10. Mukosale Melanome – Malignes Melanom

M. Ziemer

Hintergrund 10.1.

In größeren Fallserien sind klinisch-histopathologisch mukosale Melanome der Kopf-Hals-Region (sinonasal und oral), gastrointestinale sowie vulvovaginale Melanome untersucht.

Die histopathologische Diagnostik von mukosalen Melanomen kann schwierig sein. Abzugrenzen ist das sogenannte ‚Melanom der Weichteile‘ (Klarzellsarkom). Etwa 40 % der mukosalen Melanome sind amelanotisch, verglichen mit weniger als 10% amelanotischer kutaner Melanome [737]. Eine Pigmentierung der mukosalen Melanome scheint jedoch anderen Untersuchungen zufolge häufiger nachweisbar zu sein, variiert dabei allerdings in den verschiedenen Lokalisationen. So waren in einer größeren Fallserie mukosale Melanome des weiblichen Genitaltrakts in den meisten Fällen (92%), im Kopf-Hals-Bereich in 77% und im Gastrointestinaltrakt in 55% der Fälle pigmentiert [738].

Die häufig amelanotischen Tumoren mit epitheloider, plasmazytoider und spindeliger Zellmorphologie zeigen histopathologische Ähnlichkeiten mit Lymphomen, Plasmozytomen, undifferenzierten Karzinomen sowie verschiedenen Sarkomen [739], so dass regelmäßig immunhistochemische Zusatzuntersuchungen zur sicheren Diagnostik erforderlich sind.

Eine Beteiligung der Schleimhaut im Sinne eines Melanoma in situ kann fehlen. So waren nur 43% der vulvovaginalen Melanome mit Melanoma in situ assoziiert und im Kopf-Hals-Bereich wiesen lediglich 15% der mukosalen Melanome ein Melanoma in situ in der angrenzenden Schleimhaut auf [738].

Die Tumoren zeigen häufig eine hohe mitotische Aktivität und ein aggressives Wachstumsmuster mit Invasion der Submukosa unter Destruktion der angrenzenden Gewebe [740], .

Spindelzellige oder gemischtzellige histologische Subtypen in Kopf-Hals-Lokalisation und der Mundschleimhaut waren in Fallserien verglichen mit epitheloiden Tumoren mit einer besseren Prognose assoziiert, im Trend war das auch für vulvovaginale Melanome nachweisbar jedoch nicht für die übrigen mukosale Melanome des Gastrointestinaltrakts [738].

Da es an den Schleimhäuten keine Unterteilung in eine papilläre Dermis, retikuläre Dermis und Subkutis gibt, entfällt die Einteilung in Clark-Level. Auch die Bestimmung der vertikalen Tumordicke ist bedingt durch die anatomisch unterschiedlichen Gegebenheiten dem Breslow-Index bei kutanen Melanomen nicht gänzlich gleichzustellen. An der Schleimhaut scheint eine Messung ausgehend von der äußersten Schicht der Mukosa bis zur tiefsten Tumorzelle praktikabel, jedoch unter Kenntnisnahme, dass bei mukosalen Melanomen eine Schleimhautbeteiligung fehlen kann [738].

Bei mukosalen Melanomen in Kopf-Hals-Lokalisation waren in Fallserien Tumorgröße und histologischer Subtyp unabhängige Risikofaktoren. Tumoren ≥3 cm und spindelzellige oder gemischtzellige Tumoren wiesen eine schlechtere Prognose auf [738], [741], [742].

Signifikant assoziiert mit dem Outcome oraler mukosaler Melanome waren Zelltyp, Ulzeration, Eindringtiefe, Mitoserate, Pigmentierung, vaskuläre Invasion und Nekrose. Der Zelltyp erwies sich dabei als unabhängiger prognostischer Faktor; Zelltyp, Mitoserate und ‚tumorinfiltrierende Lymphozyten‘ (TIL) als unabhängige Prädiktoren für das Auftreten von Fernmetastasen [741]. Histologische Parameter wie Tumorgröße, histologischer Subtyp und Tumordicke waren hingegen bei mukosalen Melanomen des übrigen Gastrointestinaltrakts nicht prognoserelevant [738].

Vulvamelanome werden in Anlehnung an die pTNM-Klassifikation für kutane Melanome histopathologisch beurteilt [7]. Die Tumordicke nach Breslow - mehr als die Gesamttumorgröße - scheint für das vulvovaginale Melanom der beste prognostische Faktor zu sein [743]‚ [744]‚ [745]. Untersuchungen an 85 primären vulvovaginalen Melanomen zeigten, dass eine höhere Tumordicke mit einem schlechteren Überleben assoziiert war, wohingegen andere histopathologische Charakteristika wie Ulzeration, ein erhöhter mitotischer Index und das Vorhandensein einer sogenannten‚ atypischen melanozytären Hyperplasie‘ in Randbereichen nicht mit Überlebensunterschieden assoziiert waren [746]. Die prognostische Grenze einer Tumordicke von 1 mm ist bei den mukosalen Melanomen offensichtlich nur für die weibliche Genitalschleimhaut relevant. Zusätzlich zu den histopathologischen Risikofaktoren war bei vulvovaginalen Melanomen der Nachweis einer KIT-Mutation ein starker Prädiktor für einen frühes Rezidiv [747].

Hingegen hat sich für das vaginale Melanom kein prognostisch relevantes Stagingsystem etabliert, wenngleich die Tumorgröße (<3 cm versus ≥3 cm) in einigen kleineren Serien ein Vorhersagewert für das Überleben hatte [748], [749].

Für mukosale Melanome sind klare histopathologische Beurteilungsstandards nicht etabliert. Es sollten bei allen mukosalen Melanomen die in der Empfehlung erwähnten Parameter im Befundbericht erwähnt werden.

Die ‘Gynecologic Cancer InterGroup’ fordert in ihrem Konsensusartikel zu vulvovaginalen Melanomen in Anlehnung an kutane Melanome folgende Parameter im histopathologischen Befundbericht zu erwähnen: (1) histologischer Subtyp (2) Tumordicke nach Breslow (mm), (3) Nachweis einer Ulzeration, (4) Anzahl der Mitosen (mm2), (5) Nachweis von Mikrosatellitenherden und (6) Beurteilung der seitlichen und tiefen Schnittränder [750].

Hintergrund 10.2.

Eine sichere Einschätzung als primäres mukosales Melanom ist nur dann möglich, wenn eine Schleimhautbeteiligung vorliegt. Da diese häufig fehlt, ist die Abgrenzung zu Melanommetastasen schwierig bis unmöglich. Weitere histopathologische Charakteristika zur besseren Einschätzung sind nicht evaluiert.

Hintergrund 10.3.

A. Roesch
Es gibt derzeit kein einheitliches Klassifikations- und Staging-System über die verschiedenen Subtypen des mukosalen Melanoms hinweg [751]. Die Gründe hierfür liegen zum einen in den unterschiedlichen anatomischen Gegebenheiten der Ursprungsorgane (Nasennebenhöhlen, Mundhöhle, Anus, Rektum, genitale Schleimhäute oder Urethra) und deren Auswirkungen auf die Tumorprogression sowie den zu geringen Inzidenzen für Untersuchungen an großen Fallzahlen.

Innerhalb der einzelnen Subtypen scheint sich für das mukosale Melanom des oberen Aero-Digestivtrakts die AJCC-Klassifikation aus dem Jahr 2009 (7th edition)  international durchzusetzen und findet auch zunehmend Verwendung als Stagingsystem in Therapiestudien [752], [753], [754]. Im Vergleich zu historischen Klassifikationssystemen, wie dem von Ballantyne, welche ausschließlich nach Lokalbefall (Stadium I), regionalem Lymphknotenbefall (Stadium II) und Fernmetastasierung (Stadium III) unterteilten, nimmt die AJCC (2009) TNM-Klassifikation eine differenziertere Unterscheidung unterschiedlicher, insbesondere loko-regionärer Progressionsstufen vor [755]. Da die meisten mukosalen Melanome des Kopf-Hals-Bereiches im loko-regionären Stadium diagnostiziert werden, diese sich aber stark in ihrer Prognose unterscheiden, je nachdem welche anatomischen Strukturen befallen sind, erscheint dies sinnvoll. Im Vergleich zur AJCC-Klassifikation des kutanen Melanoms wird der insgesamt schlechteren Prognose des mukosalen Melanoms des Kopf-Hals-Bereichs dadurch Rechnung getragen, dass auch rein mukosal wachsende Tumoren bereits dem Stadium T3 zugeordnet werden [756].

Konkurrierend hierzu bevorzugen manche Gruppen die AJCC (2002) Klassifikation für sinonasale Karzinome [757], [758], wobei aufgrund der kleinen vergleichend untersuchten Fallzahlen keine abschließende Wertung vorgenommen werden kann, welches Klassifikationssystem besser die Prognose mukosaler Melanome in diesem anatomischen Bereich abbildet [759].

Vulvamelanome verhalten sich ähnlich wie kutane Melanome und sollten anhand der aktuellen AJCC TNM Klassifikation für kutane Melanome klassifiziert werden [760]. Für alle anderen Körperlokalisationen mukosaler Melanome gibt es keine spezifischen oder mehrheitlich akzeptierten Klassifikations- oder Staging-Systeme. In der Literatur finden sich entweder nur grobe Unterteilungen in Lokalbefall, regionäre und Fernmetastasierung oder es werden Klassifikationen anderer Tumorentitäten derselben anatomischen Region, z.B. Analkarzinom, Rektumkarzinom, Urethrakarzinom, etc. übernommen [751], [761].

Hintergrund 10.4

Im Vergleich zum kutanen malignen Melanom befindet sich die Untersuchung der Mutationslandschaft mukosaler Melanome noch in der Anfangsphase. Zum derzeitigen Stand der Forschung sind in mukosalen Melanomen Mutationen in KIT, BRAF und NRAS hinsichtlich einer (zielgerichteten) Therapierelevanz beschrieben, dies jedoch über alle anatomischen Lokalisationen hinweg [751].

Einige Fallberichte und -serien berichteten über eine gute Wirksamkeit von Imatinib bei KIT-mutierten Schleimhautmelanomen [762], [763], [764]. Hierbei handelt es sich um einen Hemmstoff mehrerer Rezeptor-Tyrosinkinasen wie des Fusionsproteins Bcr-Abl, des PDGF-Rezeptors und des Stammzellfaktor-Rezeptors c-KIT. Imatinib wurde bisher in drei Phase-II-Studien in Patienten mit Mutationen oder Amplifikationen von KIT getestet [472], , . Nilotinib ist strukturell mit Imatinib verwandt, besitzt aber eine höhere Affinität zu seinen Zielkinasen und zeigte in einigen Entitäten auch nach Resistenzbildung auf Imatinib eine erhaltene Wirksamkeit [765]. Zwei Phase-II-Studien untersuchten Nilotinib in Patienten mit KIT-mutierten Melanomen [766], [767].

Hintergrund 10.5.

C. Müller

Wie bei kutanen Melanomen steht bei den mukosalen Melanomen die vollständige chirurgische Entfernung des Tumors im Vordergrund, wobei ein Kompromiss gefunden werden muss zwischen der radikalen operativen Entfernung des Tumors, den lokalisationsspezifisch-anatomischen Gegebenheiten und der operations-assoziierten Morbidität [769], [770]. Zu Sicherheitsabständen gibt es in der Literatur keine Angaben, die Resektion soll für alle Entitäten der mukosalen Melanome sicher R0 sein. Die Radikalität der operativen Versorgung sollte mit dem Patienten im Sinne einer partizipativen Entscheidungsfindung diskutiert werden.

Im Bereich der paranasalen Sinus sowie der Nase sind endoskopische Verfahren eine Alternative, da sie mit einer geringeren Komplikationsrate und geringerer Morbidität assoziiert sind [771]. Im Bereich der Nase sowie der paranasalen Sinus stellt aber die radikale offene Operation den Goldstandard dar [758], [769]. Bei mukosalen Melanomen der Mundhöhle kann zum Erreichen adäquater Resektionsränder eine marginale oder segmentale Mandibulektomie notwendig werden , [758]. Nach Penel et al. stellen freie Resektionsränder einen wesentlichen prognostischen Parameter dar [776], wobei die radikale Resektion letztlich die einzige potentiell kurative Option ist. Insofern können sich die Resektionabstände an den für kutane Melanome üblichen Distanzen prinzipiell orientieren.

Bei mukosalen Melanomen des Larynx und Pharynx sind eine partielle Pharyngektomie oder Larnygektomie bzw. eine totale Laryngektomie erforderlich  . Bei mukosalen Melanomen des Anorectum wird zwischen „weiter lokaler Resektion“ (WLE) und abdominoperinealer Resektion/ anteriorer Resektion (APR/AR) unterschieden [770]. Zwischen beiden operativen Methoden besteht hinsichtlich des Gesamtüberlebens kein Unterschied, wenngleich durch APR/AR das Risiko von Lokalrezidiven signifikant reduziert werden kann [772]. Vor dem Hintergrund einer höheren Morbidität, einer eingeschränkten Lebensqualität nach APR/AR und eines fehlenden Benefits hinsichtlich des Gesamtüberlebens, wird zur operativen Primärtherapie des anorektalen mukosalen Melanoms die WLE empfohlen. Im Falle eines Lokalrezidivs wird die APR/AR als Salvage-Chirurgie empfohlen [770].

Die mukosalen Melanome des weiblichen Genitaltraktes (Vulva, Zervix, Vagina) werden ebenfalls durch WLE oder radikale Operation (totale Vulvektomie, anteriore Exenteration, simultane totale Kolpektomie mit Hysterektomie) primär operativ behandelt. Die Möglichkeit größere Sicherheitsabstände durch WLE zu erreichen, der Allgemeinzustand der Patientin sowie Tumorgröße, Lokalisation und Mehrherdigkeit des Primarius müssen bei der Auswahl der Operationsmethode berücksichtigt werden [773].

Die Daten zu mukosalen Melanomen des Penis, des Skrotums und der männlichen Urethra beschränken sich auf kleine monozentrische Fallserien. Organerhaltende WLE oder Penektomie werden empfohlen. Ob eine partielle oder totale Penektomie empfohlen wird, hängt von der Größe des Primarius ab [774], [775]. Belastbare Daten zu mukosalen Melanomen der weiblichen Urethra liegen nicht vor.

Hintergrund 10.6

Es existieren keine Daten zur Frage, ab welchem Stadium der mukosalen Melanome der Wächterlymphknoten exstirpiert werden soll. Eine abschließende Wertung hierzu kann auf Basis der aktuellen Datenlage nicht vorgenommen werden.

Die grundsätzliche Durchführung einer elektiven Neck Dissektion wird im Falle der sinonasalen mukosalen Melanome bei vergleichsweise geringer Rate an regionaler Metastasierung nicht angeraten [769]. Diese wird lediglich im Falle von mukosalen Melanomen der Mundhöhle empfohlen, da diese Tumore in mehr als 75% der Fälle lokoregionär lymphatisch metastasieren [777], [778]. Eine Wächterlymphknotenbiopsie (WLKB) kann auch bei Patienten mit mukosalen Melanomen im Kopf-Halsbereich durchgeführt werden, wobei diesbezüglich nur limitierte Daten vorliegen [779]. Zur WLKB bei mukosalen Melanomen der weiblichen Urethra existieren keine belastbaren Daten [773]. Bei Melanomen der männlichen Urethra ist eine Wächterlymphknotendetektion möglich und die WLKB kann durchgeführt werden [774]. Die WLKB bei anorektalen Melanomen kann den Patienten angeboten werden, wenngleich die Rate an positiven WLK mit 18% vergleichsweise niedrig ist [770]. Ebenfalls liegen für das vulvovaginale Melanom nur limitierte Daten zur WLKB vor. Eine kombinierte präoperative SPECT/ CT-Lymphszintigraphie eignet sich gut zur Detektion von Wächterlymphknoten im Abstromgebiet genitaler Melanome [780]. Als Alternative zur inguino-femoralen Lymphknotendissektion, welche eine hohe Morbidität aufweist, wird die WLKB bei vulvovaginalen Melanomen vorgeschlagen [773]. 

S. Haferkamp

Initial ist eine klinische Inspektion des gesamten Integuments, der angrenzenden einsehbaren Schleimhäute und die Palpation der Lymphknotenstationen indiziert. Zur Beurteilung der anatomischen Region des Primärtumors ist eine Zusammenarbeit mit Vertretern der entsprechenden Fachdisziplinen (z.B. Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Gynäkologie, Urologie) sinnvoll. Daten zur Wertigkeit einer initialen bildgebenden Ausbreitungsdiagnostik bei asymptomatischen Patienten liegen nicht vor. Da mukosale Melanome oft erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden, sollte neben der körperlichen Untersuchung eine Sonographie der regionären Lymphknoten erfolgen. Daten zur Detektionshäufigkeit von Metastasen durch Röntgenaufnahme des Thorax, Sonographie des Abdomens oder Schnittbildgebung bei klinisch unauffälligen Patienten mit der Primärdiagnose eines mukosalen Melanoms existieren nicht.

Die vorliegenden Daten zur Indikation einer adjuvanten, postoperativen Strahlentherapie von mukosalen Melanomen sind insgesamt unzureichend. Es existieren keine randomisierten Studien zu diesem Thema. Fallserien haben gezeigt, dass eine postoperative Strahlentherapie nach vollständiger operativer Entfernung des Primärtumors die lokoregionäre Tumorkontrolle verbessern kann. Ein positiver Einfluss auf das Gesamtüberleben konnte nicht nachgewiesen werden.

Mehrere retrospektive Fallserien haben den Krankheitsverlauf von Patienten mit und ohne Strahlentherapie nach vollständiger operativer Entfernung des Primärtumors verglichen [757], [777], [781], [782], [783], [787], [784], [785], [786]. Benlyazid et al. konnten in ihrer retrospektiven Analyse von 160 Patienten mit mukosalen Melanomen des Kopf-Hals-Bereichs eine signifikante Abnahme der kumulativen Inzidenz von lokoregionären Metastasen nach adjuvanter Strahlentherapie nachweisen [782]. Die kumulative Inzidenz eines lokoregionären Rezidivs 5 Jahre nach vollständiger operativer Entfernung des Primärtumors lag in der Gruppe der bestrahlten Patienten bei 29,9% und in der Kohorte ohne Strahlentherapie bei 55,6%. Das rezidivfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben wurden jedoch durch die adjuvante Strahlentherapie nicht positiv beeinflusst. Temam et al. berichten in ihrer retrospektiven Analyse von 69 Patienten mit mukosalen Melanomen des Kopf-Hals-Bereich über eine lokoregionale 5-Jahres-Kontrollrate von 26% für Patienten ohne und 62% für Patienten mit adjuvanter Strahlentherapie [787].

Eine große Metaanalyse von 12 retrospektiven Kohortenstudien mit insgesamt 1.593 Patienten mit mukosalen Melanomen des Kopf-Hals-Bereichs ergab signifikant weniger lokoregionäre Rezidive in der Kohorte mit postoperativer Strahlentherapie im Vergleich mit Patienten, die nicht postoperativ bestrahlt wurden (HR, 0.51; 95 % CI, 0.35-0.76; p = 0.155). Die Studie fand keinen signifikanten Unterschied zwischen den Vergleichsarmen bezüglich des Gesamtüberlebens (HR, 1.07; 95 % CI, 0.95-1.2; p = 0.903) [788]. Auch Wushou et al. kommen in ihrer Metaanalyse von acht retrospektiven Kohortenstudien mit insgesamt 423 Patienten mit mukosalen Melanomen des Kopf-Hals-Bereichs zum Ergebnis, dass eine adjuvante Strahlentherapie die lokoregionäre Tumorkontrolle verbessern kann. Die Studie konnte eine positive Assoziation zwischen adjuvanter Strahlentherapie und lokoregionäre Rezidiven nachweisen (OR, 0,36; 95% CI, 0,22-0,60; p = 0.000). Im Hinblick auf das 3- und 5-Jahres-Gesamtüberleben zeigte sich hingegen keine positive Assoziation (OS 3 Jahre, OR = 1.41, 95% CI = 0.94-2.09, P = 0.093; OS 5 Jahre OR = 1.06, 95% CI = 0.70-1.61, P = 0.161) [789].

Anzumerken ist, dass die genannten Studien zur postoperativen adjuvanten Strahlentherapie ausschließlich an Kohorten mit Melanomen des Kopf-Hals-Bereichs durchgeführt wurden.
Aufgrund fehlender Daten kann keine Empfehlung hinsichtlich des Bestrahlungskonzepts ausgesprochen werden.

M. Heppt

Hintergrund 10.12.

Im Gegensatz zu kutanen Melanomen ist die Datenlage zur Systemtherapie im inoperablen oder metastasierten Stadium dünn und nur wenige prospektive, randomisierte Studien existieren bzw. handlet es sich um Subgruppenanalysen größerer randomisierter Studien , [790], [791], [792], [793]. Die Therapie folgt weitgehend den Empfehlungen für kutane Melanome und basiert neben dem Mutationsstatus von BRAF, NRAS und KIT auf individuellen Patienteneigenschaften.

Hintergrund 10.13.

Die gegen den Rezeptor PD-1 gerichteten Antikörper Pembrolizumab und Nivolumab zeigten in einer multizentrischen, retrospektiven Datenauswertung in 35 Patienten mit metastasierten Mukosamelanomen eine objektive Ansprechrate von 23%. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 3,9 Monaten, allerdings wurde das Gesamtüberleben wegen einer zu kurzen Nachbeobachtungszeit nicht berichtet. Die Verträglichkeit beider Substanzen war gut und das Nebenwirkungsprofil entspricht der Anwendung der Substanzen im kutanen Melanom. In nur 2% der Fälle musste die Therapie wegen immunvermittelter Nebenwirkungen abgebrochen werden [792]. Um größere Fallzahlen zu generieren, wurden in einer anderen Arbeit Patienten mit metastasiertem mukosalem Melanom zusammengefasst, die im Rahmen von mehreren prospektiven Studien behandelt wurden. Insgesamt wurden so aus 6 Studien 86 Patienten mit Nivolumab-Monotherapie und 35 Patienten mit einer Kombinationstherapie aus Nivolumab plus Ipilimumab identifiziert. Die Ansprechraten für Nivolumab alleine lagen bei 23,3% gegenüber 40,9% in Patienten mit metastasiertem kutanem Melanom. Ebenso lag das progressionsfreie Überleben mit 3,0 Monaten gegenüber 6,2 Monaten bei kutanen Melanomen etwas schlechter. Die Immunkombination zeigte ein Ansprechen in 37% und ein medianes progressionsfreies Überleben von 5,9 Monaten in Patienten mit Schleimhautmelanom. Schwere, immunvermittelte Nebenwirkungen traten unter der Nivolumab-Monotherapie in 8,1% und unter der Immunkombination in 40,0% auf. Hier waren die Nebenwirkungen tendenziell geringer in Patienten mit Schleimhautmelanomen als mit kutanen Melanomen . Diese Daten lassen vermuten, dass ähnlich wie im kutanen Melanom eine Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab eine höhere Wirksamkeit als eine PD-1-Inhibitor-Monotherapie hat, allerdings auf Kosten einer höheren Toxizität .

Daten zur Wirksamkeit des gegen CTLA-4 gerichteten Antikörpers Ipilimumab existieren bisher nur aus nicht-randomisierten, prospektiven Studien oder kleineren Fallserien. Je nach Vortherapien lagen die Ansprechraten bei 6,7-12% [791], [793]. Das mediane progressionsfreie Überleben lag in einer italienischen Auswertung bei einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht bei 4,3 und das Gesamtüberleben bei 6,4 Monaten [790]. Demgegenüber stehen die typischen, zum Teil schwerwiegenden, immunvermittelten Nebenwirkungen der Haut, des Gastrointestinaltrakts oder des endokrinen Systems. Zusammenfassend zeigen diese Studien, dass in der Checkpointblockade PD-1-Inhibitoren oder deren Kombination mit Ipilimumab einer Monotherapie mit Ipilimumab bezüglich der Wirksamkeit überlegen sind.

Die Frequenz von aktivierenden Mutationen von BRAF bei Schleimhautmelanomen ist gering. Dennoch ist bei Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation eine Hemmung des RAF-MEK-ERK-Signaltransduktionswegs ebenso wie in der Systemtherapie des metastasierten kutanen Melanoms eine effektive Therapieoption. Es gibt aktuell keine Hinweise darauf, dass eine Kombinationstherapie aus einem BRAF- und MEK-Inhibitor bei Tumoren mit mukosalem Ursprung weniger wirksam ist als bei kutanen Melanomen. Allerdings liegen auch hier aktuell keine Daten zu einer bestmöglichen Sequenz von BRAF- und MEK-Inhibition und Checkpointblockade vor.

Hintergrund 10.14.

off-label-use

Zum Zeitpunkt der Konsensuskonferenz (Januar 2017) lag keine Zulassung von KIT-Inhibitoren zur Therapie von c-KIT mutierter Melanome vor. Der Einsatz dieser Medikamente ist daher “off-label“. Für die Anwendung müssen die „off label use“ Kriterien berücksichtigt werden:

• nachgewiesene Wirksamkeit
• günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis
• fehlender Alternativ-Heilversuch

Ein „off label use“ ist nur bei schwerwiegender Erkrankung zulässig, wenn es keine Behand-lungsalternative gibt. Nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse muss die begründete Aussicht bestehen, dass die Behandlung zu einem Erfolg führt. Darüber hinaus besteht eine besondere Aufklärungsverpflichtung. Die Patientinnen/Patienten sind auf den Umstand des „off label use“ und daraus resultierenden möglichen Handlungskonsequenzen hinzuweisen. Eine gemeinsame Entscheidungsfindung ist notwendig.

In Anbetracht des häufigen Vorkommens von aktivierenden Mutationen spielt eine zielgerichtete Therapie mit c-KIT-Kinaseinhibitoren in Schleimhautmelanomen eine größere Rolle als bei kutanen Melanomen, in denen c-KIT-Inhibition keine nennenswerte Wirksamkeit zeigt [794], [795], [796].

Einige Fallberichte und -serien berichteten über eine gute Wirksamkeit von Imatinib bei KIT-mutierten Schleimhautmelanomen [762], [763], [764]. Hierbei handelt es sich um einen Hemmstoff mehrerer Rezeptor-Tyrosinkinasen wie des Fusionsproteins Bcr-Abl, des PDGF-Rezeptors und des Stammzellfaktor-Rezeptors c-KIT. Imatinib wurde bisher in drei Phase-II-Studien in Patienten mit Mutationen oder Amplifikationen von KIT getestet [472], , . Allerdings waren diese Analysen nicht nur beschränkt auf Patienten mit Schleimhautmelanomen, sondern umfassten auch Patienten mit akralen und kutanen Melanomen. In der größten Studie wurden 43 Individuen mit 400-800 mg Imatinib per os einmal täglich behandelt. Die objektive Ansprechrate lag bei 23,3%. Das mediane progressionsfreie und mediane Gesamtüberleben in Patienten mit Ansprechen oder Krankheitsstabilisierung betrug 9,0 und 15 Monate . In einer anderen Studie mit 25 Patienten wurde in der gleichen Dosierung ein Ansprechen in 29% erreicht, jedoch hatten nur 17 Patienten (71%) der behandelten Population Metastasen mit mukosalem Ursprung . Ähnliche Ergebnisse wurden in einer 2011 publizierten Studie erzielt, in der 24% aller Patienten ein radiologisches Ansprechen zeigten. Von 13 Individuen mit Schleimhautmelanom zeigten 3 ein Ansprechen (23,1%), wovon 2 Fälle ein Langzeitansprechen von mehr als 50 Wochen hatten [472]. In diesen Studien sprachen vor allem Patienten mit Mutationen in den Exonen 11 und 13 am besten auf Imatinib an. Eine Dosierung von 800 mg/d zeigte eine hohe Rate an Nebenwirkungen, weshalb 400 mg/d für die Therapie empfohlen werden. Häufige Nebenwirkungen sind u.A. periphere und periorbitale Ödeme, Übelkeit mit Erbrechen, Fatigue, Muskelkrämpfe, Blutbildungsstörungen, Hautnebenwirkungen oder Gelenkbeschwerden.

Nilotinib ist strukturell mit Imatinib verwandt, besitzt aber eine höhere Affinität zu seinen Zielkinasen und zeigte in einigen Entitäten auch nach Resistenzbildung auf Imatinib eine erhaltene Wirksamkeit [765]. Zwei Phase-II-Studien untersuchten Nilotinib in Patienten mit KIT-mutierten Melanomen. Je nach Vortherapie mit Imatinib und dem Vorliegen von Hirnmetastasen lagen die Ansprechraten bei 16,7-25%. Länger anhaltende Therapieeffekte wurden allerdings nur selten beobachtet [766], [767]. Zur Anwendung anderer Signaltransduktionsinhibitoren wie Dasatinib, Sunitinib oder Sorafenib existieren nur Fallberichte und keine systematischen Studien [797], [798].

Die Mono- oder Polychemotherapie unterscheidet sich nicht grundsätzlich von der des inoperablen oder fortgeschrittenen kutanen Melanoms. Sie sollte erst nach Checkpointblockade oder, falls geeignet, zielgerichteter Therapie mit Signaltransduktionshemmstoffen in späteren Therapielinien eingesetzt werden. Einige Studien betonen den Stellenwert von Platin-basierten Therapieschemata bei metastasierten Schleimhautmelanomen mit Ansprechraten von bis zu 40% [799], [800], [801]. Allerdings handelt es sich hierbei um kleine retrospektive Analysen und Fallserien mit niedrigem Evidenzgrad.