13. Quality indicators – Oropharyngeal and Hypopharyngeal Carcinoma

Referenz

Endpunkt

Zeitrahmen

Relativer Effekt (CI95%)
Studienergebnisse

Absolute Effektschätzer

Vertrauen in den Effektschätzer
Qualität der Evidenz
(GRADE)

Zusammenfassung

RT+Cisplatin (Standardtherapie)

RT+Cetuximab
(Intervention)

[Mehanna, H et al. 2019]

Mortalität

2 Jahre

Hazard ratio: 5.0

(CI 95% 1.7 - 14.7)

Basierend auf Daten von 334 Patienten aus
1 Studie

25 Sterbefälle

pro 1000

119 Sterbefälle

pro 1000

Moderat^a

Die Cetuximab-Gruppe hatte nach 2 Jahren einen größeren Anteil an Todesfällen; das Konfidenzintervall ist breit, aber es gibt Evidenz dafür, dass unter Cisplatin die Mortalität niedriger ist als unter Cetuximab.

Differenz: 94 mehr pro 1000

(CI 95% 17 mehr - 286 mehr)

[303]

Mortalität

3 Jahre

Hazard ratio: 2.3

(CI 95% 0.4 - 12.7)

Basierend auf Daten von 182 Patienten aus
1 Studie

20 Sterbefälle

pro 1000

45 Sterbefälle

pro 1000

Niedrig^a,d

Die Cetuximab-Gruppe hatte nach 3 Jahren einen größeren Anteil an Todesfällen, aber das Konfidenzintervall für die Hazard Ratio ist breit und der p-Wert nicht signifikant.

Differenz: 25 mehr pro 1000

(CI 95% 12 weniger - 206 mehr)

[304]

Mortalität

5 Jahre

Hazard ratio: 1.45

(CI 95% 1.0 - 1.94)

Basierend auf Daten von 805 Patienten aus
1 Studie

154 Sterbefälle

pro 1000

215 Sterbefälle

pro 1000

Moderat^a

Die Cetuximab-Gruppe hatte nach 5 Jahren einen größeren Anteil an Todesfällen; das Konfidenzintervall ist relativ eng, aber das Intervall schließt knapp die 1 ein. Es gibt schwache Evidenz dafür, dass unter Cisplatin die 5-Jahresmortalität niedriger ist als unter Cetuximab.

Differenz: 61 mehr pro 1000

(CI 95% 0 weniger - 123 mehr)

[304]

Progression

5 Jahre

Hazard ratio: 1.72

(CI 95% 1.29 - 2.29)

Basierend auf Daten von 805 Patienten aus
1 Studie

216 Progressionen

pro 1000

342 Progressionen

pro 1000

Moderat^a

Die Cetuximab-Gruppe hatte einen größeren Anteil an Patienten, bei denen eine Progression nach 5 Jahren auftrat. Es gibt Evidenz dafür, dass dieser Unterschied nicht durch Zufall bedingt ist.

Differenz: 126 mehr pro 1000

(CI 95% 53 mehr - 211 mehr)

[Mehanna, H et al. 2019]

Locoregional Failure

2 Jahre

Basierend auf Daten von 334 Patienten aus
1 Studie

6% von Cisplatin Patienten und 18% Cetuximab Patienten hatten eine lokoregionales Versagen (p=0.0026).

Moderat^a

Die Cetuximab-Gruppe hatte wenige lokoregionales Versagen nach 2 Jahren der Diagnose. Es gibt Evidenz dafür, dass dieser Unterschied nicht durch Zufall bedingt ist.

[303]

Locoregional Failure

3 Jahre

Hazard ratio: 3.4

(CI 95% 0.7 - 16.6)

Basierend auf Daten von 182 Patienten aus 1 Studie

20 Personen mit lokalem Versagen (Failures)

pro 1000

66 Personen mit lokalem Versagen (Failures)

pro 1000

Niedrig^a,d

Die Cetuximab-Gruppe hatte einen kleineren Anteil an Patienten, die nach 5 Jahren ein lokales Versagen hatten. Es gibt Evidenz dafür, dass dieser Unterschied nicht durch Zufall bedingt ist.

Differenz: 46 mehr pro 1000

(CI 95% 33 mehr - 179 mehr)

[304]

Locoregional Failure

5 Jahre

Hazard ratio: 2.05

(CI 95% 1.35 - 3.1)

Basierend auf Daten von 805 Patienten aus 1 Studie

100 Personen mit lokalem Versagen (Failures)

pro 1000

194 Personen mit lokalem Versagen (Failures)

pro 1000

Moderat^a

Die Cetuximab-Gruppe hatte einen kleineren Anteil an Patienten, die nach 5 Jahren ein lokales Versagen hatten. Es gibt Evidenz dafür, dass dieser Unterschied nicht durch Zufall bedingt ist.

Differenz: 94 mehr pro 1000

(CI 95% 33 mehr - 179 mehr)

[Mehanna, H et al. 2019]

Schluckfunktion  

(MD Anderson)

2 Jahre

Basierend auf Daten von 334 Patienten aus
1 Studie

Nach 2 Jahren Follow-up wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Armen festgestellt (Mittelwertdifferenz von 6,9 zugunsten von Cisplatin; p = 0,13).

Niedrig^a,d

Es gibt keine Evidenz für einen klinisch relevanten Unterschied bei der Schluckfunktion zwischen den Gruppen, gemessen anhand des MD Anderson Dysphagia Inventory Score.

[304]

Schluckfunktion

(EORTC QLQ-H&N35)

1 Jahr

Basierend auf Daten von 805 Patienten aus 1 Studie

Kein klinisch relevanter Unterschied zwischen den Armen bezüglich die Veranderung zwischen Baseline und 1 Jahr  (Cisplatin: 2.5, Cetuximab: 7.6; p=0.04).

Niedrig^a,+

Es gibt keine Evidenz für einen klinischen relevanten Unterschied bei der Schluckfunktion zwischen den Gruppen, gemessen anhand des EORTC QLQ-H&N35.

Referenz/ Studientyp

Interventionen

Untersuchte Population

Methodische Bemerkungen

[303]
Phase III RCT

A) IMRT, 70 Gy in 35 Fraktionen über 7 Wochen mit wöchentlichem Cisplatin (40mg/m² x 7) TEST2

B) IMRT, 70 Gy in 35 Fraktionen über 7 Wochen mit wöchentlichem Cetuximab (250mg/m2 x 7), plus eine Loadingdosis von 400mg/m² in der Woche vor IMRT

Stadium III (exclusiv T1-2N1) oder IV (exclusiv T4 und/oder N3 und/oder N2b-c wenn Rauchanamnese  > 10 Packjahren und/oder Fernmetastasen) 7th Edition

HPV-assozierte Oropharynx-Plattenepithelkarzinome

 n= 182
A: n=92; 10 Frauen, 80 Männer; 33% T1; 42% T2; 24% T3
B: n=90;  9 Frauen, 83 Männer; 32% T1; 43% T2; 25% T3

Die Studie wurde für Symtpomschwere (MD-Anderson) gepowert. Open-label Studie. 

'Risk of Bias' Bewertung:
niedriges Biasrisiko⁽¹⁾

[Mehanna, H et al. 2019]
Phase III RCT

A) IMRT, 70 Gy in 35 Fraktionen mit drei Dosen Cisplatin (100mg/m2 am Tag 1, 22 und 43 der IMRT)

B) IMRT, 70 Gy in 35 Fraktionen mit wöchentlichem Cetuximab über 7 Wochen (250mg/m2 x 7), plus eine Loadingdosis von 400mg/m2 in der Woche vor IMRT

 T3N0-T4N0 und T1N1-T4N3 mit niedrigem Risiko nach Ang-Klassifikation (7th Edition)

HPV-assozierte Oropharynx-Plattenepithelkarzinome

n=334
A: n=166; 34 Frauen, 132 Männer; 66% T1-T2; 34% T3-T4; 19% nur T4
B: n=168; 34 Frauen, 134 Männer; 64% T1-T2; 36% T3-T4; 24% nur T4

Die Studie wurde für schwere Nebenwirkungen (CTCAE Grad 3-5) gepowert. Open-label Studie. 

'Risk of Bias' Bewertung:
niedriges Biasrisiko⁽¹⁾

[304]
Phase III RCT

A) IMRT, 70 Gy in 35 Fraktionen über 6 Wochen mit zwei Dosen Cisplatin (100mg/m2 am Tag 1 und 22 der IMRT)

B) IMRT, 70 Gy in 35 Fraktionen über 6 Wochen mit wöchentlichem Cetuximab  (250mg/m2 x 7), plus eine Loadingdosis von 400mg/m2 5-7 Tage vor IMRT

T1-T2, N2a-N3 und T3-T4, No-N3 M0 (7th Edition)

HPV-positive Oropharynx-Karzinome

n=805
A: n=406; 33 Frauen, 373 Männer; 22% T1; 40% T2; 27% T3; 12% T4
B: n=399; 44 Frauen, 355 Männer; 22% T1; 41% T2; 25% T3; 13% T4

Studie wurde für Gesamtüberleben gepowert. Die Studienteilnehmer wurden nach vor der Randomisierung nach Krankheitsstadium stratifiziert. Open-label Studie.

'Risk of Bias' Bewertung: 
niedriges Biasrisiko⁽¹⁾

Referenz/ Studientyp

untersuchte Interventionen

Untersuchte Population

Ergebnisse / GRADE Bewertung⁺

Methodische Bemerkungen

Cheraglou et al., 2018 (29243245) 
Studie mit Registerdaten  (2009-2013 ; National Cancer Data Base -NCDB)

1. Radiochemotherapie (CRT)
2. Bestrahlung allein (RT)
3. Chirurgie + Radiochemotherapie  (S+CRT)
4. Chirurgie + Bestrahlung (S+RT)
5. Chirurgie allein (S)

4443 Patienten, HPV+ Oropharynx-Plattenepithelkarzinome (OPSCC) in 3 Stadien [AJCC 8 ed.):
1. Stadium I (n=1398; 84% Männer)
2. Stadium II (n=795; 86% Männer)
3. Stadium III (n=450; 86% Männer)

Stadium I Patienten - HR, adjustiert (95% KI)
CRT:         Referenz
RT:       1,80 (1,06-3,04)
S+aCRT:    0,74 (0,52-1,05)
S+aRT:      0,70 (0,44-1,13)
S:              1,33 (0,83-2,12)

Stadium II Patienten - HR, adjustiert (95% KI)
CRT:       Referenz
RT:      2,20 (1,08-4,48)
S+aCRT:  0,70 (0,41-1,18)
S+aRT:    1,30 (0,54-3,10)
S:        2,54 (1,26-5,11)

Stadium III Patienten - HR, adjustiert (95% KI)
CRT:         Referenz
RT:           1,13  (0,38-3,38)
S+aCRT:  0,52  (0,29-0,92)
S+aRT:      0,73  (0,23-2,37)
S:              0,80  (0,18-3,53)

Gesamtüberleben (3 Jahre)
              Stadium I   Stadium II   Stadium III
CRT:          91,3%         82,8%          71,9%
RT:            80,6%         66,6%           -
S+aCRT:    94,9%         87,8%          84,9%
S+aRT:      94,7%         84,9%          -
S:              91,2%         63,0%          -

Fazit:
Patienten im Stadium I, die ein aCRT erhielten, hatten ein besseres Überleben ggü. Patienten mit aRT. Patienten im Stadium II, die aCRT erhielten, hatten ein besseres Überleben als jene mit aRT oder S. Patienten im Stadium III, die nur eine CRT anstelle einer S+aCRT erhielten, hatten ein schlechteres Überleben. Bei Tumoren in niedrigeren Stadien ist es möglicherweise nicht ratsam, die Behandlung auf eine einzige Modalität zu beschränken.

- multivariates Cox-Modell
- keine Daten zu Raucherstatus
- HPV+ Diagnostik möglicherweise heterogen
- retrospektives Design
- hohes Biasrisiko: Missklassifikation, Selektion, Confounding

Tam et al., 2020 (32616096)
Studie mit Registerdaten  (2010-2014; National Cancer Data Base -NCDB)

1. RT (+/- CT)  66-80Gy oder mehr  (n=2049, 94.3%)
2. RT (+/- CT)  50-65Gy (n=124, 5.7%)

2173 Patienten, HPV+ Oropharynxkarzinome
Männer: 85.5%, Stadium I=1.0%, Stadium II=5.5%, Stadium III=20.8%, Stadium IV=72.7% [AJCC 7 ed.]

Gesamtüberleben (3 Jahre, unadjustiert)
medianer Follow-Up: 33,8 Monate):
66-80Gy: 88,5%
50-65Gy: 89,9% (p=0,57)

HR, adjustiert -KI 95%
50-65Gy vs. 66-80Gy:  0,95 (0,52-1,74)

Fazit: Bezüglich des 3-Jahresüberleben gibt es keine Hinweise für einen Unterschied zwischen Bestrahlung mit niedriger und hoher Dosis.

- keine Daten zu Raucherstatus
- HPV+ Diagnostik möglicherweise heterogen
- retrospektives Design
- hohes Biasrisiko: Missklassifikation, Selektion, Confounding

Gabani et al., 2019 (31005228)
Studie mit Registerdaten  (2010-2014; National Cancer Data Base - NCDB)

1. RT (+/- CT)  66Gy oder mehr (n=655, 86.3%)
2. RT (+/- CT)  50-65Gy (n=104, 13.7%)

759 Patienten, Oropharynxkarzinome nur HPV+
Männer: 86.0%, T1=20.9%, T2=28.2%, T3=18.6%, T4=20.1%

Gesamtüberleben (3 Jahre, unadjustiert)
medianer Follow-Up: 33,8 Monate

Gewichtet (Inverse-probabilty weighting)
50-65Gy: 78,8%
≥ 66Gy:    79,2% (p=0.83)

HR, adjustiert:
kein signifikanter Unterschied zwischen die RT-Gruppen.

Fazit: Es wurde kein Unterschied im 3-Jahresüberleben zwischen der Gruppe mit der niedrigeren RT-Dosis und der Gruppe mit der höheren Dosis festgestellt.

- keine Daten zu Raucherstatus
- HPV+ Diagnostik möglicherweise heterogen
- retrospektives Design
- hohes Biasrisiko: Missklassifikation, Selektion, Confounding

White et al., 2019 (31120601)
Studie mit Registerdaten  (2010-2014; National Cancer Data Base - NCDB)

1. RT (+/- CT)  66Gy oder mehr (n=~188, ~16%)
2. RT (+/- CT)  50-65Gy (n=~980, ~84 %)

1168 Patienten  mit Oropharynxkarzinomen (OPSCC):
(HPV+ = 617;52,8%)      
    deeskalierte RT: ~ 104/617 HPV+
    deeskalierte RT: ~ 84/551 HPV-  

Gesamtgruppe:
Männer: 79.2%, T1=20.9%, T2=28.2%, T3=18.6%, T4=20.1%

Gesamtüberleben (3 Jahre, gematched)
medianer Follow-Up für alle Patienten: 27,5 Monate;
Propensity-matched für Alter und systemische Therapie:

HPV+ Patienten
deeskalierte RT:       83%
konventionelle RT:   83%

HPV- Patienten
deeskalierte RT:       29%
konventionelle RT:   61%

Gesamtüberleben (5 Jahre, gematched)
medianer Follow-Up für alle Patienten: 27,5 Monate;
Propensity-matched für Alter und Systemische Therapie:

HPV+ Patienten
deeskalierte RT:      78%
konventionelle RT:  80% (p=0,83)

 HPV- Patienten
deeskalierte RT:      23%
konventionelle RT:  51% (p= 0,0001)

Fazit: Für HPV+ Patienten wurde weder ein Unterschied im 3-Jahres noch im 5-Jahresüberleben zwischen der RT-Gruppe mit niedrigerer und konventioneller Dosis gefunden.

- keine Daten zu Raucherstatus
- HPV+ Diagnostik möglicherweise heterogen
- retrospektives Design
- hohes Biasrisiko: Missklassifikation, Selektion, Confounding
- Propensity Matching

Yoshida et al., 2020 (31536144) 
Studie mit Registerdaten  (2010-2014 ; National Cancer Data Base -NCDB)

1. Radiochemotherapie (CRT)
2. Bestrahlung allein (RT)

4473 Patienten, HPV+Oropharynx-Plattenepithelkarzinome (OPSCC) [AJCC 8. ed]  Stadium I Edition (bzw. T1-2N0-2bM0)  (n=3883; 87% Männer)

Stadium I Patienten - HR adjustiert (95% KI)
RT:      Referenz
CRT:  0,78 (0,64-0,95)

Gesamtüberleben (3 Jahre, gematched mittels Propensity Score):
medianer Follow-Up: 36,3 Monate
CRT:  89,3%
RT :   85,3%

Stratifiziert nach N0 vs. N+ Subgruppe HR adjustiert (95% KI):
(1) Patienten in Stadium I-II nach [AJCC 7. ed.]
RT:      Referenz
CRT: 1,65 (1,0-2,7), p=0,05

(2) Patienten in Stadium III-IVA [AJCC 7. ed.]
RT:      Referenz
CRT:  0,68 (0,56-0,84) p<0,001

Gesamtüberleben (3 Jahre, gewichtet mittels Propensity Score):
(1)  Patienten in Stadium I-II [AJCC 7. ed.]
CRT:  79,1% vs RT 89,4%

(2) Patienten in Stadium III-IVA [AJCC 7. ed.]
CRT:  88,9% vs RT 85,6%

Fazit: Die Behandlung mit Radiochemotherapie (CRT) war mit einem verbesserten Gesamtüberleben ggü. der alleinigen Radiotherapie (RT) assoziiert, jedoch nur für HPV+ Patienten mit Lymphknoten-positivem OPSCC, aber nicht für Patienten mit Lymphknoten-negativem OPSCC im Stadium I.
 

- multivariates Cox-Modell
- Subkohorte gematched mit Propensity Score
- keine Daten zu Raucherstatus
- HPV+ Diagnostik möglicherweise heterogen
- retrospektives Design
- hohes Biasrisiko: Missklassifikation, Selektion, Confounding

Soliman et al., 2022 (36139676)  
Studie mit Registerdaten  (2010-2017; National Cancer Data Base -NCDB)

1. Chirurgie (S)  (n=3232; 21,5%)
2. Chirurgie + aRT (S+aRT) (n=11804; 78,5%)
  

15036 Patienten, HPV+ Oropharynxkarzinome
Männer: 12.564 (83,6%), T1=54%, T2=46%

n=6661 Patienten ohne Adverse Feature (AF)*; T1=57%, T2=43%; S+aRT=68%

n=8375 Patienten mit Adverse Features; T1=52%, T2=48%; S+aRT=87%

Gesamtüberleben (3 Jahre, unadjustiert):
AF positiv : 90,8% vs AF negativ: 94,3, p<0,001

gemachted mittels Propensity Score (n=1678) - HRadj (95% KI)
S + aRT vs S: 0,6 (95%CI: 0,4-0,7), p<0,001


Fazit: Die Patienten mit "Adverse Features", die eine  adjuvante RT erhielten, hatten ein besseres Überleben ggü. jenen Patienten, mit nur eine chirurgischer Behandlung.

- multivariates Cox-Modell, Propensity-Matching,
-keine Daten zu Raucherstatus
- HPV+ Diagnostik möglicherweise heterogen
- retrospektives Design,
- hohes Biasrisiko: Missklassifikation, Selektion, Confounding

Goel et al., 2018 (31107584)
Studie mit Registerdaten  (2010-2014 ; National Cancer Data Base -NCDB)

1. Chirurgie +adjuvante Radiochemotherapie (S+aCRT)
2.  Chirurgie+ adjuvante Bestrahlung (S+aRT)

2164 Patienten (83,4% Männer),  Oropharynx-Plattenepithelkarzinome (OPSCC) mit intermediären Risikofaktoren**,  HPV+ (72,7%),
pT Stadien:
- aCRT pT1-T2: 76,3%, pT3-T4: 19,0%, fehlt: 4,7%
-  aRT pT1-T2: 76,3%, pT3-T4: 21,8%, fehlt: 2,0 %

Gesamtüberleben (3 Jahre, nicht adjustiert)
medianer Follow-Up: 48,6 Monate
HPV+:  S+aCRT: 92,5%  vs. S+aRT : 94,0 % (p=0,88)
HPV-:  S+aCRT: 76,9%  vs. S+aRT : 71,9 % (p=0,37)

Subkohorte gematched mittels Propensity Score (n=1551):
Gesamtüberleben (3 Jahre, unadjustiert)
HPV+ (n=1127)
S+ aCRT: 91,9%  vs. S+ aRT : 94,0 % (p=0,62)
HPV- (n=424):
S+ aCRT: 73,7%  vs. S+aRT : 71,9 % (p=0,84)

HPV+ Patienten (n=1127) - HR adjustiert (95KI%)
S+ aRT:  Ref. 
S+ aCRT: 0,99 (0,64-1,56), p=0,98

HPV-Patienten (n=424) - HR adjustiert (95KI%)
S+ aRT:  Ref.
S+ aCRT: 0,84 (0,55-1,29) p=0,42

Fazit: Patienten mit intermediären Risikofaktoren (einschließlich HPV-negativer Tumore), die mit Chirurgie+ aCRT behandlet werden haben keine bessere Überlebensrate jene, die nur mit Chirurgie +aRT behandelt werden.

- multivariates Cox-Modell
- keine Daten zu Raucherstatus
- HPV+ Diagnostik möglicherweise heterogen
- retrospektives Design
- hohes Biasrisiko: Missklassifikation, Selektion, Confounding

An et al., 2017 (34331477)  
Studie mit Registerdaten  (2010-2012 ; National Cancer Data Base -NCDB)

1. Chirurgie + adjuvante Radiochemotherapie (S+ aCRT) (n=498)
2.  Chirurgie +  adjuvante Bestrahlung (S+ aRT) (n=306)

1043 Oropharynx-Plattenepithelkarzinome (OPSCC) HPV+, davon 43,5% mit extrakapsulärer Ausbreitung (ECE). Männer 83,8%,pT1-T2=89,2%,pT3-T4=8,1%

Gesamtüberleben (3 Jahre) mit vs. ohne ECE
mit ECE: 89,3% vs ohne ECE 93,6% (p=0,01)

Gesamtüberleben (3 Jahre, unadjustiert)
medianer Follow-Up: 28,4 Monate
S+     aRT:   89,6%
S + aCRT:   89,3% (p=0,55)

gemachted mittels Propensity Score (n=132; 66 pro Gruppe):
S + aCRT:          89,3%
S + aRT:             89,6% (p=0,44)

Fazit: Bei Patienten mit HPV-positiven OPSCC ist eine ECE mit einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert. Es gab keinen Überlebensvorteil bei OPSCC (HPV+)ECE-Patienten bei Patienten mit Chirurgie + adjuvanter Radiochemotherapie (S + aCRT) vs  (S + aRT).

- keine Daten zu Raucherstatus, Performance-Status, Ausbreitung des ECE
- HPV+ Diagnostik möglicherweise heterogen
- retrospektives Design
- hohes Biasrisiko: Missklassifikation, Selektion, Confounding

Day et al., 2020 (34331477)
Studie mit Registerdaten  (2010-2015; National Cancer Data Base -NCDB)

1. Chirurgie (S)  (n=442; 17%)
2. Chirurgie + aRT (S+aRT) (n=973; 37%)
3. Chirurgie + aCRT (S+aCRT) (n=1248 ; 47%) 

2663 Patienten, HPV+ Oropharynxkarzinome, Männer: 87%; (AJCC 8 ed.), Stadium I=49%, Stadium II=42%; Stadium III=7%, Stadium IV=3%


n=1051 mit ECE;  S=10%,  S+aRT=16%, S+aCRT=74%

n=1612 ohne ECE; S=21%, S+aRT=50%, S+aCRT=30%

Gesamtüberleben (4 Jahre, unadjustiert):
S ohne ECE: 93% vs.  S mit ECE: 86% (p<0,0001)

Patienten mit ECE
S:               71% vs.
S+aRT:     88% vs.
S+aCRT:  87%     (p<0.0001)

Patienten ohne ECE
S:                90% vs.
S+RT:         95% vs.
S+aCRT:    91%     (p=0,05)

Patienten mit ECE (pN1)- adjustierte HR (95%KI):
S  vs S+ aCRT :           1,5 (0,8-3,0), p=0,24
S  vs. S+  aRT:            1,2  (0,7-2,3), p=0,54

Patienten mit ECE (pN2)- adjustierte HR (95%KI):
S  vs S+ aCRT :           5,4 (2,8-10,5), p<0,001
S  vs. S+  aRT:            1,0  (0,2-4,5), p=0,96

- multivariates Cox-Modell, Propensity-Matching,
-keine Daten zu Raucherstatus
- HPV+ Diagnostik möglicherweise heterogen
- retrospektives Design,
- hohes Biasrisiko: Missklassifikation, Selektion, Confounding

Ajmani et al., 2017 (29103745)  
Studie mit Registerdaten  (2010-2013 ; National Cancer Data Base -NCDB)

1. Chirurgie+ adjuvante Radiochemotherapie (S+ aCRT)
2.  Chirurgie+  adjuvante Bestrahlung (S+ aRT)
3. Chirurgie ohne adjuvante Behandlung (S allein)

6984 Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren (HNSCC):
Oropharynx (~33%):
HPV+: 25,7%
HPV-: 7,4%,
Hypopharynx: ~3,5%
 
alle HNSCC mit mindestens einem Hochrisikofaktor:

(a) extrakapsulärer Ausbreitung (ECE)
und/oder
(b) positiven Resektionsrändern (PM)

HNSCC-Patienten mit extrakapsulärer Ausbreitung (ECE) - HR adjustiert (95KI%)
S + aRT:       Ref.
S+ aCRT:     0,83 (0,71-0,97)
S allein:      1,90 (1,60-2,26)

HNSCC-Patienten mit positiven Resektionsrändern  (PM) - HR adjustiert (95KI%)
S + aRT:       Ref. 
S+ aCRT:     0,89 (0,77-1,04)
S allein:      1,40 (1,20-1,63)

Oropharyntumore HPV+ mit ECE - HR adjustiert (95KI%)
S + aRT:     Ref. 
S+ aCRT:      0,94 (0,47-1,88)
S allein:    3,43 (1,58-7,42)

Oropharyntumore HPV+ mit PM - HR adjustiert (95KI%)
S + aRT:      Ref. 
S + aCRT:  0,54 (0,32-0,90)
S allein:      1,32 (0,65-2,69)

Oropharyntumore HPV- mit ECE - HR adjustiert (95KI%)
S + aRT: Ref.
S+ aCRT:   0,83 (0,70-0,98)
S allein:    1,87 (1,57-2,24)

Oropharyntumore HPV- mit PM - HR adjustiert (95KI%)
S + aRT: Ref.
S + aCRT: 0,91 (0,78-1,06)
S allein:  1,41 (1,21- 1,66)

Fazit: Eine aCRT scheint bei Patienten mit HPV-negativen Tumoren vorteilhafter zu sein als eine aRT bei extrakapsulärer Ausbreitung (ECE) und bei Patienten mit HPV-positiven Tumoren & positiven Resektionsrändern (PM).

- multivariates Cox-Modell
- keine Daten zu Raucherstatus
- HPV+ Diagnostik möglicherweise heterogen
- retrospektives Design
- hohes Biasrisiko: Missklassifikation, Selektion, Confounding

Fenlon et al., 2021(34931386)  
Studie mit Registerdaten  (2010-2017; National Cancer Data Base -NCDB)

 1. Chirurgie + aRT (n=4897, 34,8%)
 2. Chirurgie + aCRT (n=9174, 65,2%)
  

Gesamkohorte: 14.071 Patienten, p16+ Oropharynxkarzinome
Männer: 84,4%, (AJCC ed. 8) Stadium I=48,2%, Stadium II=33,8%, Stadium III=4,7%, Stadium IV=4,4%

Subkohorte mit ECE: n=3333  extrakapsulärer Ausbreitung (ECE),  n=4316 positiven Resektionsrändern (PM), n= 5491 ECE unbekannt, n=522 PM unbekannt

Gesamtüberleben (adjustierte HR; medianer Follow-Up: 46 Monate):
Patienten mit extrakapsulärer Ausbreitung (ECE)
aCRT vs.a RT: 0,9 (0,7-1,3)

Patienten mit positiven Resektionsrändern (PM)
 aCRT vs. aRT: 1,1 (0,7-1,7)

Patienten mit ECE + PM
 aCRT vs. aRT: 0,8 (0,4-1,4)

Fazit: Bei ECE, PM oder ECE+PM gab es keinen Hinweis, dass eine adjuvante Radiochemotherapie (aCRT) zu einem besseren Überleben gegenüber der adjuvanten Radiotherapie (aRT) führt.

- multivariates Cox-Mod -
-keine Daten zu Raucherstatus
- HPV+ Diagnostik möglicherweise heterogen
- retrospektives Design,
- hohes Biasrisiko: Missklassifikation, Selektion, Confounding

Referenz/ Studientyp

untersuchte Interventionen

Untersuchte Population

Ergebnisse

Methodische Bemerkungen

Kao et al., 2008 (18164833)

Studie mit Registerdaten (1988-2001), Surveillence, Epidemiology, and End Results -SEER

1. Chirurgie allein (S)
2. Chirurgie + Bestrahlung (S+RT)

5297 Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren (HNSSC): n=1940 (37%) Oropharynxkarzinome, n=647 (12%) Hypopharynxkarzinome

Männeranteil 73,6%; N1=42,2%, N2a=25,2%, N2b=17,0%, N2c=6,8%, N3=4,8% [AJCC 2 ed.]

Gesamtüberleben (3 Jahre stratifiziert, unadjustiert)

Oropharyxkarzinom     S          S+RT    p=0,003
N1                                  71,6%             77,6%
N2a                                51,1%              67,9%
N2b, N2c, N3                 45,8%              66,0%

Hypopharynxkarzinom      S         S+RT   p<0,001
N1                                       43,6%            59,8%
N2a                                     52,4%            60,1%
N2b, N2c, N3                      26,2%            45,3%

Gesamtüberleben (5 Jahre stratifiziert, unadjustiert)
Oropharyxkarzinom        S           S+RT    p=0,003
N1                                    65,0%             67,9%
N2a                                  44,6%             55,3%
N2b, N2c, N3                   30,7%             56,9%

Hypopharynxkarzinom     S          S+RT   p<0.001
N1                                    31,5%             40,0%
N2a                                  17,9%             46,3%
N2b, N2c, N3                    20,8%             32,1%

Fazit: Adjuvante Strahlentherapie ist im Vergleich zur alleinigen chirurgischen Behandlung mit einem besseren Gesamtüberleben assoziert. 

 - hohes Biasrisiko: Missklassifikation, Selektion, Confounding
-retrospektives Design

- Einige Patienten könnten neben der Bestrahlung auch eine Chemotherapie erhalten haben

Amini et al., 2016 (27086480)
Studie mit Registerdaten  (2009-2011),  National Cancer Data Base -NCDB

1. Chirurgie allein (S) (Referenzgruppe)
2. Bestrahlung allein (RT)
3. Radiochemotherapie (CRT)
4. Chirurgie + Bestrahlung (S+RT)
5. Chirurgie + Radiochemotherapie  (S+CRT)

3.952 Patienten mit Oropharynx-Plattenepithelkarzinome (OPSCC) davon n=2454 HPV+ (62%) , unter den HPV+:

Männeranteil 86,2%  T1=37,1%, T2=42,1%, T3=13,1%, T4=7,7% [AJCC 7. ed.], 88,6% AJCC Stadium III-IVA/IVB

HPV-negativ: n=1498 (38%), 79,8% AJCC Stadium III-IVA/IVB

Gesamtüberleben (2 Jahre, unadjustiert):
alle Stadien: HPV+ 93,1% vs. HPV-negativ 77,8% (p<0,0001)

stratifiziert nach AJCC-Stadium (HPV+ vs HPV-): 

Stadium I    :  95,6% vs. 88,4%
Stadium II   :  93,4% vs. 84,7% 
Stadium III  :  93,4% vs. 81,0%
Stadium IVA:  92,9% vs. 75,0%
Stadium IVB:  86,3% vs. 52,1%

Gesamtüberleben (HPV+, Stadium III + IV): - adjustierte HR (95% KI):  
medianer Follow-Up: 24,3 Monate

S allein (Ref.)
RT        vs S:     1,00 (0,40-2,45), p=0,99
CRT   vs S:   0,42 (0,20-0,89), p=0,02
S+RT  vs S:   0,30 (0,10-0,85), p=0,02
S+CRT  vs S:     0,51 (0,24-1,1), p=0,09

Gesamtüberleben (HPV-, Stadium III + IV): - adjustierte HR (95% KI):
medianer Follow-Up: 22,2 Monate

S allein (Ref.)
RT vs S:          0,94 (0,53-1,67), p=0,83
CRT  vs S:   0,36 (0,22-0,59), p<0,001
S+RT vs S:   0,27 (0,13-0,57), p=0,001
S+CRT vs S:  0,34 (0,24-1,1),  p<0,001

Fazit: Bimodale Therapien scheinen vorteilhaft bei HPV-positivem OSCC. Bei HPV-negativen Patienten war eine postoperative Chemotherapie mit Bestrahlung mit einer Verbesserung des Gesamtüberleben verbunden, während bei HPV-positiven Patienten kein signifikanter Vorteil beobachtet werden konnte.

 multivariates Cox-Modell
- keine Adjustierung für Raucherstatus, HPV+ Diagnostik heterogen, - hohes Biasrisiko: Missklassifikation, Selektion, Confounding, retrospektives Design

Baliga et al., 2018 (30409323)
Studie mit Registerdaten, (2010-2014)
National Cancer Data Base -NCDB

1. Bestrahlung (RT) +/- adj. Behandlung
2. Transorale roboterassistierte  Chirurgie (TORS) +/- adjuvante Behandlung

17.150 Patienten mit OPSCC davon

behandelt mit: 

- RT:     n= 14.470 (84,3%)
- TORS  n=   2.680 (16,7%)

davon HPV+: n=6226 (36,3%)

propensity gematchte Subkohorte: n=1584 (n=792 TORS, n=792 RT), davon HPV+: 76,9%, Männeranteil 84,4%, T1=40,0%, T2=60,0%

medianer Follow-Up der Gesamtkohorte: 31,4 Monate

Gesamtüberleben in der Propensity-gematchten Kohorte (n=1584): RT vs TORS

(5 Jahre, unadjustiert): 81% vs 84% (p=0,10),
(3 Jahre, unadjustiert):    83% vs 93%

Patienten mit TORS erhielten weniger häufig adjuvante Chemotherapie im Vergleich zu Patienten mit Bestrahlung (OR=0,09; 95%KI [0,08-0,12])

Fazit: TORS ist eine Behandlung von OPSCC, die zu ähnlichen Überlebensergebnissen wie Bestrahlung führt. Der geringere Einsatz adjuvanter Behandlung kann zu einer verbesserten Lebensqualität führen.

Überlebenszeitanalyse eine propensity gemachten Subkohorte
- keine Adjustierung für ECOG Status, Salvage Therapie oder Raucherstatus
- hohes Biasrisiko: Missklassifikation, Selektion, Confounding
-retrospektives Design

Kamran et al., 2018 (28988426)
Studie mit Registerdaten (2004-2013), National Cancer Data Base -NCDB

1. Chirurgie +/- adjuvante Bestrahlung +/- adjuvante Chemotherapie )
2. primäre Radiochemotherapie (CRT)

22.676 Patienten mit OPSCC,

behandelt mit: 

(1)  S+ aRT /+/- CT: n=    8.555  (37,7%)
(2)  CRT                   n=  14.121 (62,7%)

Subkohorte n=6872 mit HPV-Status:

(1) S+ aRT /+/- CT: n= 2960 (43,1%)
(2) CRT:                  n= 3912 (56,9%)  

davon 73,3% HPV+; Männeranteil 84,4%; T1=28,1%, T2=40,1%, T3=19,4%, T4=12,3%

Propensity gematchte Subkohorte n=4848 (mit HPV-Status):
n=2482 S+ aRT /+/- CT vs n=2482 CRT

medianer Follow-Up der Gesamtkohorte: 40,7 Monate

Gesamtüberleben (3 Jahre, unadjustiert), Gesamtkohorte:

 S+/- aRT+/- CT vs. CRT: 85,4% vs 72,6% (p<0,0001)

Gesamtüberleben (3 Jahre, unadjustiert), Subkohorte mit HPV-Status: 

S+/- aRT+/- CT vs. CRT: 89,6% vs 79,5% (p<0,0001)

multivariates Cox-Modell, adjustiert

HPV+ Patienten (n=5037) - HR adjustiert (95KI%)
S+/- aRT+/- CT vs CRT (Ref): 0,85 (0,70-1,03), p=0,10

HPV-negative Patienten (n=1835) - HR adjustiert (95KI%)
S+/- aRT+/- CT vs CRT (Ref): 0,74 (0,60-0,91), p<0,01

Subkohorte gematched mittels Propensity Score (n=4848):
Gesamtüberleben (3 Jahre, unadjustiert)
S+/- aRT+/- CT vs CRT: 88,5% vs. 84,5 % (p=0,002)

Fazit: Patienten mit OPSCC, die primär chirugisch behandelt werden haben ein besseres Überleben ggü. Patienten, die primär mittels Radiochemotherapie behandelt werden, besonders die Subgruppe der (HPV)-negative Patienten.

Überlebenszeitanalyse, multivariates Cox-Modell, Propensity gemachte Kohorten für HPV+, keine Adjustierung für Rauchen,
- hohes Biasrisiko: Missklassifikation, Selektion, Confounding
-retrospektives Design

Kelly et al., 2018 (29598952)
Studie mit Registerdaten (2010-2013), National Cancer Data Base -NCDB

1. Vorab-Chirurgie (S) 
2. primäre Radiochemotherapie (CRT)

3063 Patienten mit HPV-positiven OPSCC, behandelt mit: 

(1)  S:       n=    1.487  (48,5%)
(2)  CRT:  n=       972   (65,4%)

Stadien: cT1 N2a-2b or cT2 N1-2b; Männeranteil  86,7%; T1=38,9%; T2=61,1%

Propensity gematchte Subkohorte n=4848 (alle HPV+):
n=1263 S vs n=1263 CRT

medianer Follow-Up: 32 Monate

Gesamtüberleben (3 Jahre, unadjustiert), Gesamtkohorte:
(1) S vs CRT: 92,5% vs.90,8% primäre CRT, p=0,78

multivariates Cox-Modell, adjustiert:
nur HPV+ Patienten - HR adjustiert (95KI%)
S vs. CRT: 1,08 (0,83-1,14), p=0,58

Propensity-gematche Kohorte (n=2.526 nur HPV+):
Gesamtüberleben (3 Jahre, gematched, unadjustiert): 
S vs CRT : 92,4% vs. CRT: 91,7% p=0,55;

nur HPV+ Patienten - HR adjustiert (95KI%)
CRT vs S : 1,09 (0,81-1,47), p=0,55

Fazit: Das 3-Jahresüberleben war vergleichbar ind der Gruppe der Patienten, die mittels Chirurgie behandelt wurden und der CRT-Gruppe.

Ko et al., 2017 (28737019)
Studie mit Registerdaten (2004-2012), National Cancer Data Base -NCDB

1. Chirurgie +/- adjuvante Therapie
2. primäre Radiochemotherapie (CRT)

4867 Patienten mit N3-Kopf-Hals-Tumoren (HNSSC), davon n=3275 (67,3%) Oropharynxkarzinome

HPV-Status:

HPV+: 515 (10,6%) 
HPV-: 325 (6,7%)
unbekannter HPV-Status: 4027 (82,7%) 

medianer Follow-Up der Gesamtkohorte: 27 Monate

Gesamtüberleben (3 Jahre, nach Gewichtung 'inverse probabilit weighting'):
Subset (OPSCC, HPV+, n=197): S vs CRT: 82% vs. 81%; p=0,38
Subset (OPSCC, HPV-,  n=85):   S vs CRT: 80% vs. 46%; p=0,06,

HR, adjustiert (95KI%): nur OPSCC, HPV+ und HPV-:
CRT vs S +/- aRT: 1,29 (1,06-1,56), p=0,01

Fazit: Patienten mit OPSCC (N3), die primär chirurgisch behandelt werden haben ein besseres Überleben ggü. jenen, die mit Radiochemotherapie behandelt werden, besonders die Subgruppe der (HPV)-negativen Patienten.

Mahmoud et al., 2018 (29244238)
Studie mit Registerdaten (2004-2013), National Cancer Data Base -NCDB

1. Transorale roboterassistierte Chirurgie (TORS) +/- adjuvante Behandlung (S) 
2. primäre Bestrahlung (RT)oder Radiochemotherapie (RCT) 

1873 Patienten mit OPSCC davon 73% HPV+, medianes Alter 56 Jahre, Männer 84%, T1=22%, T2=46%, T3=22%, T4=10%;
(AJCC ed. unbekannt]: Stadium  I=2%, II=6%, III=24%, IV A=64%, IV B=4%

behandelt mit: 

(1)  TORS :       n=   559 (30 %)
(2)  CRT or RT: n=  1314 (70%)

Propensity gematchte Subkohorte n=1048
HPV+:
TORS (n=421) vs RT/CRT (n=421)
HPV-:
TORS (n=103) vs RT/CRT (n=103)

medianer Follow-Up: 29 Monate

3-Jahresüberleben, unadjustiert: 

(1) TORS vs RT /CRT: 93% vs.83% , p<0,001

HR, adjustiert (95KI%):
HPV+ & HPV-:
RT/CRT vs TORS: 1,6 (1,04-2,44), p=0,03

Propensity-gematche Kohorte (n=1048):
Gesamtüberleben (3 Jahre, gematched, unadjustiert):
HPV-:
TORS vs. RT/CRT:  84% vs. 66%, p=0,01
HPV+:
TORS vs. RT/CRT: 95% vs 91% , p=0,12

Fazit: OPSCC/HPV-negative-Patienten, die mit TORS behandelt wurden, hatte ein besseres Überleben als jene mit primärer Bestrahlung. Bei OPSCC/HPV-Positiven gab keine keine Hinweis auf besseres Überleben.

Patel et al., 2021 (33290171)
Studie mit Registerdaten (2010-2017), National Cancer Data Base -NCDB

1. Bestrahlung, alleine (RT)
2. primäre Radiochemotherapie (CRT)
3. Tonsillekomie (S) + Neck-Dissection (ND)
4. Tonsillekomie (S) + ND + RT
5. Tonsillekomie (S) + ND + CRT

4270 Tonsillenkarzinome (T1-2N0M0), davon auf HPV getestet: n=2759 (58,5%), davon
HPV+ n=1758 (63,7%),
HPV-  n=1001 (36,3%),
Männer 74,8%, T1=38,8%, T2=61,2%

medianer Follow-Up: 45 Monate 

Gesamtüberleben (3 Jahre, unadjustiert)
alle Behandlungsverfahren mit Chirurgie [3-5] vs. ohne Chirurgie (1-2): 84,6% vs. 69,3% (p<0,001)

Hazard Ratio, multivariates Modell
HR, adjustiert (95KI%):
HPV+ 
CRT vs. RT:           1,15 (0,52-2,56), p=0,73
S+ND vs. RT:         0,70 (0,35-1,40), p=0,31
S+ND+RT vs RT:    0,41 (0,16-1,03), p=0,06
S+ND+CRT vs. RT: 0,66 (0,24-1,80), p=0,41

HPV-:
CRT vs. RT:            1,09 (0,62-1,92), p=0,77
S+ND vs. RT:      0,35 (0,19-0,64), p<0,001
S+ ND+RT vs RT:  0,36 (0,17-0,78), p=0,01
S+ND+CRT vs. RT:  0,73 (0,35-1,53), p=0,41

unbekanner HPV-Status:
CRT vs. RT:            0,74 (0,48-1,15), p=0,18
S+ND vs. RT:          0,43 (0,27-0,69), p<0,001
S+ ND+RT vs RT:    0,31 (0,17-0,60), p<0,001
S+ND+CRT vs. RT: 0,26  (0,11-0,60), p=0,002

Propensity-gematche Kohorte (n=278):
Gesamtüberleben (3 Jahre, gematched, unadjustiert):
alle Behandlungsverfahren mit Chirurgie [3-5]
vs. ohne Chirurgie (1-2): 84,9% vs. 67,1% (p<0,001)

Fazit: Bei HPV-positivem Tonsillenkrebs im Frühstadium führt eine chirurgische oder eine Strahlenbehandlung zu einer ähnlichen Überlebensrate. Bei HPV-negativem Tonsillenkrebs waren chirurgische Behandlungen mit einem längeren Überleben verbunden.

Shama et al., 2022 (34546828)
Studie mit Registerdaten (2010-2014), National Cancer Data Base -NCDB

1. Chirurgie, allein (S)
2. Bestrahlung, allein (RT)
3. Radiochemotherapie (RCT)
4. Chirurgie + adjuvante Radio-(chemo)therapie (S + aRT/ aCRT)

2638 Patienten mit OPSCC, alle HPV-negativ, davon Männer 75,3%, [AJCC 7. ed], Stadien T1-2 N0-1=29,4%, Stadien T3-4 N0-1=12,4%
Stadien T1-2 N2-3=30,6%, Stadien T3-4 N2-3=27,6%
behandelt mit:
(1) S:                   n=302   (11,5%)
(2) RT:                 n=128   (4,9%)
(3) RCT:               n=1751 (66,5%)
(4) S+ aRT/aRCT  n=454   (17,3%)

Gesamtüberleben (5 Jahre):-
medianer Follow-Up 34,8 Monate
                T1-2 N0-1   T3-4 N0-1   T1-2 N2-3   T3-4 N2-3
S:                   76,2%             -                    72,0%           -
RT:                 56,8%             -                    -                   -
CRT:               69,5%            52,4%            68,8%            43,7%
S+aRT/aCRT:  77,4%            51,3%            78,6%            61,0%

Stadien T1-2 N0-1 (n=774) - HR, adjustiert (95% KI)
S:                    Referenz
RT:           1,76 (1,15-2,69), p=0,01
CRT:          1,56 (1,08-2,26) p=0,02
S+aRT/aCRT:   1,16 (0,74-1,84) p=0,52

Stadien T3-4 N0-1 (n=327) - HR, adjustiert (95% KI)
CRT:               0,96 (0,54-1,69), p=0,88
S+aRT/aCRT:  Referenz

Stadien T1-2 N2-3 (n=807) - HR, adjustiert (95% KI)
S:                   1,71 (0,85-3,46), p=0,13
CRT:         1,51 (1,05-2,18), p=0,03
S+aRT/aCRT:  Referenz

Stadien T3-4 N2-3 (n=727) - HR, adjustiert (95% KI)
CRT:               1,53 (0,98-2,39), p=0,06
S+aRT/aCRT:  Referenz

Fazit: Eine primär chirurgische Behandlung (mit adjuvanter Radio-(chemo)therapie) kann in vielen Fällen das Überleben von Patienten mit HPV-negativen Oropharynxtumoren verbessern.

'-Überlebenszeitanalyse, 
-multivariates Cox-Modell mit Adjustierung
- hohes Biasrisiko: Missklassifikation, Selektion, Confounding
- keine Adjustierung für folgende Variablen Raucherstatus, perineurale Invasion, extrakapsuläre Ausbreitung
- retrospektive Analyse