7. Systemtherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms – Nierenzellkarzinom

Version 5.0 · September 2024 · AWMF 043-017OL
Leitlinienprogramm Onkologie · Deutsche Krebsgesellschaft · Deutsche Krebshilfe · AWMF

7.1 Einleitung zum metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinom

Das klarzellige Nierenzellkarzinom macht mit Abstand die größte Gruppe unter den Nierenzellkarzinomen aus (ca. 75-80 %), unter den Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom ist sein Anteil sogar noch größer [231]. Im lokalisierten Stadium scheint das klarzellige Nierenzellkarzinom eine tendenziell etwas schlechtere Prognose aufzuweisen als die meisten übrigen histopathologischer Subtypen. [276][277][278][279][280][281][282][283]. Demgegenüber liegen für Patienten im metastasierten Stadium nur wenige und ausnahmslos retrospektive Analysen mit widersprüchlichen Ergebnissen vor. Während einige Autoren keine signifikanten Unterschiede im tumorspezifischen Überleben zwischen den verschiedenen Subtypen beschrieben [279], deuten aktuellere Arbeiten darauf hin, dass im Fall vorliegender Metastasierung das klarzellige Karzinom mit einem besseren Überleben verbunden ist [283][284][285][286].

7.2 Chemotherapie des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms

7.1 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Beim metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinom soll eine palliative Chemotherapie nicht durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 1++
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [287] [288] [289]

Hintergrund
Die klassische Chemotherapie ist derzeit in der Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms ohne Bedeutung, da gerade das klarzellige Nierenzellkarzinom gegenüber den gebräuchlichen zytotoxischen bzw. zytostatischen Substanzen nahezu komplett resistent ist [287]. Dies liegt unter anderem an der hohen P-Glykoprotein-Expression (gp 170; MRD1) [290]. Ansprechraten von wenigstens 5-10 % konnten in größeren Studien durch Vinblastin und 5-FU erreicht werden, zumeist ohne Verlängerung des Gesamtüberlebens. [91][287][289]Buti et al. publizierten eine systematische Übersichtsarbeit, welche alle retrospektiven sowie Phase-I- bis Phase-III-Studien aus den Jahren 2003-2012 einschloss, in denen mindestens 20 Nierenzellkarzinompatienten mittels Chemotherapie behandelt wurden [288]. Die meisten Regime zeigten auch in dieser Analyse keine signifikante Wirksamkeit. Lediglich in Einzelfällen wie bei sarkomatoid entdifferenzierten Tumoren wurden begrenzte Erfolge, insbesondere mit Doxorubicin/Gemcitabin- oder Doxorubicin/Capecitabin-Kombinationen, erzielt. Damit stellt die Chemotherapie derzeit keine valide Behandlungsoption des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms dar. [231][287][288]

7.3 Zytokintherapie des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms

7.2 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Beim metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinom soll eine alleinige Zytokintherapie basierend auf subkutanem IL-2 und/oder IFN nicht durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 2++
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [291] [292] [293] [294]

Hintergrund
Nach Jahren kaum erfolgreicher Behandlungsversuche mittels Hormontherapien und konventioneller Chemotherapie sowie ermutigt durch Einzelfälle von Spontanremissionen begann in den 80er Jahren die sogenannte Zytokinära, in welcher das metastasierte klarzellige Nierenzellkarzinom mittels unspezifischer Immuntherapie behandelt wurde [295]. Zu den am häufigsten eingesetzten Substanzen gehörten Interferon-alpha (IFN-α) und Interleukin-2 (IL-2). IFN-α ist in Deutschland für die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen.

Die meisten retrospektiven Studien zeigten unter Anwendung von IL-2 oder IFN-α als Monotherapeutikum Ansprechraten von 10-15 %; durch kombinierten Einsatz beider Zytokine konnten auch Remissionsraten von bis zu 20 % erreicht werden [296][297][298][299][300].

Die besten Ansprechraten generell sind bei Lungen- und Weichteilmetastasen zu erwarten sowie bei Patienten mit geringer Tumorlast und in gutem Allgemeinzustand [287][300][301][302]. Mit lokal inhalativer IL-2-Therapie beim pulmonal metastasierten Nierenzellkarzinom wurden in einzelnen Zentren ebenfalls Erfolge erzielt (Ansprechen 11-56 %; medianes Überleben 12-17 Monate) [303][304].

Im Gegensatz zu IFN-α liegt für IL-2 keine placebokontrollierte randomisierte Studie zum Einsatz beim metastasierten Nierenzellkarzinom vor. Vorwiegend in den USA und vor Einführung der zielgerichteten Therapeutika wurde die Erstlinienbehandlung mit hochdosiertem IL-2 (i.v.) durchgeführt und evaluiert, oft mit widersprüchlichen Ergebnissen. Im Jahr 2003 publizierten Yang et al. eine randomisierte dreiarmige Studie, in der IL-2 als Hochdosistherapie (i.v., n=96) mit niedriger dosiertem IL-2 (i.v., n=92; s.c., n=93) verglichen wurde [297]. Auch wenn die allgemeine Ansprechrate in der Hochdosisgruppe mit 21 % signifikant höher lag als in den Patientenkollektiven, die IL-2 in niedrigerer Dosierung erhielten (11 % bzw. 10 %), so konnte kein Unterschied im Gesamtüberleben dargestellt werden. Auf der anderen Seite litten die mit hochdosiertem IL-2 behandelten Patienten unter signifikant höheren Nebenwirkungen, vor allem Knochenmarksdepression, Nausea, Hypotonus und ZNS-Alterationen [297].

Zu einem ähnlichen Ergebnis kamen McDermott et al., die die Effektivität von hochdosiertem IL-2 (i.v., n=95) mit einer Kombination aus niedriger dosiertem IL-2 und IFN-α (s.c., n=91) in der Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms untersuchten [305]. Auch hier lag die Ansprechrate bei Applikation der Hochdosis-IL-2-Therapie mit 23,2 % signifikant über der von s.c.-behandelten Patienten (9,9 %), ohne dass sich dies in einem verbesserten Gesamtüberleben widergespiegelt hätte. Allerdings konnten die Autoren zeigen, dass eine Subgruppe von Patienten mit primären Knochen- oder Leberfiliae unter der IL-2-Hochdosistherapie signifikant länger überlebte (14,7 versus 8 Monate).

Im Jahr 2005, bereits am Anfang der Ära der zielgerichteten molekularen Therapeutika, erstellten Coppin et al. von der Cochrane Collaboration eine umfassende Meta-Analyse aller randomisierten Studien, in denen eine Immuntherapie zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms eingesetzt worden war [295]. Letztlich wurden 53 Studien bzw. 6117 Patienten inkludiert. Über alle Arten der Immuntherapie hinweg wurden signifikante Remissionen bei 12,9 % der Patienten beobachtet, in 28 % der Fälle war dies eine komplette Remission. Das mediane Gesamtüberleben unter Immuntherapie betrug in dieser Meta-Analyse 13,3 Monate. Das Erreichen einer Remission erwies sich nicht als guter Prädiktor für das Gesamtüberleben. Für die am besten untersuchte Substanz IFN-α zeigte sich im Median eine Überlebenszeitverlängerung von 4,8 Monaten. Hierin liegt die Wahl des IFN-α als Vergleichsarm in den frühen Studien zur zielgerichteten molekularen Therapie begründet.

Zwei randomisierte Phase-III-Studien zeigten überdies, dass die systemische Therapie mittels IFN-α beim primär metastasierten Nierenzellkarzinom dann signifikant erfolgreicher ist, wenn der Primärtumor vor Behandlungsbeginn operativ entfernt wurde [306][307]. Der primäre Endpunkt der Studie war die Verbesserung des Gesamtüberlebens. Die Kontrollgruppe erzielte in den beiden Studien jeweils 7 bzw. 8,1 Monate, wohingegen Patienten mit einer palliativen Nephrektomie mit 17 bzw. 11,1 Monaten ein signifikant verbessertes Gesamtüberleben aufweisen konnten [306][307].

7.4 Chemoimmuntherapie des klarzelligen Nierenzellkarzinoms

7.3 · Evidenzbasierte Empfehlung 2020

Beim metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinom soll eine Chemoimmuntherapie nicht durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 1++
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [308]

Hintergrund
Die in Deutschland am häufigsten angewandten Therapieschemata unter Einbeziehung von IL-2 (s.c.), IFN-α (s.c.) und 5-FU (i.v.) bzw. IFN-α (s.c.) und Vinblastin (i.v.) zeigten Ansprechraten von 20 % bis zu 30 % [301][309][310][311][312][313][314][315][316][317][318][319][320][321][322][323]. Die überwiegende Anzahl der erreichten Remissionen waren jedoch lediglich partielle Remissionen von limitierter Dauer [296][300][301]. Erfolgversprechend scheint eine Zytokintherapie am ehesten bei Patienten mit günstigem Risikoprofil. Während eine deutsche randomisierte Multicenter-Phase-III-Studie auch einen Nutzen der Dreifach-Chemoimmuntherapie für Patienten mit intermediärem Risikoprofil nahelegte, konnte eine französische randomisierte Multicenter-Phase-III-Studie (PERCY Quattro) keinen Unterschied im medianen Gesamtüberleben für die Zweifach-Therapie mit IFN und IL-2 gegenüber den subkutan verabreichten Einzelsubstanzen IFN, IL-2 und einer Hormontherapie (MPA) nachweisen.[301][324].

Nur eine kontrollierte randomisierte Phase-III-Studie (MRC RE04/EORTC GU 30012) verglich direkt die Wirksamkeit einer Chemoimmuntherapie (IFN-α/IL-2/5-FU) mit der einer IFN-α-Monotherapie [308]. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Die Studie inkludierte 1006 Patienten, die mediane Beobachtungszeit betrug 37,2 Monate. Die Rate der Remissionen war signifikant höher im Chemoimmuntherapiearm (23 % vs. 16 %, p=0,045), allerdings erreichten in beiden Gruppen nur je 11 Patienten eine komplette Remission. Patienten, die mittels Chemoimmuntherapie behandelt wurden, zeigten ein medianes Gesamtüberleben von 18,6 Monaten, welches sich nicht signifikant von dem der Patienten unter IFN-α mono unterschied (18,8 Monate; p=0,55). Es gab ebenso keine Unterschiede im progressionsfreien Überleben (5,3 vs. 5,5 Monate). Die Kombinationstherapie führte jedoch zu signifikant höherer Toxizität und häufiger zu Behandlungsunterbrechungen (45 % vs. 21 %). Die Studie zeigte somit keinen Vorteil für die Durchführung einer Chemoimmuntherapie im Vergleich zur IFN-α- Immuntherapie allein. Einschränkend muss allerdings gesagt werden, dass die Patientenselektion für eine Immuntherapie nicht optimal war: weniger als 10 % der Patienten gehörten entsprechend der MSKCC-Risiko-Kriterien zur Gruppe mit niedrigem Risiko, mehr als 2/3 hatten Metastasen in mehreren Organsystemen und mehr als 10 % waren nicht nephrektomiert worden. Darüber hinaus erhielten 62 % der Patienten lediglich einen einzigen Therapiezyklus.

7.5 Therapie des fortgeschrittenen und/oder metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms

7.5.1 Erstlinientherapie

7.4 · Konsensbasiertes Statement · neu 2020

Die Studien zur Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom mit Checkpoint-, Tyrosinkinase oder mTOR- Inhibitoren bzw. VEGF-Antikörpern haben unterschiedliche Patientenkollektive (günstiges, intermediäres und ungünstiges Risiko) eingeschlossen, weshalb die Studienergebnisse nicht vergleichbar sind. In den Empfehlungen wird daher Bezug auf die in den jeweiligen Studien untersuchten Risikogruppen genommen.

Konsens: Konsens

7.5 · Konsensbasierte Empfehlung · modifiziert 2022

Zur Auswahl der Erstlinientherapie sollen das IMDC Risiko (günstig, intermediär oder ungünstig) und patientenindividuelle Faktoren berücksichtigt werden.

Konsens: Starker Konsens

Änderungshinweis

Zur Auswahl der Erstlinientherapie sollen das IMDC Risiko (günstig, intermediär oder schlecht) und patientenindividuelle Faktoren berücksichtigt werden.

7.6 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2022

Zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms soll bei allen Risikogruppen eine der folgenden Kombinationstherapien eingesetzt werden:

Nivolumab plus Cabozantinib
Pembrolizumab plus Axitinib
Pembrolizumab plus Lenvatinib

(alphabetische Reihenfolge)

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 1-
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [325] [326] [327]

Änderungshinweis

Zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms soll die Kombination Pembrolizumab plus Axitinib bei allen Risikogruppen gegeben werden.

Evidenztabellen (2)

ClEAR-Studie (Pembrolizumab plus Lenvatinib); Checkmate 9er (Nivolumab plus Cabozantinib)

7.7 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2022

Zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinom sollte bei allen Risikogruppen, wenn Kombinationen aus Empfehlung 7.6 nicht eingesetzt werden können, die Kombination Avelumab plus Axitinib gegeben werden.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 1-
Konsens: Konsens
Literatur: [328]

Änderungshinweis

Zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Nierenzellkarzinom sollte die Kombination Avelumab plus Axitinib bei allen Risikogruppen gegeben werden.

7.8 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2022

Für Patienten mit intermediärem oder ungünstigem Risiko soll die Kombination Ipilimumab plus Nivolumab gegeben werden.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 1-
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [325] [329]

Änderungshinweis

Für Patienten mit intermediärem oder schlechtemRisiko soll die Kombination Ipilimumab plus Nivolumab gegeben werden.

7.9 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2022

Wenn in der Erstlinie eine Checkpointinhibitor-basierte Kombinationstherapie nicht durchgeführt werden kann, soll eine risikobasierte alternative Therapie angeboten werden:

Bei Patienten mit günstigem Risiko:Pazopanib, Sunitinib oder Tivozanib
Bei Patienten mit intermediärem Risiko: Cabozantinib, Pazopanib, Sunitinib oder Tivozanib
Bei Patienten mit ungünstigem Risiko: Cabozantinib oder Sunitinib

(alphabetische Reihenfolge).

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 1++
1++ bzgl. Pazopanib, Sunitinib oder Tivozanib, 1- bzgl. Cabozantinib
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [291] [294] [330] [331] [332]

Änderungshinweis

Wenn in der Erstlinie eine Checkpointinhibitor-basierte Kombinationstherapie nicht durchgeführt werden kann, sollen bei Patienten mit günstigem Risiko Bevacizumab + INF, Pazopanib, Sunitinib oder Tivozanib verwendet werden

7.10 · Evidenzbasierte Empfehlung · neu 2020

Wenn in der Erstlinie eine Checkpointinhibitor-basierte Kombinationstherapie nicht durchgeführt werden kann, kann bei Patienten mit ungünstigem Risikoprofil Pazopanib oder Temsirolimus als individuelle Therapiestrategie angeboten werden (alphabetische Reihenfolge).

Empfehlungsgrad: 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
Evidenzlevel: 1+
Konsens: Konsens
Literatur: [293] [330]

Zur Erläuterung der Empfehlungen siehe Hintergrundtexte im Kapitel 7.6.1

7.5.2 Zweitlinientherapie nach Vortherapie mit einem VEGF oder VEGF/R Inhibitor

7.11 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2020

Nach Versagen einer alleinigen VEGF/R-basierten Therapie soll die Folgetherapie aus Cabozantinib oder Nivolumab bestehen. Eine spezifische Sequenz der Substanzen kann nicht empfohlen werden (alphabetische Reihenfolge).

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 1-
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [333] [334] [335]

Änderungshinweis

Nach Versagen einer VEGF-basierten Therapie soll die Folgetherapie aus Nivolumab oder Cabozantinib bestehen. Eine spezifische Sequenz der Substanzen kann nicht empfohlen werden.

7.12 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2020

Nach Versagen eines alleinigen VEGF/R Inhibitors sollte die Kombination aus Lenvatinib + Everolimus eingesetzt werden.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 1-
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [333] [336]

Änderungshinweis

Nach Versagen von Nivolumab oder Cabozantinib kann auf die jeweils andere Substanz gewechselt werden.

7.13 · Evidenzbasierte Empfehlung · neu 2020

Wenn nach Versagen einer VEGF/R Therapie keine Standardempfehlung umgesetzt werden kann, kann alternativ die Behandlung mit einem anderen TKI erfolgen.

Empfehlungsgrad: 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
Evidenzlevel: 1+
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [337] [338] [339] [340] [341]

Zur Erläuterung der Empfehlungen siehe Hintergrundtexte im Kapitel 7.6.2

7.5.3 Zweitlinientherapie nach Versagen einer Checkpointinhibitor-Therapie

7.14 · Konsensbasiertes Statement · neu 2020

Nach Versagen einer Checkpointinhibitor-basierten Erstlinientherapie ist kein Standard etabliert.

Konsens: Starker Konsens

7.15 · Konsensbasierte Empfehlung · neu 2020

Nach Versagen einer Kombinationstherapie aus Nivolumab+Ipilipumab sollte eine TKI-basierte Therapie verabreicht werden (Zulassungsstatus beachten*).

*Nur bei Sunitinib deckt der Zulassungstext auch einen Einsatz nach einer Therapie mit Nivolumab+Ipilimumab ab. Bei allen anderen TKIs handelt es sich um einen Off-Label-Use.

Konsens: Konsens

7.16 · Konsensbasierte Empfehlung · modifiziert 2022

Nach Versagen einer Kombinationstherapie aus Avelumab + Axitinib, Nivolumab + Cabozantinib, Pembrolizumab+Axitinib oder Pembrolizumab + Lenvatinib sollte eine TKI-basierte Therapie verabreicht werden (Zulassungstatus beachten*).

*Bei Sunitinib, Cabozantinib und Lenvatinib+Everolimus deckt der Zulassungstext diese Indikation ab.

Konsens: Starker Konsens

Änderungshinweis

Nach Versagen einer Kombinationstherapie aus Pembrolizumab+Axitinib oder Avelumab + Axitinib sollte eine TKI-basierte Therapie verabreicht werden (Zulassungstatus beachten*).

Zur Erläuterung der Empfehlungen siehe Hintergrundtexte im Kapitel 7.6.2

7.5.4 Zweitlinientherapie nach Versagen eines mTOR-Inhibitors

7.17 · Konsensbasiertes Statement · neu 2020

Nach Versagen eines mTOR-Inhibitors in der Erstlinientherapie ist kein Standard etabliert.

Konsens: Starker Konsens

7.18 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2020

Nach Versagen eines mTOR-Inhibitors sollte die Folgetherapie mittels eines Tyrosinkinaseinhibitors (TKI) oder Nivolumab erfolgen.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 2+
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [334] [337] [338] [339] [340] [341]

Änderungshinweis

Nach Versagen eines mTOR-Inhibitors kann die Folgetherapie mittels eines Tyrosinkinaseinhibitors (TKI) erfolgen.

Zur Erläuterung der Empfehlungen siehe Hintergrundtexte im Kapitel 7.6.2

7.5.5 Drittlinientherapie

7.19 · Konsensbasiertes Statement · neu 2020

Für die Drittlinientherapie ist kein Standard etabliert.

Konsens: Starker Konsens

7.20 · Konsensbasierte Empfehlung · neu 2020

Die Auswahl der Systemtherapie soll die Vortherapien berücksichtigen.

Konsens: Starker Konsens

7.21 · Konsensbasierte Empfehlung · neu 2020

Es sollten Substanzen gegeben werden, die in der Vortherapie nicht enthalten waren.

Konsens: Starker Konsens

Zur Erläuterung der Empfehlungen siehe Hintergrundtexte im Kapitel 7.6.2

7.5.6 Langzeitkontrolle nach Checkpoint-Inhibitor-Therapie

7.22 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2022

Patienten, die eine Therapie mit einem Checkpoint-Inhibitor erhalten, sollen auch nach Therapieende auf immunvermittelte Nebenwirkungen kontrolliert werden. Treten Immuntherapie-assoziierte Nebenwirkungen auf, sollen diese in Abhängigkeit der Schwere therapiert werden.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 4
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [328] [333] [334]

Änderungshinweis

Zur Erläuterung der Empfehlungen siehe Hintergrundtexte im Kapitel 7.6.2 sowie Kapitel 7.9

7.6 Hintergrund medikamentöse Therapie des klarzelligen Nierenzellkarzinoms

Die Empfehlungen basieren auf einer systematischen Literaturrecherche. Bei der Bewertung der Evidenz wurde prinzipiell der Endpunkt Gesamtüberleben stärker bewertet als das progressionsfreie Überleben. Für Einzelheiten wird auf den Leitlinienreport und die Evidenzberichte zur Leitlinie verwiesen. Desweiteren verweisen wir auf die frühe Nutzenbewertung gemäß AMNOG (siehe Tabelle unten):

Tabelle 4: Übersicht der Verfahren im Rahmen der Frühen Nutzenbewertung nach § 35a SGB V für das Nierenzellkarzinom

Wirkstoff	Datum	Link
Lenvatinib (Neues Anwend-ungsgebiet: fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom, Erstlinie, Kombination mit Pembrolizumab)	15/12/2021	https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/773/
Cabozantinib (Neues Anwend-ungsgebiet: Nierenzellkarzi-nom, Erstlinienbehandlung, Kombination mit Nivolumab)	21/10/2021	https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/681/
Nivolumab (Neues Anwend-ungsgebiet: Nierenzellkarzi-nom, Erstlinienbehandlung, Kombination mit Cabozantinib)	21/10/2021	https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/682/
Lenvatinib (Neubewertung nach Fristab-lauf: Nierenzellkarzinom)	01/07/2021	https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/638/
Avelumab (neues Anwendungsgebiet: Nierenzellkarzinom, Erstlinie, Kombination mit Axitinib)	14/05/2020	https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/508/
Pembrolizumab (neues Anwendungsgebiet: Nierenzellkarzinom, Erstlinie, Kombination mit Axitinib)	14/05/2020	https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/511/
Ipilimumab (neues Anwendungsgebiet: Nierenzellkarzinom, Erstlinie, Kombination mit Nivolumab)	15/08/2019	https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/440/
Nivolumab (neues Anwendungsgebiet: Nierenzellkarzinom, Erstlinie, Kombination mit Ipilimumab)	15/08/2019	https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/439/
Cabozantinib (neues Anwendungsgebiet: Nierenzellkarzinom, Erstlinie)	06/12/2018	https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/371/
Tivozanib (Nierenzellkarzinom)	19/04/2018	https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/324/
Cabozantinib (Neubewertung nach Fristablauf: Nierenzellkarzinom, nach VEGF-Vortherapie)	05/04/2018	https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/323/
Axitinib (Neubewertung nach Fristablauf: Nierenzellkarzinom, nach Versagen von Sunitinib oder einem Zytokin)	21/09/2017	https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/283/
Lenvatinib (neues Anwendungsgebiet: Nierenzellkarzinom)	16/03/2017	https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/261/
Nivolumab (neues Anwendungsgebiet: Nierenzellkarzinom)	20/10/2016	https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/231/

Mit der Einführung der zielgerichteten Therapien hat sich die Behandlung des Nierenzellkarzinoms seit 2006 grundlegend geändert. Es konnten inzwischen mehrere neue Substanzen in den Behandlungsalgorithmus aufgenommen werden. Neben Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) oder dessen Rezeptors (VEGFR) (Tabelle) stehen Inhibitoren des mammalian Target of Rapamycin (mTOR) (Tabelle) und verschiedene Checkpointinhibitoren (CPI) (Tabelle) als Therapeutika zur Verfügung. Der Stellenwert der Substanzen in der Sequenztherapie ist in erster Linie den Zulassungsstudien geschuldet. Einen Überblick über die aktuell verfügbaren Substanzen und Anwendungsgebiete und Nutzenbewertungen bieten Tabelle 1 bis 4. Beim Nierenzellkarzinom gilt das Prinzip der Sequenztherapie, d.h. bei Versagen einer Therapie soll prinzipiell eine Folgetherapie angeboten werden. Die Orchestrierung dieser Substanzklassen als Behandlungsalgorithmus soll die Therapieempfehlungen evidenzbasiert strukturieren. Die Auswahl der geeigneten Substanz soll zum jeweiligen Zeitpunkt anhand von Nutzen und Schaden einer Substanz und den Bedürfnissen des Patienten ausgerichtet werden. Eine präformierte Sequenz kann nicht empfohlen werden.

7.6.1 Erstlinientherapie des klarzelligen Nierenzellkarzinoms

Die Therapieauswahl in der Erstlinientherapie erfolgt anhand der Risikoklassifizierung nach IMDC in günstig, intermediär und ungünstig (siehe Tabelle Prognosekriterien zur Bestimmung der Risikogruppe und Tabelle Prognose nach Risikogruppe in der Erstlinientherapie), sowie individuellen patientenbezogenen Faktoren (z.B. Komorbiditäten).

Bevacizumab [294], Pazopanib [330], [342] und Sunitinib [291], [343] konnten in kontrollierten, randomisierten Studien eine Überlegenheit hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens gegenüber einer s.c. Interferontherapie bzw. Placebo nachweisen für Patienten mit günstigem oder intermediärem Risiko (entsprechend der Selektionskriterien der klinischen Studien). Neben den Zulassungsstudien liegen für diese Substanzen Berichte aus dem klinischen Versorgungsalltag vor, die den Einsatz der Substanzen unterstützen [344], [345], [346], [347]. Mit Tivozanib steht ein weiterer TKI zur Verfügung, der in einer randomisierten kontrollierten Studie seine Überlegenheit bei der Wirksamkeit gegenüber Sorafenib bezogen auf das PFS hat zeigen können [331]. Tivozanib gilt damit als weitere Behandlungsoption bei Patienten mit günstigem und intermediärem Risiko. Keine dieser Studien konnten einen Gesamtüberlebensvorteil zeigen.

Die hochdosierte intravenöse IL-2-Gabe für Patienten mit oligometastatischem Befall und sehr gutem Allgemeinzustand stellte eine alternative Therapie¬option in der Erstli-nie dar, wird aber im klinischen Alltag kaum mehr eingesetzt. Ein Vergleich mit den neueren Kombinationstherapien mit Immuncheckpointinhibitoren liegt nicht vor.

Temsirolimus konnte in der Zulassungsstudie bei Patienten mit einem hohen Risikoprofil einen Gesamtüberlebensvorteil gegenüber Interferon erzielen und galt damit lange als etablierter Standard, wurde aber inzwischen von den Kombinationstherapien mit Immuncheckpointinhibito-ren abgelöst [293].

Im Zuge der Weiterentwicklung der zielgerichteten Therapien wurde Cabozantinib in einer randomisierten Phase II Studie bei Patienten mit intermediärem oder ungünstigen Risikoprofil gegenüber Sunitinib getestet [332]. Die Studie konnte eine Überlegenheit von Cabozantinib hinsichtlich der Wirksamkeit (PFS, ORR) aufzeigen, was mit der vorherigen TKI Generation bisher nicht gelungen war. Ein Gesamtüberlebensvorteil konnte in dieser relativ kleinen Studie nicht erzielt werden. Dennoch stellt Cabozantinib nun die bevorzugte Substanz dar, wenn ein TKI eingesetzt werden soll.

Die Kombination aus Ipilimumab + Nivolumab konnte in einer kontrollierten, randomisierten Phase III Studie (CheckMate-214) die Überlegenheit dieser Kombination gegenüber Sunitinib bei Patienten mit intermediärem oder ungünstigem Risiko nachweisen [329]. In dieser Kohorte konnte die Immunkombination das Gesamtüberleben und die Ansprechrate signifikant verbessern und gilt damit als Referenztherapie für diese Patientenkohorte. Interessanterweise konnte eine hohe Komplettremissionsrate von 9,4% beobachtet werden, die die von Sunitinib deutlich übersteigt (1%) und damit auch das Potenzial der Checkpointinhibitortherapie aufzeigt.

Inzwischen sind auch die Kombinationen Nivolumab plus Cabozantinib (CheckMate-9ER), Pembrolizumab plus Axitinib (KEYNOTE-426), Pembrolizumab plus Lenvatinib (CLEAR), bzw. Avelumab plus Axitinib (JAVELIN Renal 101) zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zugelassen unabhängig vom Risikoprofil. Dies resultierte aus den Ergebnissen von Phase III-Studien in denen die jeweilige Kombination gegen Sunitinib randomisiert wurde. In allen Studien zeigte sich im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben ein signifikanter Vorteil gegenüber Sunitinib. Dies galt für viele Subgruppen. Auch bzgl. des Co-primären Endpunkts in der Keynote-426 und der sekundären Endpunkte wie dem Gesamtüberleben in den anderen Studien und Ansprecherate der Tumoren war die Kombination signifikant Sunitinib überlegen. Grad III/IV Nebenwirkungen traten mit ca. 75,8%-82% in den Kombinationen etwas häufiger auf als mit ca. 70% unter Sunitinib [325][348][349][328][327][328][326][328].

Für die Kombination Avelumab plus Axitinib ergaben sich signifikante Vorteile für das progressionsfreie Überleben und das Gesamtansprechen sowohl in der Gesamtpopulation als auch in vielen Subgruppen. Für die Subgruppe mit schlechtem Risiko ergab sich zudem ein signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben. Dies war aber noch nicht für die Gesamtpopulation der Fall. Schwere Nebenwirkungen (>/= Grad III) waren unter Avelumab+Axitinib mit 71,2% nicht häufiger als unter Sunitinib mit 71,5% [328].

Aufgrund des für die Gesamtpopulation noch nicht signifikanten Vorteils beim Gesamtüberleben für Avelumab+Axitinib wurde die Empfehlungsstärke für diese Kombination gegenüber allen anderen Kombinationen abgeschwächt, obwohl die Studien nicht 1:1 vergleichbar sind. Z. B. war der Vergleichsarm in allen drei Studien Sunitinib, aber der Anteil an Patienten mit günstigem Risikoprofil in der KEYNOTE 426-Studie war mit 31% höher als in der JAVLIN Renal 101-Studie mit 21%.

Mit der aktuellen Entwicklung der Checkpointinhibitorkombinationen stehen verschiedene Regime in der Erstlinientherapie zur Auswahl. Der differenzierte Einsatz soll nach Eignung des Patienten erfolgen. Hierzu soll ein Therapieziel formuliert werden:

Langzeitremission
Symptomkontrolle

Als ein Surrogatparameter für das Langzeitüberleben wird die Komplettremissionsrate benutzt. Beim Vergleich der Nivolumab plus Cabozantinib (CheckMate 9ER) [325], Pembrolizumab plus Axitinib (KEYNOTE-426) [328], Pembrolizumab plus Lenvatinib (CLEAR) [327], Avelumab plus Axitinib (JAVELIN Renal 101) [328][350] bzw. Ipilimumab plus Nivolumab (ChcekMate-214) zeigten sich für die Kombinationstherapien CR-Raten von 8,0%, 5,8, 16,1%, 3,4% und 9,4%, mit Sunitinib betrugen die CR-Raten 4%, 1,9%, 2,0%, 4,2% und 1%. [325],[328],[329]. Die Nachbeobachtungszeit der Studien betrug 18,1, 12,8, 26,2, 9,9 bzw. 25,2 Monate, was ein Verzerrungsrisiko darstellt.

Zur abschließenden vergleichenden Bewertung der CR-Rate ist damit noch eine längere Nachbeobachtung notwendig. Für CheckMate 214 wurde bereits ein 32-Monats- Update für Patienten mit intermediärem und hohem Risiko publiziert [351]. Hier zeigte sich in der Prüfarzt-basierten Analyse eine CR-Rate von 11%, was aktuell den Referenzwert darstellt. Die Rolle der PD-L1 Testung als möglicher Prädiktor für das Therapieergebnis wurde in den Studien unterschiedlich untersucht. KEYNOTE 426 und CLEAR analysierten nach dem combined positivity Score (CPS) ≥1, CheckMate-9ER, JAVELIN Renal 101 und CheckMate 214 nach der Tumoroberflächenexpression (TPS) ≥1%, womit die Vergleichbarkeit der Tests nicht gegeben ist. Die PD-L1 Positivität betrug 25,7% für Nivolumab + Cabozantinib, 59,3% für Axitinib + Pembrolizumab, 30 % für Pembrolizumab + Lenvatinib, 61,1 % für Avelumab plus Axitinib und 22,6% für Ipilimumab + Nivolumab.

In der CheckMate-9ER betrug die HR für OS 0,60 (0,40-0,89), und für die TPY<1% 0,51 (0,34-0,75) und für die TPS>1% 0,80 (0,58-1,34). In der Subgruppe der CPS≥1 positiven Patienten von KEYNOTE 426 betrug die HR für OS 0.54 (0.35–0.84) und für CPS <1 HR 0.59 (0.34–1.03).

In der CLEAR Studie betrug die HR 0,66 (0,49-0,88) im Vergleich zu Sunitinib in der Gesamtgruppe.

In der Studie JAVELIN Renal 101 (zweiter Datenschnitt) betrug die HR für OS 0,86 (0,62-1,19) für TPS ≥ 1 % und 0,73 (0,45-1,17) für TPS < 1 %. In der CheckMate 214 (25 Monate Nachbeobachtung) betrug die HR 0.73 (0.56–0.96) für TPS <1% und 0.45 (0.29–0.71) für TPS ≥1%. Bei längerer Nachbeobachtung (32 Monate) zeigte sich in der univariaten Analyse allerdings kein Unterschied mehr (HR 0.98 (0.70–1.38)). Insbesondere die 25 Monats-Analyse der CheckMate 214 Studie weist auf einen starken Therapieeffekt bei PD-L1 positiven Tumoren hin. Die Bewertung des PD-L1 Status scheint damit für die Therapieselektion bedeutsam zu sein, kann allerdings aufgrund der divergierenden Daten noch nicht abschließend beurteilt werden.

Zur Symptomkontrolle spielt die Bewertung des objektivierbaren Tumoransprechens eine Rolle. In der CheckMate 9ER (Nivolumab + Cabozantinib) betrug die ORR 55,7% vs. 27,2 % für Sunitinib [326], in der KEYNOTE 426-Studie (Pembrolizumab + Axitinib) betrug die ORR 59,3 % gegenüber 35,7 % mit Sunitinib [325]. In der CLEAR-Studie (Pembrolizumab + Lenvatinib) lag die ORR bei 71,0 % vs. 36,1% für Sunitinib [327]. In der Studie JAVELIN Renal 101 (Avelumab+Axitinib) (2. Datenschnitt) betrugt die ORR 52,5 % gegenüber 27,3 % mit Sunitinib [350]. In der CheckMate 214-Studie hingegen (nur intermediäres/hohes Risiko) betrug die ORR mit Nivolumab+Ipilipumab 42% gegenüber 27 % mit Sunitinib und der Anteil der Progression 20 % mit Nivolumab+Ipilipumab und 17 % mit Sunitinib [329]. In diesem Zusammenhang sollte auch das Nebenwirkungsprofil der Substanzen berücksichtigt werden. Die Grad 3-4 Toxizitäten waren 75,3 % für Nivolumab + Cabozantinib, 62,975,8 für Axitinib + Pembrolizumab, 82,4 % für Pembrolizumab + Lenvatinib, 71,2 für Avelumab+Axitinib und 46% unter Ipilimumab + Nivolumab; in den jeweiligen Sunitinib-Kontrollarmen betrugen die Anteile 70,6 %, 70,6, 71,8 %, 71,5 % und 63 %. Gegenüber der Behandlung mit Sunitinib konnte Ipilimumab + Nivolumab eine günstigere Lebensqualität aufweisen. Daten zu Axitinib + Pembrolizumab liegen aktuell nur als Bericht der Zulassungsbehörden vor und suggerieren keinen Vorteil hinsichtlich der Lebensqualität gegenüber Sunitinib. Für Avelumab+Axitinib, Nivolumab+Cabozantinib sowie Pembrolizumab+Lenvatinib liegen aktuell ebenfalls keine Daten zur Lebensqualität vor.

Unabhängig vom eingesetzten Regime in der Erstlinie soll der Therapeut im Umgang mit Toxizitäten der Kombinationen erfahren sein und den Patienten über die jeweiligen Vor- bzw. Nachteile der beiden Therapiemöglichkeiten aufklären. Die Erstlinientherapie soll mit Hinblick auf das jeweilige Therapieziel sowie patientenindividuelle Faktoren ausgewählt werden.

7.6.2 Folgetherapie des klarzelligen Nierenzellkarzinoms

Zielgerichtete Substanzen und Checkpointinhibitoren sind nach verschiedenen Vortherapien getestet worden und bilden damit die Grundlage zur Empfehlung der Sequenztherapie. Initiale Studien haben noch Patienten mit einer alleinigen Zytokintherapie eingeschlossen, diese Kohorte spielt in der Versorgungsrealität allerdings mittlerweile keine Rolle mehr. Stattdessen finden sich folgende 3 Kollektive in der Zweitlinie:

Nach VEGF/R Inhibitor (TKI)
Nach mTOR-Inhibitor (mTORi)
Nach Checkpointinhibitor (CPI)

Während die Datenlage zur Therapie nach Versagen einer TKI-Therapie zur Definition von Standardempfehlungen ausreicht, sind die Kollektive nach mTORi oder CPI nur unzureichend untersucht. Entsprechend können für die beiden letzten Kollektive nur Optionen aufgezeigt werden. Nach Versagen einer VEGF/R-basierten Therapie soll der weitere Einsatz mittels Nivolumab oder Cabozantinib erfolgen, da mit beiden Medikamenten ein Überlebensvorteil gegenüber der Behandlung mit Everolimus nachgewiesen werden konnte [334], [333]. Lenvatinib + Everolimus ist eine weitere Therapieoption mit einem Vorteil im progressionsfreien Überleben, allerdings stammen die Daten aus einer randomisierten Phase-II-Studie (n=153), was zu einer geringeren Evidenzlage führt als bei den vorgenannten Therapien [352]. Können diese Therapien nicht eingesetzt werden, kann die Behandlung mit einem anderen TKI optional erfolgen.

Für die Konstellation nach Versagen einer Checkpointinhibitortherapie oder nach einem mTOR-Inhibitor stehen nur kleine Serien und/oder Subgruppen aus randomisierten Studien zur Verfügung, entsprechend können hier keine Standards definiert werden [353], [354]. In diesen Fällen sollte die Behandlung mittels TKI oder Nivolumab (nach mTORi) oder mit einer TKI-basierten Therapie (nach Kombination Immuntherapie/Immuntherapie oder Immuntherapie kombiniert mit TK) erfolgen.

Nach einer adjuvanten Therapie mit einem Checkpointinhibitor stehen derzeit im Falle eines Rezidivs keine ausreichenden Daten zur Verfügung, so dass derzeit keine Standards definiert werden können.

Tabelle 5: VEGF-Inhibitoren

VEGF- Inhibitoren	Anwendungsgebiete	Nutzenbewertung G-BA
Axitinib	Erstlinie in Kombination mit Pembrolizumab oder Avelumab Zweitlinie nach Sunitinib oder Zytokinen	Nach Sunitinib: Zusatznutzen ist nicht belegt[1] Nach Zytokinen: Anhaltspunkt für geringen Zusatznutzen[2]
Bevacizumab	Erstlinie nach Zytokin, in Kombination mit Inf alpha bei günstigem/ intermediärem Risiko	-
Cabozantinib	Erstlinie bei intermediärem/ungünstigen Risiko Erstlinie in Kombination mit Nivolumab Zweitlinie nach VEGF/R-Versagen	Erstlinie: mittleres oder hohes Risiko: Zusatznutzen ist nicht belegt[3] Erstlinie, Kombination: Zusatznutzen ist nicht belegt Zweitlinie: Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen[4]
Lenvatinib	Zweitlinie nach VEGF/R Versagen in Kombination mit Everolimus	Ein Zusatznutzen ist nicht belegt
Pazopanib	Erstlinie, nicht-risikoadaptiert Zweitlinie nach Zytokinen	-
Sorafenib	Zweitlinie nach Zytokinen	-
Sunitinib	Erstlinie, nicht-risikoadaptiert	-
Tivozanib	Erstlinie, bei günstigem/ intermediärem Risiko Zweitlinie nach Zytokinen	Zusatznutzen ist nicht belegt[6] Zusatznutzen ist nicht belegt[7]
[1] Beschluß G-BA vom 21.09.17; [2] Beschluß G-BA vom 21.09.17; [3] Beschluß G-BA vom 06.12.18; [4] Beschluß G-BA vom 20.04.17; [5] Beschluß G-BA vom 16.03.17; [6] Beschluß G-BA vom 19.04.18; [7] Beschluß G-BA vom 19.04.18;

Tabelle 6: mTOR-Inhibitoren

mTOR-Inhibitoren	Anwendungsgebiete	Nutzenbewertung
Everolimus	Zweitlinie nach VEGF/R-Versagen	-
Temsirolimus	Erstlinie, ungünstiges Risikoprofil	-

Tabelle 7: Checkpoint-Inhibitoren

Checkpoint-Inhibitoren	Anwendungsgebiete	Nutzenbewertung
Avelumab (PD-L1-Inhibitor)	Erstlinie in Kombination mit Axitinib	Zusatznutzen ist nicht belegt ⁹
Ipilimumab (CTLA4 Inhibitor)	Erstlinie bei intermediärem/ungünstigem Risiko, in Kombination mit Nivolumab	Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen ¹⁰
Nivolumab (PD-1 Inhibitor)	Erstlinie bei intermediärem/ ungünstigem Risiko, in Kombination mit Ipilimumab (s.o.) Erstlinie in Kombination mit Cabozantinib Zweitlinie nach VEGF-Versagen oder Versagen von Temsirolismus	Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen¹⁰ Zusatznutzen ist nicht belegt Nach VEGF-Inhibition: Hinweis auf beträchtlichen Zusatznutzen¹⁰ Nach Temsirolimus: Zusatznutzen ist nicht belegt ¹¹
Pembrolizumab (PD-1 Inhibitor)	Erstlinie in Kombination mit Axitinib	Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen ¹¹
[9] Beschluss G-BA vom 14.05.2020, [10] Beschluss G-BA vom 15.08.2019; [11] Beschluss G-BA vom 14.05.2020; [12] Beschluss G-BA vom 20.10.16

Tabelle 8: Prognosekriterien zur Bestimmung der Risikogruppe (nach Heng 2013)

IMDC-Kriterien
Performance Status < 80 %
Intervall von Diagnose bis zur Systemtherapie < 1 Jahr
Hämoglobin unterhalb des Normwertes
Hyperkalziämie
Neutrophile oberhalb des Normwertes
Thrombozyten oberhalb des Normwertes

Quelle: [105]

Tabelle 9: Prognose nach Risikogruppe in der Erstlinientherapie

Prognose nach IMDC-Kriterien	Medianes Gesamtüberleben
Gutes Risikoprofil (0 Risikofaktoren)	43,2 Monate
Intermediäres Risikoprofil (1-2 Risikofaktoren)	22,5 Monate
Ungünstiges Risikoprofil (> 3 Risikofaktoren)	7,8 Monate

Quelle: [105]

Tabelle 10: Systemtherapieoptionen gemäß Risikoprofil in der Erstlinientherapie

Therapielinie	Risikoprofil	Standardempfehlung= starke Empfehlung	Option
Erstlinie	Niedrig	Cabozantinib + Nivolumab Pembrolizumab +Axitinib Pembrolizumab + Lenvatinib *Avelumab+Axitinib	Pazopanib Sunitinib Tivozanib
	Intermediär	Cabozantinib + Nivolumab Ipilimumab + Nivolumab Pembrolizumab + Axitinib Pembrolizumab + Lenvatinib *Avelumab+Axitinib	Cabozantinib (B) Sunitinib (B) Pazopanib (B) Tivozanib (B)
	Ungünstig	Cabozantinib + Nivolumab Ipilimumab + Nivolumab Pembrolizumab + Axitinib Pembrolizumab + Lenvatinib *Avelumab+Axitinib	Cabozantinib (B) Sunitinib (B)
* Zu dieser Kombination liegen noch keine hinreichenden Überlebensdaten vor ** Empfehlungsgrade: (B)=Sollte, (0)=Kann

Tabelle 11: Systemtherapieoptionen gemäß Vortherapie in der Zweitlinientherapie

Therapielinie	Vortherapie	Standardempfehlung = starke Empfehlung	Option
Zweitlinie	VEGF/R-Inhibitor	Cabozantinib Nivolumab	Lenvatinib+Everolimus Alternativ anderer TKI
	CPI	-	TKI-basierte Therapie (Zulassungsstatus beachten)
	Kombination CPI/TKI	-	TKI-basierte Therapie (Zulassungsstatus beachten)
	Temsirolimus	-	TKI Nivolumab
VEGF/R: Vaskulärer endotherialer Wachstumsfaktor/Rezeptor CPI: Checkpointinhibitor TKI: Tyrosinkinaseinhibitor

7.6.3 Evidenz der beim Nierenzellkarzinom eingesetzten Medikamente (in alphabetischer Reihenfolge)

7.6.3.1 Axitinib

Die AXIS-Studie vergleicht mit Axitinib und Sorafenib zwei aktive Substanzen in der reinen Zweitlinientherapie. 723 Patienten mit Progress nach Sunitinib, Bevacizumab, einem Zytokin oder Temsirolimus konnten in die Studie eingeschlossen werden.

In der Subgruppenanalyse nach Zytokinversagen (n=251) zeigte sich mit 12,1 Monaten ein signifikant besseres PFS für Axitinib im Vergleich zu 6.5 Monaten für Sorafenib (HR 0,464 [CI 95 % 0,318-0,676]; p < 0,0001) [560]. Das OS (overall survival) verfehlte jedoch mit 29,4 bzw. 27,8 Monaten das Signifikanzniveau (HR 0,813 [CI 95 % 0,555-1,191]; p=0,1435)

389 Patienten mit Versagen von Sunitinib standen in der AXIS-Studie zur Auswertung bereit. Axitinib war mit 4,8 Monaten PFS (CI 95 % 4,5-6,4) dem Sorafenib mit 3,4 Monaten (CI 95 % 2,8-4,7) statistisch überlegen (HR 0,741 [CI 95 % 0,573-0,958]; (p=0,0107. Das Gesamtüberleben unterschied sich mit 15,2 und 16,5 Monaten für Axitinib und Sorafenib nicht signifikant (HR 0,997 [CI 95 % 0,782-1,270]; p=0,4902) [338].

Tabelle 12: Ergebnisse der Zulassungsstudie AXIS

Nutzen/Schadensaspekte	Axitinib	Sorafenib	p-Wert
Ansprechraten (ORR=CR + PR)	23 %	12 %	0,0001
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD)	NR	NR	-
Progressionsfreies Überleben	6,7 Monate	4,7 Monate	< 0,0001
Gesamtüberleben	20,1 Monate	19,2 Monate	0,3744
Abbruchraten*	3,9 %	8,2 %
Dosisreduktion	31 %	52 %
Nebenwirkungen Grad 3 + 4	NA	NA
* AE-assoziiert, AE: adverse events; ORR: objective response rate; CR: complete regression; PR: partial regression; SD: stable disease; NR: not reported, NA: Not applicable

Eine weitere Phase III Studie untersuchte den Einsatz von Axitinib in der Erstlinie. Basierend auf den Effektivitätdaten der TARGET Studie erfolgt die Studienplanung für AGILE 1051, die eine 78%-ige Verbesserung des PFS von 5,5 auf 9,8 Monate vorsieht [355]. Die finale Auswertung scheiterte damit knapp anhand des präspezifizierten Signifikanzniveau von p=0,025. Das PFS war mit 10,1 vs. 6,5 Mo. für Axitinib vs. Sorafenib (HR 0,77; 95% CI 0,56-1,05; p=0,038) nicht signifikant. In der Langzeitbeobachtung zeigte sich kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben (HR 0,995; 95% CI 0,731-1,356; 1-seitiger Test: p = 0,4883) [356].

Tabelle 13: Ergebnisse der AGILE 1051 Studie

Nutzen/Schadensaspekte	Axitinib	Sorafenib	p-Wert
Ansprechraten (ORR=CR + PR)	32 %	15 %
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD)	76%	68%	-
Progressionsfreies Überleben	10,1 Monate	6,5 Monate	0,038*
Gesamtüberleben	21,7 Monate	23,3 Monate
Abbruchraten**	3 %	2 %
Dosisreduktion	25 %	43 %
Nebenwirkungen Grad 3 + 4	NR	NR
* Niveau für Signifikanz: 0,025. ** AE-assoziiert, AE: adverse events; ORR: objective response rate; CR: complete regression; PR: partial regression; SD: stable disease; NR: not reported, NA: Not applicable

7.6.3.2 Avelumab+Axitinib

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie aus Avelumab+Axitinib wurden in der randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie JAVELIN Renal 101 gezeigt. Insgesamt 886 Patienten mit unbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom wurden in die Studie eingeschlossen, im Verhältnis 1:1 randomisiert und entweder mit Avelumab plus Axitinib (n = 442) oder Sunitinib (n = 444) behandelt. Die Studie umfasste Patienten aller Risikoprofile (günstig: 94 / 96, intermediär: 271 / 276, ungünstig: 72 / 71, nicht berichtet: 5 / 1 Patienten im Avelumab-plus-Axitinib- / Sunitinib-Arm). In der Gesamtpopulation der Studie wurde mit Avelumab plus Axitinib im Vergleich zu Sunitinib eine statistisch signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und eine Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression/Tod um über 30 % erreicht (zweiter Datenschnitt: medianes PFS 13,3 Monate gegenüber 8,0 Monaten; Hazard-Ratio: 0,69; 95-%-Konfidenzintervall (KI): [0,574 – 0,825]). Der signifikante PFS-Vorteil der Kombinationstherapie Avelumab plus Axitinib gegenüber Sunitinib zeigte sich in vielen Subgruppen und dabei insbesondere bei allen Risikoprofilen. Die objektivierbare Ansprechrate (ORR) lag in der Studie mit Avelumab plus Axitinib bei 52,5 % gegenüber 27,3 % mit Sunitinib (Odds-Ratio: 2,996; 95-%-KI: [2,230 – 3,998]). Zum Zeitpunkt der Erstellung dieser Leitlinie waren die Daten zum Gesamtüberleben (OS) noch nicht reif (medianes OS in beiden Behandlungsgruppen nicht erreicht). Es besteht ein numerischer OS-Vorteil zugunsten von Avelumab plus Axitinib gegenüber Sunitinib (HR = 0,80; 95-%-KI: [0,616 – 1,027]; p = 0,0392), sowie ein signifikanter Überlebensvorteil in der Teilpopulation mit schlechtem Risiko (IMDC), HR = 0,50; 95-%-KI: [0,31; 0,81]; p = 0,0045. Referenzen: [328], [350].

Tabelle 14: Ergebnisse der Phase III-Studie JAVELIN Renal 101

Nutzen-/ Schadensaspekte	Avelumab + Axitinib	Sunitinib	p-Wert
Ansprechraten (ORR = CR + PR)	52,5 %	27,3 %	< 0,001
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD)	80,8 %	70,9 %
Progressionsfreies Überleben, Median	13,3 Monate	8,0 Monate	< 0,001
18-Monats-Überleben (*)	78,2 %	72,4 %
Abbruchraten**	21,9 % (Abbruch eine Substanz: 18,4%; beide Substanzen: 3,5 %)	8,0 %
Dosisreduktionen	42,2 % (Axitinib)	42,6 %
Nebenwirkungen ≥ Grad 3 (***)	71,2 %	71,5 %
(): Gesamtüberleben: Median in beiden Gruppen nicht erreicht (): Unerwünschte Ereignisse, die im Zuge der Behandlung auftraten (Treatment-emergent adverse events) und zum Therapieabbruch führten (**) Unerwünschte Ereignisse, die im Zuge der Behandlung auftraten (Treatment-emergent adverse events) ORR: objective response rate; CR: complete remission; PR: partial remission; SD: stable disease

7.6.3.3 Bevacizumab/IFN

Bevacizumab ist ein rekombinanter monoklonaler Antikörper, der zirkulierendes VEGF neutralisiert. Durch Bindung mit dem Antikörper wird die Rezeptorbindung von intravasal zirkulierendem VEGF blockiert und damit die Aktivierung VEGF-abhängiger Signalwege verhindert.

Tabelle 15: Ergebnisse der Zulassungsstudie AVOREN

Nutzen/Schadensaspekte	Bev/INF	Placebo/INF	p-Wert
Ansprechraten (ORR=CR + PR)	31 %	13 %	0,0001
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD)	77 %	63 %	-
Progressionsfreies Überleben	10,2 Monate	5,4 Monate	0,0001
Gesamtüberleben	23,3 Monate	21,3 Monate	0,3360
Abbruchraten*	28 %	12 %	-
Dosisreduktion**	40 %	30 %	-
Nebenwirkungen Grad 3 + 4	60,2 %	45,1 %	-
: AE-assoziiert bezogen auf Abbruchraten *: nur IFN-Dosisreduktion ORR: objective response rate; CR: complete regression; PR: partial regression; SD: stable disease; NR: not reported

Die Kombination von Bevacizumab (10 mg/kg 2-wöchentlich) mit Interferon-α (9 Mio. IE s.c. 3x wöchentlich) erreichte in einer randomisierten Studie bei Patienten mit gutem und mittleren Risiko eine Verlängerung der progressionsfreien Zeit (10,2 Monate vs. 5,4 Monate) und eine höhere Remissionsrate (31 % versus 13 %) gegenüber Interferon-α [357]. Die Abbruchrate wegen Nebenwirkungen war bei Kombinationstherapie 28 % Bev/INF vs.12 % Placebo/INF. 3 von 327 Patienten verstarben infolge der Therapie.

Eine Subgruppenanalyse zeigt, dass bei Patienten, die eine IFN-α-Dosis von 3 oder 6 Millionen IE 3x wöchentlich erhielten, das progressionsfreie Überleben gleich, die Nebenwirkungsrate in der Gruppe der Patienten mit niedriger dosiertem Interferon-α aber signifikant geringer war. Die prospektive einarmige Bevlin-Studie konnte diese Daten bestätigen [358].

Rini et al. (2008) zeigten, dass die Kombination von Bevacizumab und Interferon vs. Interferon allein ein verlängertes progressionsfreies Überleben (8,5 vs. 5,2 Monate) und eine signifikant höhere Ansprechrate (26 % vs. 13 %) ergab [292].

Warum eine unterschiedliche antitumorale Aktivität für diese beiden Studien beobachet wurde, ist unklar. Der Unterschied basiert jedoch am ehesten auf einer unterschiedlichen Patientenselektion der Studien. Entsprechende Schwankungen finden sich z. B. auch zwischen der Zulassungsstudie für Sunitinib (AG-1034-Studie) und der COMPARZ-Studie.

Tabelle 16: Ergebnisse der Phase-III-Studie der Cancer and Leukemia Group B (CALGB)

Nutzen/Schadensaspekte	Bev/INF	INF	p-Wert
Ansprechraten (ORR=CR + PR)	26 %	13 %	< 0,0001
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD)	NR	NR	-
Progressionsfreies Überleben	8,5 Monate	5,2 Monate	< 0,0001
Gesamtüberleben
Abbruchraten*:	19 %	24 %	-
Dosisreduktion**:	46 %	37 %	-
Nebenwirkungen Grad 3 +4:	79 %	61 %	< 0,0001
: AE-assoziiert *: nur IFN-Dosisreduktion ORR: objective response rate; CR: complete regression; PR: partial regression; SD: stable disease; NR: not reported

7.6.3.4 Cabozantinib

Im Gegensatz zu anderen VEGFR-TKI inhibiert Cabozantinib zusätzlich MET und AXL, was möglicherweise zu seiner verbsserten klinischen Wirksamkeit beiträgt. METEOR hat Cabozantinib mit Everolimus bei mit mindestens einem VEGFR-TKI vorbehandeten Patienten untersucht. PFS und OS stellten primäre Endpunkte dieser Studie dar. Aufgrund der geringeren Fallzahl die zur Erreichung des PFS notwendig ist, erfolgte zunächst eine Zwischenanalyse nach 375 Patienten [333], die bereits eine deutliche Verbesserung des PFS dokumentierte (Tabelle 14). Das Gesamtüberleben zeigte zu diesem Zeitpunkt noch keine Signifikanz (präspezifiziertes Signifikanzniveau ≤0,0019). Eine spätere Zwischenanalyse zeigte dann jedoch die ausreichende Anzahl an Ereignissen mit einem OS von 21,4 vs. 18,7 Mo. (HR 0·67 (CI95% 0,53-0,83; p=0·0003) [359].

Die Mehrheit der Patienten erhielt eine Vortherapie mit Sunitinib (64 bzw. 62%) oder Pazopanib (44 bzw. 41%), nur eine Minderheit wies eine Vorbehandlung mit Nivolumab (5 bzw. 4%) auf. Der Therapieeffekt war für Patienten mit nur einer (87 bzw. 95%) oder mehreren Vortherapien (34 bzw. 31%) ähnlich stark ausgeprägt (HR 0,56 (CI95% 0,42-0.75) bzw. 0,67 (CI95% 0,41-1,10)) [333].

Das Risikoprofil der Patienten enthielt v.a. Patienten mit gutem (45 bzw. 46%) und intermediärem Risiko (42 bzw. 41%), die auch den besten Therapieeffekt aufwiesen (HR 0,54 (CI95% 0,37-0,79) bzw. 0,56 (CI95%0,37-0,84)). Nur 12 bzw. 13 % in der Studie wiesen ein ungünstiges Risikoprofil auf, das mit einem schlechteren Therapieeffekt für Cabozantinib assoziiert war (HR 0,84 (CI95% 0,46-1,53). Die geringe Größe dieser Subgruppe limitiert die Interpretation des Ergebnisses und sollte ohne weitere Daten nicht zur Selektion herangezogen werden [333].

Die Verträglichkeit der Therapie gemessen an den Grad 3/4 AEs gilt als akzeptabel. Auch wenn es unter Cabozantinib häufiger zur Dosisreduktion kommt (60 vs. 25%), bleibt die toxizitätsbedingte Abbruchrate auf konstantem Niveau (9 vs. 10%). Auch der Anteil der schwerwiegenden AEs ist mit 39 % für Cabozantinib und 40 % für Everolimus ähnlich. Trotz der deutlich reduzierten medianen Dosis (43 mg) erzielt Cabozantinib eine bessere Wirksamkeit und eine Verlängerung des Überlebens [359].

Nachfolgend wurde Cabozantinib in einer randomisierten Phase-II-Studie gegenüber Sunitinib getestet. Die Studie schloss ausschließlich Patienten mit einem intermediären oder ungünstigen Profil ein und konnte in diesem Kollektiv die bessere Wirksamkeit von Cabozantinib gegenüber Sunitinib mittels ORR (20 vs. 9%) und PFS (8,6 vs. 5,3 Monate P=0,0008) nachweisen. Die besondere Bedeutung dieser Studie kommt durch den erstmaligen Nachweis einer besseren Wirksamkeit eines TKI gegenüber Sunitinib zustande [332].

In dieser Studie war das Gesamtüberleben ein sekundäres Studienziel, für das kein signifikanter Unterschied gezeigt werden konnte. Dennoch wurde basierend auf diesen Daten die Zulassungserweiterung für Cabozantinib in der Erstlinie für Patienten mit intermediärem oder ungünstigem Risikoprofil erteilt [360], [361].

Tabelle 17: Ergebnisse der Zulassungsstudie METEOR (Zweitlinie)

Nutzen/Schadensaspekte	Cabozantinib	Everolimus	p-Wert
Ansprechraten (ORR=CR + PR)	17 %	3 %	<0,001
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD)	82 %	65 %	-
Progressionsfreies Überleben	7,4 Monate	3,9 Monate	< 0,001
Gesamtüberleben	HR 0,66 (CI95% 0,53-0,83)		0,00026
Abbruchraten*	12 %	11 %	-
Dosisreduktion	62 %	25 %	-
Nebenwirkungen Grad 3 + 4	68 %	58 %	-
ORR: objective response rate; CR: complete regression; PR: partial regression; SD: stable disease; NR: not reported

Tabelle 18: Ergebnisse der CABOSUN Studie (Erstlinie)

Nutzen/Schadensaspekte	Cabozantinib	Sunitinib	p-Wert
Ansprechraten (ORR=CR + PR)	20%	9%	-
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD)	74%	37%	-
Progressionsfreies Überleben	8,6 Monate	5,3 Monate	0,0008
Gesamtüberleben	HR 0,80 (95%CI 0,53-1,21)		-
Abbruchraten*	21%	22%	-
Dosisreduktion	46%	35%	-
Nebenwirkungen Grad 3 + 4	68%	65%	-
ORR: objective response rate; CR: complete regression; PR: partial regression; SD: stable disease; NR: not reported

7.6.3.5 Everolimus

Nach der Einführung der VEGF-Inhibitoren war RECORD-1 die erste Phase-III-Studie zur Folgetherapie beim Nierenzellkarzinom. Insofern wurde Everolimus mit Placebo verglichen, unabhängig von der Anzahl der Vortherapien. Everolimus war mit einem PFS von 4,9 Monaten dem Placebo mit 1,9 Monaten überlegen (HR 0,33 [CI 95 % 0,25-0,43]; p < 0,001). Aufgrund des Wechsels von 80 % aus der Behandlung mit Placebo in die Therapie mit Everolimus wurde mit 14,8 und 14,4 Monaten ein ähnliches OS erreicht (HR 0,87 [CI 95 % 0,65-1,15]; p=0,162) [362]. Ein objektivierbares Tumoransprechen wurde in 1 bzw. 0 % für Everolimus bzw. Placebo beobachtet [337].

Tabelle 19: Ergebnisse der Zulassungsstudie RECORD-1

Nutzen/Schadensaspekte	Everolimus	Placebo	p-Wert
Ansprechraten (ORR=CR + PR)	1 %	0 %	-
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD)	64 %	32 %	-
Progressionsfreies Überleben	4,9 Monate	1,9 Monate	< 0,001
Gesamtüberleben	14,8 Monate	14,4 Monate	0,162**
Abbruchraten*	10 %	4 %	-
Dosisreduktion	7 %	1 %	-
Nebenwirkungen Grad 3 + 4	NA	NA	-
* AE-assoziiert, **nicht signifikant, NA: Not applicable ORR: objective response rate; CR: complete regression; PR: partial regression; SD: stable disease; NR: not reported

Sunitinib-Everolimus oder Everolimus-Sunitinib

RECORD-3 untersucht den Stellenwert der spezifischen Sequenz von Everolimus und Sunitinib in Erst- bzw. Zweitlinie (update: [341]). Der primäre Endpunkt ist das PFS in der Erstlinie mit Nicht-Unterlegenheitsdesign. 238 Patienten erhielten Everolimus und 233 Sunitinib in der Erstlinie. Das Studienziel der Nichtunterlegenheit wurde nicht erreicht, das PFS betrug für Everolimus 7,9 Monaten und 10,7 Monaten für Sunitinib (HR 1,43 [CI 95 % 1,15-1,77]). Auch das objektivierbare Ansprechen war unter Everolimus mit 8 % Sunitinib mit 27 % unterlegen. Eine abschließende Überlebensanalyse liegt lediglich in Form einer Zwischenanalyse vor und favorisiert die Sequenz Sunitinib gefolgt von Everolimus (32,0 vs. 22,4 Monate; HR 1,24 [CI 95 % 0,94-1,64]).

Inzidenzen von unerwünschten Ereignissen variieren zwischen den Substanzen und Therapielinien. Dosisreduktionen für Everolimus in der Erst- oder Zweitlinie wurden in 30 % bzw. 19 % notwendig, wohingegen unter Sunitinib 51 % und 37 % entsprechende Adaptionen benötigten.

Tabelle 20: Ergebnisse RECORD-3 Studie (Effektivitätsdaten Erstlinie)

Nutzen/Schadensaspekte	Everolimus	Sunitinib	p-Wert
Ansprechraten (ORR=CR + PR)	8 %	27 %	NR
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD)	66 %	79 %	NR
Progressionsfreies Überleben	7,9 Monate	10,7 Monate	NR
Gesamtüberleben	22,4 Monate	32,0 Monate	NR
Abbruchraten*:	NR	NR	NR
Dosisreduktion:	30 %	51 %	NR
Nebenwirkungen Grad 3 + 4:	NR	NR	NR
AE-assoziiert, NA: Not applicable ORR: objective response rate; CR: complete regression; PR: partial regression; SD: stable disease; NR: not reported * Zentrale Beurteilung

7.6.3.6 Nivolumab

Die CheckMate025-Studie schloss Patienten mit Vorbehandlung von 1 oder 2 VEGFR-TKI ein und verglich den Effekt mit dem von Everolimus [334]. Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben. Trotz der besseren Ansprechrate von 25 vs. 5% (Prüfarzt-basiert) konnte nur ein Trend zur Verbesserung des PFS beobachtet werden (HR 0,88 (CI95% 0,75-1,03); p=0,11). Insgesamt erhielten 44 % unter Nivolumab bzw. 46% unter Everolimus eine Behandlung über die bildgebende Progression hinaus, was die besondere Rolle der Bewertung der bildgebenden Progression unterstreicht. Insbesondere in der ersten Behandlungsphase kann es bei Patienten zu einer Vergrößerung der Tumorläsionen durch die Immunreaktion kommen. Inwieweit diese ausgeweitete Behandlung über die Progression hinaus das Überleben beeinflusst ist unklar. Insgesamt konnte durch Nivolumab das Überleben signifikant verbessert werden (25,0 vs. 19,6 Mo.; p=0,002).

In der CheckMate010-Studie wurde ein ähnlicher Effekt bei 22 % Patienten mit Nierenzellkarzinom beobachtet [363]. Die CT-Intervalle betrugen 8 (CheckMate025) bzw. 6 Wochen (CheckMate010) und könnten zu diesem Effekt beigetragen haben. Ideale Intervalle zur Bestimmung des Tumoransprechens unter Nivolumab sind nicht bekannt, aber 12 Wochen erscheinen sinnvoll, um das Risiko der Pseudoprogression zu minimieren. Vor dem Hintergrund dieses besonderen Phänomens der Immuntherapie sollte der bildgebende Progress unter laufender Therapie bestätigt werden. Voraussetzung dazu sind ein guter Performance-Status (ECOG: 0-1), keine oder nur geringe Tumorsymptome und eine befriedigende Verträglichkeit der Behandlung. Bei symptomatischer Progression wird im Regelfall der Abbruch der Therapie notwendig werden.

Das Risikoprofil der Patienten war auch in der CheckMate025-Studie vorwiegend günstig (36%) bzw. intermediär (49%). Nur eine Minderheit wies ein ungünstiges Risikoprofil auf (15%). In diesen Subgruppen konnte mit steigendem Risiko eine größerer Effekt von Nivolumab gegenüber Everolimus auf das Gesamtüberleben beobachtet werden HR 0,89 (CI 95% 0,59-1,32); 0,76 (CI 95% 0,58-0,99) bzw. 0,47 (CI 95% 0,30-0,73). Die abnehmende Gruppenstärke limitiert auch hier die Beurteilung der Ergebnisse, zeigt aber auch an, dass für eine klinisch besonders brisante Gruppe eine besonders wirksame Substanz zur Verfügung stehen könnte. Nach der positiven Analyse der Studie, konnte ein Wechsel aus dem Standardarm zu Nivolumab erfolgen. Von dieser Maßnahme dürfte in erster Linie die Auswertung der Patienten mit günstiger Prognose betroffen sein, da hier bisher besonders wenige Ereignisse eingetreten sind.

Die Vorbehandlung mit 1 oder 2 VEGFR-TKIs variierte auch in dieser Studie mit 72% bzw. 28%. Ein ähnlicher Trend konnte in beiden Gruppen zugunsten von Nivolumab gefunden werden, wobei das Ergebnis nach 1 VEGFR-TKI (HR 0,71 (CI95% 0,56-0,90)) besser ausfiel, als nach 2 VEGFR-TKIs (HR 0,89 (CI95% 0,61-1,29)). Die Mehrzahl der Patienten hat im Vorfeld Sunitinib erhalten (59%), gefolgt von Pazopanib (30%).

Insgesamt wiesen 24% der Patienten mindestens 1% PD-L1Expression auf, ohne das eine Assoziation mit dem therapeutischen Ergebnis beobachtet werden konnte. Ein möglicher Zusammenhang könnte in der häufigen Verwendung von Tumormaterial des Primarius liegen. Insbesondere da das mediane Intervall zwischen Diagnose und Studienbehandlung in dieser Studie 32 Monate betrug. Es ist unklar, inwieweit die Evolution des Tumors zwischen Erstdiagnose bis zur Behandlung die PD-L1 Expression verändert oder aber welche Abweichungen in der Analyse von Primarius und Metastase liegen, die sowohl synchron als auch metachron auftreten können. Die Wahl der Therapie sollte unabhängig vom PD-L1 Status erfolgen.

Ein besonderes Augenmerk gilt den mit der Immuntherapie verbundenen Nebenwirkungen, die sich grundsätzlich von denen einer zielgerichteten Therapie unterscheiden. Immunphänomene benötigen häufig eine frühe Intervention und können auch noch Monate nach der letzten Behandlung mit Nivolumab auftreten. Insofern kommt der kritischen Beobachtung innerhalb des ersten Jahres nach Beendigung der Nivolumab Therapie eine besondere Bedeutung zu. Steroide stellen bei immunvermittelten Nebenwirkungen die Basistherapie dar und können sowohl topisch als auch systemisch verabreicht werden.

Tabelle 21: Ergebnisse der Zulassungsstudie CheckMate025

Nutzen/Schadensaspekte	Nivolumab	Everolimus	p-Wert
Ansprechraten (ORR=CR + PR)*	25 %	5 %	-
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD)	59 %	60 %	-
Progressionsfreies Überleben	4,6 Monate	4,4 Monate	0,11
Gesamtüberleben	25,0 Monate	19,6 Monate	0,002
Abbruchraten*	8 %	13 %	-
Dosisreduktion	0 %	26 %	-
Nebenwirkungen Grad 3 + 4**	19 %	37 %	-
Prüfarzt-basierte Auswertung. *nur therapieassoziierte Nebenwirkungen berichtet. ORR: objective response rate; CR: complete regression; PR: partial regression; SD: stable disease; NR: not reported

7.6.3.7 Nivolumab + Cabozantinib

Die CheckMate9ER [326]Studie schloß unvorbehandelte Patienten mit metastasiertem oder fortgeschrittenem klarzelligen Nierenzellkarzinom ein. Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben, der sekundäre Endpunkt das Gesamtüberleben. Das PFS und die Ansprechraten wurden mittels unabhängiger, verblindeter Gutachter bewertet. Insgesamt wurden 651 Patienten in die Studie eingeschlossen. 22,4% hatten ein günstiges Risiko nach IMDC, 57,8% ein mittleres und 19,8% ein hohes. 25,5% hatten eine PD-L1 Expression ≥1%. Die mediane Nachbeobachtungszeit für das Gesamtüberleben war 18,1 Monate (10,6-30,6). Der primäre Endpunkt (PFS Hazard ratio: 0,51 (95% CI, 0,41–0,64) P<0.001) sowie der sekundäre Endpunkt (Gesamtüberleben Hazard ratio: 0,60 (98,89% CI, 0,40–0,89) P=0.001) wurden erreicht.

320 Patienten erhielten mindestens eine Therapiedosis. Die mediane Behandlungsdauer war 14,3 Monate (0,2-27,3) für Cabozantinib + Nivolumab und 9,2 Monate (0,8-27,6) für Sunitinib. 71,9% erhielten mindestens 1 Dosisverschiebung für Nivolumab, 68,1% für Cabozantinib und 51,9% für Sunitinib. Eine Dosisreduktion erfolgte in 56,3% für Cabozantinib und in 51,6% für Sunitinib. Toxizitäten traten in 99,7% bzw. 99,1% für Nivolumab + Cabozantinib bzw. Sunitinib auf. Schwerwiegende Toxizitäten betrugen 75,3 bzw. 70,6% für die jeweiligen Behandlungsarme. Schwerwiegende behandlungsassoziierte Toxizitäten betrugen 60,6% für Nivolumab + Cabozantinib und 50,9% für Sunitinib. 19,1% benötigten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (Prednisolon ≥40 mg).

Tabelle 22: Ergebnisse der Zulassungsstudie CheckMate-9ER

Nutzen/Schadensaspekte	Nivolumab + Cabozantinib	Sunitinib	p-Wert
Ansprechraten (ORR=CR + PR)	55,7 %	27,1 %	<0,001
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD)	87,9 %	69,2 %	:
Progressionsfreies Überleben	16,6 Monate	8,3 Monate	<0,001
Gesamtüberleben	NR	NR	0,001
Abbruchraten	19,7 %	16,9 %	:
Dosisreduktion	56,3 %	51,6 %	:
Nebenwirkungen Grad 3+4	75.3 %	70,6 %	:
ORR: objective response rate; CR: complete regression; PR: partial regression; SD: stable disease; NR: not reported

7.6.3.8 Nivolumab + Ipilimumab

Die CA209-214 Studie konnte 1096 Patienten einschließen. 847 Patienten hatten ein intermediäres oder ungünstiges Risikoprofil. Der primäre Endpunkt war die Verbesserung des Gesamtüberlebens in diesem Patientenkollektiv. Nach einem medianen Nachsorgeintervall von 25,2 Monaten konnte für die CPI-Kombination bereits inder Zwischenanalyse eine Verbesserung des Gesamtüberlebens nachgewiesen werden (HR 0,63 (99,8%CI 0,44-0,89); P<0,001). Gleichzeitig fand sich eine signifikante Verbesserung der ORR (42 vs. 27%; P<0,001) und ging mit einer Steigerung der Komplettremissionsrate einher (9 vs. 1%). In der Beurteilung des PFS konnte das durch die Gatekeeping Strategie bei multiplem Testen präspezifizierte Signifikanzniveau von 0,009 nicht erreicht werden und zeigt nur einen Trend auf. Das Prinzip der Behandlung über die erste Progression hinaus wurde bei 29% der CPI-Kombination und 24% unter Sunitinib angewendet [329].

Tabelle 23: Effektivitätsdaten der CA209-214 Studie in der Erstlinie

Nutzen/Schadensaspekte	Ipilimumab + Nivolumab	Sunitinib	p-Wert
Ansprechraten (ORR=CR + PR)	42	27	<0,001
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD)	73%	72%	-
Progressionsfreies Überleben	11,6 Monate	8,4 Monate	0,03*
Gesamtüberleben	HR 0,63 (99,8%CI 0,44-0,89)		P<0,001
Abbruchraten*	22%	12%	-
Dosisreduktion	0%	53%	-
Nebenwirkungen Grad 3 + 4	46%	63%	-
ORR: objective response rate; CR: complete regression; PR: partial regression; SD: stable disease; NR: not reported *präspezifiziertes Signifikanzniveau = 0,009

7.6.3.9 Lenvatinib

Lenvatinib ist ein oraler TKI, der die VEGF-Rezeptoren 1-3 inhibiert. Zusätzlich blockiert er die Fibroblasten-Wachstums-Rezeptoren (FGFR) 1-3, PDGFR alpha, RET sowie c-KIT (Tyrosine-Protein Kinase Kit).

HOPE 205 ist eine randomisierte Phase-II-Studie, die Lenvatinib entweder mit oder ohne Everolimus mit der alleinigen Therapie mit Everolimus verglichen hat [352]. Das Studiendesign hatte eine Power von 70%, um eine 50%-ige Verbesserung des PFS zwischen den experimentellen Armen und der Standardbehandlung mit Everolimus zu detektieren. Die Kombination konnte die beste Verbesserung des PFS von 5,5 auf 14,6 Monaten (HR 0,40; 95%CI 0,24-0,68; p=0,0005) erzielen, aber auch im direkten Vergleich von Lenvatinib und Everolimus zeigte sich eine signifikante Verbesserung des PFS (7,4 vs. 5,5 Mo.; HR 0,61; 95%CI 0,38-0,98; p=0,048). Da die Studie keine unabhängige Auswertung des Tumoransprechens vorsah, erfolgte dies post hoc. Diese Analyse bestätige die Ergebnisse (HR 0,45 95%CI 0,27-0,79; p=0,0029) zugunsten der Kombinationstherapie, während die Signifikanz zwischen der Behandlung mit Lenvatinib und Everolimus verloren ging (p=0,12). Das objektivierbare Tumoransprechen betrug 35 % für die Kombination, 39 % für Lenvatinib und 0 % für Everolimus.

Trotz der Studiengröße konnte für die Kombination ein Überlebensvorteil zugunsten der Kombinationsbehandlung (verglichen mit Everolimus) gefunden werden (OS: 25,5 Mo.; HR 0,51; 95%CI 0,30-0,88; p=0,024). Der Vergleich der anderen Arme zeigte einen Trend, allerdings ohne das Signifikanzniveau zu erreichen.

Tabelle 24: Ergebnisse der Zulassungsstudie HOPE205 (post hoc unabhängige Auswertung des Ansprechens)

Nutzen/Schadensaspekte	Everolimus	Lenvatinib	Lenvatinib+Everolimus
Ansprechraten (ORR=CR + PR)	0 %	39 %	35 %
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD)	80 %	81 %	82%
Progressionsfreies Überleben	5,6 Monate	9,0 Monate	12,8 Monate
Gesamtüberleben	15,4 Monate	19,1 Monate	25,5 Monate
Abbruchraten*	12%	25%	24%
Dosisreduktion Lenvatinib	NR	62%	71%
Dosisreduktion Everolimus	26%	-	2%
Nebenwirkungen Grad 3 +4	50%	79%	71%
* AE-assoziiert, **nicht signifikant ORR: objective response rate; CR: complete regression; PR: partial regression; SD: stable disease; NR: not reported

7.6.3.10 Pazopanib

Pazopanib ist ein oraler TKI und inhibiert die VEGF-Rezeptoren 1, 2 und 3, die PDGF-Rezeptoren alpha und beta sowie c-KIT.

Die VEG105192-Studie schloss 435 Patienten mit und ohne Vorbehandlung ein. 202 Patienten waren mit einem Zytokin vorbehandelt und erhielten entweder Pazopanib 800 mg täglich oder Placebo. Der primäre Endpunkt der Studie war das PFS. Das PFS war in einer „intention to treat“–Analyse für den Pazopanib-Arm signifikant länger (9,2 vs. 4,2 Monate, HR 0,46, p < 0,01). Ebenso war die Response Rate (CR + PR) mit 30 % vs. 3 % im Pazopanib-Arm überlegen. Die Dauer des Ansprechens bei den Pazopanib-behandelten Patienten lag im Median bei 58,7 Wochen.

In der Subgruppe der Zytokin-vorbehandelten Patienten konnte die Behandlung mit Pazopanib ein PFS von 7,4 Monaten und mit Placebo 4,2 Monate erreichen (HR 0,54 [CI 95 % 0,35-0,84]; p < 0,001) [342]. 48 % der mit Placebo behandelten Patienten wechselten bei Progression in die Behandlung mit Pazopanib. In der finalen Analyse war das OS der gesamten Studienpopulation mit 22,9 bzw. 20,5 Monaten nicht unterschiedlich (HR 0,91 [CI 95 % 0,71-1,16]; p=0,224) [364]. Auch in der Subgruppe der vorbehandelten Patienten konnte mit 22,7 Monaten für Pazopanib und 18,7 Monaten für Placebo (HR 0,82 [CI 95 % 0,57-1,16]) kein wesentlicher Unterschied hinsichtlich der beiden Behandlungsgruppen gezeigt werden.

Tabelle 25: Ergebnisse der Zulassungsstudie VEG105192

Nutzen/Schadensaspekte	Pazopanib	Placebo	p-Wert
Ansprechraten (ORR=CR + PR)	30 %	3 %	-
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD)	68 %	44 %	-
Progressionsfreies Überleben	9,2 Monate	4,2 Monate	p < 0,01
Gesamtüberleben	22,9 Monate	20,5 Monate	0,224**
Abbruchraten*	14 %	3 %	-
Dosisreduktion	NR	NR	-
Nebenwirkungen Grad 3 +4	33 %	7 %	-
* AE-assoziiert, **nicht signifikant ORR: objective response rate; CR: complete regression; PR: partial regression; SD: stable disease; NR: not reported

In der COMPARZ-Studie [330] wurde eine Nichtunterlegenheitsstudie von Pazopanib für das PFS von Pazopanib gegenüber Sunitinib durchgeführt.

Das vorläufige Gesamtüberleben (Pazopanib vs. Sunitinib) betrug 28,4 vs. 29,3 Monate (n. s.), das PFS 8,4 vs. 9,5 Monate (n. s.) und die objektive Remission 31 % vs. 25 %.

Sekundäre Endpunkte der COMPARZ-Studie waren Toxizitätsparameter und verschiedene Domänen der Gesundheits-bezogenen Lebensqualität. Die Studie schloss 1110 Patienten ein mit vergleichbarer medianer Therapiedauer im Pazopanib- (8,0 Monate) und Sunitinib-Arm (7,6 Monate).

In den ersten 6 Monaten der Therapie wurde die Gesundheits-bezogene Lebensqualität in 11 von 14 abgefragten Domänen als besser unter Pazopanib eingeschätzt. Dabei waren die Vorteile für die Lebensqualität vor allem auf die geringere Häufigkeit und Schwere von Fatigue, Hand-Fuß-Syndrom und Stomatitis bzw. Rachenschmerzen zurückzuführen. Andererseits kam es unter Pazopanibtherapie häufiger zu einem relevanten Gewichtsverlust. Die Hämatotoxizität war unter Sunitinibtherapie ausgeprägter. Bei gleicher Rate von Therapieunterbrechungen und Dosisreduktionen war die Rate des Therapieabbruches in der Pazopanibgruppe (24%) geringfügig höher als in der Sunitinib-Gruppe (20%). Dies war auf die höhere Rate von Lebertoxizität (Erhöhung der Transaminasenspiegel Grad 3 oder 4; 6 vs. 1%) zurückzuführen.

Zu ähnlichen Ergebnissen kam die PISCES-Studie, die in einem cross-over Design die Patientenpräferenz für die Sunitinib- versus Pazopanibtherapie untersuchte. Insbesondere Fatigue und bessere Gesamtlebensqualität wurden als Gründe für die Patientenpräferenz zugunsten von Pazopanib angegeben, während eine geringere Diarrhoe-Rate bei Präferenz von Sunitinib berichtet wurde. Die hohe Rate von Drop-outs im Pazopanib Arm sowie die Studiengröße und Design sind einem erheblichen Verzerrungsrisiko unterworfen.

Tabelle 26: Ergebnisse der Phase-III-Studie COMPARZ

Nutzen/Schadensaspekte	Pazopanib	Sunitinib	p-Wert
Ansprechraten (ORR=CR + PR)	31 %	25 %	0,03
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD)	70 %	68 %	-
Progressionsfreies Überleben	8,4 Monate	9,5 Monate
Gesamtüberleben	28,4 Monate	29,3 Monate	0,28**
Abbruchraten*	24 %	20 %	-
Dosisreduktion	44 %	51 %	-
Nebenwirkungen Grad 3 +4	74 %	74 %	-
AE-assoziiert auf Abbruchraten bezogen, *nicht signifikant, NA: Not applicable ORR: objective response rate; CR: complete regression; PR: partial regression; SD: stable disease; NR: not reported

7.6.3.11 Pembrolizumab + Axitinib

Die KEYNOTE-426 Studie konnte 861 Patienten einschließen. Es gingen Patienten mit allen Risikoprofilen ein (günstig 138/131, intermediär 238/246, schlecht 56/52 im Pembro/Axi bzw. Sunitinib-Arm). Co-primäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben in der Intention-to-treat-Gruppe. Nach einem medianen Follow-up von 12,8 Monaten betrug das geschätzte Überleben nach 12 Monaten 89,9% im Kombinationsarm mit Pembrolizumab + Axitinib (95% CI 86,4-92,4) sowie 78,3% im Sunitinib-Arm (95% CI 73,8-82,1). Nach 18 Monaten waren es 82,3% im Kombinationsarm (95% CI 77,2-86,3) und 72,1% im Sunitinib-Arm (95% CI 66,3-77,0). Das mediane Überleben wurde in keiner Gruppe erreicht. Das Risiko, am Tumor zu versterben, war im Kombinationsarm um 47% geringer als unter Sunitinib (HR 0,53; 95% CI 0,38-0,74; p<0,0001). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 15,1 Monate im Kombinationsarm (95% CI 12,6-17,7) und 11,1 Monate im Sunitinib-Arm (95% CI 8,7-12,5). Die objektive Ansprechrate lag im Kombinationsarm bei 59,3% (95% CI 54,5-63,9), davon waren 5,8% CR und im Sunitinib-Arm bei 35,7% mit 1,9% CR (95% CI 31,1-40,4), p<0,001. Die Ergebnisse trafen auf alle Subgruppen und unabhängig vom PD-L1-Status zu [325].

Tabelle 27: Ergebnisse der KEYNOTE-426-Studie

Nutzen/Schadensaspekte	Pembrolizumab + Axitinib	Sunitinib	p-Wert
Ansprechraten (ORR=CR + PR)	59,3 %	35,7 %	<0,001
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD)	83,8 %	75,1 %	-
Progressionsfreies Überleben	15,1 Monate	11,1 Monate	<0,001
12 Monate Überleben 18 Monate Überleben	89,9 % 82,3 %	78,3 72,1	<0,001
Abbruchraten	Abbruch eine Substanz 30,5, beide Substanzen 10,7 %	13,9 %	-
Dosisreduktion	20,3 % (Axitinib)	30,1 %	-
Nebenwirkungen Grad 3 +4	75,8 %	70,6 %	-
ORR: objective response rate; CR: complete regression; PR: partial regression; SD: stable disease; NR: not reported

7.6.3.12 Pembrolizumab + Lenvatinib

Die CLEAR-Studie schloss unbehandelte Patienten mit metastasiertem oder fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom in die Studie ein und verglich die Behandlung von Lenvatinib + Pembrolizumab oder Lenvatinib + Everolimus mit Sunitinib (1:1:1 Randomisation) [327]. Der primäre Endpunkt der Studie war das Progressionsfreie Überleben, der sekundäre Endpunkt das Gesamtüberleben. Das PFS und die Ansprechraten wurden mittels unabhängiger Gutachter bewertet. Insgesamt wurden 1069 Patienten randomisiert. Die mediane Nachbeobachtungszeit für das Gesamtüberleben war 26,6 Monate. Der primäre Endpunkt (PFS Hazard ratio: 0,39 (95% CI, 0,32–0,49) P<0.001) sowie der sekundäre Endpunkt (Gesamtüberleben Hazard ratio: 0,66 (95% CI, 0,49–0,88) P=0.005) wurden für die Kombination von Lenvatinib + Pembrolizumab erreicht. Für Lenvatinib + Everolimus konnte für das PFS (Hazard ratio: 0,65 (95% CI, 0,53–0,80) P<0.001) ein signifikanter Vorteil gezeigt werden, allerdings zeigte sich für das Gesamtüberleben kein Vorteil (Hazard ratio: 1,15 (95% CI, 0,88–1,50) P=0.30).

320 Patienten erhielten mindestens eine Therapiedosis. Die mediane Behandlungsdauer war 17,0 Monate (0,1-39,1) für Lenvatinib + Pembrolizumab, 11,0 Monate (0,1-40,0) für Lenvatinib + Everolimus und 7,8 Monate (0,1-37,0) Sunitinib.

Eine Dosisreduktion erfolgte in 68,8% für Lenvatinib + Pembrolizumab und Unterbrechung der Therapie in 78,4%. Lenvatinib + Everolimus benötigte eine Dosisreduktion für eine oder beide Substanzen in 73,2% und eine Therapieunterbrechung in 83,4%. Unter Sunitinib kam es in 50,3% zur Dosisreduktion und in 53,8% zur Therapieunterbrechung.

Toxizitäten traten in 99,7%, 99,7% bzw. 98,5% für Lenvatinib + Pembrolizumab, Lenvatinib + Everolimus oder Sunitinib auf. Schwerwiegende Toxizitäten betrugen 82,4%, 83,1% bzw. 71,8% für die jeweiligen Behandlungsarme. Schwerwiegende behandlungsassoziierte Toxizitäten betrugen 71,6% Lenvatinib + Pembrolizumab, 73,0% für Lenvatinib + Everolimus und 58,8% für Sunitinib.

Tabelle 28: Ergebnisse der Zulassungsstudie CLEAR in der Erstlinie

Nutzen/Schadensaspekte	Lenvatinib + Pembrolizumab	Lenvatinib + Everolimus	Sunitinib
Ansprechraten (ORR=CR + PR)	71,0 %	53,5 %	36, 1 %
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD)	90,1 %	87,1 %	74,2 %
Progressionsfreies Überleben	23,9 Monate	14,7 Monate	9,2 Monate
Gesamtüberleben	NR	NR	NR
Abbruchraten*	37,2 %	27,0 %	14,4 %
Dosisreduktion	68,8 %	73,2 %	50,3 %
Nebenwirkungen Grad 3 +4	82,4 %	83,1 %	71,8 %
* AE-assoziiert, ORR: objective response rate; CR: complete regression; PR: partial regression; SD: stable disease; NR: not reported

7.6.3.13 Sorafenib

Sorafenib ist ein RAF-Kinaseninhibitor und hemmt die Autophosphorylierung von VEGF-Rezeptor-Isoformen 2 und 3 sowie den PDGF-Rezeptor und c-KIT. Die Angriffspunkte sind Tumorzellen und Tumorgefäße [365].

Die TARGET-Studie war die erste Phase-III-Studie, die einen TKI nach Zytokinversagen oder bei Zytokinungeeignetheit untersuchte. Insgesamt wurden 903 Patienten eingeschlossen und mit Placebo oder Sorafenib 800 mg tgl. behandelt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Aufgrund des absehbaren OS-Vorteils in der Zwischenanalyse wurde Patienten im Placeboarm der Wechsel in die aktive Behandlung mit Sorafenib ermöglicht. In der abschließenden Analyse ergab sich damit ein OS von 19,3 Monaten unter Sorafenib, wohingegen der Placeboarm 15,9 Monate erreichte (HR 0,77 [CI 95 % 0,63-0,95]; p=0,02), womit die zuvor definierte Grenze der Signifikanz nach O’Brien–Fleming jedoch nicht erreicht wurde. Bei der prospektiv geplanten Endanalyse zum Gesamtüberleben nach Zensierung der Cross-over-Patienten fiel der Unterschied signifikant zugunsten der Sorafenib-behandelten Patienten aus (17,8 vs 14,3 Monate, p=0,029) [366].Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,5 Monate für Sorafenib und 2,8 Monate in der Placebogruppe (HR 0,44 [CI 95 % 0,35-0,55]; p < 0,01) in der zentralen Auswertung und unterstreicht damit die Wirksamkeit der Substanz gegenüber Placebo [367].

Tabelle 29: Ergebnisse der Zulassungsstudie TARGET

Nutzen/Schadensaspekte	Sorafenib	Placebo	p-Wert
Ansprechraten (ORR=CR + PR)	10 %	2 %	< 0,001
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD)	62 %	37 %	-
Progressionsfreies Überleben	5,5 Monate	2,8 Monate	< 0,01
Gesamtüberleben	19,3	15,9	0,02**
Abbruchraten*	10 %	8 %	-
Dosisreduktion	13 %	3 %	< 0,001
Nebenwirkungen Grad 3 + 4	NA	NA	-
AE-assoziiert,*nicht signifikant, NA: Not applicable ORR: objective response rate; CR: complete regression; PR: partial regression; SD: stable disease; NR: no remission

Sorafenib-Sunitinib oder Sunitinib-Sorafenib

Die SWITCH1-Studie untersucht den Einsatz von Sorafenib (SO) und Sunitinib (SU) in der Erst- und Zweitlinientherapie (Update: [339]. 182 Patienten wurden zufällig für Sorafenib (SO-SU) und 183 für Sunitinib (SU-SO) in der Erstlinie randomisiert. Davon erhielten 103 bzw. 76 Patienten eine Zweitlinie innerhalb der Studie mit dem jeweils anderen Präparat. Der primäre Endpunkt der Studie war eine Überlegenheit für das kumulative PFS für die Sequenz SO-SU, die mit 12,5 und 14,9 Monaten der beiden Arme keine Überlegenheit für SO-SU zeigen konnte (HR 1,01 [CI 95 % < 1,27]; p=0,54). Das objektivierbare Ansprechen ohne unabhängige Auswertung war in der Erstlinie mit 31 % für Sorafenib und 29 % für Sunitinib ähnlich. Das PFS der Erstlinie zeigte einen Trend für ein besseres Ergebnis für Sunitinib, in der Zweitlinie erzielte Sunitinib ein signifikant besseres PFS mit 5,4 vs. 2,8 Monaten (P <0,001). Das OS war mit 30,0 (SO-SU) und 27,4 (SU-SO) Monaten nicht überlegen (p=0,5).

Dosisreduktionen wurden unter Sorafenib in 37 % und unter Sunitinib in 37 % in der Erstlinie notwendig. In der Zweitlinie war für Sorafenib eine Dosisreduktion in 46 % und für Sunitinib in 23 % notwendig.

Tabelle 30: Ergebnisse SWITCH-1 Studie (Effektivitätsdaten Erstlinie)

Nutzen/Schadensaspekte	Sorafenib	Sunitinib	p-Wert
Ansprechraten (ORR=CR + PR)	31 %	29 %	NR
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD)	69 %	64 %	0,7
Progressionsfreies Überleben	5,9 Monate	8,5 Monate	0,9
Gesamtüberleben	30,0 Monate	27,4 Monate	0,5
Abbruchraten*:	19 %	30 %	NR
Dosisreduktion:	37 %	37 %	NR
Nebenwirkungen Grad 3 + 4:	66 %	67 %	NR
AE-assoziiert, NA: Not applicable ORR: objective response rate; CR: complete regression; PR: partial regression; SD: stable disease; NR: not reported * Zentrale Beurteilung

Die Folgestudie untersuchte die Rolle der Sequenz von Sorafenib und Pazopanib an 377 Patienten mit klarzelliger oder nicht-klarzelliger Histologie, mit dem Ziel der nicht-Unterlegenheit beim totalen PFS [340]. Der primäre Endpunkt der Studie konnte nicht erreicht werden. Die HR war 1,36 mit der oberen Grenze für das 95%CI Intervall von 1,68. Dieser Wert liegt über der präformierten Grenze der nicht-Unterlegenheit von 1,225. Dazu passend zeigt sich die bessere Wirksamkeit von Pazopanib beim PFS in der ersten (5,6 vs. 9,3 Monate) und zweiten Linie (2,1 vs. 2,9 Monate) sowie ein Trend zugunsten des Gesamtüberlebens unter Pazopanib, der mit einer HR von 1,22 (95%CI 0,91-1,65) einhergeht (P=0,2842).

Tabelle 31: Ergebnisse der SWITCH-2 Studie. Angegeben werden die jeweils verwendeten Substanzen in der Erstlinie

Nutzen/Schadensaspekte	Sorafenib	Pazopanib	p-Wert
Ansprechraten (ORR=CR + PR)^§	29%	46%	-
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD)	68%	78%	-
Totales progressionsfreies Überleben	8,6 Monate	12,9 Monate	-
Gesamtüberleben	22,7 Monate	28,0 Monate	0,2842
Abbruchraten*^§	33%	24%	-
Dosisreduktion^§	35%	44%	-
Nebenwirkungen Grad 3 + 4	59%	64%	-
*AE-assoziiert,^§nur Erstlinie, NA: Not applicable ORR: objective response rate; CR: complete regression; PR: partial regression; SD: stable disease; NR: not reported

7.6.3.14 Sunitinib

Sunitinib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor, der neben den VEGF-Rezeptor-Isoformen 2 und 3 auch den PDGF-Rezeptor sowie die Rezeptoren für c-KIT, FLT (FMS-related Tyrosinkinase), CSF (Colony Stimulating Factor) und RET inhibiert.

Nachdem in Phase-II-Studien die Toxizität überprüft und eine günstige Remissionsrate gesehen wurde, erfolgte die Phase-III-Studie bei Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom ohne Vorbehandlung und mit günstigem und mittlerem Risikoprofil nach Motzer [91][284]. IFN-α 9 Mio. IE 3× pro Woche (Zieldosis) wurde mit Sunitinib 50 mg 1× tgl. (4 Wochen Therapie, 2 Wochen Pause) verglichen [291]. Die mediane progressionsfreie Zeit (primärer Endpunkt der Studie) war für Patienten unter Sunitinib mit 11 Monaten deutlich verlängert gegenüber 5 Monaten für IFN. Ebenso war bereits in der 2. Interimsanalyse die objektive Remissionsrate mit 31 % gegenüber 6 % signifikant höher.

In der finalen Analyse betrug die Prüfarzt-basierte Ansprechrate unter Sunitinib 47 % vs. 12 % INF im Vergleichsarm. Elf Patienten hatten unter Sunitinib eine Komplettremission im Vergleich zu 4 Patienten unter der Zytokintherapie.

Bei 19 % unter Sunitinib bzw. 23 % unter INF wurde die Behandlung wegen Toxizität vorzeitig beendet.

Die Lebensqualität der Patienten unter Sunitinib war signifikant besser als jene unter IFN-α. Bei der nierenkrebsspezifischen Erhebung der Lebensqualität (FKSI-DRS) wurde zudem unter Sunitinib ein signifikanter Anstieg der Lebensqualität über den Ausgangswert beobachtet [368].

Die finalen Daten zum Gesamtüberleben betrugen 26,4 vs. 21,8 Monate [343]. Der p‑Wert für die unstratifizierte Analyse der ITT-Population war nicht signifikant und lag bei p=0,051.

Tabelle 32: Ergebnisse der Zulassungsstudie NCT00098657

Nutzen/Schadensaspekte	Sunitinib	INF-α	p-Wert
Ansprechraten (ORR=CR + PR)**	31 %	6 %	< 0,001
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD)	79 %	55 %	-
Progressionsfreies Überleben	11 Monate	5 Monate	0,001
Gesamtüberleben	26,4 Monate	21,8 Monate	0,051
Abbruchraten*:	19 %	23 %	-
Dosisreduktion:	50 %	27 %	-
Nebenwirkungen Grad 3 + 4:	NA	NA	-
AE-assoziiert, NA: Not applicable ORR: objective response rate; CR: complete regression; PR: partial regression; SD: stable disease; NR: no remission * Zentrale Beurteilung

7.6.3.15 Tivozanib

Die TIVO-1 Studie untersuchte die Wirksamkeit von Tivozanib im Vergleich zu Sorafenib bei Patienten ohne Vorbehandlung oder nach 1. Linie Zytokin-, Hormon- oder Chemotherapie [331]. Es wurden insgesamt 517 Patienten in die Studie eingeschlossen, wovon 362 (70%) therapienaiv waren. Der primäre Endpunkt der Studie war die Verbesserung des PFS, was mit einer HR von 0,797 ((95%CI 0,639 – 0,993); P =0,042) in der gesamten Kohorte erreicht wurde. In der Subgruppe der therapienaiven Patienten betrug die HR 0,756 (95%CI 0,580 – 0,985) und war ebenfalls signifikant (P =0,037). Die Diskrepanz beim Gesamtüberleben ist am ehesten zu erklären durch die Verfügbarkeit der Folgetherapien in den verschiedenen Regionen und des vordefinierten Wechsels auf Tivozanib für Patienten die bereits Sorafenib in der Studie erhalten haben.

Tabelle 33: Effektivitätsdaten der TIVO-1 Studie bei TKI-naiven Patienten mit max. 1 Vortherapie

Nutzen/Schadensaspekte	Tivozanib	Sorafenib	p-Werte
Ansprechraten (ORR=CR + PR)	33%	23%	0,14
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD)	85%	89%	-
Progressionsfreies Überleben	11,9 Monate	9,1 Monate	0,042
Gesamtüberleben	HR 1,245 (95% CI 0,954-1,624)		0,105
Abbruchraten*	7%	7%	-
Dosisreduktion	14%	43%	-
Nebenwirkungen Grad 3 + 4	61%	70%	-
ORR: objective response rate; CR: complete regression; PR: partial regression; SD: stable disease; NR: not reported

7.6.3.16 Temsirolimus

Der mTOR-Inhibitor Temsirolimus wurde in einer Phase-III-Studie gegenüber IFN-α und einer Kombination von Temsirolimus und IFN-α bei unbehandelten Patienten auf Basis für Hochrisikopatienten modifizierter Kriterien von Motzer untersucht [293]. Das Gesamtüberleben war für Patienten, die mit Temsirolimus behandelt wurden, gegenüber IFN-α signifikant verlängert (median 10,9 Monate vs. 7,3 Monate). Der Kombinationsarm erbrachte keine Verlängerung des Überlebens, aber eine signifikant höhere Nebenwirkungsrate.

Tabelle 34: Ergebnisse der Zulassungsstudie ARCC (Erstlinie)

Nutzen/Schadensaspekte	Temsirolimus	Temsirolimus und INF	INF	p-Wert
Ansprechraten (ORR=CR + PR)	8,6 %	8,1 %	4,8 %	n. s.
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD)	32,1 %	28,1 %	15,5 %	-
Progressionsfreies Überleben	5,5 Monate	4,7 Monate	3,1 Monate	-
Gesamtüberleben	10,9 Monate	8,4 Monate	7,3 Monate	0,008
Abbruchraten*:	7 %	20 %	14 %	-
Dosisreduktion:	23 %	NR	39 %	-
Nebenwirkungen Grad 3 +4:	67 %	87 %	78 %	-
*AE-assoziiert, n. s.: nicht signifikant ORR: objective response rate; CR: complete regression; PR: partial regression; SD: stable disease; NR: not reported

Die INTORSECT-Studie testete die Rolle von Temsirolimus in der Zweitlinientherapie nach Sunitinib. Insgesamt 512 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen, davon wurden 259 zur Behandlung mit Temsirolimus und 253 zur Behandlung mit Sorafenib randomisiert. Der primäre Endpunkt war das PFS, welches zentral ausgewertet wurde. Das PFS zeigte einen Trend zugunsten der Behandlung mit Temsirolimus, ereichte jedoch keine Signifikanz (P=0,19). Erstaunlicherweise zeigte der sekundäre Endpunkt einen Überlebensvorteil zugunsten von Sorafenib (16,6 vs. 12,3 Monate; P=0,01), der nicht durch verbesserte Aktivität oder exzessive Toxizität erklärt werden konnte.

Tabelle 35: Ergebnisse der INTORSECT-Studie (Zweitlinie)

Nutzen/Schadensaspekte	Temsirolimus	Sorafenib	p-Wert
Ansprechraten (ORR=CR + PR)	8 %	8 %	NR
Clinical Benefit Rate (CR + PR + SD)	69 %	68 %	NR
Progressionsfreies Überleben	4,3 Monate	3,9 Monate	0,19
Gesamtüberleben	12,3 Monate	16,6 Monate	0,01
Abbruchraten*:	NR	NR	NR
Dosisreduktion:	16 %	33 %	NR
Nebenwirkungen Grad 3 +4 :	70 %	69 %	NR
*AE-assoziiert, n. s.: nicht signifikant ORR: objective response rate; CR: complete regression; PR: partial regression; SD: stable disease; NR: not reported

7.7 Flowchart zur Systemtherapie des klarzelligen Nierenzellkarzinoms

Download des Flowcharts als PDF

7.8 Therapie bei terminaler Niereninsuffizienz

7.23 · Konsensbasiertes Statement · modifiziert 2020

Eine terminale Niereninsuffizienz und/oder Hämodialyse ist keine Kontraindikation gegen eine Systemtherapie mit TKI, Checkpoint- oder mTOR-Inhibitoren.

Evidenzlevel: 4
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [369] [370] [371] [372]

Änderungshinweis

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und/oder Hämodialyse kann eine Systemtherapie basierend auf TKI und mTOR-Inhibitoren durchgeführt werden.

Hintergrund
Rey und Villavicencio (2008) beschrieben erstmalig die Therapie mit Sorafenib bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter chronischer Hämodialyse [371]. Es konnte gezeigt werden, dass abgesehen von einer Hypertonieentwicklung die Substanz gut toleriert wurde. Auch in anderen Serien zeigen sich ähnliche Beobachtungen, die eine vergleichbare Sicherheit und Wirksamkeit der zielgerichteten Substanzen bei Hämodialyse suggerieren [370][369][372].

7.9 Beginn, Dauer und Wechsel der systemischen Therapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom

7.24 · Konsensbasierte Empfehlung · modifiziert 2020

Für die Auswahl des Medikamentes in der jeweiligen Therapielinie (Erstlinie oder Folgetherapie) sollten patientenindividuelle Faktoren wie die zu erwartende Effektivität, das Toxizitätsspektrum und die Komorbidität des Patienten berücksichtigt werden.

Konsens: Starker Konsens

Änderungshinweis

Die Auswahl der systemischen Therapie sollte individuell anhand der zu erwartenden Effektivität, des Toxizitätsspektrums und der Komorbidität des Patienten erfolgen.

7.25 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2020

Bei tumorbedingter Symptomatik oder schlechter Prognose soll die Behandlung zeitnah beginnen.

Konsens: Starker Konsens

7.26 · Konsensbasierte Empfehlung · modifiziert 2020

Bei asymptomatischen Patienten mit günstiger oder intermediärer Prognose kann die zielgerichtete Therapie erst bei nachgewiesenem Progress und fehlender lokaler Therapieoption eingeleitet werden.

Konsens: Konsens

Änderungshinweis

Bei asymptomatischen Patienten mit günstiger oder intermediärer Prognose sollte die zielgerichtete Therapie erst bei nachgewiesenem Progress und fehlender lokaler Therapieoption eingeleitet werden.

7.27 · Konsensbasierte Empfehlung · modifiziert 2020

Ein Wechsel der laufenden Therapie sollte erst nach dokumentiertem gesichertem Progress bei fehlender lokaler Therapiemöglichkeit oder nicht tolerablen Nebenwirkungen erfolgen. Es ist zu berücksichtigen, dass es bei Checkpointinhibitoren zu einer transienten Größenzunahme in der ersten Behandlungsphase kommen kann.

Konsens: Starker Konsens

Änderungshinweis

Ein Wechsel der laufenden Therapie sollte erst nach dokumentiertem gesichertem Progress bei fehlender lokaler Therapiemöglichkeit oder nicht tolerablen Nebenwirkungen erfolgen. Bei Checkpunkt Inhibitoren kann es zu einer transienten Größenzunahme in der ersten Behandlungsphase kommen.

7.28 · Konsensbasierte Empfehlung · modifiziert 2020

Bei Patienten mit geringen Symptomen, gutem Performance Status (ECOG 0-1) und guter Verträglichkeit sollte eine Progression unter Checkpoint-Inhibitoren mittels Verlaufskontrolle bestätigt werden.

Konsens: Starker Konsens

Änderungshinweis

Bei Patienten mit geringen Symptomen, gutem Performance Status (ECOG 0-1) und guter Verträglichkeit sollte eine Progression unter Nivolumab mittels Verlaufskontrolle bestätigt werden.

Hintergrund 7.26
Die Auswahl der medikamentösen Therapie bei unbehandelten Patienten erfolgt vorrangig nach dem Risikoprofil. Im Fall von Behandlungsalternativen spielt das unterschiedliche Verträglichkeitsprofil in der Therapieauswahl durchaus eine Rolle. Basierend auf der Behandlungssituation sowie den Komorbiditäten und Präferenzen des Patienten ist eine möglichst individuelle Therapieauswahl zu treffen.

Die Toxizitätsraten der Tyrosinkinaseinhibitoren und Checkpointinhibitoren sind beträchtlich [325], [329], [373]. Insofern kommt der Bedeutung der Supportivbehandlung im Therapiemanagement eine bedeutende Rolle zu. Bei den Checkpointinhibitoren müssen zusätzlich die immunvermittelten Nebenwirkungen bedacht werden, die auch noch sehr verzögert nach Therapieende auftreten können. Hierüber müssen auch die Patienten informiert werden und entsprechende Anweisungen bekommen, wenn Nebenwirkungen auftreten, auch wenn diese noch so banal erscheinen.

Hintergrund 7.27
Die Einschätzung der Prognose des Patienten kann vor Beginn der Therapie nach den IMDC-Kriterien (siehe Kapitel 7.5) erfolgen. Patienten einer ungünstigen Prognosegruppe sollen wegen der rasch zu erwartenden Tumorausbreitung und Verschlechterung des Allgemeinzustandes möglichst bald einer Therapie zugeführt werden. Insbesondere bei Vorliegen von tumorbedingter Symptomatik soll zur Palliation eine zeitnahe Behandlung erfolgen. In beiden Fällen ist eine nachgewiesene Progression der Erkrankung vor Einleitung der Therapie nicht erforderlich.

Hintergrund 7.28
Das Wachstum und die Ausbreitung von Nierenzellkarzinomen variiert enorm. Neben Phasen der Stabilisierung sind in seltenen Einzelfällen Spontanremissionen berichtet worden [374][375]. In den meisten Studien wird deshalb vor Einschluss der Patienten auch der Progress der Erkrankung gefordert. Hierdurch soll die Notwendigkeit der Systemtherapie vor dem Hintergrund einer fortschreitenden Erkrankung validiert werden. Damit liegen faktisch fast ausschließlich Daten zur medikamentösen Therapie von progredienten Tumoren vor. Ob Patienten mit indolenten Tumoren im gleichen Maße von der Behandlung profitieren, ist unklar.

Wegen des raschen Fortschreitens der Erkrankung bei Patienten mit ungünstigem Risiko oder symptomatischen Patienten, kommen damit nur Patienten mit einer günstigen oder intermediären Prognose für eine Verlaufskontrolle infrage. Vor dem Beginn einer medikamentösen Therapie sollte deshalb die Tumorprogression nachgewiesen werden.

Hintergrund 7.29 und 7.30
Unter der medikamentösen Behandlung des Nierenzellkarzinoms kann es zu diskonkordantem Ansprechen kommen. Dieses basiert auf der intratumoralen genetischen Heterogenität des Nierenzellkarzinoms [376]. Basierend auf diesem Modell kann es unter der Therapie zur klonalen Expansion kommen, was zu einem diskonkordanten Tumoransprechen führen kann. In solchen Fällen kann eine Lokaltherapie sinnvoll sein. Prospektive Daten zur klinischen Relevanz der Lokaltherapie bei isoliertem Progress liegen jedoch nicht vor.

Für den Wechsel der Therapie sollte neben der Beurteilung der Tumorkontrolle auch die Verträglichkeit mit einbezogen werden. Bei langsam schleichendem Verlauf und guter Verträglichkeit kann es sinnvoll sein, die Therapie weiter fortzuführen, wenn ein klinischer Benefit für den Patienten durch die Therapie entsteht. Die Behandlung über die Progression hinaus ist unter diesen Bedingungen auch in der Zulassungsstudie von Sunitinib Bestandteil des Protokolls gewesen und ist damit entsprechend evaluiert [291].

7.9.1 Kontrollbildgebung unter Therapie

7.29 · Konsensbasierte Empfehlung · neu 2020

Unter einer laufenden Systemtherapie sollte eine Schnittbildgebung, vorzugsweise mittels CT, alle 6 bis 12 Wochen durchgeführt werden.

Konsens: Konsens

Hintergrund

Unter einer laufenden Systemtherapie ist eine Verlaufskontrolle zur Erfassung des Tumoransprechens notwendig. Prospektive Daten zur Untersuchung des optimalen Zeitpunkts der Kontrolluntersuchung sind nicht bekannt. In den Studien zur Erstlinientherapie wurden Intervalle von 4-12 Wochen verwendet. [291][293][294][330]. Basierend auf den Erfahrungen aus diesen Studien sollte unter einer Systemtherapie eine Schnittbildgebung alle 6-12 Wochen zur Verlaufsbeurteilung erfolgen.

7.9.2 Therapiefortsetzung bei stabilen Patienten

7.30 · Evidenzbasiertes Statement · geprüft 2020

Der Einfluss einer Therapiepause auf die Prognose kann derzeit nicht beurteilt werden.

Evidenzlevel: 2+
Konsens: Konsens
Literatur: [377] [378] [365] [379]

7.31 · Konsensbasiertes Statement · geprüft 2020

Wenn der Patient eine Therapiepause wünscht, soll er über die Konsequenzen und die Notwendigkeit einer engmaschigen Überwachung aufgeklärt werden.

Konsens: Konsens

Hintergrund
Nach dem gegenwärtig begrenzten Stand der Studienlage erscheinen Therapiepausen bei stabiler Erkrankung unter Targettherapie (TT) möglich. Eine Progression der Erkrankung ist nach einer derzeit nicht prognostizierbaren Zeitspanne bei der Mehrzahl der Patienten wahrscheinlich. Die Re-Exposition der TT zeigt bei fast allen Patienten ein erneutes Ansprechen mit relevantem PFS. Patienten können über die Möglichkeit von Therapiepausen und deren Konsequenzen aufgeklärt werden.
Aufgrund der insgesamt als palliativ zu bewertenden Therapiesituation (limitierte Zahl von kompletten Remissionen) und der relevanten und in der Dauertherapie die Lebensqualität erheblich alterierenden Nebenwirkungen der Targettherapie erscheint die Frage nach Therapiepausen für stabile Patienten als sehr wesentlich.

Für andere Tumorentitäten gibt es inzwischen durchaus relevante Daten zu „Drug-free Intervall“-Strategien (DFIS), die bei erheblicher Verbesserung der Lebensqualität eine nicht signifikante Verschlechterung des OS zeigen konnten.

Grundvoraussetzung für eine Therapiepause ist neben dem vorherigen Erreichen eines stabilen Krankheitsverlaufs eine ausreichende Wirksamkeit des Präparates im Falle der Re-Exposition bei Progression. Hierfür liegen für die VEGF/R Inhibitoren durchaus relevante Daten vor. Für die Checkpointinhibitoren fehlen hierzu bislang Daten.

Daten zur Unterbrechung der Therapie bei Patienten mit stabiler Erkrankung finden sich für das Nierenzellkarzinom aufgrund der begrenzten Zahl kompletter Remissionen nur in geringem Umfang und zumeist retrospektiv. In einer ersten retrospektiven Studie konnten Johannsen et al. eine Gruppe von 12 Patienten nach kompletter Remission unter Sunitinib/Sorafenib +/- Metastasenresektion beschreiben. Bei allen Patienten erfolgte ein Pausieren der Therapie mit Nachbeobachtung. Nach einem medianen Follow-up von 8,5 Monaten blieben 7 Patienten ohne Rezidiv. Bei 5 Patienten zeigte sich ein Rezidiv der Erkrankung, bei 3 dieser Patienten mit neuen Metastasen. Bei allen Patienten zeigte sich unter Re-Exposition ein erneutes Ansprechen auf das Targettherapeutikum. Die gleiche Arbeitsgruppe konnte in einer zweiten retrospektiven Analyse die Daten von 36 Patienten nach verschiedenen Targettherapeutika (Sunitinib, Sorafenib, Bevacizumab und Temsirolimus) vorstellen [380]. Bei 24 Patienten (66,7 %) kam es unter Therapiepause zu einem Rezidiv. Die Re-Exposition zeigte bei 86,9 % der Patienten ein erneutes Ansprechen. Bei einem medianen Follow-up von 12 Monaten (3-31 Monate) blieben 12 Patienten ohne Rezidiv. Die mediane Auszeit für die Therapeutika lag bei 7 Monaten (1-31).

Prospektive Daten zu Therapiepausen liefert eine randomisierte Phase-II-Studie zur Sorafenib Therapie. Dabei wurden 202 Patienten in die Studie eingeschlossen. Nach 12 Wochen Therapie zeigten 65 Patienten eine stable disease und wurden in zwei Arme randomisiert. In Arm A erfolgte eine Fortsetzung der Therapie mit Sorafenib, in Arm B die Gabe von Placebo. Das Re-Staging der beiden Therapiearme nach 24 Wochen zeigte in Arm A 50 % der Patienten ohne Progression, in Arm B 18 % der Patienten. 28 dieser Patienten zeigten bei Sorafenib Re-Exposition ein Ansprechen mit einem medianen PFS von 24 Monaten.

Vor diesem Hintergrund ist in Großbritannien die STAR-Studie gestartet worden, die zukünftig Daten zur DFIS unter Sunitinib unter Beachtung von OS, Lebensqualität und QALY liefern wird. Insgesamt sollen 1000 Patienten randomisiert werden. Nach Erreichen der maximalen Response (RECIST) und mindestens 4 Serien Sunitinib erfolgt in Studienarm B eine Therapiepause bis zur radiologisch nachgewiesenen Progression. Diese Therapiepausen können nach weiteren 4 Zyklen Sunitinib und Ansprechen wiederholt werden.

Zum Sunitinib wurde auch eine Phase II-Studie zur internittierenden Therapie durchgeführt. Die Patienten erhielten 4 Zyklen Sunitinib nach dem 4+2 Schema. Bei einer Reduktion der Tumorlast >/= 10% wurde die Therapie pausiert. Bildgebung erfolgt dann in 12 wöchentlichen Abständen. Bei Zunahme der Tumorlast > 10 % wurde wieder mit der Sunitinib-Gabe begonnen und bei erneuter Reduktion der Tumorlast >/= 10 % wieder pausiert. Die Unterbrechungen konnten so lange erfolgen, bis es aufgrund eines Progresses unter Sunitinib oder aufgrund von Nebenwirkungen nicht mehr möglich war. Von 37 Patienten konnten 20 ausgewertet werden. Die übrigen 17 Patienten mußten schon während der ersten 4 Zyklen Sunitinib wegen Progress oder Unverträglichkeit bzw. Zurückziehen der Einwilligung abbrechen. Die mediane Anzahl an Therapiepausen bei den 20 Patienten unter intermittierender Therapie betrug 3 (1-11). Die mediane Dauer einer Therapiepause lag bei 8,3 (4,7-192,1) Wochen und die mediane Dauer unter Therapie bei 12 (2,0-86,9) Wochen. Das mediane progressionsfreie Überleben in der Gesamtgruppe lag bei 22,4 Monaten, das bei den 20 Patienten mit intermittierender Therapie bei 37,6 Monaten [381].

Evidenztabellen

ClEAR-Studie (Pembrolizumab plus Lenvatinib)

Short Name	Design	Population	Intervention	Comparator	Outcomes
A Multicenter, Open-label, Randomized, Phase 3 Trial to Compare the Efficacy and Safety of Lenvatinib in Combination With Everolimus or Pembrolizumab Versus Sunitinib Alone in First-Line Treatment of Subjects With Advanced Renal Cell Carcinoma c (NCT02811861)
CLEAR E7080-G000-307, KEYNOTE-581, 2016-000916-14	Randomized, Parallel Assignment, Phase 3 Open Label study	Patients with Stage 2-4 and ECOG 0-2 Renal Cell Carcinoma	1. Lenvatinib 18 mg plus everolimus 5 mg (N=357)¹ 2. Lenvatinib 20 mg plus pembrolizumab 200 mg (N=355)²	Sunitinib 50 mg (N=357)³	Primary: Progression-free Survival Secondary: Objective Response Rate Secondary: Overall Survival Secondary: Treatment-emergent Adverse Events and Serious Adverse Events Secondary: Discontinued Treatment Due to Toxicity Secondary: Time to Treatment Failure Due to Toxicity Secondary: HRQoL assessed by FKSI-DRS Secondary: HRQoL assessed by EORTC QLQ-C30 Secondary: HRQoL assessed by EQ-5D-3L Secondary: PFS on Next-line of Therapy (PFS2) Secondary: Model-predicted Clearance for Lenvatinib and Everolimus Secondary: Area Under the Plasma Drug Concentration-time Curve (AUC) for Lenvatinib and Everolimus
Levels of Evidence
GRADE	⊕⊕⊕⊖^a	We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different.
1: Lenvatinib 18 milligrams (mg) administered orally, once daily, plus everolimus 5 mg administered orally, once daily; 2: Lenvatinib 20 mg administered orally, once daily, plus pembrolizumab 200 mg administered intravenously (IV), every 3 weeks
a: Open Label Study

Outcome	Lenvatinib 20 mg plus pembrolizumab 200 mg N=355		Sunitinib 50 mg N=357		Effect Estimate	GRADE
Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Renal Cell Carcinoma.: Motzer, R 2021. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma.. ; 384 (14); 1289-1300^*
Dichotomous Outcomes
OS - Time To Event	N=355	[33.6; ]	N=357	[; ]	HR 0.66 [0.49; 0.88]; p=0.005	⊕⊕⊕⊕
Age
<65	N=194		N=225		HR 0.63 [0.41; 0.95]
≥65	N=161		N=132		HR 0.61 [0.4; 0.95]
Baseline Karnofsky performance-status score
100-90	N=295		N=294		HR 0.73 [0.52; 1.03]
80-70	N=60		N=62		HR 0.48 [0.26; 0.87]
Geographical region
Rest of the World	N=157		N=158		HR 0.63 [0.4; 0.99]
Western Europe and North America	N=198		N=199		HR 0.68 [0.46; 1]
IMDC risk group
Favorable	N=110		N=124		HR 1.15 [0.55; 2.4]
Intermediate	N=210		N=192		HR 0.72 [0.5; 1.05]
Poor	N=33		N=37		HR 0.3 [0.14; 0.64]
MSKCC risk group
Favorable	N=96		N=97		HR 0.86 [0.38; 1.92]
Intermediate	N=227		N=228		HR 0.66 [0.47; 0.94]
Poor	N=32		N=32		HR 0.5 [0.23; 1.08]
No. of organs with metastases
≥2	N=254		N=246		HR 0.56 [0.4; 0.79]
1	N=97		N=108		HR 0.88 [0.47; 1.67]
PD-L1 combined positive score
<1	N=112		N=103		HR 0.5 [0.28; 0.89]
≥1	N=107		N=119		HR 0.76 [0.46; 1.27]
Sex
Female	N=100		N=82		HR 0.54 [0.3; 0.94]
Male	N=255		N=275		HR 0.7 [0.49; 0.99]
PFS - Time To Event¹	N=355	23.9 [20.8; 27.7]	N=357	9.2 [6; 11]	HR 0.39 [0.32; 0.49]; p<0.001	⊕⊕⊖⊖^a
Age
<65	N=194		N=225		HR 0.37 [0.28; 0.49]
≥ 65	N=161		N=132		HR 0.43 [0.31; 0.61]
Baseline Karnofsky performance-status score
100-90	N=295		N=294		HR 0.38 [0.3; 0.48]
80-70	N=60		N=62		HR 0.44 [0.26; 0.74]
Geographical region
Rest of the world	N=157		N=158		HR 0.36 [0.26; 0.49]
Western Europe and North America	N=198		N=199		HR 0.42 [0.32; 0.57]
IMDC risk group
Favorable	N=110		N=124		HR 0.41 [0.28; 0.62]
Intermediate	N=210		N=192		HR 0.39 [0.29; 0.52]
Poor	N=33		N=37		HR 0.28 [0.13; 0.6]
MSKCC risk group
Favorable	N=96		N=97		HR 0.36 [0.23; 0.54]
Intermediate	N=227		N=228		HR 0.44 [0.34; 0.58]
Poor	N=32		N=32		HR 0.18 [0.08; 0.42]
No. of organs with metastases
≥2	N=254		N=246		HR 0.36 [0.28; 0.47]
1	N=97	[; ]	N=108		HR 0.46 [0.3; 0.71]
PD-L1 combined positive score
<1	N=112		N=103		HR 0.39 [0.26; 0.59]
≥1	N=107		N=119		HR 0.4 [0.27; 0.58]
Sex
Female	N=100		N=82		HR 0.42 [0.27; 0.66]
Male	N=255		N=275		HR 0.38 [0.3; 0.49]
PFS - Time To Event²	N=355	22.1 [17.1; 26.9]	N=357	9.5 [7.9; 11.1]	HR 0.47 [0.38; 0.58]	⊕⊕⊖⊖^a
DOR - Time To Event	N=355	25.8 [22.1; 27.9]	N=357	14.6 [9.4; 16.7]		⊕⊕⊖⊖^b
ORR - TuDD	N=355	252 (70.99%)	N=357	129 (36.13%)	RR 1.96 [1.686; 2.29]; p=0.0000	⊕⊕⊕⊖
AE (Any)	N=352	351 (99.72%)	N=340	335 (98.53%)	RR 1.01 [0.998; 1.026]; p=0.0969	⊕⊕⊕⊖
AE (CTCAE ≥3)	N=352	290 (82.39%)	N=340	244 (71.76%)	RR 1.15 [1.057; 1.247]; p=0.0010	⊕⊕⊕⊕
AE-Disc (Any)^3,4,5	N=352	131 (37.22%)	N=340	49 (14.41%)	RR 2.58 [1.928; 3.459]; p=0.0000	⊕⊕⊕⊖
AE-Disc (Any) - TTE	N=352	8.97 [; ]	N=340	4.57 [; ]		⊕⊕⊖⊖^b
TAE (Any)	N=352	341 (96.88%)	N=340	313 (92.06%)	RR 1.05 [1.015; 1.091]; p=0.0061	⊕⊕⊕⊖
TAE (CTCAE ≥3)	N=352	252 (71.59%)	N=340	200 (58.82%)	RR 1.22 [1.09; 1.359]; p=0.0005	⊕⊕⊕⊕
Outcome	Lenvatinib 18 mg plus everolimus 5 mg N=357		Sunitinib 50 mg N=357		Effect Estimate	GRADE
Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma.: Motzer, R 2021. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma.. ; 384 (14); 1289-1300^**
Dichotomous Outcomes
OS - Time To Event	N=357	[; ]	N=357	[; ]	HR 1.15 [0.88; 1.5]; p=0.30	⊕⊕⊕⊕
Age
<65	N=201		N=225		HR 1.23 [0.86; 1.77]
≥65	N=156		N=132		HR 0.97 [0.65; 1.44]
Baseline Karnofsky performance-status score
100-90	N=286		N=294		HR 1.27 [0.93; 1.74]
80-70	N=70		N=62		HR 0.79 [0.48; 1.32]
Geographic region
Rest of the World	N=157		N=158		HR 1.11 [0.74; 1.67]
Western Europe and North America	N=200	[; ]	N=199		HR 1.18 [0.83; 1.67]
IMDC risk group
Favorable	N=114		N=124		HR 1.01 [0.46; 2.19]
Intermediate	N=195		N=192		HR 1.22 [0.86; 1.72]
Poor	N=42	[; ]	N=37		HR 0.9 [0.52; 1.54]
MSKCC risk group
Favorable	N=98		N=97		HR 0.54 [0.21; 1.35]
Intermediate	N=227		N=228		HR 1.19 [0.87; 1.62]
Poor	N=32		N=32		HR 1.5 [0.78; 2.88]
No. of organs with metastases
≥2	N=229		N=246		HR 1.06 [0.78; 1.44]
1	N=125		N=108		HR 1.49 [0.89; 2.59]
PD-L1 combined positive score
<1	N=118		N=103		HR 0.86 [0.52; 1.43]
≥1	N=116		N=119		HR 1.4 [0.9; 2.2]
Sex
Female	N=91	[; ]	N=82		HR 0.91 [0.54; 1.54]
Male	N=266		N=275		HR 1.26 [0.92; 1.72]
PFS - Time To Event¹	N=357	14.7 [11.1; 16.7]	N=357	9.2 [6; 11]	HR 0.65 [0.53; 0.8]; p<0.001	⊕⊕⊖⊖^a
Age
<65	N=201		N=225		HR 0.66 [0.51; 0.85]
≥65	N=156		N=132		HR 0.65 [0.46; 0.9]
Baseline Karnofsky performance-status score
100-90	N=286	[; ]	N=294		HR 0.63 [0.5; 0.79]
80-70	N=70		N=62		HR 0.68 [0.43; 1.1]
Geographic region
Rest of the World	N=157		N=158		HR 0.56 [0.42; 0.76]
Western Europe and North America	N=200		N=199		HR 0.74 [0.56; 0.97]
IMDC risk group
Favorable	N=114	[; ]	N=124		HR 0.55 [0.38; 0.81]
Intermediate	N=195		N=192		HR 0.67 [0.51; 0.88]
Poor	N=42		N=37		HR 0.73 [0.42; 1.29]
MSKCC risk group
Favorable	N=98	60 [; ]	N=97		HR 0.45 [0.3; 0.67]
Intermediate	N=227		N=228		HR 0.75 [0.59; 0.97]
Poor	N=32		N=32		HR 0.68 [0.36; 1.28]
No. of organs with metastases
≥2	N=229		N=246		HR 0.6 [0.47; 0.77]
1	N=125		N=108		HR 0.79 [0.54; 1.16]
PD-L1 combined positive score
<1	N=118		N=103		HR 0.67 [0.46; 0.98]
≥1	N=116		N=119		HR 0.64 [0.45; 0.9]
Sex
Female	N=91		N=82		HR 0.67 [0.43; 1.03]
Male	N=266	[; ]	N=275		HR 0.65 [0.52; 0.82]
PFS - Time To Event²	N=357	14.6 [11.2; 18]	N=357	9.5 [7.9; 11.1]	HR 0.7 [0.57; 0.85]	⊕⊕⊖⊖^a
DOR - Time To Event	N=357	16.6 [14.6; 20.6]	N=357	14.6 [9.4; 16.7]		⊕⊕⊖⊖^b
ORR - TuDD	N=357	191 (53.5%)	N=357	129 (36.13%)	RR 1.48 [1.251; 1.752]; p=0.0000	⊕⊕⊕⊖
AE (Any)	N=355	354 (99.72%)	N=340	335 (98.53%)	RR 1.01 [0.998; 1.026]; p=0.0958	⊕⊕⊕⊖
AE (CTCAE ≥3)	N=355	295 (83.1%)	N=340	244 (71.76%)	RR 1.16 [1.067; 1.256]; p=0.0004	⊕⊕⊕⊕
AE-Disc (Any)^6,7,8	N=355	96 (27.04%)	N=340	49 (14.41%)	RR 1.88 [1.376; 2.559]; p=0.0001	⊕⊕⊕⊖
AE-Disc (Any) - TTE	N=355	5.49 [; ]	N=340	4.57 [; ]		⊕⊕⊖⊖^b
TAE (Any)	N=355	347 (97.75%)	N=340	313 (92.06%)	RR 1.06 [1.025; 1.1]; p=0.0008	⊕⊕⊕⊖
TAE (CTCAE ≥3)	N=355	259 (72.96%)	N=340	200 (58.82%)	RR 1.24 [1.112; 1.383]; p=0.0001	⊕⊕⊕⊕
Database cutoff: 25.08.2020 *Database cutoff: 23.08.2020
1: independent review committee; 2: assessed by the investigators; 3: Discontinuation: lenvatinib, 25.6%; 4: pembrolizumab, 28.7%; 5: both drugs, 13.4%; 6: Discontinuation: lenvatinib 22.0%; 7: everolimus 24.8%; 8: both drugs 18.9%
a: Missing individual analysis of combined endpoint componenets (progression); b: Keine Effektschätzer berichtet
AE: Adverse Events; AE-Disc: Adverse Events Leading to Treatment Discontinuation; Any: Any Grade; CTCAE ≥3: Common Terminology Criteria for Adverse Events, Grade ≥3; DOR: Duration Of Response; ORR: Objective Response Rate; OS: Overall Survival; PFS: Progression-Free Survival; TAE: Treatment-related Adverse Events; TTE: Time To Event ; TuDD: Time to Definitive Deterioration

Checkmate 9er (Nivolumab plus Cabozantinib)

Short Name	Design	Population	Intervention	Comparator	Outcomes
A Phase 3, Randomized, Open-Label Study of Nivolumab Combined With Cabozantinib Versus Sunitinib in Participants With Previously Untreated Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma (NCT03141177)
Checkmate 9ER CA209-9ER, 2017-000759-20	Randomized, Parallel Assignment, Phase 3 Open Label study	Treatment-naive with Stage 3-4 and ECOG 0-1 Renal Cell Carcinoma	1. Douplet - Nivolumab and Cabozantinib (N=323)¹ 2. Triplet - Nivolumab, Ipilimumab, Cabozantinib (N=50)²	Monotherapy - Sunitinib (N=328)³	Primary: Progression Free Survival Secondary: Overall Survival Secondary: Objective Response Rate Secondary: Adverse Events Secondary: Serious Adverse Events Secondary: Adverse Events Leading to Discontinuation Secondary: Number of Deaths
Levels of Evidence
GRADE	⊕⊕⊕⊖^a	We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different.
1: Nivolumab 240 mg was administered as an intravenous infusion every 2 weeks, to be continued until disease progression or unacceptable toxicity with maximum treatment of 2 years from the first dose in cycle 1. Oral cabozantinib 40 mg was given daily until disease progression or unacceptable toxicity.; 2: Nivolumab, Ipilimumab, Cabozantinib *Enrollment to the triplet arm was discontinued by protocol amendment
a: Open Label Study

Outcome	Douplet - Nivolumab and Cabozantinib N=323		Monotherapy - Sunitinib N=328		Effect Estimate	GRADE
Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma.: Choueiri, TK 2021. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma.. ; 384 (9); 829-841^*
Dichotomous Outcomes
OS - Time To Event	N=323	[; ]	N=328	[22.6; ]	HR 0.6 [0.4; 0.89]; p=0.001	⊕⊕⊕⊕
Age
<65 yr	N=191		N=210		HR 0.44 [0.29; 0.67]
≥65 yr	N=132		N=118		HR 0.9 [0.56; 1.44]
Bone metastases
No	N=245		N=256		HR 0.61 [0.41; 0.89]
Yes	N=78		N=72		HR 0.54 [0.32; 0.92]
IMDC prognostic risk
Favorable	N=74		N=72		HR 0.84 [0.35; 1.97]
Intermediate	N=188		N=188		HR 0.7 [0.46; 1.07]
Poor	N=61		N=68		HR 0.37 [0.21; 0.66]
Karnofsky performance-status score
70 or 80	N=66		N=85		HR 0.52 [0.31; 0.86]
90 or 100	N=257		N=241		HR 0.69 [0.47; 1.03]
Not reported			N=2
PD-L1 expression
<1% or indeterminate	N=240		N=245		HR 0.51 [0.34; 0.75]
≥1%	N=83		N=83		HR 0.8 [0.48; 1.34]
Previous nephrectomy
No	N=101		N=95		HR 0.79 [0.48; 1.29]
Yes	N=222		N=233		HR 0.49 [0.33; 0.74]
Region
Rest of the world	N=165		N=167		HR 0.71 [0.48; 1.07]
United States and Europe	N=158		N=161		HR 0.48 [0.3; 0.79]
Sex
Female	N=74		N=96		HR 0.68 [0.39; 1.18]
Male	N=249		N=232		HR 0.59 [0.4; 0.85]
PFS - Time To Event	N=323	16.6 [12.5; 24.9]	N=328	8.3 [7; 9.7]	HR 0.51 [0.41; 0.64]; p<0.001	⊕⊕⊖⊖^a
Age
<65 yr	N=191		N=210		HR 0.44 [0.33; 0.58]
≥65 yr	N=132		N=118		HR 0.68 [0.48; 0.98]
Bone metastases
No	N=245		N=256		HR 0.57 [0.44; 0.73]
Yes	N=78		N=72		HR 0.34 [0.22; 0.55]
IMDC prognostic risk
Favorable	N=74		N=72		HR 0.62 [0.38; 1.01]
Intermediate	N=188		N=188		HR 0.54 [0.4; 0.72]
Poor	N=61		N=68		HR 0.37 [0.23; 0.58]
Karnofsky performance-status score
70 or 80	N=66		N=85		HR 0.44 [0.29; 0.68]
90 or 100	N=257		N=241		HR 0.55 [0.43; 0.71]
not reported			N=2
PD-L1 expression
<1% or indeterminate	N=240		N=245		HR 0.52 [0.4; 0.67]
≥1%	N=83		N=83		HR 0.49 [0.32; 0.73]
Previous nephrectomy
No	N=101		N=95		HR 0.63 [0.43; 0.92]
Yes	N=222		N=233		HR 0.46 [0.35; 0.6]
Region
Rest of the world	N=165		N=167		HR 0.57 [0.42; 0.76]
United States and Europe	N=158		N=161		HR 0.46 [0.33; 0.64]
Sex
Female	N=74		N=96		HR 0.61 [0.4; 0.94]
Male	N=249		N=232		HR 0.48 [0.37; 0.62]
DOR - Time To Event	N=323	20.2 [17.3; ]	N=328	11.5 [8.3; 18.4]		⊕⊕⊕⊖
ORR - TuDD	N=323	180 (55.73%)	N=328	89 (27.13%)	RR 2.05 [1.678; 2.514]; p=0.0000	⊕⊕⊕⊖
TTR - TTE	N=323	2.8 [2.8; 4.2]	N=328	4.2 [2.8; 6.9]		⊕⊕⊕⊖
AE (Any)	N=320	319 (99.69%)	N=320	317 (99.06%)	RR 1.01 [0.994; 1.019]; p=0.3162	⊕⊕⊕⊖
AE (CTCAE ≥3)	N=320	241 (75.31%)	N=320	226 (70.63%)	RR 1.07 [0.97; 1.172]; p=0.1825	⊕⊕⊕⊕
TAE-Disc (Any)	N=320	63 (19.69%)	N=320	54 (16.88%)	RR 1.17 [0.84; 1.621]; p=0.3581	⊕⊕⊕⊖
TirAE (Any)	N=320	309 (96.56%)	N=320	296 (92.5%)	RR 1.04 [1.006; 1.084]; p=0.0244	⊕⊕⊕⊖
TirAE (CTCAE ≥3)	N=320	194 (60.63%)	N=320	163 (50.94%)	RR 1.19 [1.036; 1.368]; p=0.0142	⊕⊕⊕⊕
Outcome	Douplet - Nivolumab and Cabozantinib N=323		Monotherapy - Sunitinib N=328		Effect Estimate	GRADE
Patient-reported outcomes with first-line nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma treated in CheckMate 9ER: an open-label, randomised, phase 3 trial.: Cella, D 2022. Patient-reported outcomes with first-line nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma treated in CheckMate 9ER: an open-label, randomised, phase 3 trial.. ; 23 (2); 292-303^**
Dichotomous Outcomes
EQ-5D (VAS) - TTC	N=323	13.86 [1.68; ]	N=328	4.67 [1.64; ]	HR 0.73 [0.59; 0.92]; p=0.0060	⊕⊕⊖⊖^b
EQ-5D (VAS) - TTC	N=323	[4.9; ]	N=328	18.04 [4.17; ]	HR 0.73 [0.56; 0.96]; p=0.022	⊕⊕⊖⊖^b
FACT (FKSI-DRS-9 / v1) - TTC	N=323	12.48 [2.83; ]	N=328	5.72 [2.76; ]	HR 0.68 [0.54; 0.86]; p=0.0009	⊕⊕⊖⊖^b
FACT (FKSI-DRS-P) - TTC	N=323	7.49 [2.79; ]	N=328	4.93 [1.74; 18]	HR 0.73 [0.59; 0.91]; p=0.0042	⊕⊕⊖⊖^b
FACT (FKSI-FWB) - TTC	N=323	17.97 [4.21; ]	N=328	6.97 [2.83; ]	HR 0.69 [0.54; 0.87]; p=0.0020	⊕⊕⊖⊖^b
FACT (FKSI-DRS-9 / v1) - TTC	N=323	[8.54; ]	N=328	15.28 [4.21; ]	HR 0.65 [0.49; 0.86]; p=0.0020	⊕⊕⊖⊖^b
FACT (FKSI-DRS-P) - TTC	N=323	[8.31; ]	N=328	9.92 [3.06; ]	HR 0.56 [0.43; 0.73]; p<0.0001	⊕⊕⊖⊖^b
FACT (FKSI-FWB) - TTC	N=323	[9.69; ]	N=328	22.14 [5.52; ]	HR 0.67 [0.5; 0.89]; p=0.0061	⊕⊕⊖⊖^b
EQ-5D (EQ-5D-3L UK I) - TTC	N=323	6.87 [1.74; 28.58]	N=328	5.55 [1.64; 16.82]	HR 0.87 [0.71; 1.07]; p=0.19	⊕⊕⊖⊖^b
EQ-5D (EQ-5D-3L UK I) - TTC	N=323	22.14 [4.34; ]	N=328	12.58 [3.45; ]	HR 0.78 [0.62; 1]; p=0.047	⊕⊕⊖⊖^b
FACT (FKSI-19) - TTC	N=323	6.24 [1.68; 28.58]	N=328	3.48 [1.45; 12.22]	HR 0.7 [0.56; 0.86]; p=0.0007	⊕⊕⊖⊖^b
FACT (FKSI-19) - TTC	N=323	19.38 [4.21; ]	N=328	6.97 [1.91; ]	HR 0.63 [0.5; 0.8]; p=0.0001	⊕⊕⊖⊖^b
Outcome	Douplet - Nivolumab and Cabozantinib N=323		Monotherapy - Sunitinib N=328		Effect Estimate	GRADE
Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma (CheckMate 9ER): long-term follow-up results from an open-label, randomised, phase 3 trial.: Motzer, RJ 2022. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma (CheckMate 9ER): long-term follow-up results from an open-label, randomised, phase 3 trial.. ; 23 (7); 888-898^***
Dichotomous Outcomes
OS - Time To Event	N=323	37.7 [35.5; ]	N=328	34.3 [29; ]	HR 0.7 [0.55; 0.9]; p=0.0043	⊕⊕⊕⊕
IMDC prognostic risk category
favourable-risk patients					HR 1.03 [0.55; 1.92]; p=0.92
intermediate-risk patients					HR 0.74 [0.51; 1.01]; p=0.055
poor-risk patients					HR 0.49 [0.31; 0.79]; p=0.0026
PFS - Time To Event	N=323	16.6 [12.8; 19.8]	N=328	8.3 [7; 9.7]	HR 0.56 [0.46; 0.68]; p<0.0001	⊕⊕⊕⊖
IMDC prognostic risk category
favourable-risk patients					HR 0.73 [0.48; 1.11]; p=0.14
intermediate-risk patients					HR 0.59 [0.46; 0.76]; p<0.0001
poor-risk patients					HR 0.35 [0.23; 0.55]; p<0.0001
DOR - Time To Event	N=323	23.1 [20.2; 27.9]	N=328	15.1 [9.9; 20.5]		⊕⊕⊖⊖^c
ORR - TuDD	N=323	180 (55.73%)	N=328	93 (28.35%)	RR 1.97 [1.613; 2.395]; p=0.0000	⊕⊕⊕⊖
TTR - TTE	N=323	2.8 [2.8; 4.2]	N=328	4.2 [2.8; 7.1]		⊕⊕⊖⊖^c
AE (Any)	N=320	319 (99.69%)	N=320	317 (99.06%)	RR 1.01 [0.994; 1.019]; p=0.3162	⊕⊕⊕⊖
AE (CTCAE ≥3)	N=320	264 (82.5%)	N=320	241 (75.31%)	RR 1.1 [1.011; 1.187]; p=0.0265	⊕⊕⊕⊖
irAE (CTCAE ≥3)¹	N=320	9 (2.81%)	N=320	1 (0.31%)	RR 9 [1.147; 70.628]; p=0.0366	⊕⊕⊕⊕
irAE (Any)²	N=320	25 (7.81%)	N=320	1 (0.31%)	RR 25 [3.408; 183.401]; p=0.0015	⊕⊕⊕⊖
irAE (Any)³	N=320	31 (9.69%)	N=320	1 (0.31%)	RR 31 [4.257; 225.724]; p=0.0007	⊕⊕⊕⊖
irAE (Any)⁴	N=320	88 (27.5%)	N=320	30 (9.38%)	RR 2.93 [1.997; 4.308]; p=0.0000	⊕⊕⊕⊖
irAE (CTCAE ≥3)⁵	N=320	7 (2.19%)	N=320	6 (1.88%)	RR 1.17 [0.396; 3.433]; p=0.7795	⊕⊕⊕⊕
irAE (CTCAE ≥3)⁶	N=320	8 (2.5%)	N=320	0 (0%)	RR 17 [0.985; 293.311]; p=0.0512	⊕⊕⊕⊖^d
TAE (CTCAE ≥3)⁷	N=320	40 (12.5%)	N=320	39 (12.19%)	RR 1.03 [0.679; 1.55]; p=0.9044	⊕⊕⊕⊖^e
TAE (CTCAE ≥3)⁸	N=320	25 (7.81%)	N=320	26 (8.13%)	RR 0.96 [0.568; 1.628]; p=0.8840	⊕⊕⊕⊖^e
TAE (CTCAE ≥3)⁹	N=320	22 (6.88%)	N=320	15 (4.69%)	RR 1.47 [0.775; 2.775]; p=0.2392	⊕⊕⊕⊖^e
TAE-Disc (Any)	N=320	87 (27.19%)	N=320	33 (10.31%)	RR 2.64 [1.822; 3.815]; p=0.0000	⊕⊕⊕⊖
TirAE (CTCAE ≥3)¹⁰	N=320	208 (65%)	N=320	172 (53.75%)	RR 1.21 [1.062; 1.377]; p=0.0040	⊕⊕⊕⊖^e
TirAE (Any)	N=320	311 (97.19%)	N=320	298 (93.13%)	RR 1.04 [1.008; 1.081]; p=0.0172	⊕⊕⊕⊖
TSAE (Any)⁶	N=320	11 (3.44%)	N=320	0 (0%)	RR 23 [1.361; 388.674]; p=0.0297	⊕⊕⊕⊖
TSAE (Any)¹¹	N=320	9 (2.81%)	N=320	0 (0%)	RR 19 [1.11; 325.088]; p=0.0421	⊕⊕⊕⊖
TSAE (Any)¹²	N=320	6 (1.88%)	N=320	0 (0%)	RR 13 [0.735; 229.816]; p=0.0801	⊕⊕⊕⊖^d
TSAE (Any)	N=320	83 (25.94%)	N=320	42 (13.13%)	RR 1.98 [1.41; 2.769]; p=0.0001	⊕⊕⊕⊖
TSAE (CTCAE ≥3)¹⁰	N=320	70 (21.88%)	N=320	31 (9.69%)	RR 2.26 [1.524; 3.347]; p=0.0000	⊕⊕⊕⊖^e
Database cutoff: not reported Database cutoff: 08.09.2020 **Database cutoff: 23.06.2021
1: Increased alanine aminotransferase; 2: Rash; 3: Hyperthyroidism; 4: Hypothyroidism; 5: Hepatotoxicity; 6: Diarrhoea; 7: CTCAE Grade 3-4, Hypertension; 8: CTCAE Grade 3-4, Palmar-plantar erythrodysaesthesia; 9: CTCAE Grade 3-4, Diarrhoea; 10: CTCAE Grade 3-4; 11: Pneumonitis; 12: Adrenal insufficiency
a: Missing individual analysis of combined endpoint componenets (progression); b: unterschiedlich starke Fragebogenrücklaufquoten; c: Keine Effektschätzer berichtet; d: zu geringe Anzahl von Ergebnisereignissen; e: Unvollständige Berichterstattung der erhobenen Items
AE: Adverse Events; Any: Any Grade; CTCAE ≥3: Common Terminology Criteria for Adverse Events, Grade ≥3; DOR: Duration Of Response; EQ-5D: European Quality of Life 5 Dimensions; EQ-5D-3L UK I: 3-Level UK Index Score; FACT: Functional Assessment of Cancer Therapy; FKSI-19: Kidney Cancer Symptom Index - 19 Item; FKSI-DRS-9 / v1: Kidney Cancer Symptom Index - Disease Related Symptoms 9/Version1; FKSI-DRS-P: Kidney Cancer Symptom Index - Disease Related Symptoms-Physical; FKSI-FWB: Kidney Cancer Symptom Index - Functional Well-Being; irAE: Immun-related Advers Events; ORR: Objective Response Rate; OS: Overall Survival; PFS: Progression-Free Survival; TAE: Treatment-related Adverse Events; TAE-Disc: Treatment-related Adverse Events Leading to Treatment Discontinuation; TirAE: Treatment-related immun-related Advers Events; TSAE: Treatment-related Serious Adverse Events; TTC: Time To Change ; TTE: Time To Event ; TTR: Time To Response; TuDD: Time to Definitive Deterioration ; VAS: Visual Analogue Scale

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