entire scalp twice a day (first 5 days applied by a nurse); maintained without washing for 8h |
N=2 Placebo at two different doses (500µg [1 patient], 1000µg [1 patient]) 7 days prior to CTX |
Primary Endpoint: Incidence of alopecia grade ≥ 2 (graded according to the NCI-CTC) Secondary Endpoint: Incidence of dermatitis on drug-exposed areas Incidence of systemic toxicity potentially attributable to study drug Patients’ serum calcium and urinary calcium excretion
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Dose 500µg: 2 (100%) vs.1 (100%) developed grade 2 alopecia (between days 20-30 post-CTX) Dose 1000µg: 6 (100%) vs. 1 (100%) developed grade 2 alopecia (between days 20-30 post-CTX) Dose 2000µg: 4 (100%) vs. 0 (100%) developed alopecia (grade?)
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Incidence of dermatitis: Dose 500 µg: 2 (100%) vs. 0 (0%) developed a mild maculo-papular pruritic rash Dose 1000µg: 4 (66.67%) vs. 0 (0%) developed a pruritic irritative dermatitis Dose 2000µg: 2 (50%) vs. 0 (100%) developed a pruritic irritative dermatitis Incidence of toxicity: no systemic toxicity was observed Calcium: Serum and urinary calcium levels were normal during the study period |
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4/3 Very small sample size Only the first 6 patients (4 vs. 2) were randomized and double-blinded Protocol was amended during the study (then, all patients received topitriol) “…the results of this study indicate that topitriol, at these doses, formulation and schedule of administration, produced intolerable cutaneous toxicity and was ineffective to protect patients with breast cancer treated with anthracycline-containing chemotherapy from CIA.
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Rodriguez, R. 1994
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Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Rodriguez, R. Grupo Oncologico Cooperativo del Sur (G.O.C.S.) 1994 Annals of Oncology
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Monocenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled study 2 arms N=48 Argentina 12/1992 – 03/1993
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Breast carcinoma (41pts)/soft tissue sarcoma (5 pts), endometrial carcinoma (2pts) Median age: 51 (26-75) years Female Doxorubicin (dose range of 50-60 mg/m2/cycle) every 21-28 days used as single agent (2 pts), with DTIC (5 pts) or with 5-FU – cyclophosphamide (41 pts) |
N=24 5ml of minoxidil (Mx) 2% topical solution twice a day (starting 24 hours before first CTX) continuously until the occurrence of hair loss or of limiting toxicity
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N=24 5ml of placebo in the same schedule
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Primary Endpoint: Incidence of hair loss Secondary Endpoint: Incidence of local/systemic toxicity (attributable to Mx or placebo)
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21 (88%) vs. 22 (92%) with grade 3 (hair loss requiring the use of a wig) (p=ns) effect observed at the end of second cycle in 90% vs. 91% (p=ns)
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No toxicity was observed
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2b/1- Small sample size Only female Few information about study results (e.g., no p-values, no CI)
“… we do not recommend the twice a day use of Mx 2% topical solution as a preventative of doxorubicin-induced alopecia.“
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McGarvey, E. L. 2010
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Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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McGarvey, E. L. 2010 Psycho-Oncology |
Monocenter, randomized, open-label study 2 arms N=45 USA |
Breast cancer (60% in intervention vs. 65% in control), ovarian cancer (32% vs. 15%), Lung cancer (0% vs. 10%), blood cancer (4% vs. 5%) or melanoma (4% vs. 5%) Mean age: 51.72 (SD: 10.55) years in intervention vs. 50.85 (SD: 10.31) in control Only female White Non-Hispanic (76% vs. 83.3%) CTX associated with alopecia (“complete” [60% vs. 65%] or “almost all” [40% vs. 35%] hair loss)
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N=25 Computer-imaging program “HAAIR” (Help with Adjustment to Alopecia by Image Recovery) simulated baldness and use of wigs
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N=20 Resource room at the Cancer Center established for women with CTX-related alopecia (= standard care program) |
Primary Endpoint: Determine the acceptability and ease use of the HAAIR system (obtained verbally by open-ended questions and observation) Secondary Endpoint: Difference in alopecia-related distress (general psychological distress measured with the Brief Symptom Inventory [BSI-18], the Global Severity Index [GSI] and 3 subscale symptom scores [somatization, depression, anxiety] and hair loss distress assessed with the Importance of Hair Questionnaire [IHQ]) Change in coping with cancer (assessed with the Brief Cope) (Assessment completed at baseline before CTX and alopecia [T1], following alopecia [T2] and 3 month follow-up [T3])
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100% “enjoyed” or “glad” that they used the HAAIR system |
General psychological distress: At baseline (T1), 75% vs. 47.4% not expressing a clinical level of distress (BSI-18); No significant differences were found. IHQ: Significant decline in distress from T1 to T2 in both arms; at T3 decrease vs. increase (Mean [SD]: 50.6 [11.0] vs. 48.9 [12.5] [T1]; 47.4 [10.6] vs. 45.3 [14.9] [T2]; 45.5 [11.8] vs. 47.8 [9.5] [T3]) Coping: At T1, active coping mean = 40.2 (SD: 6.1), avoidance coping mean = 22.3 (SD: 4.3); no coping change significantly over time. |
Charitable gift to the University of Virginia Cancer Center from Mr. Howard Melton Completed with funding from the NCI, Division of Cancer Control and Population Sciences, to Eugene Parker, Jr. PhD
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2b-/1- Small sample size No blinding No information about primary endpoint in control group “…the HAAIR program is a patient-endorsed educational and supportive complement to care for women facing chemotherapy-related alopecia.” |
Hofheinz 2015
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Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Hofheinz 2015 Journal of clinical Oncology |
Randomized phase 3 trial, two-armed n= 152 Germany |
GI tumors, breast cancer > 18 years m/w Capecitabine 2,000 mg/m2 |
n=76 Mapisal three times daily |
n=76 urea hand-foot cream three times daily |
Primary endpoint: Efficacy of Mapisal in comparison to urea cream (10%) to prevent HFS of any grade within a 6-w period. Secondary endpoints: Time to development of HFs grade>1, evaluation of capecitabine dose intensity, and QoL analysis |
Incidence: 30 patients vs 17 (OR: 2.37; 95% CI: 1.14- 4.84, p 0.2) |
Time of development of HFS any grade |
No declaration
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1b only one regimen No placebo |
Ren 2015
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Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Ren, Z. 2015 Journal of clinical Oncology |
Randomized controlled trial n= 871 China |
HCC 20-87 yrs Sorafenib 400 mg twice per day |
N= 439 Assigned prophylactic urea-based cream + Best supportive care (BSC) |
N= 439 BSC |
Primary endpoint: Incidence of any grade HFSR within 12w of starting sorafenib Secondary endpoint: Incidence of grad2 HFSR within 12 w, time to first occurrence& duration of HFSR, percentages of patients with sorafenib dose reductions/interruptions& discontinuations, HFSR-associated HRQoL using H-F- Reaction (HF-QoL) questionnaire, tumor response according to RECIST criteria. |
56.0% v 73.6% (OR, 0.457; 95% CI, 0.344 to 0.608; P .001) |
Incidence of grade 2: 20.7% v 29.2% (OR,0.635;95%CI, 0.466 to 0.866; P .004) Time of occurrence: 84 v 34 days (HR, 0.658; 95% CI, 0.541 to 0.799; P.001) Percentages of patients with dose reductions/interruptions and discontinuations: reduction/interruption (9.1% v 11.8%;P.1937) discontinuitation (1.1%v 0.7%; P.4893) HRQoL: HFSR symptom score was lower at each study visit from week 4 to week 14 in patients treated with UBC plus BSC versus BSC alone |
No research funding
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1b
non-blinded the treating physicians evaluates the symptoms
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Wolf 2010
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Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Wolf, 2010 J Clin Oncol. |
randomized, double-blind, phase III trial two- armed n= 137 USA |
Breast cancer vs other male and female <50 - >60 capecitabin 2,000mg/m2 per day (1,000mg/ m2 2x a day) or 2,500mg/m2 per day (1,250mg/m 2x day) for 14 days |
N= 70
urea/lactic acid cream (ULABTKA)
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N= 67
Placebo cream
|
Primary Endpoint: Incidence of moderate/severe HFS symptoms in first treatment cycle, based on patient-reported HFSD Secondary Endpoint: Incidence of moderate to severe HFS symptoms based on physician-determined HFS grading (CTCAE), times to grade ≥ 2 patient-reported HFS, and physician-determined HFS |
Moderate/severe HFS symptoms: 13.6% in the ULABTKA arm and 10.2% in the placebo arm (P = .768 by Fisher's exact test) OR= 1.37 (95% CI, 0.37 to 5.76) |
CTCAE skin toxicity was higher in the ULABTKA arm but not significantly so (33% v 27%; P = .82) |
Research Funding: None |
1b |
Lee_2020
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Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
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Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Lee
2020
European Journal of Cancer |
multicenter, randomised, double-blind controlled study
13 centres
N = 288
Korea
05/2016 – 05/2018 |
patients with hepatocellular carcinoma (HCC)
sorafenib
Urea cream group (n = 148) Age, median (IQR), y: 60 (53-71) Sex, male (%): 120 (81.1)
Placebo control group (n = 140) Age, median (IQR), y: 62 (55-71) Sex, male (%): 121 (86.4) |
N = 130 20% urea cream group applied to the patients’ hands and feet twice a day for 12 weeks |
N = 117 placebo control group |
primary endpoint: cumulative incidence of any-grade HFSR within 12 weeks during treatment with sorafenib
secondary endpoints: cumulative incidences of severe HFSR (grade II/III or III), incidences of HFSR at 2, 4, 8 and 12 weeks, incidences of dose reduction and discontinuation of sorafenib, the HF-QoL score, and overall survival. |
Placebo control group vs. Urea cream group Week 2 Any grade: 48/117 (41.0) vs. 43/130 (33.1), p = 0.196 Grade ≥ II: 28/117 (23.9) vs. 18/130 ( 13.8); p = 0.042 Grade III: 10/117 (8.5) vs. 7/130 (5.4); p = 0.327 Week 4 Any grade: 62/109 (56.9) vs. 57/117 (48.7); p = 0.219 Grade ≥ II: 34/108 (31.5) vs. 30/117 (25.6); p = 0.332 Grade III: 11/105 (10.5) vs. 10/117 (8.6); p = 0.624 Week 8 Any grade: 69/98 (70.41) vs. 65/105 (61.9); p = 0.201 Grade ≥ II: 41/94 (43.6) vs. 38/104 (36.5); p = 0.310 Grade III: 12/88 (13.6) vs. 11/103 (10.7); p = 0.531 Week 12 Any grade: 70/91 (76.9) vs. 66/89 (74.2); p = 0.666 Grade ≥ II: 41/83 (49.4) vs. 38/83 (45.8); p = 0.641 Grade III: 12/75 (16.0) vs. 11/77 (14.3); p = 0.768 |
Placebo control group vs. Urea cream group
Dose modification: 26.5% (31/117) vs. 31.5% (41/130)
discontinuation of sorafenib: 22.2% (26/117) vs. 18.5% (24/130)
HF-QoL: significantly better HF-QoL questionnaire score than the placebo control group (11.8 vs. 19.7, P = 0.014) at 12 weeks
overall survival for 12 weeks: similar (P = 0.746)
Objective response rates: 6.2% vs. 6.0% (P = 0.957)
Adverse events: similar incidences |
The study sponsor supported the academic investigators to design and carry out the trial. Hanmi Pharmacy provided the study drug. This work was supported by the Korea Liver Cancer Association and Hanmi Pharmacy (IIT-CAV-004). |
2 high dropout rate
"Treatment with urea cream showed a lower incidence of severe sorafenib-induced HFSR at 2 weeks and reduced the tendency of HFSR development in HCC patients. Therefore, treatment with urea cream may be considered for prophylaxis or improvement of HFSR grade in HCC patients treated with sorafenib." |
Mangili 2008
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Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Mangili, 2008 Gynecologic Oncology |
Prospective, non-randomized, non-blinded N= 53 Italy |
Gynecologic cancers 30-83 years old women PLD (30–50 mg/m2) |
N=28 regional cooling, pyridoxine and dexamethasone |
N=25 pyridoxine and dexamethasone |
Primary Endpoint: prevention of PPE with regional cooling |
Incidence of PPE: 7.1% v 36 %
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- |
No declaration |
3 no RCT, non-blinded |
McCarthy 2014
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Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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McCarthy, 2014 Support Care Cancer |
Single-blinded, randomized control study N= 53 (21 of 53 participants enrolled in main study completed evaluable data, because 32 patients cancelled study because of discomfort) Australia |
Breast, prostate, lung, head and neck, stomach or ovarian cancer m/w Docetaxel |
N= 53 Frozen glove (15min before treatment, during the 1 h docetaxel infusion, and for further 15 min after infusion) on one randomized hand |
N = 53 No glove on other hand |
Primary endpoint: Nail and skin toxicities of gloved hand in terms of: 1.Incidence 2.Severity measured by Common Toxicity Criteria for Adverse Events-Version 4 (CTCAE.v4) scores. |
Incidence& severity of toxicities in control& intervention hands: Erythroderma grade 1 (5/5%) Nail discolouration grade 1 (81/67 %) Nail loss grade 1 (19/19 %) Nail ridging grade 1 (57/57 %) No significant differences between hand conditions in terms of time to event, nor in terms of toxicity in gloved and non-gloved hands |
|
Research Funding: None |
1b „This study is limited by its small sample size: it is not adequately powered“ „.. it was not practical to adhere to the manufacturer's recommendations regarding glove temperature“ „..it is impossible to determine the effect of granulocyte colony stimulating factor (GCSF) in this study“ |
Scotte 2005
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Scotte, 2005 J Clin Oncol |
Multicenter, case-control study, non- blinded, non-randomized n= 45 France |
Lung, breast, prostate, and other cancers median age: 65 years w/m Docetaxel 75 mg/m2 |
n=45 Frozen glove for 90 min on right hand |
n=45 No prevention on left hand |
Primary endpoint: Efficacy in ony-cholysis prevention Secondary endpoints: Efficacy in prevention of skin toxicity, median time to occurrence of nail and skin toxicity, and patient comfort |
Grade 0: 89 v 49 (P= .0001) Grade 1: 11 v 29 Grade 2 0 v 22 |
Prevention of skin toxicity: Grade 0: 67% v 38% Grade 1:22% v 44% Grade 2:2 % v 9% Median time: Nail: 106d v 58d Skin: 51d v 51d Global comfort: satisfied 86% dissatisfied 14% cold tolerance: satisfied 93% dissatisfied 7% |
Research funding: none |
3 Non-blinded, non-randomized |
Scotte 2008
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Scotte, 2008 Cancer |
Prospective , Matched case-control study, non-blinded, non-randomized n= 48 France |
Variety of tumor types median age of 62 years m/w (36/12) Docetaxel 70 mg/m2 to 100 mg/m2 |
N= 48 Frozen sock on right foot |
N=48 No protection on the left foot |
Primary endpoint: Efficacy in preventing nail toxicity Secondary endpoint: Assessment of efficacy in prevention of skin toxicity, time to occurrence of nail and skin toxicities, and patient comfort |
Grade 0:100% vs. 79% Grade 1: 0% vs 19% Grade 3: 0% vs 2% (p= .002) |
Skin toxicity: Grade 0:98% vs 94% Grade 1:2% vs. 4% Grade 2: 0% vs. 2% (p=.18) Time to occurrence: Nail 105d vs. 87d Skin 101 d vs. 101d Comfort/cold tolerance: Dissatisfied 2% Satisfied 35% Very satisfied 17% Unknown 46% |
No declaration |
3 non-blinded, non-randomized |
Lademann 2014
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Lademann, 2014 Skin Pharmacol Physiol |
Monocentric, one-armed, non blinded, no randomized N= 20 Germany |
Ovarian carcinoma 52- 74 years PLD 40 mg/m2 |
N= 20 oil-in-water formulation with Hippospongia communis and silica, antioxidant: green coffee, green tea, Pongamia pinnata seed extract, Angelica extract |
none |
Primary Endpoint: Prevention of PPE with a topically applied ointment containing antioxidants with a high radical protection factor |
60% developed no PPE 40% interrupted the application |
- |
Research Funding: None
|
2b non blinded, no randomized no control-group |
Chen 2013
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Chen 2013 PLoS One |
Systematic review (5 RCT´s) n= 607 Searching in: the Cochrane Library, PUBMED, EMBASE, LILACS, CBM, CNKI, VIP, WANFANG and the U.S. ClinicalTrials.gov website |
Colorectal, breast, ovarian, stomach, biliary tract, endometrial cancer
20- 87 years
Capecitabine, PLD |
Four trials: N= 279 Oral Pyridoxine (150 mg, n= 53; 200 mg, n=195; 300mg, n= 31) One Trial: n=28 Pyridoxine 400mg |
Four trials: N= 272 Placebo One trial: n= 28 Pyridoxine 200mg |
Primary endpoint: Incidence of HFS Incidence of Grade 2 or worse Secondary Endpoint: Time to development of grade 2 or worse (Pyridoxine 400mg vs 200 mg) Quality of life |
Incidence of HFS among patients receiving placebo compared to: 150 mg (27 vs 28) (RR) 0.96; 95% CI 0.67–1.39; n = 106 200mg: (148 vs. 154) (RR0.96; 95%CI 0.86–1.06; n = 389) 300 mg: (16 vs 14) (RR 0.92; 95% CI 0.57–1.50; n = 56) Totally: (RR0.96; 95% CI 0.86–1.06; n = 551) Incidence of grade ≥2 Pyridoxine vs. Placebo: 150mg, (5 vs 9), (RR 0.56; 95% CI 0.20–1.55; n = 106 |
Time to development: 87 vs 61 d (p= 0.44) QoL: no significant differences between the groups |
no declaration |
1a “information from primary studies was not sufficient to perform subgroup analysis by types of chemotherapy regimen“ “this review only included randomized controlled trials in which adverse effects of pyridoxine were not assessed absolutely“ |
Jo 2015
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Jo 2015 Clin Exp Dermatol
|
Metaanalysis 4 RCT (Gruenigen et al., Kang et al., Braik et al., Corrie et al.) 3 retrospective studies (Mortimer et al., Yoshimoto et al., Fabian et al.) 2 prospective studies (Hussein et al., Rossi et al.) N = 890 |
Different malignancies mean age 59 years PLD, Capecitabine |
N = 441 Pyridoxine (50-600 mg/d) |
N = 449 Placebo (in the RCT's) |
Primary Endpoint: Incidence of HFS in patients receiving Capecitabine or PLD Secondary Endpoint: Therapy of HFS |
Pyridoxine did not reduce the number of patients with HFS of all grades RR= 0.95, 95% KI: 0.87- 1.05) |
Pyridoxine shows therapeutical efficacy in the non-RCT's RR:1.78 (95%KI:1.03- 3.08) No therapeutical efficacy in RCT RR: 1.12 (95%KI: 0.58-2.14) |
No research funding |
1a Only 4 RCT's with the same placebo |
Zhou 2013
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Zhou, 2013 |
Metaanalysis 3 RCT (Kang et al., Corrie et al., Braik et al.) 2 retrospective (Mortimer et al., Yoshimoto et al.) N = 793 |
Different malignancies m/w Capecitabine |
N = 382 Pyridoxin (zwischen 50- 600 mg/d) |
N = 411 Placebo
|
Primary Endpoint: Incidence of HFS in patients receiving Capecitabine Secondary Endpoint: Prevention of HFS Grade > 2 and >3 |
Pyridoxine did not reduce the number of patients with HFS of all grades OR 0.91 (95% KI: 0.67-1.24) |
Pyridoxine is not effective as prevention of HFS Grade >2 and Grade >3 : 1.17 (95% KI: 0.82- 1.67) 1.05 (95% KI: 0.60- 1.85) |
No research funding
|
1 a Two studies are not randomized
|
Shinohara 2014
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Shinohara, 2014 Ann Oncol |
Two-arm, multicenter, open-label, randomized phase II clinical trial n=33 Japan |
Metastatic RCC with grade 1 HFSR on the soles of the feet Sorafenib (400 mg b.i.d.) 20 years or older
|
N= 17 Hydrocolloid dressing containing ceramide with low-friction external surface to affected sites of foot soles with HFSR every 2–3 days |
N= 16 10% urea cream to affected sites 2 to 3 times/ day |
Primary Endpoint: Incidence of grade 2 or 3 HFSR on soles of feet in first 4 w Secondary Endpoint: Time until occurrence of grade ≥2 HFSR on soles, relative dose intensity of sorafenib, QOL assessments, AE |
Incidence of grade 2 or higher HFSR: Arm B (P = 0.03) in 11 of 16 patients (68.8%), Arm A in 5 of 17 patients (29.4%) |
Median time to the onset of grade 2 or 3 HFSR: Arm A >28 d (95% CI 13- >28d) Arm B 22 days (95% CI 15–27 days) Relative dose intensity was similar (P = 0.358): Arm A 82 ± 27% Arm B 73 ± 26% Pain score was significantly lower for arm A than arm B (P = 0.05)
|
Research Funding: None |
1b “The greatest limitation in this study was that the number of subjects assessed was smaller than planned, which led to a marked impairment in the statistical power. Another problem was the brevity of the observation period, which was only 1 month” |
Meadows 2015
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Meadows 2015 Support care cancer |
RCT N = 10 (nur 9 auswertbar) |
Different malignancies median age: 58.5y Capecitabine or Sunitinib Patients with HFS (grade 1-3) |
N = 10 topical Sildenafil 1% on left or right extremity |
N = 10 Placebo creme on left or right extremity |
Primary Endpoint: Reduction of the HFS grade |
Reduction of pain on the feet: 5 of 9 patients (0.55, 95% CI: 0.21-0.86) Reduction of pain on the hands: 3 of 8 patients (0.37, 95% CI: 0.09-0.76) |
- |
No research funding |
1b small sample size |
Charalambous_2021
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Charalambous
2021
European Journal of Oncology Nursing |
pilot double-blind, placebo-controlled randomized controlled trial
n = 54
Finland, Cyrus
06/2017–12/2018 |
Patients receiving capecitabine or pegylated liposomal doxorubicin with PPE grade ≥ 1
Age (Mean, SD): 59.15 (11.8 SD)
Gender Male: 24 (44,4%) Female: 30 (55,6%)
Diagnosis Brain tumour: 1 (1,9%) Pancreatic cancer: 1 (1,9%) Breast cancer: 15 (27,8%) Colon cancer: 34 (63,0%) Lung cancer: 3 (5,6%) |
Intervention Group (n = 24) Pyridoxine
topical application |
Control Group (n = 30)
placebo |
Primary endpoint: grade of PPE
Secondary endpoints: quality of life Hand-Foot Syndrome 14 (HFS-14) pain levels ability of the patients to undertake their activities of daily living |
Baseline: Control Group PPE grade 1: 30 (100%) Intervention groupe: PPE grade 1: 83.3% PPE grade 2: 16.7% p = 0.034
week 6 PPE grade 2 control group: 4 (13.3%) vs. intervention group: 4 (16.7%)
PPE grade decrease between week 2 (baseline) and week 6 measurements across the control (Control group: Q = 12.9, p = 0.012) and intervention group (Q = 0.5, p = 0.97). |
week 6
Intervention group compared to control group
ECOG status: improved (p = 0.018) better Global Health Status (p = 0.012), Physical (p = 0.003), Emotional (p = 0.008), and Social function: (p < 0.001) lower Fatigue (p = 0.001) and Pain (p = 0.006) |
This work was supported by the Cyprus University of Technology. The funders had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript |
2/3
"Topical pyridoxine was not shown to have an effect on the treatment of PPE. However, results demonstrated its effectiveness on health related QoL, QoL-associated with PPE and pain levels. Due to the high attrition rate further validation of these results in a larger population is warranted." |
Ishiguro 2012
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Ishiguro, 2012 Supportive Care in Cancer |
self-controlled trial n= 16 Japan |
Breast cancer Women Between 20 and 69 years of age Docetaxel ( 40 mg/m2 or more) |
N= 16 Frozen glove: Left hand Standard: − 25 to −30°C |
N=16 Frozen glove: Right hand, Experimental: − 10 to −20°C |
Primary endpoint: Docetaxel-induced nail toxicity occurrence (> a 2-point increase in nail toxicity scoring or any grade 2 toxicity) by 5 months Secondary endpoint: Any grade ≥ 2 DNT occurrence by 5 months, docetaxel exposure [cumulative dose time curve and time until DNT occurrence |
0 v 0 (CI: 0-21%) |
DNT: 2Time to Occurence: 220, 222d Docetaxel dose until DNT occurrence (mg/m2): 1360, 640 Type of event: pigmentation, hemorrhage, pain, tenderness |
No declaration |
2b Non-blinded, non-randomized Small sample size |
Santini, D. 2012
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Santini, D. 2012 The Lancet. Oncology |
Monocenter, single-group, prospective study 2 arms (refractory group and naive group) N=45 09/2010 – 11/2011 Rome, Italy |
Cancer Age 65.5 (42-76) in intervention vs. 64.0 (45-70) in control 11 (46%) vs. 9 (43%) women Erlotinib (11 [46%] vs. 5 [24%]) / cetuximab (10 [42%] vs. 13 [62%]) / lapatinib (0 vs. 1 [5%]) / sunitinib (1 [4%] vs. 2 [10%]) / imatinib (1 [4%] vs. 0) or gefitinib (1 [4%] vs. 0) First onset of pruritus ≥ 7 VAS [severe pruritus] during treatment Refractory group (severe itch, resistant to standard treatment with steroids /antihistamines taken for at least 1 week) vs. naive group (severe pruritus with no treatment) |
N=24 Aprepitant (125 mg on day 1, 80 mg on day 3, 80 mg on day 5) after at least 1 week of prednisone 25 mg/d or fexofenadine 180 mg/d (standard systemic treatment) |
N=21 Aprepitant (same schedule as refractory group) after first onset of severe pruritus |
Primary Endpoint: Aprepitant-efficacy for treatment of EGFRI – or TKI – induced pruritus (assessed by change in median VAS score after 1 week of treatment) Secondary Endpoint: Effect duration Aprepitant-related AE |
Median VAS score from baseline to after 1 we standard treatment (95% CI, range): All: 8.00 (7.93-8.57, 7-10) to 7.00 (6.21-7.19, 5-9); Mean (SD): 8.25 (0.79) to 6.70 (1.23) VAS score reduction; median, range (%): 41/45 (91%) had a > 50% reduction of pruritus-intensity |
Effect duration: Pruritus did not recur during study period (90 days) in 39 cases (87%) Aprepitant-related AE: no toxic effects occurred |
None funding |
3b/1- Small sample size no randomization, no blinding,
“Aprepitant decreases severe pruritus induced by biological treatments;” |
Barrios_2021
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Barrios
2021
Ann Oncol |
multicenter retrospective analysis
2 Institutions
N = 34
USA
04/2018 -09/2019
|
grade ≥ 2 pruritus related to CPI or anti-HER2 treatment refractory to TCS plus at least one additional systemic intervention
median age: 67.5 years (37–84)
female: 50%
breast: 29% genitourinary: 29% lung: 15% other: 26%
|
omalizumab for cancer therapy-related paCAEs (71% CPIs; 29% anti-HER2)
N = 30 300-mg subcutan 1 x month N = 4 1 x 150-mg monthly injection as their first dose, N = 3 of 4: standard 300-mg monthly injections thereafter
|
- |
primary endpoint: reduction in severity of paCAEs from grade 3/2 to grade 0/1
secondary endpoint: clinical safty |
response to omalizumab: 28 of 34 (82%) pts
partial response: 16 (57%) complete response: 12 (43%)
median duration of treatment with IgE blockade: 62 days (0–440 days)
median time to response: 28 days (0–77 days) |
no reports of AEs related to omalizumab |
This work was supported in part by the National Cancer Institute at the National Institutes of Health [grant number P30 CA008748] to MEL and by the National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases at the National Institutes of Health [grant number U01 AR077511] to MEL and DYML. The funders/sponsors had no role in the design and conduct of the study; in the collection, analysis, and interpretation of data; or in the preparation, review, or approval of the manuscript. The content is solely the responsibility of the authors and does not necessarily represent the official views of funders/sponsors. |
3
"IgE blockade with omalizumab demonstrated clinical efficacy and was well tolerated in cancer patients with pruritus related to CPIs and anti-HER2 therapies." |
Literaturhinweise
[673] National Institutes of Health, National Cancer Institute, 1. CTCAE 4.03 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), 2010.
[674] Flaherty, KT, Robert, C, Hersey, P, Nathan, P, Garbe, C, Milhem, M, et.al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma., N Engl J Med, 2012. 367 (2)(2): p. 107-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22663011/
[675] Larkin, J, Ascierto, PA, Dréno, B, Atkinson, V, Liszkay, G, Maio, M, et.al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma., N Engl J Med, 2014. 371 (20)(20): p. 1867-76., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25265494/
[676] Dummer, R, Ascierto, PA, Gogas, HJ, Arance, A, Mandala, M, Liszkay, G, et.al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial., Lancet Oncol, 2018. 19 (5)(5): p. 603-615., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29573941/
[677] Price, T. J., Peeters, M., Kim, T. W., Li, J., Cascinu, S., Ruff, P., et.al. Panitumumab versus cetuximab in patients with chemotherapy-refractory wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer (ASPECCT): a randomised, multicentre, open-label, non-inferiority phase 3 study, Lancet Oncol, 2014. 15: p. 569-79.
[678] Azim, H. A., Jr., Agbor-Tarh, D., Bradbury, I., Dinh, P., Baselga, J., Di Cosimo, S., et.al. Pattern of rash, diarrhea, and hepatic toxicities secondary to lapatinib and their association with age and response to neoadjuvant therapy: analysis from the NeoALTTO trial, J Clin Oncol, 2013. 31: p. 4504-11.
[679] Potthoff, Karin M., Hassel, Jessica C., Wollenberg, Andreas, Hofheinz, Ralf-Dieter, Therapie und Prophylaxe EGFR-Inhibitorinduzierter Hautreaktionen, Arzneimitteltherapie, 2010. 28: p. 191-198.
[680] Rosen, A. C., Wu, S., Damse, A., Sherman, E., Lacouture, M. E., Risk of rash in cancer patients treated with vandetanib: systematic review and meta-analysis, J Clin Endocrinol Metab, 2012. 97: p. 1125-33.
[681] Yang, James Chih-Hsin, Schuler, Martin H., Yamamoto, Nobuyuki, O'Byrne, Kenneth John, Hirsh, Vera, Mok, Tony, et.al. LUX-Lung 3: A randomized, open-label, phase III study of afatinib versus pemetrexed and cisplatin as first-line treatment for patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR-activating mutations., Journal of Clinical Oncology, 2012. 30: p. LBA7500.
[682] Lacouture, M. E., Schadendorf, D., Chu, C. Y., Uttenreuther-Fischer, M., Stammberger, U., O'Brien, D., et.al. Dermatologic adverse events associated with afatinib: an oral ErbB family blocker, Expert Rev Anticancer Ther, 2013. 13: p. 721-8.
[683] Gogas, H, Dréno, B, Larkin, J, Demidov, L, Stroyakovskiy, D, Eroglu, Z, et.al. Cobimetinib plus atezolizumab in BRAF, Ann Oncol, 2021. 32 (3)(3): p. 384-394., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33309774/
[684] Dummer, R, Schadendorf, D, Ascierto, PA, Arance, A, Dutriaux, C, Di Giacomo, AM, et.al. Binimetinib versus dacarbazine in patients with advanced NRAS-mutant melanoma (NEMO): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial., Lancet Oncol, 2017. 18 (4)(4): p. 435-445., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28284557/
[685] Arrieta, Oscar, Vega-González, María Teresa, López-Macías, Diego, Martínez-Hernández, Jorge Negueb, Bacon-Fonseca, Ludwing, Macedo-Pérez, Eleazar Omar, et.al. Randomized, open-label trial evaluating the preventive effect of tetracycline on afatinib induced-skin toxicities in non-small cell lung cancer patients, Lung Cancer, 2015. 88: p. 282-288.
[686] Jatoi, A., Dakhil, S. R., Sloan, J. A., Kugler, J. W., Rowland, K. M., Jr., Schaefer, P. L., et.al. Prophylactic tetracycline does not diminish the severity of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor-induced rash: results from the North Central Cancer Treatment Group (Supplementary N03CB), Supportive Care in Cancer, 2011. 19: p. 1601-7.
[687] Jatoi, A., Rowland, K., Sloan, J. A., Gross, H. M., Fishkin, P. A., Kahanic, S. P., et.al. Tetracycline to prevent epidermal growth factor receptor inhibitor-induced skin rashes: results of a placebo-controlled trial from the North Central Cancer Treatment Group (N03CB), Cancer, 2008. 113: p. 847-53.
[688] Scope, A., Agero, A. L., Dusza, S. W., Myskowski, P. L., Lieb, J. A., Saltz, L., et.al. Randomized double-blind trial of prophylactic oral minocycline and topical tazarotene for cetuximab-associated acne-like eruption, Journal of Clinical Oncology, 2007. 25: p. 5390-6.
[689] Yamada, M., Iihara, H., Fujii, H., Ishihara, M., Matsuhashi, N., Takahashi, T., et.al. Prophylactic Effect of Oral Minocycline in Combination with Topical Steroid and Skin Care Against Panitumumab-induced Acneiform Rash in Metastatic Colorectal Cancer Patients, Anticancer Res, 2015. 35: p. 6175-81.
[690] Deplanque, G, Gervais, R, Vergnenegre, A, Falchero, L, Souquet, PJ, Chavaillon, JM, et.al. Doxycycline for prevention of erlotinib-induced rash in patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC) after failure of first-line chemotherapy: A randomized, open-label trial., J Am Acad Dermatol, 2016. 74 (6)(6): p. 1077-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26946985/
[691] Melosky, B, Anderson, H, Burkes, RL, Chu, Q, Hao, D, Ho, V, et.al. Pan Canadian Rash Trial: A Randomized Phase III Trial Evaluating the Impact of a Prophylactic Skin Treatment Regimen on Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor-Induced Skin Toxicities in Patients With Metastatic Lung Cancer., J Clin Oncol, 2016. 34 (8)(8): p. 810-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26573073/
[692] Amitay-Laish, I, Prag-Naveh, H, Ollech, A, Davidovici, B, Leshem, YA, Snast, I, et.al. Prophylactic Topical Treatment for EGFR Inhibitor-Induced Papulopustular Rash: A Randomized Clinical Trial., Dermatology, 2021. 237 (6)(6): p. 988-994., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33378750/
[693] Nishino, K, Fujiwara, Y, Ohe, Y, Saito, R, Miyauchi, E, Kobayashi, T, et.al. Results of the non-small cell lung cancer part of a phase III, open-label, randomized trial evaluating topical corticosteroid therapy for facial acneiform dermatitis induced by EGFR inhibitors: stepwise rank down from potent corticosteroid (FAEISS study, NCCH-1512)., Support Care Cancer, 2021. 29 (5)(5): p. 2327-2334., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/, 32918131/
[694] Lacouture, M. E., Mitchell, E. P., Piperdi, B., Pillai, M. V., Shearer, H., Iannotti, N., et.al. Skin toxicity evaluation protocol with panitumumab (STEPP), a phase II, open-label, randomized trial evaluating the impact of a pre-Emptive Skin treatment regimen on skin toxicities and quality of life in patients with metastatic colorectal cancer, Journal of Clinical Oncology, 2010. 28: p. 1351-7.
[695] Jatoi, A., Thrower, A., Sloan, J. A., Flynn, P. J., Wentworth-Hartung, N. L., Dakhil, S. R., et.al. Does sunscreen prevent epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor-induced rash? Results of a placebo-controlled trial from the North Central Cancer Treatment Group (N05C4), Oncologist, 2010. 15: p. 1016-22.
[696] Kobayashi, Y., Komatsu, Y., Yuki, S., Fukushima, H., Sasaki, T., Iwanaga, I., et.al. Randomized controlled trial on the skin toxicity of panitumumab in Japanese patients with metastatic colorectal cancer: HGCSG1001 study; J-STEPP, Future Oncol, 2015. 11: p. 617-27.
[697] Gaiser, MR, Lorenzen, S, Merx, K, Trojan, J, Ocvirk, J, Ettrich, TJ, et.al. Evaluation of EGFR inhibitor-mediated acneiform skin toxicity within the double-blind randomized EVITA trial: A thorough gender-specific analysis using the WoMo score., Cancer Med, 2019. 8 (9)(9): p. 4169-4175., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31199595/
[698] Hofheinz, RD, Lorenzen, S, Trojan, J, Ocvirk, J, Ettrich, TJ, Al-Batran, SE, et.al. EVITA-a double-blind, vehicle-controlled, randomized phase II trial of vitamin K1 cream as prophylaxis for cetuximab-induced skin toxicity., Ann Oncol, 2018. 29 (4)(4): p. 1010-1015., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29360920/
[699] Chayahara, N, Mukohara, T, Tachihara, M, Fujishima, Y, Fukunaga, A, Washio, K, et.al. Adapalene Gel 0.1% Versus Placebo as Prophylaxis for Anti-Epidermal Growth Factor Receptor-Induced Acne-Like Rash: A Randomized Left-Right Comparative Evaluation (APPEARANCE)., Oncologist, 2019. 24 (7)(7): p. 885-e413., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30890624/
[700] Wang, Y., Yang, Y., Xu, J., Yu, J., Liu, X., Gao, R., et.al. Randomized double-blind trial of prophylactic topical Evozac((R)) Calming Skin Spray for gefitinib-associated acne-like eruption, Onco Targets Ther, 2014. 7: p. 1261-6.
[701] Wohlrab, J., Bangemann, N., Kleine-Tebbe, A., Thill, M., Kummel, S., Grischke, E. M., et.al. Barrier protective use of skin care to prevent chemotherapy-induced cutaneous symptoms and to maintain quality of life in patients with breast cancer, Breast Cancer (Dove Med Press), 2014. 6: p. 115-22.
[702] Walon, L., Gilbeau, C., Lachapelle, J. M., [Acneiform eruptions induced by cetuximab], Ann Dermatol Venereol, 2003. 130: p. 443-6.
[703] Matheis, P., Socinski, M. A., Burkhart, C., Warren, S., Thomas, N. E., Treatment of gefitinib-associated folliculitis, J Am Acad Dermatol, 2006. 55: p. 710-3.
[704] DeWitt, C. A., Siroy, A. E., Stone, S. P., Acneiform eruptions associated with epidermal growth factor receptor-targeted chemotherapy, J Am Acad Dermatol, 2007. 56: p. 500-5.
[705] de Noronha e Menezes, N. M., Lima, R., Moreira, A., Varela, P., Barroso, A., Baptista, A., et.al. Description and management of cutaneous side effects during erlotinib and cetuximab treatment in lung and colorectal cancer patients: a prospective and descriptive study of 19 patients, Eur J Dermatol, 2009. 19: p. 248-51.
[706] Bachet, J. B., Peuvrel, L., Bachmeyer, C., Reguiai, Z., Gourraud, P. A., Bouche, O., et.al. Folliculitis induced by EGFR inhibitors, preventive and curative efficacy of tetracyclines in the management and incidence rates according to the type of EGFR inhibitor administered: a systematic literature review, Oncologist, 2012. 17: p. 555-68.
[707] Lacouture, Mario E., Anadkat, Milan J., Bensadoun, René-Jean, Bryce, Jane, Chan, Alexandre, Epstein, Joel B., et.al. Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of EGFR inhibitor-associated dermatologic toxicities, Supportive Care in Cancer, 2011. 19: p. 1079-95.
[708] Wehler, T. C., Graf, C., Mohler, M., Herzog, J., Berger, M. R., Gockel, I., et.al. Cetuximab-induced skin exanthema: prophylactic and reactive skin therapy are equally effective, J Cancer Res Clin Oncol, 2013. 139: p. 1667-72.
[709] Gerber, P. A., Meller, S., Eames, T., Buhren, B. A., Schrumpf, H., Hetzer, S., et.al. Management of EGFR-inhibitor associated rash: a retrospective study in 49 patients, Eur J Med Res, 2012. 17: p. 4.
[710] Melosky, B., Burkes, R., Rayson, D., Alcindor, T., Shear, N., Lacouture, M., Management of skin rash during EGFR-targeted monoclonal antibody treatment for gastrointestinal malignancies: Canadian recommendations, Curr Oncol, 2009. 16: p. 16-26.
[711] Scope, A., Lieb, J. A., Dusza, S. W., Phelan, D. L., Myskowski, P. L., Saltz, L., et.al. A prospective randomized trial of topical pimecrolimus for cetuximab-associated acnelike eruption, J Am Acad Dermatol, 2009. 61: p. 614-20.
[712] Choi, EK, Kim, IR, Chang, O, Kang, D, Nam, SJ, Lee, JE, et.al. Impact of chemotherapy-induced alopecia distress on body image, psychosocial well-being, and depression in breast cancer patients., Psychooncology, 2014. 23 (10)(10): p. 1103-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24664939/
[713] Dorr, VJ, A practitioner's guide to cancer-related alopecia., Semin Oncol, 1998. 25 (5)(5): p. 562-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9783595/
[714] Hussein, AM, Chemotherapy-induced alopecia: new developments., South Med J, 1993. 86 (5)(5): p. 489-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8488392/
[715] McGarvey, EL, Baum, LD, Pinkerton, RC, Rogers, LM, Psychological sequelae and alopecia among women with cancer., Cancer Pract, 2001. 9 (6)(6): p. 283-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11879330/
[716] Mulders, M, Vingerhoets, A, Breed, W, The impact of cancer and chemotherapy: perceptual similarities and differences between cancer patients, nurses and physicians., Eur J Oncol Nurs, 2008. 12 (2)(2): p. 97-102., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18242139/
[717] Lemieux, J, Maunsell, E, Provencher, L, Chemotherapy-induced alopecia and effects on quality of life among women with breast cancer: a literature review., Psychooncology, 2008. 17 (4)(4): p. 317-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17721909/
[718] Hesketh, PJ, Batchelor, D, Golant, M, Lyman, GH, Rhodes, N, Yardley, D, Chemotherapy-induced alopecia: psychosocial impact and therapeutic approaches., Support Care Cancer, 2004. 12 (8)(8): p. 543-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15221580/
[719] van den Hurk, CJ, Mols, F, Vingerhoets, AJ, Breed, WP, Impact of alopecia and scalp cooling on the well-being of breast cancer patients., Psychooncology, 2010. 19 (7)(7): p. 701-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19637250/
[720] Elder, D., Lever's histopathology of the skinElenitsas R., Johnson B.L., Murphy G.F. , Editor. 2004, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia. 9th ed: p. p.1229.
[721] Paus, R, Haslam, IS, Sharov, AA, Botchkarev, VA, Pathobiology of chemotherapy-induced hair loss., Lancet Oncol, 2013. 14 (2)(2): p. e50-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23369683/
[722] Chon, SY, Champion, RW, Geddes, ER, Rashid, RM, Chemotherapy-induced alopecia., J Am Acad Dermatol, 2012. 67 (1)(1): p. e37-47., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22178150/
[723] Yun, SJ, Kim, SJ, Hair loss pattern due to chemotherapy-induced anagen effluvium: a cross-sectional observation., Dermatology, 2007. 215 (1)(1): p. 36-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17587837/
[724] Kanti, V, Nuwayhid, R, Lindner, J, Hillmann, K, Stroux, A, Bangemann, N, et.al. Analysis of quantitative changes in hair growth during treatment with chemotherapy or tamoxifen in patients with breast cancer: a cohort study., Br J Dermatol, 2014. 170 (3)(3): p. 643-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24641211/
[725] Kluger, N, Jacot, W, Frouin, E, Rigau, V, Poujol, S, Dereure, O, et.al. Permanent scalp alopecia related to breast cancer chemotherapy by sequential fluorouracil/epirubicin/cyclophosphamide (FEC) and docetaxel: a prospective study of 20 patients., Ann Oncol, 2012. 23 (11)(11): p. 2879-2884., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22571858/
[726] Tosti, A, Palamaras, I, Miteva, M, Misciali, C, Docetaxel and permanent alopecia., J Am Acad Dermatol, 2013. 68 (5)(5): p. e151., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23602186/
[727] Miteva, M, Misciali, C, Fanti, PA, Vincenzi, C, Romanelli, P, Tosti, A, Permanent alopecia after systemic chemotherapy: a clinicopathological study of 10 cases., Am J Dermatopathol, 2011. 33 (4)(4): p. 345-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21430504/
[728] Freites-Martinez, A, Chan, D, Sibaud, V, Shapiro, J, Fabbrocini, G, Tosti, A, et.al. Assessment of Quality of Life and Treatment Outcomes of Patients With Persistent Postchemotherapy Alopecia., JAMA Dermatol, 2019. 155 (6)(6): p. 724-728., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30840033/
[729] Kang, D, Kim, IR, Choi, EK, Im, YH, Park, YH, Ahn, JS, et.al. Permanent Chemotherapy-Induced Alopecia in Patients with Breast Cancer: A 3-Year Prospective Cohort Study., Oncologist, 2019. 24 (3)(3): p. 414-420., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30120165/
[730] Prevezas, C, Matard, B, Pinquier, L, Reygagne, P, Irreversible and severe alopecia following docetaxel or paclitaxel cytotoxic therapy for breast cancer., Br J Dermatol, 2009. 160 (4)(4): p. 883-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19222453/
[731] Kluetz, PG, Chingos, DT, Basch, EM, Mitchell, SA, Patient-Reported Outcomes in Cancer Clinical Trials: Measuring Symptomatic Adverse Events With the National Cancer Institute's Patient-Reported Outcomes Version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE)., Am Soc Clin Oncol Educ Book, 2016. 35 (): p. 67-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27249687/
[732] Cho, J, Choi, EK, Kim, IR, Im, YH, Park, YH, Lee, S, et.al. Development and validation of Chemotherapy-induced Alopecia Distress Scale (CADS) for breast cancer patients., Ann Oncol, 2014. 25 (2)(2): p. 346-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24379161/
[733] Fehr, MK, Welter, J, Sell, W, Jung, R, Felberbaum, R, Sensor-controlled scalp cooling to prevent chemotherapy-induced alopecia in female cancer patients., Curr Oncol, 2016. 23 (6)(6): p. e576-e582., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28050147/
[734] Trüeb, RM, Chemotherapy-induced alopecia., Semin Cutan Med Surg, 2009. 28 (1)(1): p. 11-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19341937/
[735] Belum, V. R., Marulanda, K., Ensslin, C., Gorcey, L., Parikh, T., Wu, S., et.al. Alopecia in patients treated with molecularly targeted anticancer therapies, Ann Oncol, 2015. 26(12): p. 2496 - 502.
[736] Betticher, D. C., Delmore, G., Breitenstein, U., Anchisi, S., Zimmerli-Schwab, B., Muller, A., et.al. Efficacy and tolerability of two scalp cooling systems for the prevention of alopecia associated with docetaxel treatment, Support Care Cancer, 2013. 21: p. 2565-73.
[737] Edelstyn, G. A., MacDonald, M., MacRae, K. D., Doxorubicin-induced hair loss and possible modification by scalp cooling, Lancet, 1977. 2: p. 253-4.
[738] Giaccone, G., Di Giulio, F., Morandini, M. P., Calciati, A., Scalp hypothermia in the prevention of doxorubicin-induced hair loss, Cancer Nurs, 1988. 11: p. 170-3.
[739] Kargar, M., Sarvestani, R. S., Khojasteh, H. N., Heidari, M. T., Efficacy of penguin cap as scalp cooling system for prevention of alopecia in patients undergoing chemotherapy, Journal of Advanced Nursing, 2011. 67: p. 2473-7.
[740] Kennedy, M., Packard, R., Grant, M., Padilla, G., Presant, C., Chillar, R., The effects of using Chemocap on occurrence of chemotherapy-induced alopecia, Oncol Nurs Forum, 1983. 10: p. 19-24.
[741] Lovejoy, N. C., Preventing hair loss during adriamycin therapy, Cancer Nurs, 1979. 2: p. 117-21.
[742] Macduff, C., Mackenzie, T., Hutcheon, A., Melville, L., Archibald, H., The effectiveness of scalp cooling in preventing alopecia for patients receiving epirubicin and docetaxel, European Journal of Cancer Care, 2003. 12: p. 154-61.
[743] Mols, F., van den Hurk, C. J., Vingerhoets, A. J., Breed, W. P., Scalp cooling to prevent chemotherapy-induced hair loss: practical and clinical considerations, Support Care Cancer, 2009. 17: p. 181-9.
[744] Parker, R., The effectiveness of scalp hypothermia in preventing cyclophosphamide-induced alopecia, Oncol Nurs Forum, 1987. 14: p. 49-53.
[745] Peck, H. J., Mitchell, H., Stewart, A. L., Evaluating the efficacy of scalp cooling using the Penguin cold cap system to reduce alopecia in patients undergoing chemotherapy for breast cancer, Eur J Oncol Nurs, 2000. 4: p. 246-8.
[746] Robinson, M. H., Jones, A. C., Durrant, K. D., Effectiveness of scalp cooling in reducing alopecia caused by epirubicin treatment of advanced breast cancer, Cancer Treatment Reports, 1987. 71: p. 913-4.
[747] Satterwhite, B., Zimm, S., The use of scalp hypothermia in the prevention of doxorubicin-induced hair loss, Cancer, 1984. 54: p. 34-7.
[748] Shin, H., Jo, S. J., Kim do, H., Kwon, O., Myung, S. K., Efficacy of interventions for prevention of chemotherapy-induced alopecia: a systematic review and meta-analysis, Int J Cancer, 2015. 136: p. E442-54.
[749] van den Hurk, C. J., Breed, W. P., Nortier, J. W., Short post-infusion scalp cooling time in the prevention of docetaxel-induced alopecia, Support Care Cancer, 2012. 20: p. 3255-60.
[750] Villani, C., Inghirami, P., Pietrangeli, D., Tomao, S., Pucci, G., Prevention by hypothermic cap of antiblastic induced-alopecia, Eur J Gynaecol Oncol, 1986. 7: p. 15-7.
[751] Shen, XF, Ru, LX, Yao, XB, Efficacy of scalp cooling for prevention of chemotherapy induced alopecia: a systematic review and meta-analysis., Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2021. 25 (16)(16): p. 5090-5103., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34486683/
[752] Komen, MMC, van den Hurk, CJG, Nortier, JWR, van der Ploeg, T, Nieboer, P, van der Hoeven, JJM, et.al. Prolonging the duration of post-infusion scalp cooling in the prevention of anthracycline-induced alopecia: a randomised trial in patients with breast cancer treated with adjuvant chemotherapy., Support Care Cancer, 2019. 27 (5)(5): p. 1919-1925., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30206728/
[753] Grevelman, E. G., Breed, W. P., Prevention of chemotherapy-induced hair loss by scalp cooling, Annals of Oncology, 2005. 16: p. 352-8.
[754] van den Hurk, Corina, Dercksen, Martin W, Nortier, J. W. R., Breed, Wim, Learning from best scalp cooling practices in a registry: Differences in results from n>7000 patients with solid tumors.Wolters Kluwer, Journal of Clinical Oncology, 2019. 37(15_suppl): p. 11610 - 11610., https://doi.org/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.11610
[755] Smetanay, K, Junio, P, Feißt, M, Seitz, J, Hassel, JC, Mayer, L, et.al. COOLHAIR: a prospective randomized trial to investigate the efficacy and tolerability of scalp cooling in patients undergoing (neo)adjuvant chemotherapy for early breast cancer., Breast Cancer Res Treat, 2019. 173 (1)(1): p. 135-143., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30255454/
[756] Nangia, J, Wang, T, Osborne, C, Niravath, P, Otte, K, Papish, S, et.al. Effect of a Scalp Cooling Device on Alopecia in Women Undergoing Chemotherapy for Breast Cancer: The SCALP Randomized Clinical Trial., JAMA, 2017. 317 (6)(6): p. 596-605., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28196254/
[757] Bajpai, J, Kagwade, S, Chandrasekharan, A, Dandekar, S, Kanan, S, Kembhavi, Y, et.al. "Randomised controlled trial of scalp cooling for the prevention of chemotherapy induced alopecia"., Breast, 2020. 49 (): p. 187-193., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31865282/
[758] Dunnill, C, Ibraheem, K, Peake, M, Ioannou, M, Palmer, M, Smith, A, et.al. Cooling-mediated protection from chemotherapy drug-induced cytotoxicity in human keratinocytes by inhibition of cellular drug uptake., PLoS One, 2020. 15 (10)(10): p. e0240454., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33057448/
[759] Brook, TS, Seetsen, T, Dercksen, MW, van Riel, A, Derleyn, VA, van den Bosch, J, et.al. Results of the Dutch scalp cooling registry in 7424 patients: analysis of determinants for scalp cooling efficacy., Oncologist, 2024. 29 (10)(10): p. e1386-e1395., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38869252/
[760] Rugo, HS, Melin, SA, Voigt, J, Scalp cooling with adjuvant/neoadjuvant chemotherapy for breast cancer and the risk of scalp metastases: systematic review and meta-analysis., Breast Cancer Res Treat, 2017. 163 (2)(2): p. 199-205., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28275922/
[761] Witman, G, Cadman, E, Chen, M, Misuse of scalp hypothermia., Cancer Treat Rep, 1981. 65 (5-6)(5-6): p. 507-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7237471/
[762] Lemieux, J, Desbiens, C, Hogue, JC, Breast cancer scalp metastasis as first metastatic site after scalp cooling: two cases of occurrence after 7- and 9-year follow-up., Breast Cancer Res Treat, 2011. 128 (2)(2): p. 563-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21431870/
[763] Gardani, G., Cerrone, R., Biella, C., Galbiati, B., Proserpio, E., Casiraghi, M., et.al. A case-control study of Panicum Miliaceum in the treatment of cancer chemotherapy-induced alopecia, Minerva Medica, 2007. 98: p. 661-4.
[764] Yu, F, Li, Y, Zou, J, Jiang, L, Wang, C, Tang, Y, et.al. The Chinese herb Xiaoaiping protects against breast cancer chemotherapy-induced alopecia and other side effects: a randomized controlled trial., J Int Med Res, 2019. 47 (6)(6): p. 2607-2614., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31099281/
[765] Granai, C. O., Frederickson, H., Gajewski, W., Goodman, A., Goldstein, A., Baden, H., The use of minoxidil to attempt to prevent alopecia during chemotherapy for gynecologic malignancies, European Journal of Gynaecological Oncology, 1991. 12: p. 129-32.
[766] Hidalgo, M., Rinaldi, D., Medina, G., Griffin, T., Turner, J., Von Hoff, D. D., A phase I trial of topical topitriol (calcitriol, 1,25-dihydroxyvitamin D3) to prevent chemotherapy-induced alopecia, Anticancer Drugs, 1999. 10: p. 393-5.
[767] Rodriguez, R., Machiavelli, M., Leone, B., Romero, A., Cuevas, M. A., Langhi, M., et.al. Minoxidil (Mx) as a prophylaxis of doxorubicin--induced alopecia, Annals of Oncology, 1994. 5: p. 769-70.
[768] Duvic, M., Lemak, N. A., Valero, V., Hymes, S. R., Farmer, K. L., Hortobagyi, G. N., et.al. A randomized trial of minoxidil in chemotherapy-induced alopecia, J Am Acad Dermatol, 1996. 35: p. 74-8.
[769] Hackbarth, M., Haas, N., Fotopoulou, C., Lichtenegger, W., Sehouli, J., Chemotherapy-induced dermatological toxicity: frequencies and impact on quality of life in women's cancers. Results of a prospective study, Support Care Cancer, 2008. 16: p. 267-73.
[770] McGarvey, E. L., Leon-Verdin, M., Baum, L. D., Bloomfield, K., Brenin, D. R., Koopman, C., et.al. An evaluation of a computer-imaging program to prepare women for chemotherapy-related alopecia, Psycho-Oncology, 2010. 19: p. 756-66.
[771] Borsellino, M, Young, MM, Anticipatory coping: taking control of hair loss., Clin J Oncol Nurs, 2011. 15 (3)(3): p. 311-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21624866/
[772] Zannini, L, Verderame, F, Cucchiara, G, Zinna, B, Alba, A, Ferrara, M, 'My wig has been my journey's companion': perceived effects of an aesthetic care programme for Italian women suffering from chemotherapy-induced alopecia., Eur J Cancer Care (Engl), 2012. 21 (5)(5): p. 650-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22339814/
[773] Trusson, D, Quincey, K, Breast Cancer and Hair Loss: Experiential Similarities and Differences in Men's and Women's Narratives., Cancer Nurs 44 (1)(1): p. 62-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31567492/
[774] Burgdorf, W. H., Gilmore, W. A., Ganick, R. G., Peculiar acral erythema secondary to high-dose chemotherapy for acute myelogenous leukemia, Ann Intern Med, 1982. 97: p. 61-2.
[775] Baack, B. R., Burgdorf, W. H., Chemotherapy-induced acral erythema, J Am Acad Dermatol, 1991. 24: p. 457-61.
[776] Jucgla, A., Sais, G., Navarro, M., Peyri, J., Palmoplantar keratoderma secondary to chronic acral erythema due to tegafur, Arch Dermatol, 1995. 131: p. 364-5.
[777] Rios-Buceta, L., Buezo, G. F., Penas, P. F., Dauden, E., Fernandez-Herrera, J., Garcia-Diez, A., Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome and other cutaneous side-effects after treatment with Tegafur, Acta Derm Venereol, 1997. 77: p. 80-1.
[778] Beldner, M., Jacobson, M., Burges, G. E., Dewaay, D., Maize, J. C., Jr., Chaudhary, U. B., Localized palmar-plantar epidermal hyperplasia: a previously undefined dermatologic toxicity to sorafenib, Oncologist, 2007. 12: p. 1178-82.
[779] Nagore, E., Insa, A., Sanmartin, O., Antineoplastic therapy-induced palmar plantar erythrodysesthesia ('hand-foot') syndrome. Incidence, recognition and management, Am J Clin Dermatol, 2000. 1: p. 225-34.
[780] Abushullaih, S., Saad, E. D., Munsell, M., Hoff, P. M., Incidence and severity of hand-foot syndrome in colorectal cancer patients treated with capecitabine: a single-institution experience, Cancer Invest, 2002. 20: p. 3-10.
[781] Banfield, G. K., Crate, I. D., Griffiths, C. L., Long-term sequelae of Palmar-Plantar erythrodysaesthesia syndrome secondary to 5-fluorouracil therapy, J R Soc Med, 1995. 88: p. 356P-357P.
[782] Degen, A., Alter, M., Schenck, F., Satzger, I., Volker, B., Kapp, A., et.al. The hand-foot-syndrome associated with medical tumor therapy - classification and management, J Dtsch Dermatol Ges, 2010. 8: p. 652-61.
[783] Lassere, Y., Hoff, P., Management of hand-foot syndrome in patients treated with capecitabine (Xeloda), Eur J Oncol Nurs, 2004. 8 Suppl 1: p. S31-40.
[784] Yap, YS, Kwok, LL, Syn, N, Chay, WY, Chia, JWK, Tham, CK, et.al. Predictors of Hand-Foot Syndrome and Pyridoxine for Prevention of Capecitabine-Induced Hand-Foot Syndrome: A Randomized Clinical Trial., JAMA Oncol, 2017. 3 (11)(11): p. 1538-1545., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28715540/
[785] Strumberg, D., Awada, A., Hirte, H., Clark, J. W., Seeber, S., Piccart, P., et.al. Pooled safety analysis of BAY 43-9006 (sorafenib) monotherapy in patients with advanced solid tumours: Is rash associated with treatment outcome?, Eur J Cancer, 2006. 42: p. 548-56.
[786] Azad, N. S., Aragon-Ching, J. B., Dahut, W. L., Gutierrez, M., Figg, W. D., Jain, L., et.al. Hand-foot skin reaction increases with cumulative sorafenib dose and with combination anti-vascular endothelial growth factor therapy, Clin Cancer Res, 2009. 15: p. 1411-6.
[787] Heo, Y. S., Chang, H. M., Kim, T. W., Ryu, M. H., Ahn, J. H., Kim, S. B., et.al. Hand-foot syndrome in patients treated with capecitabine-containing combination chemotherapy, J Clin Pharmacol, 2004. 44: p. 1166-72.
[788] Abuhelwa, AY, Badaoui, S, Yuen, HY, McKinnon, RA, Ruanglertboon, W, Shankaran, K, et.al. A clinical scoring tool validated with machine learning for predicting severe hand-foot syndrome from sorafenib in hepatocellular carcinoma., Cancer Chemother Pharmacol, 2022. 89 (4)(4): p. 479-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35226112/
[789] Chu, D., Lacouture, M. E., Fillos, T., Wu, S., Risk of hand-foot skin reaction with sorafenib: a systematic review and meta-analysis, Acta Oncol, 2008. 47: p. 176-86.
[790] Lee, W. J., Lee, J. L., Chang, S. E., Lee, M. W., Kang, Y. K., Choi, J. H., et.al. Cutaneous adverse effects in patients treated with the multitargeted kinase inhibitors sorafenib and sunitinib, Br J Dermatol, 2009. 161: p. 1045-51.
[791] Rosenbaum, S. E., Wu, S., Newman, M. A., West, D. P., Kuzel, T., Lacouture, M. E., Dermatological reactions to the multitargeted tyrosine kinase inhibitor sunitinib (Structured abstract), Supportive Care in Cancer, 2008. 16: p. 557-566.
[792] Belum, V. R., Wu, S., Lacouture, M. E., Risk of hand-foot skin reaction with the novel multikinase inhibitor regorafenib: a meta-analysis, Invest New Drugs, 2013. 31: p. 1078-86.
[793] Belum, V. R., Serna-Tamayo, C., Wu, S., Lacouture, M. E., Incidence and risk of hand-foot skin reaction with cabozantinib, a novel multikinase inhibitor: a meta-analysis, Clin Exp Dermatol, 2015.
[794] Wardley, A. M., Pivot, X., Morales-Vasquez, F., Zetina, L. M., de Fatima Dias Gaui, M., Reyes, D. O., et.al. Randomized phase II trial of first-line trastuzumab plus docetaxel and capecitabine compared with trastuzumab plus docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer, J Clin Oncol, 2010. 28: p. 976-83.
[795] Lorusso, D., Di Stefano, A., Carone, V., Fagotti, A., Pisconti, S., Scambia, G., Pegylated liposomal doxorubicin-related palmar-plantar erythrodysesthesia ('hand-foot' syndrome), Ann Oncol, 2007. 18: p. 1159-64.
[796] Sehouli, J., Oskay-Ozcelik, G., Kuhne, J., Stengel, D., Hindenburg, H. J., Klare, P., et.al. Biweekly pegylated liposomal doxorubicin in patients with relapsed ovarian cancer: results of a multicenter phase-II trial, Ann Oncol, 2006. 17: p. 957-61.
[797] Strauss, H. G., Hemsen, A., Karbe, I., Lautenschlager, C., Persing, M., Thomssen, C., Phase II trial of biweekly pegylated liposomal doxorubicin in recurrent platinum-refractory ovarian and peritoneal cancer, Anticancer Drugs, 2008. 19: p. 541-5.
[798] Gressett, S. M., Stanford, B. L., Hardwicke, F., Management of hand-foot syndrome induced by capecitabine, Journal of Oncology Pharmacy Practice, 2006. 12: p. 131-41.
[799] Levy, E., Piedbois, P., Buyse, M., Pignon, J. P., Rougier, P., Ryan, L., et.al. Toxicity of fluorouracil in patients with advanced colorectal cancer: effect of administration schedule and prognostic factors, J Clin Oncol, 1998. 16: p. 3537-41.
[800] Yen-Revollo, J. L., Goldberg, R. M., McLeod, H. L., Can inhibiting dihydropyrimidine dehydrogenase limit hand-foot syndrome caused by fluoropyrimidines?, Clin Cancer Res, 2008. 14: p. 8-13.
[359] O'Shaughnessy, J, Miles, D, Vukelja, S, Moiseyenko, V, Ayoub, JP, Cervantes, G, et.al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results., J Clin Oncol, 2002. 20 (12)(12): p. 2812-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12065558/
[801] Robert, C., Karaszewska, B., Schachter, J., Rutkowski, P., Mackiewicz, A., Stroiakovski, D., et.al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib, N Engl J Med, 2015. 372: p. 30-9.
[802] Long, G. V., Stroyakovskiy, D., Gogas, H., Levchenko, E., de Braud, F., Larkin, J., et.al. Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma, N Engl J Med, 2014. 371: p. 1877-88.
[803] Hofheinz, R. D., Gencer, D., Schulz, H., Stahl, M., Hegewisch-Becker, S., Loeffler, L. M., et.al. Mapisal Versus Urea Cream as Prophylaxis for Capecitabine-Associated Hand-Foot Syndrome: A Randomized Phase III Trial of the AIO Quality of Life Working Group, J Clin Oncol, 2015. 33: p. 2444-9.
[804] Ren, Z., Zhu, K., Kang, H., Lu, M., Qu, Z., Lu, L., et.al. Randomized controlled trial of the prophylactic effect of urea-based cream on sorafenib-associated hand-foot skin reactions in patients with advanced hepatocellular carcinoma, J Clin Oncol, 2015. 33: p. 894-900.
[805] Wolf, S. L., Qin, R., Menon, S. P., Rowland, K. M., Jr., Thomas, S., Delaune, R., et.al. Placebo-controlled trial to determine the effectiveness of a urea/lactic acid-based topical keratolytic agent for prevention of capecitabine-induced hand-foot syndrome: North Central Cancer Treatment Group Study N05C5, J Clin Oncol, 2010. 28: p. 5182-7.
[806] Lee, YS, Jung, YK, Kim, JH, Cho, SB, Kim, DY, Kim, MY, et.al. Effect of urea cream on sorafenib-associated hand-foot skin reaction in patients with hepatocellular carcinoma: A multicenter, randomised, double-blind controlled study., Eur J Cancer, 2020. 140 (): p. 19-27., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33039810/
[807] Mangili, G., Petrone, M., Gentile, C., De Marzi, P., Vigano, R., Rabaiotti, E., Prevention strategies in palmar-plantar erythrodysesthesia onset: the role of regional cooling, Gynecologic Oncology, 2008. 108: p. 332-5.
[808] McCarthy, A. L., Shaban, R. Z., Gillespie, K., Vick, J., Cryotherapy for docetaxel-induced hand and nail toxicity: randomised control trial, Support Care Cancer, 2014. 22: p. 1375-83.
[809] Scotte, F., Banu, E., Medioni, J., Levy, E., Ebenezer, C., Marsan, S., et.al. Matched case-control phase 2 study to evaluate the use of a frozen sock to prevent docetaxel-induced onycholysis and cutaneous toxicity of the foot, Cancer, 2008. 112: p. 1625-31.
[810] Scotte, F., Tourani, J. M., Banu, E., Peyromaure, M., Levy, E., Marsan, S., et.al. Multicenter study of a frozen glove to prevent docetaxel-induced onycholysis and cutaneous toxicity of the hand, J Clin Oncol, 2005. 23: p. 4424-9.
[811] Lademann, J., Martschick, A., Kluschke, F., Richter, H., Fluhr, J. W., Patzelt, A., et.al. Efficient prevention strategy against the development of a palmar-plantar erythrodysesthesia during chemotherapy, Skin Pharmacol Physiol, 2014. 27: p. 66-70.
[812] Chen, M., Zhang, L., Wang, Q., Shen, J., Pyridoxine for prevention of hand-foot syndrome caused by chemotherapy: a systematic review, PLoS One, 2013. 8: p. e72245.
[813] Jo, S. J., Shin, H., Jo, S., Kwon, O., Myung, S. K., Prophylactic and therapeutic efficacy of pyridoxine supplements in the management of hand-foot syndrome during chemotherapy: a meta-analysis, Clin Exp Dermatol, 2015. 40: p. 260-70.
[814] Zhou, Y., Peng, L., Li, Y., Chen, L., Prophylactic pyridoxine was not able to reduce the incidence of capecitabine-induced hand-foot syndrome: A meta-analysis, Biomed Rep, 2013. 1: p. 873-878.
[815] Watanabe, K, Ishibe, A, Watanabe, J, Ota, M, Fujii, S, Ichikawa, Y, et.al. The effect of TJ-28 (Eppikajutsuto) on the prevention of hand-foot syndrome using Capecitabine for colorectal cancer: The Yokohama Clinical Oncology Group Study (YCOG1102)., Indian J Gastroenterol, 2020. 39 (2)(2): p. 204-210., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32406009/
[816] von Gruenigen, V., Frasure, H., Fusco, N., DeBernardo, R., Eldermire, E., Eaton, S., et.al. A double-blind, randomized trial of pyridoxine versus placebo for the prevention of pegylated liposomal doxorubicin-related hand-foot syndrome in gynecologic oncology patients, Cancer, 2010. 116: p. 4735-43.
[817] Chalermchai, T., Tantiphlachiva, K., Suwanrusme, H., Voravud, N., Sriuranpong, V., Randomized trial of two different doses of pyridoxine in the prevention of capecitabine-associated palmar-plantar erythrodysesthesia, Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology, 2010. 6: p. 155-60.
[818] Fang, XH, Wu, Q, Han, XM, Cao, TH, Liu, LJ, al., et, High dose pyridoxine for the prevention of hand-foot syndrome caused by capecitabine., Oncology, 2010. 30: p. 1081-1082.
[819] Kang, Y. K., Lee, S. S., Yoon, D. H., Lee, S. Y., Chun, Y. J., Kim, M. S., et.al. Pyridoxine is not effective to prevent hand-foot syndrome associated with capecitabine therapy: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study, J Clin Oncol, 2010. 28: p. 3824-9.
[820] Corrie, P. G., Bulusu, R., Wilson, C. B., Armstrong, G., Bond, S., Hardy, R., et.al. A randomised study evaluating the use of pyridoxine to avoid capecitabine dose modifications, Br J Cancer, 2012. 107: p. 585-7.
[821] Braik, T., Yim, B., Evans, A. T., Kassem, M., Mullane, M., Lad, T., et.al. Randomized trial of vitamin B6 for preventing hand-foot syndrome from capecitabine chemotherapy, J Community Support Oncol, 2014. 12: p. 65-70.
[822] Mortimer, J.E., Lauman, M.K., Tan, B., Dempsey, C.L., Shillington, A.C., Hutchins, K.S., Pyridoxine treatment and prevention of hand-and-foot syndrome in patients receiving capecitabine., Journal of Oncology Pharmacy Practice, 2003. 9: p. 161-166.
[823] Yoshimoto, N., Yamashita, T., Fujita, T., Hayashi, H., Tsunoda, N., Kimura, M., et.al. Impact of prophylactic pyridoxine on occurrence of hand-foot syndrome in patients receiving capecitabine for advanced or metastatic breast cancer, Breast Cancer, 2010. 17: p. 298-302.
[824] Ota, M., Tatsumi, K., Suwa, H., Watanabe, J., Watanabe, K., Osada, S., et.al. The Effect of Pyridoxine for Prevention of Hand-Foot Syndrome in Colorectal Cancer Patients with Adjuvant Chemotherapy Using Capecitabine: A Randomized Study, Hepatogastroenterology, 2014. 61: p. 1008-13.
[825] Templeton, A. J., Ribi, K., Surber, C., Sun, H., Hsu Schmitz, S. F., Beyeler, M., et.al. Prevention of palmar-plantar erythrodysesthesia with an antiperspirant in breast cancer patients treated with pegylated liposomal doxorubicin (SAKK 92/08), Breast, 2014. 23: p. 244-9.
[826] Lacouture, ME, Sibaud, V, Gerber, PA, van den Hurk, C, Fernández-Peñas, P, Santini, D, et.al. Prevention and management of dermatological toxicities related to anticancer agents: ESMO Clinical Practice Guidelines, Ann Oncol, 2021. 32 (2)(2): p. 157-170., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33248228/
[827] Zhang, R. X., Wu, X. J., Lu, S. X., Pan, Z. Z., Wan, D. S., Chen, G., The effect of COX-2 inhibitor on capecitabine-induced hand-foot syndrome in patients with stage II/III colorectal cancer: a phase II randomized prospective study, J Cancer Res Clin Oncol, 2011. 137: p. 953-7.
[828] Zhang, R. X., Wu, X. J., Wan, D. S., Lu, Z. H., Kong, L. H., Pan, Z. Z., et.al. Celecoxib can prevent capecitabine-related hand-foot syndrome in stage II and III colorectal cancer patients: result of a single-center, prospective randomized phase III trial, Ann Oncol, 2012. 23: p. 1348-53.
[829] Kohne, C. H., De Greve, J., Hartmann, J. T., Lang, I., Vergauwe, P., Becker, K., et.al. Irinotecan combined with infusional 5-fluorouracil/folinic acid or capecitabine plus celecoxib or placebo in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer. EORTC study 40015, Ann Oncol, 2008. 19: p. 920-6.
[830] Elyasi, S, Shojaee, FSR, Allahyari, A, Karimi, G, Topical Silymarin Administration for Prevention of Capecitabine-Induced Hand-Foot Syndrome: A Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Clinical Trial., Phytother Res, 2017. 31 (9)(9): p. 1323-1329., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28635153/
[831] Shinohara, N., Nonomura, N., Eto, M., Kimura, G., Minami, H., Tokunaga, S., et.al. A randomized multicenter phase II trial on the efficacy of a hydrocolloid dressing containing ceramide with a low-friction external surface for hand-foot skin reaction caused by sorafenib in patients with renal cell carcinoma, Ann Oncol, 2014. 25: p. 472-6.
[832] Charalambous, A, Tsitsi, T, Astras, G, Paikousis, L, Filippou, E, A pilot randomized double-blind, placebo-controlled study on the effects of the topical application of pyridoxine on palmar-plantar erythrodysesthesia (PPE) induced by capecitabine or pegylated liposomal doxorubicin (PLD)., Eur J Oncol Nurs, 2021. 50 (): p. 101866., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33227569/
[833] Meadows, K. L., Rushing, C., Honeycutt, W., Latta, K., Howard, L., Arrowood, C. A., et.al. Treatment of palmar-plantar erythrodysesthesia (PPE) with topical sildenafil: a pilot study, Support Care Cancer, 2015. 23: p. 1311-9.
[834] Rodríguez-Garzotto, A, Iglesias-Docampo, L, Díaz-García, CV, Ruppen, I, Ximénez-Embún, P, Gómez, C, et.al. Topical heparin as an effective and safe treatment for patients with capecitabine-induced hand-foot syndrome: results of a phase IIA trial supported by proteomic profiling of skin biopsies., Ther Adv Med Oncol, 2022. 14 (): p. 17588359221086911., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35356259/
[835] Robert, C., Sibaud, V., Mateus, C., Verschoore, M., Charles, C., Lanoy, E., et.al. Nail toxicities induced by systemic anticancer treatments, Lancet Oncol, 2015. 16: p. e181-9.
[836] Rafi, L., Friedrich, M., Tilgen, W., Reichrath, J., Severe nail changes due to Docetaxel treatment, Eur J Dermatol, 2003. 13: p. 610-1.
[837] Woo, I. S., Shim, K. H., Kim, G. Y., Lee, M. A., Kang, J. H., Hong, Y. S., et.al. Nail changes during docetaxel containing combination chemotherapy, Korean J Intern Med, 2004. 19: p. 132-3.
[838] Lau, C. P., Hui, P., Chan, T. C., Docetaxel-induced nail toxicity: a case of severe onycholysis and topic review, Chin Med J (Engl), 2011. 124: p. 2559-60.
[839] Akoglu, G., Docetaxel-induced palmoplantar erythrodysesthesia syndrome and long-lasting multiple nail changes, Indian J Pharmacol, 2014. 46: p. 225-7.
[840] Hong, J., Park, S. H., Choi, S. J., Lee, S. H., Lee, K. C., Lee, J. I., et.al. Nail toxicity after treatment with docetaxel: a prospective analysis in patients with advanced non-small cell lung cancer, Jpn J Clin Oncol, 2007. 37: p. 424-8.
[841] Yorulmaz, A, Dogan, M, Artuz, F, Zengin, N, Comparison of pigmentary side effects of taxanes and anthracyclines: an onychoscopic evaluation., Cutan Ocul Toxicol, 2017. 36 (2)(2): p. 135-139., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27086693/
[842] Garden, B. C., Wu, S., Lacouture, M. E., The risk of nail changes with epidermal growth factor receptor inhibitors: a systematic review of the literature and meta-analysis, J Am Acad Dermatol, 2012. 67: p. 400-8.
[843] Mortimer, J., Jung, J., Yuan, Y., Kruper, L., Stewart, D., Chung, S., et.al. Skin/nail infections with the addition of pertuzumab to trastuzumab-based chemotherapy, Breast Cancer Res Treat, 2014. 148: p. 563-70.
[844] Ishiguro, H., Takashima, S., Yoshimura, K., Yano, I., Yamamoto, T., Niimi, M., et.al. Degree of freezing does not affect efficacy of frozen gloves for prevention of docetaxel-induced nail toxicity in breast cancer patients, Supportive Care in Cancer, 2012. 20: p. 2017-24.
[845] Floersheim, G. L., [Treatment of brittle fingernails with biotin], Z Hautkr, 1989. 64: p. 41-8.
[846] Scheinfeld, N., Dahdah, M. J., Scher, R., Vitamins and minerals: their role in nail health and disease, J Drugs Dermatol, 2007. 6: p. 782-7.
[847] Capriotti, KD, Anadkat, M, Choi, J, Kaffenberger, B, McLellan, B, Barone, S, et.al. A randomized phase 2 trial of the efficacy and safety of a novel topical povidone-iodine formulation for Cancer therapy-associated Paronychia., Invest New Drugs, 2019. 37 (6)(6): p. 1247-1256., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31240513/
[848] Ensslin, C. J., Rosen, A. C., Wu, S., Lacouture, M. E., Pruritus in patients treated with targeted cancer therapies: systematic review and meta-analysis, J Am Acad Dermatol, 2013. 69: p. 708-20.
[849] Gandhi, M., Oishi, K., Zubal, B., Lacouture, M. E., Unanticipated toxicities from anticancer therapies: survivors' perspectives, Support Care Cancer, 2010. 18: p. 1461-8.
[850] Rosen, A. C., Case, E. C., Dusza, S. W., Balagula, Y., Gordon, J., West, D. P., et.al. Impact of dermatologic adverse events on quality of life in 283 cancer patients: a questionnaire study in a dermatology referral clinic, Am J Clin Dermatol, 2013. 14: p. 327-33.
[851] Joshi, S. S., Ortiz, S., Witherspoon, J. N., Rademaker, A., West, D. P., Anderson, R., et.al. Effects of epidermal growth factor receptor inhibitor-induced dermatologic toxicities on quality of life, Cancer, 2010. 116: p. 3916-23.
[852] Potthoff, K., Hofheinz, R., Hassel, J. C., Volkenandt, M., Lordick, F., Hartmann, J. T., et.al. Interdisciplinary management of EGFR-inhibitor-induced skin reactions: a German expert opinion, Ann Oncol, 2011. 22: p. 524-35.
[853] Valentine, J., Belum, V. R., Duran, J., Ciccolini, K., Schindler, K., Wu, S., et.al. Incidence and risk of xerosis with targeted anticancer therapies, J Am Acad Dermatol, 2015. 72: p. 656-67.
[854] Agero, A. L., Dusza, S. W., Benvenuto-Andrade, C., Busam, K. J., Myskowski, P., Halpern, A. C., Dermatologic side effects associated with the epidermal growth factor receptor inhibitors, J Am Acad Dermatol, 2006. 55: p. 657-70.
[855] Lacouture, M. E., Lai, S. E., The PRIDE (Papulopustules and/or paronychia, Regulatory abnormalities of hair growth, Itching, and Dryness due to Epidermal growth factor receptor inhibitors) syndrome, Br J Dermatol, 2006. 155: p. 852-4.
[856] Osio, A., Mateus, C., Soria, J. C., Massard, C., Malka, D., Boige, V., et.al. Cutaneous side-effects in patients on long-term treatment with epidermal growth factor receptor inhibitors, Br J Dermatol, 2009. 161: p. 515-21.
[857] Belum, VR, Benhuri, B, Postow, MA, Hellmann, MD, Lesokhin, AM, Segal, NH, et.al. Characterisation and management of dermatologic adverse events to agents targeting the PD-1 receptor., Eur J Cancer, 2016. 60 (): p. 12-25., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27043866/
[858] Clabbers, JMK, Boers-Doets, CB, Gelderblom, H, Stijnen, T, Lacouture, ME, van der Hoeven, KJM, et.al. Xerosis and pruritus as major EGFRI-associated adverse events., Support Care Cancer, 2016. 24 (2)(2): p. 513-521., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26111953/
[859] Steinhoff, M., Neisius, U., Ikoma, A., Fartasch, M., Heyer, G., Skov, P. S., et.al. Proteinase-activated receptor-2 mediates itch: a novel pathway for pruritus in human skin, J Neurosci, 2003. 23: p. 6176-80.
[860] Shim, J. H., Park, J. H., Lee, J. H., Lee, D. Y., Lee, J. H., Yang, J. M., Moisturizers are effective in the treatment of xerosis irrespectively from their particular formulation: results from a prospective, randomized, double-blind controlled trial, J Eur Acad Dermatol Venereol, 2015.
[861] Santini, D., Vincenzi, B., Guida, F. M., Imperatori, M., Schiavon, G., Venditti, O., et.al. Aprepitant for management of severe pruritus related to biological cancer treatments: a pilot study, Lancet Oncol, 2012. 13: p. 1020-4.
[862] Barrios, DM, Phillips, GS, Geisler, AN, Trelles, SR, Markova, A, Noor, SJ, et.al. IgE blockade with omalizumab reduces pruritus related to immune checkpoint inhibitors and anti-HER2 therapies., Ann Oncol, 2021. 32 (6)(6): p. 736-745., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/, 33667669/
[863] Gutzmer, R, Sibaud, V, Hassel, JC, IgE blockade in the management of eosinophil-associated recalcitrant pruritus due to medical tumor therapy., Ann Oncol, 2021. 32 (6)(6): p. 696-697., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33882330/
[864] Hirotsu, KE, Neal, TM, Khodadoust, MS, Wang, JY, Rieger, KE, Strelo, J, et.al. Clinical Characterization of Mogamulizumab-Associated Rash During Treatment of Mycosis Fungoides or Sézary Syndrome., JAMA Dermatol, 2021. 157 (6)(6): p. 700-707., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33881447/
[865] Hassel, J.C., Co-primary endpoint of overall survival for tebentafusp (tebe)-induced rash in a phase 3 randomized trial comparing tebe versus investigator’s choice (IC) in first-line metastatic uveal melanoma., 2021. 39:15_suppl: p. 9527 - 9527., https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9527
[866] Heinzerling, LM, Tomsitz, D, Anliker, MD, Is drug allergy less prevalent than previously assumed? A 5-year analysis., Br J Dermatol, 2012. 166 (1)(1): p. 107-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21916887 /
[867] Shi, VJ, Rodic, N, Gettinger, S, Leventhal, JS, Neckman, JP, Girardi, M, et.al. Clinical and Histologic Features of Lichenoid Mucocutaneous Eruptions Due to Anti-Programmed Cell Death 1 and Anti-Programmed Cell Death Ligand 1 Immunotherapy., JAMA Dermatol, 2016. 152 (10)(10): p. 1128-1136., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27411054 /
[868] Kratzsch, D, Simon, JC, Ziemer, M, Lichen planus-like drug eruption on anti-PD-1 therapy., J Dtsch Dermatol Ges, 2017. 15 (12)(12): p. 1238-1240., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29211335 /
[869] Goldinger, SM, Stieger, P, Meier, B, Micaletto, S, Contassot, E, French, LE, et.al. Cytotoxic Cutaneous Adverse Drug Reactions during Anti-PD-1 Therapy., Clin Cancer Res, 2016. 22 (16)(16): p. 4023-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26957557/
[870] Schaberg, KB, Novoa, RA, Wakelee, HA, Kim, J, Cheung, C, Srinivas, S, et.al. Immunohistochemical analysis of lichenoid reactions in patients treated with anti-PD-L1 and anti-PD-1 therapy., J Cutan Pathol, 2016. 43 (4)(4): p. 339-46., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26762844 /
[871] Hofmann, L, Forschner, A, Loquai, C, Goldinger, SM, Zimmer, L, Ugurel, S, et.al. Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti-PD-1 therapy., Eur J Cancer, 2016. 60 (): p. 190-209., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27085692 /
[872] Reschke, R, Mockenhaupt, M, Simon, JC, Ziemer, M, Severe bullous skin eruptions on checkpoint inhibitor therapy - in most cases severe bullous lichenoid drug eruptions., J Dtsch Dermatol Ges, 2019. 17 (9)(9): p. 942-948., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31210413 /
[873] Czuczman, MS, Fayad, L, Delwail, V, Cartron, G, Jacobsen, E, Kuliczkowski, K, et.al. Ofatumumab monotherapy in rituximab-refractory follicular lymphoma: results from a multicenter study., Blood, 2012. 119 (16)(16): p. 3698-704., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22389254/
[874] Kuten-Shorrer, M, Hochberg, EP, Woo, SB, Lichenoid mucosal reaction to rituximab., Oncologist, 2014. 19 (10)(10): p. e12-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25170011 /
[875] Wahiduzzaman, M, Pubalan, M, Oral and cutaneous lichenoid reaction with nail changes secondary to imatinib: report of a case and literature review., Dermatol Online J, 2008. 14 (12)(12): p. 14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19265627/
[876] Asarch, A, Gottlieb, AB, Lee, J, Masterpol, KS, Scheinman, PL, Stadecker, MJ, et.al. Lichen planus-like eruptions: an emerging side effect of tumor necrosis factor-alpha antagonists., J Am Acad Dermatol, 2009. 61 (1)(1): p. 104-11., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19539844 /
[877] De Simone, C, Caldarola, G, D'Agostino, M, Rotoli, M, Capizzi, R, Amerio, P, Lichenoid reaction induced by adalimumab., J Eur Acad Dermatol Venereol, 2008. 22 (5)(5): p. 626-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18005023 /
[878] Vergara, G, Silvestre, JF, Betlloch, I, Vela, P, Albares, MP, Pascual, JC, Cutaneous drug eruption to infliximab: report of 4 cases with an interface dermatitis pattern., Arch Dermatol, 2002. 138 (9)(9): p. 1258-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12225003/
[879] Inoue, A, Sawada, Y, Yamaguchi, T, Ohmori, S, Omoto, D, Haruyama, S, et.al. Lichenoid drug eruption caused by adalimumab: a case report and literature review., Eur J Dermatol, 2017. 27 (1)(1): p. 69-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27777187/
[880] Doesch, J, Debus, D, Meyer, C, Papadopoulos, T, Schultz, ES, Ficker, JH, et.al. Afatinib-associated Stevens-Johnson syndrome in an EGFR-mutated lung cancer patient., Lung Cancer, 2016. 95 (): p. 35-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27040849/
[881] Nühnen, VP, Schön, MP, Mössner, R, Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse Overlap bei einem NSCLC-Patienten unter Afatinib-Behandlung., J Dtsch Dermatol Ges, 2018. 16 (2)(2): p. 198-201., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29418110 /
[882] Otsuka, T, Tanaka, A, Azukizawa, H, Sasaki, S, Ishijima, M, Matsuki, T, et.al. Successful treatment with gefitinib after Stevens-Johnson syndrome associated with afatinib therapy in a patient with adenocarcinoma of the lung., Int Cancer Conf J, 2017. 6 (1)(1): p. 38-41., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31149467 /
[883] Lin, WL, Lin, WC, Yang, JY, Chang, YC, Ho, HC, Yang, LC, et.al. Fatal toxic epidermal necrolysis associated with cetuximab in a patient with colon cancer., J Clin Oncol, 2008. 26 (16)(16): p. 2779-80., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18509187 /
[884] Yoon, J, Oh, CW, Kim, CY, Stevens-johnson syndrome induced by vandetanib., Ann Dermatol, 2011. 23 (Suppl 3)(Suppl 3): p. S343-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22346274/
[885] Jackman, DM, Cioffredi, LA, Jacobs, L, Sharmeen, F, Morse, LK, Lucca, J, et.al. A phase I trial of high dose gefitinib for patients with leptomeningeal metastases from non-small cell lung cancer., Oncotarget, 2015. 6 (6)(6): p. 4527-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25784657 /
[886] Ziemer, M, Fries, V, Paulmann, M, Mockenhaupt, M, Epidermal necrolysis in the context of immuno-oncologic medication as well as kinase inhibitors and biologics., J Dtsch Dermatol Ges, 2022. 20 (6)(6): p. 777-786., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35711043 /
[887] Ikeda, M, Fujita, T, Amoh, Y, Mii, S, Matsumoto, K, Iwamura, M, Stevens-Johnson syndrome induced by sorafenib for metastatic renal cell carcinoma., Urol Int, 2013. 91 (4)(4): p. 482-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23969404 /
[888] Lewin, J, Farley-Loftus, R, Pomeranz, MK, Erythema multiforme-like drug reaction to sorafenib., J Drugs Dermatol, 2011. 10 (12)(12): p. 1462-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22134572 /
[889] Pichard, DC, Cardones, AR, Chu, EY, Dahut, WL, Kong, HH, Sorafenib-Induced Eruption Mimicking Erythema Multiforme., JAMA Dermatol, 2016. 152 (2)(2): p. 227-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26422655/
[890] Lapresta, A, Dotor, A, González-Herrada, C, Toxic epidermal necrolysis induced by vemurafenib., Actas Dermosifiliogr, 2015. 106 (8)(8): p. 682-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26051238 /
[891] Sinha, R, Lecamwasam, K, Purshouse, K, Reed, J, Middleton, MR, Fearfield, L, Toxic epidermal necrolysis in a patient receiving vemurafenib for treatment of metastatic malignant melanoma., Br J Dermatol, 2014. 170 (4)(4): p. 997-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24359127/
[892] Hsiao, LT, Chung, HM, Lin, JT, Chiou, TJ, Liu, JH, Fan, FS, et.al. Stevens-Johnson syndrome after treatment with STI571: a case report., Br J Haematol, 2002. 117 (3)(3): p. 620-2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12028031 /
[893] Valeyrie, L, Bastuji-Garin, S, Revuz, J, Bachot, N, Wechsler, J, Berthaud, P, et.al. Adverse cutaneous reactions to imatinib (STI571) in Philadelphia chromosome-positive leukemias: a prospective study of 54 patients., J Am Acad Dermatol, 2003. 48 (2)(2): p. 201-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12582389 /
[894] Yang, S, Wu, L, Li, X, Huang, J, Zhong, J, Chen, X, Crizotinib-associated toxic epidermal necrolysis in an ALK-positive advanced NSCLC patient., Mol Clin Oncol, 2018. 8 (3)(3): p. 457-459., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29456853/
[895] Fang, B, Song, Y, Ma, J, Zhao, RC, Severe epidermal necrolysis after bortezomib treatment for multiple myeloma., Acta Haematol, 2007. 118 (2)(2): p. 65-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17505132 /
[896] Lee, HH, Song, IH, Friedrich, M, Gauliard, A, Detert, J, Röwert, J, et.al. Cutaneous side-effects in patients with rheumatic diseases during application of tumour necrosis factor-alpha antagonists., Br J Dermatol, 2007. 156 (3)(3): p. 486-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17300238 /
[897] Mounach, A, Rezqi, A, Nouijai, A, Ghozlani, I, Achemlal, L, Maghraoui, AE, et.al. Stevens-Johnson syndrome complicating adalimumab therapy in rheumatoid arthritis disease., Rheumatol Int, 2013. 33 (5)(5): p. 1351-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22187054 /
[898] de Groot, AC, Systemic allergic dermatitis (systemic contact dermatitis) from pharmaceutical drugs: A review., Contact Dermatitis, 2022. 86 (3)(3): p. 145-164., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34837391 /
[899] Häusermann, P, Harr, T, Bircher, AJ, Baboon syndrome resulting from systemic drugs: is there strife between SDRIFE and allergic contact dermatitis syndrome?, Contact Dermatitis, 2004. 51 (5-6)(5-6): p. 297-310., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15606657 /
[900] Cohen, PR, Zoledronic acid-associated symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema (SDRIFE): report of baboon syndrome in a woman with recurrent metastatic breast cancer after receiving zoledronic acid., Dermatol Online J, 2015. 21 (8)(8):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26437156 /
[901] Copps, B, Lacroix, JP, Sasseville, D, Symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema secondary to epidermal growth factor receptor inhibitor gefitinib., JAAD Case Rep, 2020. 6 (3)(3): p. 172-175., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32099886 /
[902] Baykal, C, Erkek, E, Tutar, E, Yüce, K, Ayhan, A, Cutaneous fixed drug eruption to paclitaxel; a case report., Eur J Gynaecol Oncol, 2000. 21 (2)(2): p. 190-1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10843484 /
[903] Young, PC, Montemarano, AD, Lee, N, Sau, P, Weiss, RB, James, WD, Hypersensitivity to paclitaxel manifested as a bullous fixed drug eruption., J Am Acad Dermatol, 1996. 34 (2 Pt 1)(2 Pt 1): p. 313-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8642105 /
[904] Del Rosario, M, Tsai, H, Dasanu, CA, Fixed Drug Eruption Late in the Course of Capecitabine Therapy., Conn Med, 2016. 80 (4)(4): p. 223-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27265926 /
[905] Nikolaou, V, Sibaud, V, Fattore, D, Sollena, P, Ortiz-Brugués, A, Giacchero, D, et.al. Immune checkpoint-mediated psoriasis: A multicenter European study of 115 patients from the European Network for Cutaneous Adverse Event to Oncologic Drugs (ENCADO) group., J Am Acad Dermatol, 2021. 84 (5)(5): p. 1310-1320., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33279646 /
[906] Phillips, GS, Wu, J, Hellmann, MD, Postow, MA, Rizvi, NA, Freites-Martinez, A, et.al. Treatment Outcomes of Immune-Related Cutaneous Adverse Events., J Clin Oncol, 2019. 37 (30)(30): p. 2746-2758., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31216228 /
[907] Constantinou, A, Kotecha, D, Laouris, P, de Paula, B, A closer look at chemotherapy-induced flagellate dermatitis., Skin Health Dis, 2022. 2 (1)(1): p. e92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35665202 /
[908] Vennepureddy, A, Siddique, MN, Odaimi, M, Terjanian, T, Bleomycin-induced flagellate erythema in a patient with Hodgkin's lymphoma - A case report and review of literature., J Oncol Pharm Pract, 2016. 22 (3)(3): p. 556-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25855241 /
[909] Changal, KH, Raina, H, Changal, QH, Raina, M, Bleomycin-induced Flagellate Erythema: A Rare and Unique Drug Rash., West Indian Med J, 2014. 63 (7)(7): p. 807-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25867573 /
[910] Lim, D, Aussedat, M, Maillet-Lebel, N, Marcoux, D, Flagellate Dermatitis in a Child Most Likely Secondary to Doxorubicin., Pediatr Dermatol, 2017. 34 (5)(5): p. e257-e259., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28804924/
[911] Vadeboncoeur, S, Côté, B, Flagellate Pattern of Toxic Erythema of Chemotherapy Due to Doxorubicin: A Case Report., J Cutan Med Surg, 2016. 20 (5)(5): p. 481-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27068228 /
[912] Cohen, PR, Trastuzumab-Associated Flagellate Erythema: Report in a Woman with Metastatic Breast Cancer and Review of Antineoplastic Therapy-Induced Flagellate Dermatoses., Dermatol Ther (Heidelb), 2015. 5 (4)(4): p. 253-264., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26506993 /
[913] Mahmoud, BH, Eide, MJ, Bendamustine-induced "flagellate dermatitis"., Dermatol Online J, 2012. 18 (11)(11): p. 12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23217953 /
[914] Yokoyama, WM, Contact hypersensitivity: not just T cells!, Nat Immunol, 2006. 7 (5)(5): p. 437-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16622426/
[915] Brauer, J, Votava, HJ, Meehan, S, Soter, NA, Lichenoid drug eruption., Dermatol Online J, 2009. 15 (8)(8): p. 13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19891921 /
[916] Yawalkar, N, Pichler, WJ, [Mechanisms of cutaneous drug reactions]., J Dtsch Dermatol Ges, 2004. 2 (12)(12): p. 1013-23; quiz 1024-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16285316/
[917] Meller, S, Gilliet, M, Homey, B, Chemokines in the pathogenesis of lichenoid tissue reactions., J Invest Dermatol, 2009. 129 (2)(2): p. 315-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18719608 /
[918] Wakade, DV, Carlos, G, Hwang, SJ, Chou, S, Hui, R, Fernandez-Peñas, P, PD-1 inhibitors induced bullous lichen planus-like reactions: a rare presentation and report of three cases., Melanoma Res, 2016. 26 (4)(4): p. 421-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27135655 /
[919] Lage, D, Juliano, PB, Metze, K, de Souza, EM, Cintra, ML, Lichen planus and lichenoid drug-induced eruption: a histological and immunohistochemical study., Int J Dermatol, 2012. 51 (10)(10): p. 1199-205., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22416968/
[920] Van den Haute, V, Antoine, JL, Lachapelle, JM, Histopathological discriminant criteria between lichenoid drug eruption and idiopathic lichen planus: retrospective study on selected samples., Dermatologica, 1989. 179 (1)(1): p. 10-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2527767 /
[921] Oliver, GF, Winkelmann, RK, Muller, SA, Lichenoid dermatitis: a clinicopathologic and immunopathologic review of sixty-two cases., J Am Acad Dermatol, 1989. 21 (2 Pt 1)(2 Pt 1): p. 284-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2768578 /
[922] Kawsar, A, Edwards, C, Patel, P, Heywood, RM, Gupta, A, Mann, J, et.al. Checkpoint inhibitor-associated bullous cutaneous immune-related adverse events: a multicentre observational study., Br J Dermatol, 2022. 187 (6)(6): p. 981-987., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35976170/
[923] Barbaud, A, Drug patch testing in systemic cutaneous drug allergy., Toxicology, 2005. 209 (2)(2): p. 209-16., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15767038/
[924] Dréno, B, Ribas, A, Larkin, J, Ascierto, PA, Hauschild, A, Thomas, L, et.al. Incidence, course, and management of toxicities associated with cobimetinib in combination with vemurafenib in the coBRIM study., Ann Oncol, 2017. 28 (5)(5): p. 1137-1144., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28444112 /
[925] Neha, R, Beulah, E, Anusha, B, Vasista, S, Stephy, C, Subeesh, V, Vemurafenib Induced Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS): A Disproportionality Analysis in FAERS Database., Curr Rev Clin Exp Pharmacol, 2021. 16 (2)(2): p. 168-173., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32598268/
[926] Brégeon, B, Bernier, C, Josselin, N, Peuvrel, L, Le Moigne, M, Saint-Jean, M, et.al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome induced by combination of vemurafenib and cobimetinib in melanoma: A series of 11 cases., J Am Acad Dermatol, 2019. 80 (2)(2): p. 558-562., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30081108 /
[927] Imafuku, K, Yoshino, K, Ishiwata, K, Otobe, S, Tsuboi, S, Ohara, K, et.al. Severe rash associated with vemurafenib administration following nivolumab therapy., J Eur Acad Dermatol Venereol, 2016. 30 (10)(10): p. e84-e86., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26372833 /
[928] Peuvrel, L, Quéreux, G, Saint-Jean, M, Brocard, A, Nguyen, JM, Khammari, A, et.al. Profile of vemurafenib-induced severe skin toxicities., J Eur Acad Dermatol Venereol, 2016. 30 (2)(2): p. 250-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26524690 /
[929] Torres-Navarro, I, de Unamuno-Bustos, B, Botella-Estrada, R, Systematic review of BRAF/MEK inhibitors-induced Severe Cutaneous Adverse Reactions (SCARs)., J Eur Acad Dermatol Venereol, 2021. 35 (3)(3): p. 607-614., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32846030/
[930] Goldman, J, Duval-Modeste, AB, Lambert, A, Contentin, N, Courville, P, Musette, P, et.al. [Imatinib-induced DRESS]., Ann Dermatol Venereol, 2008. 135 (5)(5): p. 393-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18457727 /
[931] Le Nouail, P, Viseux, V, Chaby, G, Billet, A, Denoeux, JP, Lok, C, [Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) following imatinib therapy]., Ann Dermatol Venereol, 2006. 133 (8-9 Pt 1)(8-9 Pt 1): p. 686-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17053739 /
[932] Kumar, M, Mandal, PK, Dolai, TK, Bhattacharrya, M, Imatinib causing drug rash with eosinophilia and systemic symptoms: A rare cutaneous reaction., Indian Dermatol Online J, 2014. 5 (Suppl 2)(Suppl 2): p. S120-2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25593801/
[933] Saidi, W, Lahouel, I, Laarif, M, Aounallah, A, A new case of imatinib-induced drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms., Indian J Dermatol Venereol Leprol, 2017. 83 (2)(2): p. 224-226., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28164890 /
[934] Ben-Ami, E, Castells, MC, Connell, NT, Rutherford, AE, Thornton, KA, Imatinib-induced drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms in solid tumors: a patient with dermatofibrosarcoma protuberans and successful desensitization management., Anticancer Drugs, 2018. 29 (9)(9): p. 919-923., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30096127 /
[935] Vatel, O, Aumont, C, Mathy, V, Petit, M, Feriel, J, Sloma, I, et.al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) induced by imatinib in chronic myeloid leukemia., Leuk Lymphoma, 2017. 58 (2)(2): p. 473-474., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27389710/
[936] Kim, DK, Lee, SW, Nam, HS, Jeon, DS, Park, NR, Nam, YH, et.al. A Case of Sorafenib-induced DRESS Syndrome in Hepatocelluar Carcinoma., Korean J Gastroenterol, 2016. 67 (6)(6): p. 337-340., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27312836 /
[937] Rahmani, H, Mohebbi, N, Sajjadi-Jazi, SM, DRESS Syndrome Induced by Sorafenib in a Patient With Medullary Thyroid Cancer: A Case Report., Hosp Pharm, 2021. 56 (6)(6): p. 646-649., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34732916 /
[938] Salame, N, Chow, ML, Ochoa, MT, Compoginis, G, Crew, AB, Sorafenib Toxicity Mimicking Drug Reaction With Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) Syndrome., J Drugs Dermatol, 2019. 18 (5)(5): p. 468-469., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31141856 /
[939] Huang, J, Meng, L, Yang, B, Sun, S, Luo, Z, Chen, H, Safety Profile of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors: A Disproportionality Analysis of FDA Adverse Event Reporting System., Sci Rep, 2020. 10 (1)(1): p. 4803., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32179761/
[940] Marigliano, B, Rosa, F, Internullo, M, Scuro, L, Tavanti, A, Del Vecchio, LR, et.al. When Autoimmunity 'DRESSes up': A Case after Certolizumab Therapy., Eur J Case Rep Intern Med, 2022. 9 (7)(7): p. 003451., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36051169 /
[941] Morrisroe, K, Wong, M, Drug-induced hypereosinophilia related to tocilizumab therapy for rheumatoid arthritis., Rheumatology (Oxford), 2015. 54 (11)(11): p. 2113-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26224305 /
[942] Brockow, K, Ardern-Jones, MR, Mockenhaupt, M, Aberer, W, Barbaud, A, Caubet, JC, et.al. EAACI position paper on how to classify cutaneous manifestations of drug hypersensitivity., Allergy, 2019. 74 (1)(1): p. 14-27., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30028512 /
[943] Descamps, V, Valance, A, Edlinger, C, Fillet, AM, Grossin, M, Lebrun-Vignes, B, et.al. Association of human herpesvirus 6 infection with drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms., Arch Dermatol, 2001. 137 (3)(3): p. 301-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11255328 /
[944] Kardaun, SH, Mockenhaupt, M, Roujeau, JC, Comments on: DRESS syndrome., J Am Acad Dermatol, 2014. 71 (5)(5): p. 1000-1000.e2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25437959 /
[945] Kardaun, SH, Sidoroff, A, Valeyrie-Allanore, L, Halevy, S, Davidovici, BB, Mockenhaupt, M, et.al. Variability in the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugs with systemic symptoms: does a DRESS syndrome really exist?, Br J Dermatol, 2007. 156 (3)(3): p. 609-11., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17300272/
[946] Chen, YC, Chiu, HC, Chu, CY, Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: a retrospective study of 60 cases., Arch Dermatol, 2010. 146 (12)(12): p. 1373-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20713773/
[947] Phillips, EJ, Bigliardi, P, Bircher, AJ, Broyles, A, Chang, YS, Chung, WH, et.al. Controversies in drug allergy: Testing for delayed reactions., J Allergy Clin Immunol, 2019. 143 (1)(1): p. 66-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30573342 /
[948] Ros, J, Muñoz-Couselo, E, DRESS syndrome due to vemurafenib treatment: switching BRAF inhibitor to solve a big problem., BMJ Case Rep, 2018. 2018 ():, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30275021 /
[949] Bellón, T, Lerma, V, González-Valle, O, González Herrada, C, de Abajo, FJ, Vemurafenib-induced toxic epidermal necrolysis: possible cross-reactivity with other sulfonamide compounds., Br J Dermatol, 2016. 174 (3)(3): p. 621-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26412570/
[950] Lin, CF, Liu, SY, Lo, TK, Lee, JY, Su, PL, Successful erlotinib rechallenge in an EGFR-mutant metastatic non-small cell lung cancer patient with afatinib-induced drug rash with eosinophilia and systemic symptoms: A case report., Thorac Cancer, 2022. 13 (3)(3): p. 494-496., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34918465 /
[951] Kohlmann, J, Reschke, R, Mockenhaupt, M, Ziemer, M, Severe skin eruption with features of drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) during vemurafenib treatment of melanoma., J Eur Acad Dermatol Venereol, 2022. 36 (3)(3): p. e242-e244., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34704628 /
[952] Uhara, H, Kiyohara, Y, Tsuda, A, Takata, M, Yamazaki, N, Characteristics of adverse drug reactions in a vemurafenib early post-marketing phase vigilance study in Japan., Clin Transl Oncol, 2018. 20 (2)(2): p. 169-175., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28674996 /
[953] Harding, JJ, Pulitzer, M, Chapman, PB, Vemurafenib sensitivity skin reaction after ipilimumab., N Engl J Med, 2012. 366 (9)(9): p. 866-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22375995/
[954] Tahseen, AI, Patel, NB, Successful dabrafenib transition after vemurafenib-induced toxic epidermal necrolysis in a patient with metastatic melanoma., JAAD Case Rep, 2018. 4 (9)(9): p. 930-933., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30320198 /
[955] Jeudy, G, Dalac-Rat, S, Bonniaud, B, Hervieu, A, Petrella, T, Collet, E, et.al. Successful switch to dabrafenib after vemurafenib-induced toxic epidermal necrolysis., Br J Dermatol, 2015. 172 (5)(5): p. 1454-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25384395 /
[956] Luherne, C, Darrigade, AS, Dutriaux, C, Prey, S, Milpied, B, Reintroduction of dabrafenib after previous vemurafenib-induced DRESS: Not always safe!, JAAD Case Rep, 2019. 5 (5)(5): p. 422-423., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31061867 /
[957] Sidoroff, A, Acute generalized exanthematous pustulosis., Chem Immunol Allergy, 2012. 97 (): p. 139-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/, 22613859/
[958] Roujeau, JC, Bioulac-Sage, P, Bourseau, C, Guillaume, JC, Bernard, P, Lok, C, et.al. Acute generalized exanthematous pustulosis. Analysis of 63 cases., Arch Dermatol, 1991. 127 (9)(9): p. 1333-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1832534 /
[959] Hotz, C, Valeyrie-Allanore, L, Haddad, C, Bouvresse, S, Ortonne, N, Duong, TA, et.al. Systemic involvement of acute generalized exanthematous pustulosis: a retrospective study on 58 patients., Br J Dermatol, 2013. 169 (6)(6): p. 1223-32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23855377/
[960] Beylot, C, Bioulac, P, Doutre, MS, [Acute generalized exanthematic pustuloses (four cases) (author's transl)]., Ann Dermatol Venereol, 1980. 107 (1-2)(1-2): p. 37-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6989310 /
[961] Baker, H, Ryan, TJ, Generalized pustular psoriasis. A clinical and epidemiological study of 104 cases., Br J Dermatol, 1968. 80 (12)(12): p. 771-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4236712 /
[962] Sidoroff, A, Halevy, S, Bavinck, JN, Vaillant, L, Roujeau, JC, Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)--a clinical reaction pattern., J Cutan Pathol, 2001. 28 (3)(3): p. 113-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11168761 /
[963] Chang, SL, Huang, YH, Yang, CH, Hu, S, Hong, HS, Clinical manifestations and characteristics of patients with acute generalized exanthematous pustulosis in Asia., Acta Derm Venereol, 2008. 88 (4)(4): p. 363-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18709306 /
[964] Halevy, S, Ghislain, PD, Mockenhaupt, M, Fagot, JP, Bouwes Bavinck, JN, Sidoroff, A, et.al. Allopurinol is the most common cause of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europe and Israel., J Am Acad Dermatol, 2008. 58 (1)(1): p. 25-32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17919772 /
[965] Britschgi, M, Pichler, WJ, Acute generalized exanthematous pustulosis, a clue to neutrophil-mediated inflammatory processes orchestrated by T cells., Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2002. 2 (4)(4): p. 325-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12130947 /
[966] Britschgi, M, Steiner, UC, Schmid, S, Depta, JP, Senti, G, Bircher, A, et.al. T-cell involvement in drug-induced acute generalized exanthematous pustulosis., J Clin Invest, 2001. 107 (11)(11): p. 1433-41., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11390425/
[967] Schmid, S, Kuechler, PC, Britschgi, M, Steiner, UC, Yawalkar, N, Limat, A, et.al. Acute generalized exanthematous pustulosis: role of cytotoxic T cells in pustule formation., Am J Pathol, 2002. 161 (6)(6): p. 2079-86., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12466124 /
[968] Schlapbach, C, Zawodniak, A, Irla, N, Adam, J, Hunger, RE, Yerly, D, et.al. NKp46+ cells express granulysin in multiple cutaneous adverse drug reactions., Allergy, 2011. 66 (11)(11): p. 1469-76., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21819408 /
[969] Kabashima, R, Sugita, K, Sawada, Y, Hino, R, Nakamura, M, Tokura, Y, Increased circulating Th17 frequencies and serum IL-22 levels in patients with acute generalized exanthematous pustulosis., J Eur Acad Dermatol Venereol, 2011. 25 (4)(4): p. 485-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20569282 /
[970] Wolkenstein, P, Chosidow, O, Fléchet, ML, Robbiola, O, Paul, M, Dumé, L, et.al. Patch testing in severe cutaneous adverse drug reactions, including Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis., Contact Dermatitis, 1996. 35 (4)(4): p. 234-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8957644 /
[971] Barbaud, A, Collet, E, Milpied, B, Assier, H, Staumont, D, Avenel-Audran, M, et.al. A multicentre study to determine the value and safety of drug patch tests for the three main classes of severe cutaneous adverse drug reactions., Br J Dermatol, 2013. 168 (3)(3): p. 555-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23136927 /
[972] Vallejo-Yagüe, E, Martinez-De la Torre, A, Mohamad, OS, Sabu, S, Burden, AM, Drug Triggers and Clinic of Acute Generalized Exanthematous Pustulosis (AGEP): A Literature Case Series of 297 Patients., J Clin Med, 2022. 11 (2)(2):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35054090/
[973] Mockenhaupt, Maja, Roujeau, Jean-Claude, Epidermal Necrolysis (Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis), in Fitzpatrick's Dermatology, 9e, Kang, SewonAmagai, MasayukiBruckner, Anna L.Enk, Alexander H.Margolis, David J.McMichael, Amy J. and Orringer, Jeffrey S., Editors. 2019, McGraw-Hill Education: New York, NY., accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1162814448
[974] Naegele, D, Sekula, P, Paulmann, M, Mockenhaupt, M, Incidence of Epidermal Necrolysis: Results of the German Registry., J Invest Dermatol, 2020. 140 (12)(12): p. 2525-2527., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32353449 /
[975] Rzany, B, Hering, O, Mockenhaupt, M, Schröder, W, Goerttler, E, Ring, J, et.al. Histopathological and epidemiological characteristics of patients with erythema exudativum multiforme major, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis., Br J Dermatol, 1996. 135 (1)(1): p. 6-11., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8776350/
[976] Mirjana Ziemer, Maja Mockenhaupt, Severe Drug-Induced Skin Reactions: Clinical Pattern, Diagnostics and Therapy2011, IntechOpen: Rijeka. p. Ch. 6., https://doi.org/10.5772/22335
[977] White, KD, Abe, R, Ardern-Jones, M, Beachkofsky, T, Bouchard, C, Carleton, B, et.al. SJS/TEN 2017: Building Multidisciplinary Networks to Drive Science and Translation., J Allergy Clin Immunol Pract, 2018. 6 (1)(1): p. 38-69., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29310768 /
[978] Chung, WH, Hung, SI, Yang, JY, Su, SC, Huang, SP, Wei, CY, et.al. Granulysin is a key mediator for disseminated keratinocyte death in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis., Nat Med, 2008. 14 (12)(12): p. 1343-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19029983 /
[979] Mockenhaupt, M, Viboud, C, Dunant, A, Naldi, L, Halevy, S, Bouwes Bavinck, JN, et.al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: assessment of medication risks with emphasis on recently marketed drugs. The EuroSCAR-study., J Invest Dermatol, 2008. 128 (1)(1): p. 35-44., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17805350/
[980] Lin, MS, Dai, YS, Pwu, RF, Chen, YH, Chang, NC, Risk estimates for drugs suspected of being associated with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a case-control study., Intern Med J, 2005. 35 (3)(3): p. 188-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15737140 /
[981] Grünwald, P, Mockenhaupt, M, Panzer, R, Emmert, S, Erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis - diagnosis and treatment., J Dtsch Dermatol Ges, 2020. 18 (6)(6): p. 547-553., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32469468/
[982] Bolognia, JL, Cooper, DL, Glusac, EJ, Toxic erythema of chemotherapy: a useful clinical term., J Am Acad Dermatol, 2008. 59 (3)(3): p. 524-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18694683 /
[983] Hunjan, MK, Nowsheen, S, Ramos-Rodriguez, AJ, Hashmi, SK, Bridges, AG, Lehman, JS, et.al. Clinical and histopathological spectrum of toxic erythema of chemotherapy in patients who have undergone allogeneic hematopoietic cell transplantation., Hematol Oncol Stem Cell Ther, 2019. 12 (1)(1): p. 19-25., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30248313 /
[984] Repass, TS, Wetter, DA, Camilleri, MJ, Toxic erythema of chemotherapy., Am J Hematol, 2012. 87 (9)(9): p. 923., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22072527 /
[985] Waltzer, JF, Flowers, FP, Bullous variant of chemotherapy-induced acral erythema., Arch Dermatol, 1993. 129 (1)(1): p. 43-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8420487/
[986] Huang, V, Anadkat, M, Dermatologic manifestations of cytotoxic therapy., Dermatol Ther, 2011. 24 (4)(4): p. 401-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21910798 /
[987] Inokuchi, M, Ishikawa, S, Furukawa, H, Takamura, H, Ninomiya, I, Kitagawa, H, et.al. Treatment of capecitabine-induced hand-foot syndrome using a topical retinoid: A case report., Oncol Lett, 2014. 7 (2)(2): p. 444-448., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/, 24396465/
[988] Richards, KN, Ivan, D, Rashid, RM, Chon, SY, Paclitaxel-induced acral erythema., Arch Dermatol, 2012. 148 (11)(11): p. 1333-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23165853 /
[989] Zils, K, Wilhelm, M, Reeh, T, Bielack, S, Bullous variant of acral erythema in a child after high-dose methotrexate., Pediatr Hematol Oncol, 2012. 29 (4)(4): p. 378-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22568802/
[990] Chun, YS, Chang, SN, Oh, D, Park, WH, A case of cutaneous reaction to chemotherapeutic agents showing epidermal dysmaturation., J Am Acad Dermatol, 2000. 43 (2 Pt 2)(2 Pt 2): p. 358-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10901723 /
[991] Zhang, B, Bolognia, J, Marks, P, Podoltsev, N, Enhanced skin toxicity associated with the combination of clofarabine plus cytarabine for the treatment of acute leukemia., Cancer Chemother Pharmacol, 2014. 74 (2)(2): p. 303-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24908437 /
[992] Tezer, H, Kuskonmaz, B, Kara, A, Devrim, I, Tuncer, M, Cengiz, AB, et.al. Intravenous immunoglobulin in the treatment of severe methotrexate-induced acral erythema., J Pediatr Hematol Oncol, 2008. 30 (5)(5): p. 391-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18458576 /
[993] Andersen, KE, Hjorth, N, Menné, T, The baboon syndrome: systemically-induced allergic contact dermatitis., Contact Dermatitis, 1984. 10 (2)(2): p. 97-100., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6232098 /
[994] Wolf, R, Tüzün, Y, Baboon syndrome and toxic erythema of chemotherapy: Fold (intertriginous) dermatoses., Clin Dermatol, 2015. 33 (4)(4): p. 462-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26051062/
[995] Anderson, HJ, Lee, JB, A Review of Fixed Drug Eruption with a Special Focus on Generalized Bullous Fixed Drug Eruption., Medicina (Kaunas), 2021. 57 (9)(9):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34577848 /
[996] Arnold, AW, Hausermann, P, Bach, S, Bircher, AJ, Recurrent flexural exanthema (SDRIFE or baboon syndrome) after administration of two different iodinated radio contrast media., Dermatology, 2007. 214 (1)(1): p. 89-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191055 /
[997] Magnolo, N, Metze, D, Ständer, S, Pustulobullöse Variante eines SDRIFE (symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema)., J Dtsch Dermatol Ges, 2017. 15 (6)(6): p. 657-659., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28591434 /
[998] Tan, SC, Tan, JW, Symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema., Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2011. 11 (4)(4): p. 313-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21659857 /
[999] Nespoulous, L, Matei, I, Charissoux, A, Bédane, C, Assikar, S, Symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema (SDRIFE) associated with pristinamycin, secnidazole, and nefopam, with a review of the literature., Contact Dermatitis, 2018. 79 (6)(6): p. 378-380., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30062790 /
[1000] McClatchy, J, Yap, T, Nirenberg, A, Scardamaglia, L, Fixed drug eruptions - the common and novel culprits since 2000., J Dtsch Dermatol Ges, 2022. 20 (10)(10): p. 1289-1302., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36210056 /
[1001] Hofmann, GA, Weber, B, Drug-induced photosensitivity: culprit drugs, potential mechanisms and clinical consequences., J Dtsch Dermatol Ges, 2021. 19 (1)(1): p. 19-29., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33491908 /
[1002] Lembo, S, Raimondo, A, Conti, V, Venturini, M, Photosensitivity and cancer immune-targeted therapies., Photodermatol Photoimmunol Photomed, 2020. 36 (3)(3): p. 172-178., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31978248/
[1003] Sibaud, V, Anticancer treatments and photosensitivity., J Eur Acad Dermatol Venereol, 2022. 36 Suppl 6 (Suppl 6)(Suppl 6): p. 51-58., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35738806 /
[1004] Moore, DE, Drug-induced cutaneous photosensitivity: incidence, mechanism, prevention and management., Drug Saf, 2002. 25 (5)(5): p. 345-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12020173 /
[1005] Blakely, KM, Drucker, AM, Rosen, CF, Drug-Induced Photosensitivity-An Update: Culprit Drugs, Prevention and Management., Drug Saf, 2019. 42 (7)(7): p. 827-847., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30888626 /
[1006] Dubakiene, R, Kupriene, M, Scientific problems of photosensitivity., Medicina (Kaunas), 2006. 42 (8)(8): p. 619-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16963827 /
[1007] Ferguson, J, Photosensitivity due to drugs., Photodermatol Photoimmunol Photomed, 2002. 18 (5)(5): p. 262-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12390668 /
[1008] Kato, Y, Otsuka, A, Miyachi, Y, Kabashima, K, Exacerbation of psoriasis vulgaris during nivolumab for oral mucosal melanoma., J Eur Acad Dermatol Venereol, 2016. 30 (10)(10): p. e89-e91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26388113 /
[1009] Ohtsuka, M, Miura, T, Mori, T, Ishikawa, M, Yamamoto, T, Occurrence of Psoriasiform Eruption During Nivolumab Therapy for Primary Oral Mucosal Melanoma., JAMA Dermatol, 2015. 151 (7)(7): p. 797-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25875052 /
[1010] Voudouri, D, Nikolaou, V, Laschos, K, Charpidou, A, Soupos, N, Triantafyllopoulou, I, et.al. Anti-PD1/PDL1 induced psoriasis., Curr Probl Cancer, 2017. 41 (6)(6): p. 407-412., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29096940 /
[1011] Totonchy, MB, Ezaldein, HH, Ko, CJ, Choi, JN, Inverse Psoriasiform Eruption During Pembrolizumab Therapy for Metastatic Melanoma., JAMA Dermatol, 2016. 152 (5)(5): p. 590-2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26675815/
[1012] Bonigen, J, Raynaud-Donzel, C, Hureaux, J, Kramkimel, N, Blom, A, Jeudy, G, et.al. Anti-PD1-induced psoriasis: a study of 21 patients., J Eur Acad Dermatol Venereol, 2017. 31 (5)(5): p. e254-e257., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27739129 /
[1013] Ludwig, C, Goh, V, Rajkumar, J, Au, J, Tsoukas, M, Drug eruptions associated with tumor therapy: Great imitators., Clin Dermatol, 2020. 38 (2)(2): p. 208-215., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32513400 /
[1014] Yamamoto, T, Flagellate erythema induced by cisplatin., Clin Exp Dermatol, 2016. 41 (5)(5): p. 562-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26931175 /
[1015] Ziemer, M, Goetze, S, Juhasz, K, Elsner, P, Flagellate dermatitis as a bleomycin-specific adverse effect of cytostatic therapy: a clinical-histopathologic correlation., Am J Clin Dermatol, 2011. 12 (1)(1): p. 68-76., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21067249/