6. Organerhaltende Operation, OP-Techniken (offen-operativ, laparoskopisch, robotergestützt), Lymphadenektomie, Adenektomie – Nierenzellkarzinom

Bei Indikation einer totalen Nephrektomie

Die radikale Nephrektomie kann offen oder minimal-invasiv erfolgen. In einer gematchten Kohorten-Studie konnten Golombos et al. 2017 bei 3550 Patienten ein günstigeres tumorspezifisches Überleben zugunsten der minimal-invasiven Techniken (9,81% vs. 6,93%; p<0,01;Nachbeobachtungszeit: 57,1 Monate) feststellen ([154] LoE2++). Wesentliche Unterschiede im Überleben konnte in älteren Arbeiten von Hemal et al. 2007 und Tait et al. 2011 nicht festgestellt werden [150][151]. Das Gesamtüberleben (Overall Survial OS) nach 5 Jahren lag bei Hemal et al. nach laparoskopischer Nephrektomie bei 87,8 % (n=41), nach offener Nephrektomie bei 88,7 % (n=71). Das tumorspezifische Überleben wurde mit 95,12 % (Laparoskopie) bzw. mit 94,36 % (offene Operation) beschrieben [150]. Auch Tait et al. konnten in den 5-Jahres-Überlebensraten keine signifikanten Unterschiede feststellen (Odds Ratio  Laparoskopie 0,76 [95 % Konfidenzintervall KI 0,36-1,56] und offene Operation 0,73 [95 % KI 0,32-1,69]) [151].

Der stationäre Aufenthalt war, wenn untersucht, nach minimal-invasiver Operation kürzer als nach offenem Eingriff. Mit einem Unterschied von fast 5 Tagen war dieser Unterschied im RCT von Peng et al. 2006 am größten (MD -4,5 Tage [95 % CI -5,20-3,80]) [161]. Bei Golombos et al. 2017 [154] war mit 5,41 Tagen (offen) vs. 4,45 Tagen (minimal-invasiv) der Unterschied ebenfalls signifikant (p<0,001). Dies wurde auch in der retrospektiven Kohortenstudie von Bragayrac et al. 2016 bestätigt (offen: 5,67 Tage, minimal-invasiv: 3,55 Tage p<0,001) [152].

Der Blutverlust war in den Arbeiten von Hemal et al. (MD -292 ml [95 % CI -342-242], Gratzke et al. (MD -193 ml [95 % CI -320--67]) und Peng et al. (MD -82 ml [95 % CI -93--72]) geringer nach dem laparoskopischen Eingriff. Die Bluttransfusionsrate wurde jedoch uneinheitlich dargestellt (Hemal et al. 15 % [Lap] vs. 32 % [offen]; Gratzke et al. 6 % [Lap] vs. 0 % [offen]).

Die postoperativen Komplikationsraten waren in den drei Studien (Peng et al. 2006, Gratzke et al. 2009, Hemal et al. 2007), die dies untersuchten, gering und wiesen ein breites Konfidenzintervall auf [150], [161], [162]. Die Infektionsrate war nach laparoskopischem Vorgehen geringer (Peng et al. risk ratio 0,32 [95 % CI 0,01-7,55], Hemal et al. 0,35 [95 % CI (0,04-2,86), Gratzke et al. 0,34 [95 % CI 0,01-8,14]) wie auch die Rate an Pneumonien (Gratzke et al. risk ratio 0,34 [95 % CI 0,01-8,14]).

Auch bei fortgeschrittenen Tumoren konnten Khan et al. 2019 (Tumorgröße > 7cm) und Lee et al. 2018 (Tumor > 7cm) in einer prospektiven bzw. einer retrospektiven Kohortenstudie zeigen, dass die laparoskopische Nephrektomie (LN) vergleichbare Komplikationsraten bei einem sichern onkologischen Endpunktzur offenen Nephrektomie (ON) hat [155], [156].

Bei der Beurteilung des laparoskopischen Zugangsweges (retroperitoneal vs. trans­peritoneal) wurden zwei RCTs (Desai et al. 2005, Nambirajan et al. 2004) ein quasi-RCT (Nadler et al. 2006) und eine Meta-Analyse (Fan et al. 2013) berücksichtigt [163], [164], [165], [166]. Während die Lebensqualität bei beiden Zugängen vergleichbar war, zeigte sich bei den posterior gelegenen Tumoren in der Meta-Analyse, dass der retroperitoneale Zugang eine kürzere Operationszeit (WMD 48,85 min. [95 % CI 29,33-68,37], p [Fan, X. et al. 2013].

Die roboterassistierten Operationsverfahren werden seit 2006 vermehrt in der Urologie durchgeführt. In einer prospektiven Kohortenstudie von Hemal und Kumar 2009 mit einer vergleichenden Darstellung roboterassistierte Nephrektomie (RN) vs. LN wurden jeweils 15 Patienten pro Arm eingeschlossen. In den perioperativen Endpunkten (Blutverlust, stationärer Aufenthalt, lokale Tumorkontrolle (allerdings kurze Nachbeobachtungszeit von 1 Jahr)) wurden keine Unterschiede festgestellt [167]. Auch Golombos et al. 2017 [153] konnten bei den Komplikationen (LN vs. RN) keine wesentlichen Unterschiede feststellen (Risiko von schweren Komplikationen LN: 6,1% vs. RN: 5,7%; p=0,84) bei allerdings signifikant höheren Kosten für die robotische Operation. In der Arbeit von Anele et al. 2019 wurden 941 Patienten die von 2004 bis 2017 eine LN oder RN erhielten gegenübergestellt [168]. Während die Operationszeit signifikant länger nach RN war (185 Min. RN vs. 126 Min LN, p<0,001) konnten für den Blutverlust als auch die intra- und postoperativen Komplikationen kein Unterschied festgestellt werden. Allerdings war erstaunlicherweise der stationäre Aufenthalt (bei zwei minimal-invasiven Methoden!) nach RN signifikant kürzer (3 vs. 5 Tage, p<0,001). In der umfangreichsten retrospektiven Kohortenstudie von Jeong et al. 2017 (JAMA) mit n=23753 Patienten konnte kein Vorteil bezogen auf die Komplikationen der RN gegenüber der LN nachgewiesen werden [157]. Es wurden aber höhere Kosten und eine längere Operationszeit für die RN festgestellt.

Bei Indikation einer Teilnephrektomie

Wenn Nierengewebe erhalten werden kann, sollte dies im Sinne einer organerhaltenden Operation erfolgen [160]. In 8 systematischen Reviews und zahlreichen Kohorten-Studien wurden vergleichende Ergebnisse der offenen (OPN), laparoskopischen (LPN) und robotischen (RPN) Nierenteilresektion publiziert.

Im Folgenden soll auf:

1. Operationszeit,
2. Komplikationen,
3. Warme Ischämie,
4. Onkologische Endpunkte,
5. Stationärer Aufenthalt,
6. Funktionelle Ergebnisse in Abhängigkeit der unterschiedlichen Operationsmethoden eingegangen werden.

Die Daten der im Folgenden aufgeführten systematischen Übersichtsarbeiten basierend mehrheitlich auf den identischen Primärstudien. Daher finden sich bei gleichen Endpunkten ähnliche gepoolte Effektschätzer. (siehe hierzu auch die Evidenztabellen).

1.     Operationszeit: 

Grivas et al (2019) [169] sehen in 14 Studien eine kürzere Operationszeit nach OPN im Vergleich zur RPN. Nur in einer Studie wurde ein Vorteil für die RPN beschrieben. Cacciamani et al (2018b) [147] konnten 20282 Patienten nach OPN und RPN vergleichend darstellen. In einer gepoolten Analyse (n=9106) wurde mit einem p=0,0004 eine signifikant geringere Operationszeit für die OPN festgestellt. Kein genereller Unterschied wurde zwischen LPN und RPN nachgewiesen, allerdings bei komplexen Tumoren ein Vorteil für die RPN (p=0,01). Auch das systematische Review von Shen et al, 2016 (n=16 vergleichende Studien) [170] sehen eine signifikant kürzere Operationszeit für eine OPN im Vergleich zur RPN (p=0,02). Über 60.000 Patientendaten aus 34 Vergleichsstudien wurden in dem systematischen Review von Tsai et al. 2019 [149] zusammengefasst. Auch in dieser Arbeit wies die OPN eine kürzere Operationszeit auf als die RPN (p<0,0001). Das systematische Review von Xia et al., welches 34 Vergleichsstudien inkludierte, bestätigen ebenfalls diese Angaben (OPN vs. RPN, p=0,03) [146]. 

2.     Komplikationen:

Die Komplikationen werden unterschiedlich, zum Teil zusammengefasst, zum Teil separat dargestellt. Signifikant geringere intraoperative Komplikationen (OR 2,05 95% KI 1,51-2,80 p<0,00001) als auch postoperative Komplikationen (OR 1,27 95% KI 1,11-1,45 p=0,0003) werden von Cacciamani et al (2018b) zu Gunsten der RPN im Vergleich zur OPN dargestellt [147]. Bei der Einzelbetrachtung unterschied sich der Blutverlust signifikant zu Gunsten der RPN Patienten (p<0,00001). Grivas et al 2019 konnten in 3/6 Arbeiten intraoperativ und in 11/20 Arbeiten postoperativ geringere Komplikationen nach RPN nachweisen [148]. Einen Vorteil für die OPN konnte in keiner Publikation gesehen werden. Ebenfalls signifikant weniger Komplikationen werden von Shen et al. 2016 für die RPN im Vergleich zur OPN (p<0,0001), als auch von Tsai et al. 2019 (Clavien >= 3: p=0,006; Clavien 1-2; p<0,001) beschrieben [149], [170]. Ebenfalls wurde von Tsai et al. ein geringerer Blutverlust und eine geringere Transfusionsrate für die RPN (p<0,001) festgestellt. Auch Xia et al. bestätigen diese Angaben (OPN vs. RPN: gesamte Komplikationsrate: OR=0,60, 95% KI, 0,46-0,78, p=0,0002, Blutverlust geringer nach RPN, p<0,00001) [146].

3.     Warme Ischämie (WIT)

Bei Cacciamani et al (2018b) war die WIT signifikant kürzer nach RPN im Vergleich zur OPN (gewichtete Mittelwertdifferenz 4,21, 95% KI 2,24 bis 6,17 p<0,00001) [147]. Bei komplexen Tumoren wird ein Vorteil für RPN im Vergleich zur LPN nachgewiesen (p=0,04). Im Gegensatz hierzu konnten Shen et al. in einem älteren Review von 2016 eine signifikant kürzere Ischämierate für die OPN im Vergleich zur RPN darstellen (p=0,01) [170]. Zu ähnlichen Ergebnissen kommen Xia et al. 2017 (p=0,01) [146].

4.     Onkologische Daten

Hierzu wird häufig der R Status dargestellt, der bei Cacciamani et al (2018b) signifikant niedriger nach RPN als nach OPN ist (OR 2,01 95% KI 1,52-2,66 p<0,00001) [147]. Grivas et al. konnten in 6/19 Studien weniger positive Schnittränder nach RPN nachweisen als nach OPN [148]. In keiner Arbeit wurden in der OPN Gruppe ein Vorteil gegenüber der RPN festgestellt. Kein Unterschied beim R Status wurden von Shen et. al 2016 (OPN vs. RPN; p=0,78), als auch von Tsai et al. (RPN vs. OPN: positiver Schnittrand: OR=0,926, 95% KI, 0,657-1,304, p=0,660; Tumorrezidiv: OR=0,328, 95% KI, 0,078-1,381, p=0,129) beschrieben [149][149][170]. In der Arbeit von Vartolomei et al. 2018 werden 14 Studien nach LPN und RPN verglichen. Der Fokus liegt hier auf den onkologischen Endpunkten, welche sich in den beiden Gruppen nicht unterscheiden [171].

5.     Stationärer Aufenthalt

Der stationäre Aufenthalt war, wie in den meisten Arbeiten, auch in dem Review von Cacciamani et al. 2018b signifikant kürzer nach RPN als nach OPN (p=0,001) [147]. Auch Tsai et al. beschreiben einen signifikant kürzeren Aufenthalt nach RPN im Vergleich zur OPN (p<0,001) [149].

6.     Funktionelle Daten

In 12 von 16 Arbeiten, die von Grivas et al. 2019 zusammengefasst wurden, konnten kein Unterschied (RPN vs. OPN) in der postoperativen eGFR (> 6 Monate postoperativ) nachgewiesen werden, auch wenn direkt postoperativ ein Vorteil für die RPN in einigen Arbeiten beschrieben wurde [148]. Shen et al. zeigten ebenfalls vergleichbare eGFR-Raten nach OPN und RPN (p=0,54), wobei Tsai et al. wiederum einen Vorteil für die RPN im Vergleich zur OPN sehen (p=0,016) [149], [170]. Als Begründung wird eine präzisere Tumorresektion mit geringerer Resektion von Nierenparenchym angenommen ) [149],[170]. Dies konnte von Xia et al. bei vergleichbaren eGFR-Raten nicht festgestellt werden (p=0,10) [146].

Eine Besonderheit stellt das systematische Review von Perez-Ardavin et al. 2019 dar [172]. Die Autoren beziehen sich hier nur auf sogenannte endophytische Tumoren. Diese sind in der Regel kleiner, weisen aber eine höhere Komplexität auf. Von 685 Studien konnten letztendlich 8 vergleichend untersucht werden. Als Hauptaussage kann festgehalten werden, dass sowohl mit der OPN, LPN und der RPN gute Ergebnisse erzielt werden können, wenn ein erfahrener Operateur den Eingriff durchführt.

Hintergrund
Die organerhaltende Operation hat sich als Therapieoption beim Nierenzellkarzinom etabliert. Zur Vermeidung von relevanten Blutungen werden hierbei häufig die renalen Gefäße passager abgeklemmt. Dadurch kann die Sicht bei der Resektion des Tumors verbessert werden. Eine komplette Ischämie hat jedoch einen Abbruch der Sauerstoffzufuhr des renalen Gewebes zur Folge. Hierbei kann es zum Einsetzen einer anaeroben Glykolyse mit Gewebsazidose kommen. Die Folge können Gewebs­ödeme, Ruptur der Zytoplasmamembran und Schädigung der Mitochondrien sein. Hiervon sind vor allem die Tubuluszellen betroffen.

Nach Freigabe der Perfusion kann es zu dem sogenannten Reperfusionsschaden (ungebremster Kalziumeinstrom in die Zelle, Bildung von Sauerstoffradikalen, fehlende Radikalfänger, Freisetzung von „tumor necrosis factor“ [TNF] u. a.) kommen.

Generell werden bei der Nierenteilresektion drei Vorgehensweisen unterschieden:

• Warme Ischämie
• Kalte Ischämie
• Keine Ischämie

Mit der sich ausweitenden Indikationsstellung zur Teilnephrektomie zum Erhalt der Nierenfunktion (siehe Kapitel Offene oder laparoskopische/robotergestützte Operation bei Teil-/Totalnephrektomie) stellt sich die Frage, ob durch Anwendung von temporärer Ischämie im Rahmen dieses Vorgehens eine Schädigung der Niere verursacht wird und wenn ja, wie diese Schädigung möglichst minimiert werden kann.

So banal und intuitiv beantwortbar diese Frage auf den ersten Blick erscheinen mag, ist die Evidenz zur Klärung in der Literatur niedrig und zudem widersprüchlich. Die in aktuellen Studien regelmäßig zitierten Arbeiten zu den pathophysiologischen Grundlagen stammen überwiegend aus den 70er und 80er Jahren. Zudem entstanden sie nicht auf der Basis von tumorchirurgischen Interventionen, sondern offener Stein-Operationen, wie z. B. die häufig zitierte Arbeit von Novick [179]. Bei Kollektiven mit Nierentumoren ist jedoch häufig zu beobachten, dass bereits präoperativ eine deutliche Verminderung der Nierenfunktion vorhanden ist [180][175].

Die in der hier durchgeführten Primärrecherche identifizierten Publikationen sind fast ausnahmslos retrospektiver Natur. Ferner wird in den meisten Arbeiten die errech­nete glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) oder auch nur der alleinige Serum-Kreatinin­wert als Messgröße zur Beschreibung des Nierenfunktionsverlustes angewendet. Beeinflusst durch diverse Kofaktoren sind jedoch beide Parameter zur Detektion insbesondere niedriggradiger Schädigungen bekanntermaßen unpräzise. Dies gilt wegen der Kompensationseffekte im verstärkten Maße für Studien bei Patienten mit vorhandener kontralateraler Niere. Die wesentlich präzisiere Beurteilung per seiten­getrennter Nierenfunktionsszintigraphie fand nur in wenigen Arbeiten Anwendung, z. B. [186][181]. Wang et al. konnten durch diese Untersuchungsmethode zeigen, dass die Ischämiezeit signifikant mit der Verminderung der Nierenfunktion der operierten Niere korreliert [182]. Die glomeruläre Filtrationsrate verminderte sich ipsilateral im untersuchten Kollektiv um 32 %, gleichzeitig erhöhte sich kompensatorisch aber die Funktion der kontralateralen Niere um 12 %. Somit war die Gesamt-Nierenfunktion nach im Schnitt einem Jahr nur um 13 % vermindert. Die warme Ischämiezeit (WIT) war nicht mehr signifikant mit dem Gesamt-Funktionsverlust korrelierend, obwohl sie für die reine Betrachtung der operierten Seite den stärksten unabhängigen Risiko­faktor in der multivariaten Analyse darstellte.
Eine Vielzahl der im Rahmen der Recherche identifizierten Publikationen behandeln als Fragestellung den Vergleich verschiedener Operationsmethoden und Zugangs­wege, wie z. B. Vergleiche offener mit roboterassistierten (RAPN) oder laparoskopi­schen (LPN) Teilnephrektomien (z. B. [183][174][178]). Die Betrachtung der Nierenfunktion in Zusammenhang mit der Ischämiezeit (WIT) stellt in diesen Arbeiten i. d. R. nicht das primäre Untersuchungsziel da. Infolgedessen ist auch die Erfassung der Variablen zum Teil unpräzise (z. B. kein definierter Zeitpunkt für die postoperative Messung der Nierenfunktion), was für die Auswertungen ein hohes Risiko für „confounding biases“ bedingt.

Auf der anderen Seite ist durch geringe Stichprobengrößen im niedrig zweistelligen Bereich die Validität der Aussagen einiger Studien zu hinterfragen. Studien wie beispielsweise die von Bhayani et al. oder Kane et al. beschreiben, dass auch bei WIT von mehr als 30 min. (max. 55 min.) keine signifikant höhere Verminderung der eGFR im Vergleich zur fehlenden Ischämie zu erwarten ist [173][185]. Kritisch hier ist die Tatsache, dass die Gruppen mit langer Ischämiezeit nur 28 bzw. 15 Patienten umfassten und ggf. das Signifikanzniveau allein hierdurch nicht erreicht wurde. Diese methodische Schwäche gilt allerdings auch für einige Arbeiten, die einen Zusammen­hang zwischen WIT und Nierenfunktionsverlust nachweisen konnten (z. B. [176][184]).

Keine Ischämie vs. Ischämie
Borofsky et al. zeigten in einer matched-pair-Analyse von je 27 roboterassistierten PN-(RAPN)Patienten mit oder ohne Ischämie, dass bis 30 Tage nach der Operation die Patienten mit WIT eine signifikant schlechtere eGFR aufwiesen (-14,9 % vs. -1,8 %) [196]. George et al. konnten Ähnliches für einen längeren Nachbeobachtungszeitraum (6 Monate) ermitteln. Die untersuchten 150 LPN-Patienten ohne Ischämie hatten einen signifikant geringeren eGFR-Verlust als die 189 Patienten mit WIT im Rahmen der LPN (-6 % vs. -11 %). Dies galt insbesondere für Patienten mit einer WIT > 30 Minuten [197].

Zu ähnlichen Ergebnissen kamen auch die Studien von Kopp et al. und Thompson et al., die beide eine signifikant höhere Rate an Niereninsuffizienzen unterschiedlicher Graduierung in den Gruppen mit WIT (n=164 bzw. 362) im Vergleich zu Patienten ohne Ischämie (n=64 bzw. 96) nachwiesen [175][198].

Rais-Bahrami et al. ermittelten, dass das Serum-Kreatinin in der Gruppe der in Ischämie operierten Patienten (n=264) 6 Monate postoperativ signifikant höher war als in der Kontrollgruppe, die ohne Ausklemmen operiert worden war (n=126) [199].

Keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich des Kreatininwertes in Zusammenhang mit der Anwendung oder dem Verzicht auf Ischämie beobachteten Kane et al. bei 15 bzw. 12 Patienten [185].

Bei Krane et al. waren bessere eGFR-Werte bei den Patienten beobachtet worden, die eine RAPN ohne Ischämie erhalten hatten. Bei auch hier kleiner Gruppengröße waren die Unterschiede jedoch nicht signifikant [176].

Bei ebenfalls kleinen Kohorten (n=35 vs. 9) beschreiben Vricella et al. in einer prospektiven Studie, dass die Anwendung oder der Verzicht auf warme Ischämie (Median 26 min.) im Rahmen einer LPN zum Zeitpunkt der Entlassung und nach 3 Monaten keinen signifikanten Unterschied in den Kreatininwerten ergeben hatte [200].

Zwei der recherchierten Studien befassen sich mit einem retrospektiven Vergleich von Patienten, die entweder eine Radiofrequenzablation (RFA, ohne Ischämie) oder eine PN in warmer Ischämie erhalten hatten. Bei O‘Malley et al. war bei einer matched-pair-Analyse kein Unterschied hinsichtlich des postoperativen Kreatininwertes ermittelt worden. Die Gruppengröße betrug hier jedoch nur jeweils 15 Patienten [201]. Raman et al. konnten zu allen Nachbeobachtungszeitpunkten (3 Monate, 12 Monate und letztes Follow-up) einen signifikanten Unterschied in der eGFR zu Ungunsten der 42 in kalter Ischämie (Median 27 min.) offen partiell nephrektomierten Patienten fest­stellen. Das RFA-Kollektiv umfasste hier 47 Patienten, in beiden Gruppen waren ausschließlich Patienten mit Einzelnieren-Situation eingeschlossen [180].

Insgesamt sind wir der Auffassung, dass in der Gesamtschau der recherchierten Literatur die Daten ausreichend belegen, dass die Anwendung von Ischämie im Rahmen einer Teilnephrektomie zu einem Nierenfunktionsverlust führen kann und folglich, sofern möglich, möglichst kurzgehalten werden sollte. Die Angabe eines exakten Zeitlimits ist aufgrund der vorhandenen Literatur nicht möglich.

Kalte vs. warme Ischämie
In einer Multicenterstudie wurden insgesamt 660 Patienten mit Einzelnierensituation verglichen, von denen 300 einer offenen PN in kalter, der Rest in warmer Ischämie unterzogen worden waren. Trotz signifikant längerer medianer Ischämiezeit (45 vs. 22 min.) in der Gruppe mit kalter Ischämie war kein signifikanter Unterschied in der eGFR-Minderung zu beobachten [202]. In einer multivariaten Analyse der Risiko­faktoren für die Kurz- und Langzeitergebnisse hinsichtlich der Nierenfunktion konnte bei Ischämiezeiten > 30 min. für die Kombination mit kalter Ischämie ein protektiver Effekt ermittelt werden. Zu ähnlichen Ergebnissen kommt die retrospektive Analyse von Marszalek et al., die 100 LPN in warmer Ischämie mit 100 offenen PN in vorwiegend kalter Ischämie per matched-pair-Analyse verglichen [203]. Trotz der längeren medianen Ischämiedauer in der offenen Gruppe (31 vs. 23 min.) war die postoperative eGFR in dieser Gruppe signifikant besser. Nach im Mittel 3,6 Jahren war zwischen den Gruppen kein Unterschied mehr festzustellen.

In einer retrospektiven, multivariaten Analyse ermittelten Shikanov et al. die Kühlung der Niere während der Ischämie als protektiven Faktor für den postoperativen Funktionserhalt [204]. Auch hier verliert sich im weiteren Follow-up (13 Monate) dieser Effekt aber und nur noch Tumorgröße und Diabetes mellitus als Komorbidität blieben unabhängige Risikofaktoren. Es ist zu vermuten, dass dies durch kompensatorische Effekte der kontralateralen Niere, wie u. a. von Wang et al. untersucht, verursacht wurde (s.o.) [182].

Thompson et al. verglichen in einer dreiarmigen Studie ausschließlich Patienten mit Einzelniere, die entweder ohne (n=85), in kalter (n=174) oder in warmer Ischämie (n=278) operiert worden waren. Die retrospektiven Analysen zeigten, dass eine WIT > 20 min. oder eine kalte Ischämie > 35 min. mit einem signifikant höheren Risiko für ein akutes Nierenversagen assoziiert sind [205]. Während in der Gruppe mit warmer Ischämie auch im weiteren Verlauf adverse Endpunkte zwischen den Gruppen WIT > 20 min. vs. < 20 min. signifikant divergierten (z. B. chronische Niereninsuffi­zienz 41 % vs. 20 %), war dies bei der kalten Ischämie für den untersuchten cut-off von 35 min. so nicht zu beschreiben.

Shen et al. zeigten in ihrer Arbeit, dass auch bei der kalten Ischämie zeitliche Limits bestehen und die Ausklemmdauer mit dem ipsilateralen Nierenfunktionsverlust nach 3 Monaten in der seitengetrennten Funktionsszintigraphie korreliert [206].

Somit konnten alle aus der Literaturrecherche hervorgegangenen Studien, die die kalte mit der warmen Ischämie verglichen hatten, einheitlich einen protektiven Effekt der kalten Ischämie bei längerer Ischämiedauer nachweisen. Wann jedoch die längere Ischämie beginnt, kann aufgrund der vorhandenen Literatur nicht beantwortet werden.

Dauer der Ischämie
Lane et al. konnten in einer Untersuchung an insgesamt 199 Patienten mit Einzel­niere zeigen, dass die WIT neben dem Alter und der präoperativen Nierenfunktion ein unabhängiger Prädiktor für die eGFR-Minderung darstellt [177]. Zu einem ähnlichen Ergebnis kommen Long et al. (n=381), bei denen statt des Alters die vorhandenen Komorbiditäten als weiterer Risikofaktor ermittelt wurden [207]. In der multivariaten Analyse von Lifshitz et al. waren eine WIT > 30 min. sowie der BMI, Geschlecht und Alter und das zusätzliche Abklemmen der Vene jeweils unabhängige Risikofaktoren für eine eGFR-Minderung am 1. postoperativen Tag ihrer 184 LPN-Patienten [208].

Hillyer et al. verglichen retrospektiv das Outcome von 18 RAPN-Patienten mit dem von 32 LPN-Patienten. Bei signifikant längerer WIT in der LPN-Gruppe (37 vs. 19 min.) war auch die eGFR einen Monat postoperativ in der LPN-Gruppe signifikant ver­schlechtert (-37,4 % vs. -14,6 %) [184]. In einer weiteren Studie derselben Arbeits­gruppe konnte für 26 Patienten mit Einzelniere, die einer RAPN mit einer medianen WIT von 17 min. unterzogen worden waren, kein signifikanter Abfall der postoperati­ven eGFR ermittelt werden (-15,8 %; p=0,13) [184]. Die Dauer der warmen Ischämie wird in der Literatur unterschiedlich bewertet und kann nicht einheitlich festgelegt werden.

Protektive Substanzen
Als renoprotektive Maßnahmen werden folgende Substanzen diskutiert:

• Mannit (20 %, 1 ml/kg KG ca. 30 Minuten vor Ischämie; Anstieg des renalen Blutflusses, Absinken des renalen vaskulären Widerstandes; Reduktion der postischämischen Tubuluszellschwellung u. a.)
• Furosemid (10-20 mg als Bolus ca. 10 Minuten vor Ischämie)
• Heparin (1000-2000 IE vor Abklemmen der Gefäße)
• Enalaprilat (1,35 mg/60-100 kg KG ca. 30 Minuten vor Ischämie; verbesserte Reperfusion u. a.) [192][210][211].

Diese Ergebnisse basieren vor allem auf experimentellen Untersuchungen und retrospektiven Datenerhebungen. Hierzu liegen keine RCTs vor.

Hintergrund
Zu der Frage der Wertigkeit bzw. therapeutischer Konsequenzen von mikroskopisch positiven Schnitträndern im endgültigen histopathologischen Präparat im Rahmen der organerhaltenden Nierentumorchirurgie gibt es keine randomisierten Studien oder systematischen Meta-Analysen. Bis heute wurden eine Reihe von meist kleinen retro­spektiv evaluierten Fallserien sowie nur eine nicht systematisch durchgeführte Übersichtsarbeit publiziert [217]. Die Nachbeobachtungszeiten betragen meist weniger als 5 Jahre.

In den letzten Jahren hat die organerhaltende Nierentumorchirurgie im Sinne einer partiellen Nephrektomie oder Nierentumorenukleation die radikale Tumornephrekto­mie als Standardtherapie des lokal begrenzten Nierenzellkarzinoms abgelöst [218][231][232][233][234][235][236]. Dieser Therapiewandel basierte vornehmlich auf der Erkenntnis, dass durch die organerhaltende Chirurgie die Nierenfunktion besser erhalten und insbesondere das Risiko kardiovaskulärer Folgeerkrankungen gesenkt werden kann [138][237][238][239][240][241][242]. Die onkologischen Ergebnisse scheinen gleichwertig, die perioperative Morbidität bei Durch­führung eines nierenerhaltenden Eingriffs nur minimal erhöht [243][233][244][245][246][247][248][249][250]. Das Ziel jeder partiellen Nephrektomie muss, gleichsam wie bei der radikalen Tumornephrektomie, die komplette Resektion des Tumors sein. Es scheint inzwischen erwiesen, dass die Weite der Absetzung im Gesunden bzw. die Breite des Sicherheits­abstandes zum Tumor ohne Relevanz ist [231][251][252]. Die Zunahme der Durch­führung partieller Nephrektomien bzw. von Tumorenukleationen hat aber auch gezeigt, dass in seltenen Fällen trotz makroskopisch intraoperativ tumorfreien Resektionsbettes in der endgültigen histopathologischen Beurteilung Tumorzellen im Schnittrand nachgewiesen werden können, sprich eine R1-Situation bzw. ein positiver Absetzungsrand vorliegt. 

Die Inzidenz eines positiven Absetzungsrandes (PAR) im endgültigen Präparat wird für die offene Chirurgie in verschiedenen Studien mit 0-7 %, für laparoskopische und roboterassistierte Eingriffe mit 1-4 % und 4-6 % angegeben [253][254][203][208][215][216][219][249][255][256][257][258][259][260][261][262][263][264][265][266][267][268]. Bei entsprechender Erfahrung scheinen sich also die PAR-Raten zwischen den gewählten chirurgischen Verfahren nicht signifikant zu unterscheiden [253][254][203][259][267][269].

Daten aus kleineren Studien deuten darauf hin, dass die Tumorenukleation entlang der Pseudokapsel der klassischen Nierenteilresektion bezüglich des Auftretens von PAR überlegen sein könnte. Verze et al. verglichen retrospektiv die pathologischen Ergebnisse von n=309 partiell nephrektomierten mit n=226 tumorenukleierten Patienten, die unter einem cT1-Nierenzellkarzinom litten [270]. Die PAR-Raten lagen bei 6,7 % bzw. 1,3 % (p=0,01). Auch die multivariate Analyse zeigte ein knapp 5-fach erhöhtes Risiko für das Auftreten von R1-Befunden bei Durchführung einer klassischen partiellen Nephrektomie (p=0,04). Minervini et al. stellten die patho­logischen sowie onkologischen Ergebnisse von n=982 partiell nephrektomierten denen von n=537 tumorenukleierten Nierenzellkarzinompatienten aus 16 Kliniken gegenüber [271]. Bei einem medianen Follow-up von etwa 4,5 Jahren unterschieden sich die 5-Jahresraten bezüglich des progressionsfreien Überlebens (88,9 vs. 91,4 %) und des tumorspezifischen Gesamtüberlebens (93,9 vs. 94,3 %) nicht signifikant voneinander, obwohl auch hier die Rate an R1-Befunden höher lag für klassisch partiell nephrektomierte Patienten (3,4 vs. 0,2 %).

Patienten mit imperativer Indikation zum nierenerhaltenden operativen Vorgehen (z. B. bei vorbestehender Niereninsuffizienz, funktioneller oder anatomischer Einzelniere) leiden im Vergleich zum Gesamtkollektiv häufiger unter größeren und ungünstiger lokalisierten Tumoren. Dies erklärt, warum in nahezu allen Studien die imperative Indikation als Risikofaktor für das Auftreten von PAR identifiziert werden konnte, zumindest unter univariater Betrachtung. Hier werden R1-Raten von 9-28 % beschrieben [218][272][273][274]. Bensalah et al. identifizierten (neben der Tumorlokalisa­tion) zusätzlich in einer multivariaten Analyse die imperative Indikation als unabhän­gigen Risikofaktor für das Vorliegen eines R1-Befundes im endgültigen histopatholo­gischen Präparat (HR 14,3 [95 % CI 1,6-21,2], p=0,02) [214]. 

Das Auftreten von PAR, so eine Studie von Kwon et al. an 770 offen operierten Patienten, scheint unabhängig vom histopathologischen Subtyp und möglicherweise der Differenzierung des Nierenzellkarzinoms zu sein [216]. R1-Situationen traten bei 33/423 (8 %) aller Patienten mit Tumoren hohen malignen Potentials und 24/347 (7 %) Patienten mit gut differenzierten Tumoren auf. Im Gegensatz dazu publizierten Bensalah et al., dass PAR häufiger bei schlechter differenzierten Karzinomen aufträten [214].

Ob der Tumordurchmesser eine Rolle für das Auftreten von R1-Befunden spielt, ist noch umstritten. Während verschiedene Arbeitsgruppen keine Korrelation darstellen konnten, fanden andere höhere Raten an PAR bei eher kleineren Nierenzellkarzinomen [220][223][255][262]. Yossepowitch et al. zum Beispiel zeigten in uni- wie multivariaten Analysen, dass kleine Tumoren zwar auf der einen Seite häufiger mit dem Auftreten von PAR, aber gleichzeitig seltener mit lokalen Rezidiven assoziiert waren [220]. Darüber, warum R1-Raten z. T. häufiger bei kleineren Nierentumoren gefunden wurden, kann nur spekuliert werden. Mögliche Erklärungsversuche bein­halten das häufigere Fehlen einer Pseudokapsel sowie technische Unachtsamkeiten des Chirurgen bei der Resektion oder des Pathologen bei der Präparation [217]. Andererseits, so Peycelon et al., scheint die Rate an R1-Befunden bei sehr großen Tumoren (> 7 cm) auch wieder anzusteigen [218]. Ebenso publizierten Ani et al. eine höhere Inzidenzrate an R1-Befunden bei Patienten mit größeren Tumoren bzw. höherem Tumorstadium [275]. 

Ob die Lage des Tumors in der Niere die Rate an PAR beeinflusst, kann noch nicht endgültig geklärt werden, da keine der vorliegenden Studien reproduzierbare Nephrometrieverfahren inkludierte. Verfügbare Daten deuten jedoch darauf hin, dass PAR häufiger nach Resektion zentral liegender Tumoren beobachtet werden [214][265]. In der Arbeit von Bensalah et al., in welcher 111 Patienten mit PAR evaluiert wurden, traten diese bei zentral liegenden Tumoren in 26 %, bei peripheren Tumoren nur in 9,1 % aller Fälle auf (p < 0,001) [214].

Ob PAR nach partieller Nephrektomie das Risiko für ein Auftreten von Lokalrezidiven erhöhen, ist noch nicht endgültig geklärt, auch wenn die Mehrzahl der Studien darauf hindeutet [215][218][216][214][221]. Bernhard et al. fanden in einer Gruppe von 809 partiell nephrektomierten Patienten bei einem medianen Follow-up von 27 Monaten 26 Lokal­rezidive (3,2 %) [215]. In der univariaten Analyse korrelierten eine hohe Tumorkategorie (pT3a), eine Tumorgröße > 4 cm, die imperative Indikation, das Vorliegen bilateraler Tumoren, eine schlechte Differenzierung (Fuhrman-Grad > 2) sowie ein R1-Befund mit dem Auftreten eines Lokalrezidivs. Das Vorliegen eines bilateralen Tumorleidens (HR 6,3), ein Tumordurchmesser > 4 cm (HR 4,6) sowie vor allem ein R1-Befund (HR 11,5) erwiesen sich auch in der multivariaten Analyse als unabhängige Prädikto­ren für das Auftreten eines ipsilateralen Rezidivs. Khalifeh et al. beschrieben nach Auswertung von 943 roboterassistiert operierten Patienten mit einer PAR-Rate von 2,2 % ein sogar 18,4-fach erhöhtes Risiko für das Auftreten von Tumorrezidiven [221]. Kwon et al. zeigten, dass Lokalrezidive in ihrem Patientenkollektiv (n=770, PAR-Rate 7 %) nur bei Tumoren mit höherem Malignitätsgrad auftraten [216]. 

Bensalah et al. evaluierten 111 Patienten mit PAR aus verschiedenen Zentren und konnten eine Korrelation zwischen dem Vorliegen eines R1-Befundes und dem Auftreten von Tumorrezidiven herstellen [214]. Auch die Zeit bis zum Eintreten eines Progresses war kürzer in der Gruppe mit PAR (21,4 vs. 24,7 Monate). In einer anschließend durchgeführten matched-pair-Analyse (n=101 Patienten mit und n=102 Patienten ohne PAR) zeigte sich jedoch kein signifikanter Unterschied mehr im rezidivfreien Überleben (p=0,11) oder tumorspezifischen Gesamtüberleben (p=0,4). In der multivariaten Analyse erwiesen sich die imperative Indikation zur Nieren­teilresektion (HR 14,3 [95 % CI 1,6-21,2]) und die zentrale Tumorlokalisation (HR 1,2 [95 % CI 1,06-1,8]) als unabhängige Risikofaktoren für das Auftreten eines Tumorrezidivs, nicht aber das Vorliegen eines R1-Befundes [214].

Eine weitere große Studie wurde von Yossepowitch et al. publiziert [220]. 77/1344 Patienten (5,7 %) zeigten einen R1-Befund, die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 3,4 Jahre. Auch in dieser Studie unterschied sich das Risiko für ein Lokalrezidiv nicht zwischen Patienten mit und ohne PAR: Die 5-Jahre-Lokalrezidiv-Freiheit betrug 98 % bzw. 97 % (p=0,97). In der multivariaten Analyse zeigte sich im Gegensatz zur Tumorgröße das Vorliegen eines PAR nicht als Risikofaktor für das Auftreten eines Lokalrezidivs (HR 1,0 [95 % CI 0,23-4,3]) oder einer metachronen Metastasierung (HR 1,6 [95 % CI 0,6-4,1]).

Ebenso identifizierten Marszalek et al. bei einem medianen Follow-up von 70,7 Monaten im Gegensatz zur Tumorgröße und Differenzierung den Faktor PAR nicht als Prädiktor für das Auftreten eines Nierenzellkarzinomrezidivs bzw. für das Gesamtüberleben [203].

Kürzlich publizierten Ani et al. eine große Studie, in welche 664 kanadische Patienten retrospektiv eingeschlossen wurden, von denen 71 (10,7 %) einen R1-Status aufwiesen (Follow-up 7,9 Jahre) [275]. Hier lag die tumorspezifische 5-Jahres-Überlebensrate bei 90,9 % bzw. 91,9 % für Patienten mit bzw. ohne PAR (p=0,58). Auch in der multivariaten Analyse erwies sich der R1-Status nicht als unabhängiger Prädiktor für das krebsspezifische Überleben (HR 1,1 [95 % CI 0,66-1,94]).

Das tumorspezifische Überleben scheint also durch das Vorliegen eines R1-Befundes bei intraoperativ makroskopisch freiem Tumorbett nicht signifikant beeinflusst zu werden [203][217][218][214][219][220][275]. Und auch weil bei Durchführung einer prophylak­tischen sekundären Nephrektomie im Fall eines PAR im endgültigen Präparat nur in 0-39 % noch Tumor in der Restniere gefunden wurde, wird im Fall eines mikroskopi­schen R1-Befundes in der endgültigen histopathologischen Untersuchung die syste­matische Überwachung und nicht mehr die Nachoperation empfohlen [217][214][219][224][223][222].