13. Supportive Maßnahmen, komplementäre Therapien – Nierenzellkarzinom

Anämie
Zur Anämie wird auf die Leitlinie „Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen“ verwiesen.

Link zur Supportiv-LL

Schmerz
Das Schema zur Schmerztherapie weist drei Stufen auf:

Stufe I: ein Nichtopioid-Analgetikum, z. B. Paracetamol oder NSAR (Ibuprofen, Diclofenac), Koanalgetika und/oder Adjuvantien Stufe II: ein schwach wirkendes Opioid (nicht unter BtMVV), z. B. Tramadol oder Tilidin/Naloxon ± Nichtopioid-Analgetikum, Koanalgetika und/oder Adjuvantien Stufe III: ein stark wirkendes Opioid (BtMVV), z. B. Morphin, ± Nichtopioid-Analgetikum, Koanalgetika und/oder Adjuvantien

 

Zusätzlich zu diesem Stufenschema empfiehlt die WHO eine nichtinvasive, wenn möglich orale Therapie. Diese Therapie soll individuell auf den Patienten abgestimmt und nach einem festen Zeitplan gegeben werden [613], [614]. 

Hintergrund
Knochenmetastasen sind beim metastasierten Nierenzellkarzinom mit 30 bis 50 % häufig [420]. Knochenmetastasen treten häufig in tragenden Skelettabschnitten, so zum Beispiel im Achsenskelett, proximalen Femur und proximalen Humerus auf. Sie imponieren beim Nierenzellkarzinom in der Regel osteolytisch und weisen eine verminderte Stabilität auf. Knochenmetastasen sind ursächlich verantwortlich für skelettale Komplikationen. Folgende skelettale Ereignisse (skeletal related events=SRE) sind möglich:

• Pathologische Frakturen
• Spinale Kompression (u. a. ödembedingt)
• Strahlentherapie von ossären Metastasen (Indikation ossärer Schmerz oder nach chirurgischer Intervention)
• Operation am Knochen aufgrund von ossären Metastasen

Ca. 70 % der Patienten mit Knochenmetastasen leiden unter Schmerzen. Zweit­häufigste Komplikation ist das Auftreten von pathologischen Frakturen [615], [621], [618].

Zur Reduktion von skelettalen Komplikationen existieren zwei Therapieoptionen [615], [621]:

• Lokale Radiotherapie und Operation
• Systemische knochenspezifische medikamentöse Therapie

Gemäß den Leitlinien für die Behandlung von ossären Metastasen des Prostatakarzi­noms, des Mammakarzinoms und der Leitlinie der Gesellschaft für Osteoonkologie werden Empfehlungen für die medikamentöse Prävention von SREs gegeben. Je nach Einzelfall können medikamentöse und radiotherapeutische Verfahren kombiniert werden.
Bei spinaler Kompression mit neurologischen Ausfällen muss eine sofortige chirur­gische Vorstellung und ggf. eine sofortige chirurgische Therapie (Dekompression) erfolgen.
Für die medikamentöse Prävention von SREs eignen sich das Bisphosphonat Zoledronsäure oder der monoklonale Antikörper Denosumab. Beide Substanzen zeigen eine signifikante Senkung für das Auftreten skelettaler Komplikationen im Vergleich zu einer Placebogabe (+ Vitamin D + Calcium). Dabei muss jedoch betont werden, dass im Gegensatz zum Prostatakarzinom, wo es für die Anwendung dieser Substanzen ein RCT gibt, für das Nierenzellkarzinom nur eine begrenzte Evidenz existiert [621], [618]. In einer prospektiven, nicht kontrollierten Studie an 50 mit Zoledron­säure behandelten Patienten sowie in einer Subpopulation von 155 Patienten aus einem RCT, von denen 70 Denosumab und 85 Zoledronsäure erhielten, konnte eine Senkung der SRE-Rate festgestellt werden [617], [619].

Bisher liegen keine Hinweise vor, die gegen die Übertragbarkeit der Evidenz zur Therapie mit diesen Substanzen aus anderen Tumorentitäten auf das Nierenzellkarzinom sprechen. In der Versorgungs­umsetzung des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms ist Zoledronsäure in Deutschland seit Jahren faktisch etabliert [622]. Bezüglich unerwünschter Neben­wirkungen sind in ca. 10 % relevante Hypokalzämien und in ca. 1-2 % Kieferosteo­nekrosen zu berücksichtigen. Das Risiko steigt mit der Behandlungsdauer [620], [616]. 

Für die Prävention eines durch die Tumortherapie induzierten Knochenmasse­verlustes gibt es in Analogie zur DVO-Leitlinie zur Prophylaxe der Osteoporose in Abhängigkeit vom Einzelfall folgende Empfehlungen [620], [616]:

• Körperliche Aktivität
• Vermeidung von Immobilisation
• Kalzium (1000-1500mg/d)
• Vitamin D (800-2000 U/d)
• Reduktion Nikotinabusus
• Vermeidung eines BMI< 20 kg/m2

 

Hämaturie
Eine Hämaturie kann durch den Primärtumor oder Metastasen eines Nierenzell­karzinoms bedingt sein [623]. Grundsätzlich steht die konservative, operative oder interventionelle Behandlung zur Verfügung. Bei Blutungskomplikationen wie Flanken­schmerz, Harnstauung durch Koagel oder Harnverhalt kann eine endoskopische Aus­räumung notwendig werden. Bei Anämie oder einem unvertretbar hohen Operations­risiko für schwerkranke Patienten kann eine Embolisation der Nierenarterie sinnvoll sein [623], [624]. 

Hyperkalzämie
Eine Hyperkalzämie wird bei etwa 15 % der Patient(inn)en mit Nierenzellkarzinom beobachtet und ist unterschiedlicher Genese [625], [626], [627], [628], [629], [630], [631], [632]:

• osteolytische Metastasen
• Überproduktion von Parathormon-related protein (PTHrP)
• Vermehrte Prostaglandin-Produktion mit konsekutiver Knochenresorption

Nach sorgfältiger Ursachenklärung stehen eine therapeutisch verstärkte Infusions­therapie, Calcitonin und Bisphosphonate zur Verfügung.

Polyglobulie
Nierenzellkarzinome haben in ca. 20 % die Fähigkeit zur ektopen Hormonbildung, welche zu paraneoplastischen Symptomen führen kann. Dabei tritt in ca. 1-5 % der Patienten eine Polyglobulie auf [633]. Diese ist bedingt durch eine Erythropoetin­bildung durch Tumorzellen. Die Therapie besteht nach Ausschluss anderer Formen der Erythrozytose in der Behandlung der Grunderkrankung, Volumensubstitution und ggf. Aderlässen [633], [634]. 

Hintergrund
Die Empfehlung basiert auf einer entsprechenden Empfehlung der S3-Leitlinie Psycho­onkologie [652]. Bewegungsinterventionen führen zur Verbesserung der krebsbezoge­nen Fatigue [635], [643], [644], [646], [648], [649]. Das gilt sowohl für Patienten und Patientinnen während der primären Therapie als auch für sog. „cancer survivors“. Die Interventionen sollen überwiegend aus Ausdauer- und Krafttraining bzw. aus einer Kombination von beidem bestehen [653], [654], [655]. Sie sollen sich an der individuellen Belastungsfähigkeit orientieren [656], [657]. 

Welche Therapiefrequenzen hier sinnvoll sind, ist nicht eindeutig zu beantworten. Der Durchschnitt in den vorliegenden Arbeiten liegt bei 3x pro Woche über 30-60 Minuten [658], [659], [660], [661].

Es ist zu berücksichtigen, dass die Daten zum Nutzen einer Bewegungstherapie auf Studien basieren, die entweder andere Entitäten (überwiegend Brustkrebs) oder bezüglich der Krebsentität gemischte Populationen untersuchten. Der Leitlinien­gruppe liegen bisher keine Hinweise vor, die gegen eine Übertragbarkeit der positiven Ergebnisse auf Patienten mit Nierenzellkarzinom sprechen.
Grundsätzliche Informationen zur Ergotherapie finden sich im Kapitel 12.

Folgende typische Nebenwirkungen der Targettherapie des Nierenzellkarzinoms können auftreten:

• Hauttoxizitäten
• Diarrhoe
• Übelkeit/Erbrechen
• Hypertonus
• Kardiale Nebenwirkungen
• Blutbildveränderungen
• Lebertoxizität
• Nierenversagen
• Hypothyreose
• Mukositis
• Pulmonale Nebenwirkungen
• Depression

Zu Hauttoxizität, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen wird auf die Leitlinie „Supportive Therapie“ verwiesen.
Das Nebenwirkungsmanagement umfasst die symptomatische Behandlung sowie das Dosierungsmanagement der antitumoralen Therapie und auch die Anpassung des Behandlungsschemas.
Grundsätzlich sollte die Aufklärung jedes/r Patienten/in mündlich und schriftlich erfolgen.

Hypertonus
Das Auftreten eines arteriellen Hypertonus gehört zu den häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen im Rahmen einer Tyrosinkinasehemmer(TKI)-Therapie. Auch unter einer Therapie mit aVEGF-Substanzen oder mTOR-Inhibitoren können Blutdruck­erhöhungen auftreten (17-40 % der Patienten) [271], [293], [294], [342], [367], [337], [618], [616], [624], [625], [634], [635], [636], [637], [662], [663]. Die Entwicklung eines Hypertonus ist möglicherweise mit einem besseren Therapie­ergebnis bezüglich des progressionsfreien Überlebens assoziiert [638], [664].

Alle Patienten sollten über das mögliche Auftreten eines arteriellen Hypertonus aufgeklärt werden. Regelmäßige Blutdruckkontrollen sollten erfolgen.

Bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen ist eine kardiologische Vorstellung zu empfehlen. Es sollten gängige Blutdruckmedikamente eingesetzt oder bereits eingenommene Medikamente intensiviert werden.

 

Kardiale Nebenwirkungen

Kardiale Nebenwirkungen zählen zu den selteneren unerwünschten Nebenwirkungen im Rahmen der Therapie mit aVEGF-gerichteten Substanzen und mTOR-Inhibitoren [271], [293], [294], [342], [367], [337], [662]. Hierzu zählen symptomatische Arrhythmien, erhöhte Herzenzyme und ein akutes Koronarsyndrom sowie Einschränkungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF). Vor dem Start und im Verlauf einer Therapie ist eine genaue kardiale Anamnese zu erheben und regelmäßige kardiologische Untersuchungen mit EKG und Echokardiographie sind zu empfehlen [663], [664].

Blutbildveränderungen

Blutbildveränderungen treten vor allem unter der Therapie mit TKI häufig auf (bis zu zwei Drittel der behandelten Patienten), sind jedoch selten dosislimitierend [271], [291], [293], [294], [342], [367], [337], [662]. Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie, Thrombopenie und Anämie 3. oder 4. Grades treten nur in etwa 10 % der behandelten Patienten auf und können dann eine Therapiepause notwendig machen [291], [293], [294], [342], [367], [337], [662], [664]. Die Veränderungen sind typischerweise reversibel, eine Behandlung kann symptomabhängig in der Transfusion von Erythrozyten und/oder der Gabe von Erythropoetinen bestehen. Auf den Zusammenhang zwischen der bekannten erhöhten Blutungsneigung unter TKI und einer eventuellen Thrombopenie sollte geachtet werden.

Lebertoxizität
Ein Anstieg der Transaminasen ist unter TKI möglich (in 2-3 % aller Fälle), aber selten therapielimitierend. Einige TKI können Leberversagen Grad 3 oder 4 auslösen (in < 1 %), so dass insbesondere in den ersten Therapiemonaten unter TKI-Therapie eine engmaschige Kontrolle der Leberwerte durchgeführt werden sollte [233], [291], [342], [367], [662].

Pazopanib wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamt-Bilirubin mehr als dreifach über dem oberen Grenzwert) unabhängig von den Transaminasen nicht empfohlen. Serum-Leberfunktionsuntersuchungen sollten vor Beginn der Behandlung mit Pazopanib und danach in den Wochen 3, 5, 7 und 9 durchgeführt werden. Anschließend sollten die Untersuchungen monatlich sowie nach dem 4. Monat wie klinisch indiziert erfolgen [665].

Nierenversagen

Signifikantes Nierenversagen Grad 3 oder 4 tritt unter einer Therapie mit TKI, aVEGF-Substanzen oder mTOR-Inhibitoren nur selten auf (< 10 %), allerdings muss bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom eine häufige vorbestehende Niereninsuffizienz nach Entfernung einer tumortragenden Niere beachtet werden [367], [666], [667], [668]. Auf die Wechselwirkungen zwischen therapieassoziierter Hypertonie, Proteinurie und Nierenversagen muss geachtet werden. Eine Proteinurie, selten auch ein nephro­tisches Syndrom kann insbesondere unter Therapie mit TKI oder aVEGF-Substanzen auftreten. Daher ist trotz der generell geringen Nephrotoxizität dieser Substanzen eine regelmäßige Kontrolle der Retentionsparameter erforderlich und ein Screening auf Proteinurie vor Therapiebeginn und zur Interpretation späterer Kontrollbefunde wird empfohlen.

Hypothyreose

Da in den Zulassungsstudien meist keine routinemäßige Verlaufsbeurteilung endo­krinologischer Parameter erfolgte, wurden Nebenwirkungen der Medikamente bezüg­lich der Schilddrüsenfunktion zunächst nur aus retrospektiven Analysen bekannt. Von Bedeutung ist die primäre medikamentenassoziierte Hypothyreose für die Therapie mit TKI [668]. Daraus leitet sich die Empfehlung zur Kontrolle der Schild­drüsenparameter vor und während einer Therapie mit TKI ab. Eine Empfehlung ist die Kontrolle des Serum-TSH am Tag 1 der ersten 4 Zyklen und anschließend alle 2-3 Zyklen, wobei keine evidenzbasierten Daten hierzu existieren [668], [669], [670]. Da eine schwerwiegende Hypothyreose auch die Auswirkungen anderer therapieassoziierter Nebenwirkungen wie Kardiomyopathie, Anämie oder Fatigue beeinflussen kann, ergibt sich häufig eine Therapieindikation [669]. Bei TSH-Spiegeln > 10 mU/l und Symptomen, die auf eine Hypothyreose hindeuten, sollte eine Hormonsubstitution (L-Thyroxin in üblichen Dosierungen) erfolgen [670].

Mukositis

Schleimhautentzündungen in Form von Stomatitis und Mukositis stellen eine typische Nebenwirkung bei der Therapie mit TKI und mTOR-Inhibitoren dar [271], [291], [293], [294], [342], [367], [337], [662], [666], [667], [670], [671]. Im Gegensatz zur Chemotherapie-assoziierten Schleimhauttoxizität zeigen sich unter TKI-Therapie vielfach rein funktionelle Beschwerden mit Geschmacks­störungen, unter mTOR-Inhibitoren eventuell auch sichtbare Veränderungen wie Aphthen. Aufgrund der dauerhaften Einnahme der Substanzen wird die Lebens­qualität durch diese Nebenwirkungen nachhaltig beeinträchtigt [271], [291], [293], [294], [342], [367], [337], [662], [666], [667], [670], [671]. Frühzeitige vorbeugende Maßnahmen mit Vermeidung stark gewürzter Nahrung und intensivierter Schleimhautpflege mit Mundspülungen sind zur Symptomkontrolle anzuraten. Bei zunehmenden Beschwerden können pharmako­logische Behandlungen mit Antiphlogistika, Lokalanästhetika, selten auch Antibiotika, notwendig werden. Neben symptomatischen Maßnahmen ist bei Auftreten von schwerer Schleimhauttoxizität (Grad 3 oder 4) eine Therapiepause und Dosis­anpassung notwendig. Weitere detaillierte Informationen können unter www.mascc.org und www.ASORS.de eingesehen werden.

Pulmonale Nebenwirkungen

Bei bis zu einem Drittel der behandelten Patienten mit metastasiertem Nierenzell­karzinom wird eine Dyspnoe beobachtet, vorwiegend unter mTOR-Inhibitoren und unter Interferon, sofern in den Zulassungsstudien berichtet [293], [367]. Eine seltenere, aber belastende Nebenwirkung von mTOR-Inhibitoren ist die nicht-infektiöse Pneumonitis, die einer raschen diagnostischen Abklärung und Therapie bedarf [666]. Nach rückläufiger Klinik einer behandelten Pneumonitis ist die Weiterführung der Therapie selbst bei schwerwiegenden Verläufen häufig möglich.

Depression

Während einer Therapie mit Interferon stellt die Depression eine typische Neben­wirkung dar, die bei bis zu einem Viertel der behandelten Patienten vorkommen kann [672]. Eine randomisierte placebokontrollierte Studie konnte die Wirksamkeit des selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmers Citalopram in diesen Fällen dokumen­tieren [673]. Als Nebenwirkung der Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzell­karzinoms mit TKI, aVEGF-Substanzen oder mTOR-Inhibitoren ist die Depression eher selten. Aus den entsprechenden Zulassungsstudien liegen keine systematisch erfassten Daten zum Auftreten einer Depression vor.

Folgende typische Nebenwirkungen der Checkpointinhibitortherapie des Nierenzellkarzinoms können auftreten:

Infusionsreaktionen

Typische Zeichen einer Infusionsreaktion können sein:

• Schüttelfrost
• Schwindel
• Nausea
• Angstgefühl
• Blutdruckabfall
• Atemnot
• Urtikaria

 Infusionsreaktionen treten eher zu Beginn der Therapie, im weiteren Verlauf jedoch selten auf und können durch Gabe von Kortikosteroiden sowie eine spätere Prämedikation mit einem H1-Antihistaminikum und ggf. eine begleitende Gabe von Paracetamol meist gut beherrscht werden.

 Immunvermittelte Nebenwirkungen

• Dermatitis
• Pneumonitis
• Kolitis
• Thyreoiditis
• Hypophysitis
• Hepatitis
• Myokarditis
• Nephritis
• Pankreatitis

Dermatitis

Die Dermatitis (ca. 50%) gehört zu den häufigsten Nebenwirkungen unter Im­muntherapie und fällt durch leichtgra­dige Exantheme an Stamm und Extre­mitäten mit und ohne Pruritus auf. Therapeutisch genügt meist die topische Behandlung mit Kortikosteroiden. Bei großen oder exfoliativen Hautverän­derungen sollte eine dermatologische Beurteilung angestrebt werden. Bei der sehr seltenen toxisch-epidermalen Nekrolyse (TEN, respektive Lyell-Syndrom) droht eine Sepsis, daher ist hier eine interdisziplinäre Mitbetreuung und ggf. Therapie mit intravenösem Immunglo­bulin nötig [674]

Pneumonitis

Die Pneumonitis, aber auch eine Pneumonie, ist gekennzeich­net durch Husten/Atembeschwer­den, Fieber, Thorax-Schmerzen, Dys­pnoe und Hypoxie. Das Management erfordert eine rasche Abklärung mittels Bildgebung (hochauflösendes Thorax-CT), Blutgas­analyse, Infektparameter (z.B. Leukozyten, CRP), Mikrobiologie (Sputum) sowie Lungenfunktionsprüfung. Grundsätzlich sollte eine pulmolo­gische Mitbetreuung erfolgen. Die Thera­pie besteht in der Gabe von Sauerstoff, hoch dosierten Kortikosteroiden und ggf. Breitspektrumantibiotika [674].

Kolitis

Kolitiden treten in ca. 30% und meist im frühen Behandlungsverlauf, ei­nige Tage bis Wochen nach Therapie­beginn,auf. Eine Stuhlkultur (Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, Clostridium difficile sowie virale Pa­thogene) und möglicherweise eine Koloskopie zum Ausschluss von Ulzerationen bzw. einer Pankolitis sind anzuraten. Bei Diarrhoe Grad 1 - 2 ist die Gabe von Loperamid meist ausreichend, bei schwerer Diarrhoe stattdessen der Einsatz von 1–2 mg/kg Methylprednisolon pro Tag oder nichtresorbierbares Steroid (zum Beispiel Budesonid). Bei glukokortikoidrefraktärem Verlauf ist die gastroenterologische Mitbetreuung und ggf. der Einsatz des TNF-Blockers Infliximab, 500–1000mg 2-mal täglich, angezeigt [674].

Thyreoiditis

Die Thyreoiditis tritt unter einer Checkpointinhibitor-Monotherapie in bis zu 8,5% und in einer Checkpointinhibitor-Kombinationstherapie in bis zu 16,4% auf [675]. Häufig handelt es sich um eine hypothyreote Stoffwechsellage, die leicht zu erkennen und zu substituieren ist, es kann aber auch eine Hyperthyreose vorliegen. 

Hypophysitis

Die Hypophysitis ist selten, ihre Diagnose jedoch entscheidend. Unter einer Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab kann sie in bis zu 13% auftreten [676]. Sie ist durch Sehstörungen, Doppelbilder, Koordinationsstörungen und Kopf­schmerzen gekennzeichnet. Die Diagnose ist durch entsprechende Labortests, sicher jedoch einzig durch ein Dünnschicht-MRT der Hy­pophyse zu erzielen. Nicht selten ist eine dauerhafte endokrine Substitutionstherapie aufgrund persistierender adrenaler Insuffizienz mit Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden erforderlich [676]. 

Hepatitis

Die Hepatitis kommt in etwa 20% vor und fällt durch la­borchemische Veränderungen auf. Messungen der Transaminasen vor und während der Therapie sind daher obligat (GOT, GPT, AP, Bilirubin). Grund­sätzlich ist eine Ausschlussdiagnostik gegenüber einer toxischen Genese (z.B. Medikamente, Alkohol) und einer Virus­hepatitis oder Progress der Grunder­krankung nötig. Bei Persistenz unter niedrig dosierter Kortikosteroid-Therapie (Prednisolon 0,5-1,0 mg/kg KG) internistische Mitbetreuung und ggf. Leberbi­opsie bzw. Gabe von Mycophenolat-Mo­fetil. Auf das Management von Transaminasen-Erhöhungen unter gleichzeitiger Targettherapie wird im Folgenden eingegangen [677], [678].

Nephritis

Ein akutes Nierenversagen unter CPI Therapie tritt in etwa in 3-5 % der Patienten auf [679], das relative Risiko liegt bei 1,8 [680]. Laborchemisch zeigt sich ein Anstieg der Retentionsparameter, in 68 % der Pateinten eine Pyurie, 21 % eine Eosinophilie, 16 % eine Hämaturie und 11 % eine Verschlechterung eines bestehenden Hypertonus [681]. Das zeitliche Auftreten des AKI variiert stark (CTLA-4 Inhibitoren 6-12 Wochen, PD-1 Inhibitoren 3-12 Monate). 2/3 der Patienten entwickelt eine A(T)IN, ca. 1/4 der Patienten eine granulomatöse Entzündung mit nicht-nekrotisierenden oder epitheloidzelligen Granulome [682].

Für detailliertere Empfehlungen sowie seltener auftretende immunvermittelte Nebenwirkungen in weiteren Organsystemen (z.B. Myokarditis, Pankreatitis, Diabetes mellitus, Arthritis, Myositis, Dermatomyositis) siehe auch die entsprechende Behandlungsleitlinie der ASCO (American Society of Clinical Oncology) [678].

Unterbrechung und Wiederaufnahme der Checkpointinhibitortherapie

Unter der Checkpointinhibitortherapie erfolgt grundsätzlich keine Dosisreduktion, sondern Pausierung derselben und eine Kortikosteroid-Therapie.Ein Ausschleichen ist nur nach einer mehr als 3 Wochen dauerndenKortikosteroid-Therapie notwendig, jedoch nicht im Falle einer kurzen Stoßtherapie [https://www.uptodate.com/contents/glucocorticoid-withdrawal]. Das Ausschleichen der Steroide sollte nach einer längeren Gabe über mindestens einen Monat erfolgen.

Die Frage, ob nach Pausierung einer Checkpointinhibitortherapie aufgrund von Nebenwirkungen die erneute Einleitung der Therapie oder ein Abbruch derselben empfehlenswert ist, kann aufgrund fehlender prospektiver Daten nicht eindeutig beantwortet werden. Während nach einer Unterbrechung der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen bei Schweregrad 1-2 nach Normalisierung der Laborwerte bzw. der Symptome eine Re-Exposition erfolgen kann, ist dies bei Grad 3 lediglich in Einzelfällen und bei Grad 4 grundsätzlich nicht möglich. Neben Fragen der Sicherheit muss auch abgewogen werden, ob durch einen Abbruch der Checkpointinhibitortherapie die Chance auf ein Ansprechen vergeben wird [683], [684], [683].

Management von Nebenwirkungen unter Checkpointinhibitor-Kombination (Nivolumab plus Ipilimumab)

Das Management immunvermittelter Nebenwirkungen nach Organsystem und Schweregrad unter Nivolumab plus Ipilimumab unterscheidet sich in einzelnen Punkten von dem Vorgehen bei Monotherapie mit Nivolumab. So sollte bei der Immun-Immun-Kombinationstherapie ggf. bereits bei Auftreten von Grad 3 Nebenwirkungen ein Therapieabbruch erwogen werden, und zwar nicht nur bei Hepatitis, Myokarditis und Pneumonitis, sondern auch bei schwerer Kolitis [685]. Des Weiteren nehmen insbesondere endokrine Nebenwirkungen unter der Kombination Nivolumab plus Ipilimumab gegenüber der alleinigen Nivolumab-Therapie auf etwa ein Drittel aller Patienten zu und erfordern besondere Aufmerksamkeit [686].

Management von Nebenwirkungen unter gleichzeitiger Checkpointinhibitor- und Targettherapie

Im Gegensatz zur Checkpointinhibitortherapie sind die typischen Nebenwirkungen der Targettherapie nicht immunvermittelt und werden folglich nicht durch Kortisongabe, sondern ggf. Therapiepausen und Dosisreduktion behandelt. Das Nebenwirkungsmanagement dieser Kombinationen ist deutlich komplexer und das rasche Erkennen der jeweiligen Ätiologie z.B. einer Diarrhoe oder Hepatitis (Transaminasenerhöhung) ist wichtig [677]. Hilfreich ist im Falle einer Kombination mit Axitinib dessen sehr kurze Halbwertszeit, weshalb es bei Grad 1/2-Nebenwirkungen ratsam ist, zunächst Axitinib zu pausieren und den Checkpointinhibitor vorerst weiterzuführen, da eine Axitinib-vermittelte Nebenwirkung nach wenigen Tagen des Absetzens wieder rückläufig sein kann.  Andere Tyrosinkinasehemmer wie Cabozantinib oder Lenvatinib weisen jedoch deutlich längere Halbwertszeiten auf, so dass hier längere Therapiepausen notwendig sein können. Im Falle von Grad 3-4 Nebenwirkungen sollten beide Substanzen pausiert und vorsorglich eine Steroidtherapie eingeleitet werden. Eine ausgeprägte Fatigue sollte zur Überprüfung einer ggf. koexistierenden Hypothyreose Anlass geben. Dies gilt auch für kardiovaskuläre Syndrome wie Kardiomyopathie oder Herzrhythmusstörungen, auch wenn diese deutlich seltener immunvermittelt sind [687].

Hintergrund Empfehlung 11.5
Nach der aktuellen WHO-Definition sollen nicht nur Sterbende, sondern alle lebens­bedrohlich erkrankten Patienten mit komplexen Symptomen Zugang zur Palliativ­medizin haben [688]. Die prospektiv-randomisierte Studie von Temel et al. zeigte bei Lungenkarzinompatienten, dass Patienten mit früher palliativmedizinischer Mit­betreuung nicht nur eine bessere Lebensqualität hatten, sondern auch signifikant länger lebten als die Patienten der Kontrollgruppe (11,6 vs. 8,9 Monate, p=0,002) [689]. Auf der Basis dieser Studienergebnisse und eines aktuellen systematischen Reviews [690] fordern die American Society of Clinical Oncology (ASCO) und das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) inzwischen entitätenunabhängig eine frühzeitige palliativmedizinische Mitbetreuung [691], [692].

Die Empfehlungen wurden von der Arbeitsgemeinschaft Palliativmedizin der Deutschen Krebsgesell­schaft übernommen [613], [693].

Hintergrund Empfehlung 11.6-11.7
Insbesondere Patienten mit einem fortgeschrittenen oder metastasierten Karzinom leiden häufig an einer Vielzahl körperlicher Beschwerden und Belastungen (20-80 %) [694]. Daten speziell für Patienten mit Nierenzellkarzinom liegen allerdings nicht vor. Da die Symptomlast in der ärztlichen Anamnese oft unterschätzt wird, hat die syste­matische patientengenerierte Symptomerfassung einen zunehmenden Stellenwert [695], [696], [697], [698], [699]. Palliativmedizinisches Symptomscreening ist inzwischen methodisch gut etabliert [700], [701], [702], [703], [704]. Für die Erfassung des palliativmedizinischen Behandlungsbedarfs stehen verschiedene einfache, auch im deutschen Sprachraum validierte Instrumente zur Verfügung [705], z. B.:

• Edmonton Symptom Assessment Scale [706]
• Minimales Dokumentationssystem [705]
• Basisdokumentation der HOPE-Kerndokumentation [707]

Die Instrumente können sowohl in der Wartezeit auf das Arztgespräch von den Patienten bearbeitet als auch in der ärztlichen Anamnese strukturgebend genutzt werden. Es sollte individuell für die Abteilung/Klinik entschieden werden, welches Instrument am geeignetsten ist. Ergänzend sollten psychosoziale Aspekte, Lebens­qualität, Angst und Depression im Krankheitsverlauf wiederholt erfasst werden (vgl. dazu Kapitel 13 „Psychoonkologische Aspekte“). Für den ESAS (Edmonton Symptom Assessment Scale) wurden bereits Schwellenwerte definiert, die nach klinischem Assessment auch die Zuweisung zur Palliativmedizin oder anderen Spezialisten (Ernährungsberatung, Psychoonkologie) triggern [708].

Hintergrund Empfehlung 11.8
Die Temel-Studie und weitere Analysen zeigen, dass Patienten mit inkurabler Erkran­kung in der Terminalphase ihrer Erkrankung in der Regel nicht von einer Chemo­therapie profitieren [689], [709]. Patienten, die in den letzten 14 Lebenstagen eine Chemotherapie erhalten, haben signifikant geringer Kontakt zu Hospiz- oder Palliativ­angeboten [689], [709], [710], [711]. Die Durchführung einer (palliativen) Chemotherapie korreliert signifikant mit dem Versterben an einem vom Patienten nicht gewünschten Ort [712]. Auch wenn einzelne tumorspezifische Therapien zur Symptomlinderung beitragen, so bedeutet diese Therapie in der Final- und Sterbephase oft eine zusätzliche, auch nebenwirkungsträchtige Belastung. Insofern soll die tumorspezifische Therapie spätestens im Kontext einer Therapiezieländerung in Richtung Sterbebegleitung beendet werden. Der von Earle 2003 erstmals beschriebene (negative) Indikator für die Versorgungsqualität onkologischer Patienten am Lebensende „Anteil Patienten mit Chemotherapie in den letzten 14 Lebenstagen“ wurde bereits im Jahr 2009 in das Qualitätssicherungsprogramm der ASCO übernommen [713], [714]. 

Hintergrund Empfehlung 11.9
Die Empfehlung basiert auf einer entsprechenden Empfehlung der S3-Leitlinie „Palliativmedizin“. Die S3-Leitlinie „Palliativmedizin“ beschreibt im 4. Kapitel (Grundsätze der Palliativversorgung) und im 10. Kapitel (Sterbephase) ausführlich die Erfordernisse für die Betreuung von Sterbenden. Auch in den Grundsätzen der Bundesärztekammer zur ärztlichen Sterbebegleitung, der breit akzeptierten Charta zur Betreuung von schwerstkranken und sterbenden Patienten, ebenso wie in der Schweizerischen Leitlinie „Palliative Care“ sind die ärztlichen Aufgaben am Lebens­ende ausführlich beschrieben. Diese Aufgaben gelten auch für das gesamte mit­behandelnde, oft multiprofessionell organisierte Team [715], [716], [717]. Die o. g. Empfehlung ist eine Zusammenfassung dieser ausführlicheren Texte.

Die Evidenz in einem Cochrane-Review zur Akupunkturpunktstimulation (11 Studien mit n=1247) kann wie folgt zusammengefasst werden: bei Chemotherapie kann Aku­punkturpunktstimulation das Auftreten von akutem Erbrechen reduzieren. Auf nicht akute oder verzögerte Übelkeit zeigte sich kein Effekt im Vergleich zur Kontroll­gruppe [721].

Zur Schmerztherapie liegen nicht genug valide Daten vor, die für eine positive Empfehlung ausreichen. Eine ältere Arbeit nach westlichen Therapiestandards zeigt eine Verbesserung der Schmerzsituation, entbehrt aber einer Kontrollgruppe [722].

Wie auch in anderen Bereichen der komplementären Medizin ersetzt die gegebenen­falls flankierend eingesetzte Akupunktur nicht eine Schmerztherapie in Anlehnung an das WHO-Stufenkonzept. Wird sie zur Antiemese eingesetzt, ersetzt sie nicht den Ein­satz einer Rescue-Medikation sowie einer angepassten, an den Leitlinien orientierten antiemetischen Therapie.

Der Begriff „Meditation“ ist ein Sammelbegriff, hinter dem sich unterschiedlichste Ansätze verbergen. Gemeinsam ist ihnen, die (Selbst-)Achtsamkeit des Patienten zu erhöhen und damit für ihn einen besseren Umgang mit der Krankheit zu erreichen. In diesem Bereich sind auch die klassischen Entspannungsverfahren anzusiedeln.

Die bisher veröffentlichten Daten zu Tumorpatienten beruhen auf sehr heterogenen Daten unterschiedlicher Qualität mit eingeschränkter Aussagekraft [723]. In der be­gleitenden Therapie sind keine Nebenwirkungen zu erwarten. Der wesentliche Nutzen solcher Therapieverfahren liegt in einer Verbesserung des seelischen Wohlbefindens und einer Stressreduktion, die mit einer Verbesserung der Lebensqualität korrelieren [723], [724].

Es gibt keinen Hinweis auf einen positiven Einfluss von Mistelextrakten auf die Prognose von Patienten mit Nierenzellkarzinom.

Das Cochrane-Review weist keinen positiven Effekt einer Therapie mit Mistelextrakten auf das Überleben nach, und auch die Verbesserung der Lebensqualität durch Mistel­extrakte ist auf Basis der Datenlage nicht belegt [726]. Die Reviewer der  Cochrane-Analyse sehen lediglich schwache Hinweise auf Verbesserung der Lebensqualität [726].

Die meisten Studien zur Misteltherapie sind methodisch nicht ausreichend. Die methodisch gut durchgeführten Studien zeigen keinen positiven Einfluss auf das Überleben. Es gibt nach wie vor keine Daten zur Langzeitanwendung und ihren Folgen [726].

Es ist unbestritten, dass es unter Misteltherapie zu einer Reihe von immunologischen Reaktionen kommt, die in verschiedenen Studien je nach Fragestellung voneinander abweichen. Ob es zu klinisch relevanten negativen immunologischen Effekten kommen kann, ist nach wie vor ungeklärt [727].

Es gibt keine vergleichenden Untersuchungen und Bewertungen von verschiedenen Präparaten. Die Herstellerempfehlungen basieren bezüglich der Konzentration der Mistelpräparate, der Auswahl der Wirtsbäume und den Zusätzen von anderen Stoffen zu einzelnen Mistelpräparaten nicht auf wissenschaftlichen Untersuchungen, sondern orientieren sich am Konzept der Anthroposophie und deren Weltbild. Sie sind auf deren Tumorkonzept ausgerichtet und nicht an evidenzbasierten Erkenntnissen.

Die physikalische Zufuhr von Wärme bei Tumorerkrankungen kann in unterschied­lichen Formen stattfinden und wird wie folgt unterschieden [728]:

• Ganzkörperhyperthermie
• Perfusionshyperthermie
• Lokale Oberflächenhyperthermie
• Teilkörperhyperthermie

Da sowohl alle lokalen als auch die systemischen Verfahren mit dem Oberbegriff „Hyperthermie“ bezeichnet werden, ist es schwer, sie in der Beurteilung der Wirksamkeit voneinander abzugrenzen.

Die Ganzkörperhyperthermie zielt auf eine Erhöhung der Körperkerntemperatur ab und kann bei systemischer Metastasierung angewendet werden. Bei der Teilkörper­hyperthermie, der Perfusionshyperthermie und der lokalen Oberflächenhyperthermie werden lokalisierte Malignome so selektiv wie möglich überwärmt.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass für die Hyperthermie als alleinige Therapie bei der Behandlung von Tumoren nicht der klinische Wirksamkeitsnachweis vorliegt. Zwar gibt es für einzelne Tumorentitäten und Indikationen vielversprechende Ergebnisse, jedoch fehlt für die Behandlung des Nierenzellkarzinoms wie für viele andere Tumoren der wissenschaftliche Wirksam­keitsnachweis. Zudem wurden die wenigen erfolgversprechenden Anwendungen der Hyperthermie ausschließlich in Kombination mit Strahlentherapie und/oder Chemo­therapie erzielt, welche bei der Behandlung des Nierenzellkarzinoms per se bereits nahezu wirkungslos sind [728]. Eine Behandlung von Nierenzellkarzinomen mit Hyperthermie ist ein experimentelles Therapieverfahren und ist außerhalb von GCP-konformen Studien abzulehnen. [729][730][731]