8. Systemische Primärtherapie – Maligne Ovarialtumoren
8.1 Systemische Primärtherapie des frühen Ovarialkarzinoms
Bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom im Stadium IA Grad 1 nach komplettem operativem Staging soll keine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden.
Patientinnen mit Ovarialkarzinom im Stadium IC oder IA/B und Grad 3 sollen eine platinhaltige Chemotherapie über 6 Zyklen erhalten.
Bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom im Stadium IA G2, IB G1/2 kann eine platinhaltige Chemotherapie angeboten werden.
Zwei große randomisierte Studien haben die Rolle der postoperativen Chemotherapie beim (vermeintlich) frühen Ovarialkarzinom untersucht (ICON1 und ACTION).
Patientinnen mit frühem Ovarialkarzinom im Stadium IA, Grad 1 benötigen keine adjuvante Chemotherapie. Voraussetzung ist ein adäquates operatives Staging (siehe Kapitel 7). Wenn dieses nicht gewährleistet ist, muss vor Beginn einer Chemotherapie zunächst die Komplettierung des Stagings angestrebt werden.
Eine gemeinsame Analyse der ICON1- und ACTION-Studie hat gezeigt, dass Patientinnen mit frühem Ovarialkarzinom Stadium FIGO I–IIA außer Stadium IA, Grad 1 von einer platinhaltigen Chemotherapie sowohl hinsichtlich des Gesamtüberlebens (Verbesserung der Fünf-Jahres-Überlebensrate um 8 % von 75 % auf 82 %) als auch des progressionsfreien Überlebens (Verbesserung der progressionsfreien Fünf-Jahres-Überlebensrate um 11 % von 65 % auf 76 %) profitieren, ohne dass dieser Benefit durch eventuelle Nebenwirkungen der zytostatischen Therapie infrage gestellt wird [402].
Die Therapie bestand in der Regel aus einer Behandlung mit Carboplatin über 6 Zyklen.
Für die niedrig bis mittleren Risikokollektive (Stadium IA G2, IB G1/2) gibt es Hinweise aus einer Subgruppenanalyse, dass diese bzgl. des Gesamtüberlebens weniger von der Therapie profitieren [403].
8.1.1 Substanzen, Mono- oder Kombinationstherapie und Dauer der Therapie
Die Therapie sollte Carboplatin enthalten und über 6 Zyklen andauern.
Für den Vergleich von platinhaltigen Kombinationstherapien und Platinmonotherapie liegen bisher keine prospektiv randomisierten Studien vor. Die optimale Anzahl von Zyklen (Therapiedauer), die verabreicht werden soll, wurde bisher nur für eine Platin/Taxan-Kombination untersucht, bzw. für eine Platin/Taxan-Kombination gefolgt von einer Taxanmonotherapie i. S. einer Erhaltungstherapie. In einer randomisierten, aber nicht mit ausreichender statistischer Aussagekraft geplanten Studie der amerikanischen Gynecologic Oncology Group (GOG) zeigten 6 Zyklen Platin-Paclitaxel keinen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber 3 Zyklen derselben Therapie; lediglich in der Subgruppe der serösen high-grade Karzinome fand sich in einer explorativen Analyse ein Trend zugunsten von 6 Zyklen [417].
In den randomisierten Studien ACTION und ICON1 wurden mindestens 4 Zyklen gefordert, bei der Mehrzahl der Patientinnen aber 6 Zyklen verabreicht.
Aufgrund des günstigeren Nebenwirkungsprofils und des fehlenden Nachweises einer besseren Effektivität sollte der Monotherapie gegenüber der Kombinationstherapie der Vorzug gegeben werden; aus gleichem Grund sollte eher Carboplatin (AUC 5) als Cisplatin eingesetzt werden. Für höhere Carboplatindosierungen existieren keine Hinweise für eine höhere Effektivität, sie sind aber mit einer höheren Toxizität verbunden.
8.2 Systemische Primärtherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms
Die First-line-Chemotherapie für Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (II–IV) soll aus Carboplatin AUC 5 und Paclitaxel 175 mg/m² über 3 h i.v. für insgesamt 6 Zyklen alle 3 Wochen bestehen.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1++
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [418] [419] [420] [421] [422] [423] [423] [424] [425] [426] [427] [428] [429] [430] [431] [432] [433]
Änderungshinweis
Die First-line-Chemotherapie für Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (IIB–IV) soll aus Carboplatin AUC 5 und Paclitaxel 175 mg/m² über 3 h i.v. für insgesamt 6 Zyklen alle 3 Wochen bestehen.Beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom (III–IV) sollte eine zusätzliche Erhaltungstherapie erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 1+
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [434] [435] [436] [437] [438] [439] [440] [441] [442]
Änderungshinweis
Beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom (IIIB–IV) kann eine zusätzliche Behandlung mit Bevacizumab erwogen werden.Als Erhaltungstherapie können folgende Substanzklassen oder Kombinationen eingesetzt werden:
- Bevacizumab
- PARP-Inhibitor
- PARP-Inhibitor + Bevacizumab*
*Bei Patientinnen nach Ansprechen und Abschluß einer Platin-basierten Erstlinienchemotherapie in Kombination mit Bevacizumab deren Tumor einen positiven Status des homologen Rekombinationsmangels (HRD) aufweist, definiert durch BRCA1/2 Mutation und / oder genomische Instabilität. Daten hierfür liegen nur für Olaparib vor.
Die derzeitige Standard-Chemotherapie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom besteht aus 6 Zyklen Carboplatin (AUC 5)/Paclitaxel (175 mg/m2 über 3 h i.v.) im Anschluss an die Operation.
Die Kombination aus beiden Substanzen ist nach dem Ergebnis einer Metaanalyse der hierzu vorhandenen Studien der taxanfreien Platintherapie hinsichtlich progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben überlegen [444]. In einer prospektiv randomisierten Multicenterstudie konnte bei unterschiedlichem Toxizitätsprofil ein Vorteil von Docetaxel gegenüber Paclitaxel beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom nicht nachgewiesen werden (negative Studie, da sie darauf ausgelegt war, einen Vorteil von Carboplatin/Docetaxel gegenüber Carboplatin/Paclitaxel zu zeigen) [445]. Die Rate an Hämatotoxizität war unter Docetaxel, das Auftreten sensorischer Neurotoxizität unter Paclitaxel erhöht. Carboplatin ist Substanz der Wahl beim Ovarialkarzinom aufgrund der Äquieffektivität zu Cisplatin und der im Vergleich zu Cisplatin besseren Verträglichkeit in Hinblick auf Nausea, Emesis und Neurotoxizität und überlegene Lebensqualität [446]. Durch die Neuklassifikation der Tumorstadien (Wegfall des Stadiums FIGO IIC bei positivem Aszites) und Studien, die bei FIGO IIA einen Benefit durch 6 Gaben von Carboplatin/Paclitaxel suggerieren [415], wird diese Kombinationstherapie für alle Patientinnen mit Tumorstadium FIGO II bis IV empfohlen. Ein „weekly“ Regime zeigte in einer japanischen Studie einen Vorteil im Progressionsfreien und Gesamtüberleben [447]. Dies konnte jedoch in 3 weiteren Studien (MITO7, GOG262 und ICON 8) nicht bestätigt werden [448][449][450]. In der ICON 8 zeigte sich bei wöchentlicher Gabe eine schlechtere Lebensqualität bei wöchentlicher Applikation [451].
Die Gabe von Bevacizumab parallel zur Chemotherapie und als Erhaltungstherapie für insgesamt 12 bzw. 15 Monate konnte in 2 Phase-III-Studien das progressionsfreie Überleben signifikant verlängern [452], [453]. Das Gesamtüberleben war lediglich in Subgruppen signifikant verbessert (hohe Tumorlast, Stadium IV oder high-grade-seröser Subtyp), eine Verschlechterung der Lebensqualität war gering aber signifikant [454], [455], [456].
In der SOLO-1 Studie wurden Patientinnen mit neu diagnostiziertem, high grade serösem oder endometroidem Ovarialkarzinom, Tubenkarzinom oder primärem peritonealem Karzinom und Nachweis einer BRCA1/2-Mutation (Keimbahn oder somatisch) und Ansprechen (partielle oder komplette Remission) auf eine platinbasierte Primärtherapie in eine Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib (Filmtablette 300 mg/2x täglich p.o.) versus Placebo randomisiert [408]. Die Therapie erfolgte für längstens 2 Jahre bzw. konnte verblindet bei partieller Remission nach 2 Jahren fortgeführt werden. Hier zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS unter Olaparib im Vergleich zu Placebo. Für Patientinnen mit Olaparib wurde das Risiko für eine Krankheitsprogression oder Tod um insgesamt 70 % (HR 0,30 [95% CI 0,23–0,41], p<0,001) gegenüber Placebo gesenkt. Das 3-Jahres-PFS war mit 60,4% im Vergleich zu 36,9% bei Placebo deutlich höher. Es zeigten sich keine negativen Veränderungen bei der Lebensqualität durch die Erhaltungstherapie. Der PFS-Benefit der Olaparib-Erhaltungstherapie konnte über alle Subgruppen (z. B. auch in Subgruppen nach Erfolg der zytoreduktiven Operation, Art des Ansprechens auf die First-Line Chemotherapie oder der identifizierten BRCA-Keimbahnmutation) nachgewiesen werden. Die finalen Daten zum Gesamtüberleben stehen noch aus. Eine Zwischenanalyse zeigte einen Unterschied im 84 Monaten Gesamtüberlebensrate von 67% versus 46,5% (HR 0.55 (95% CI 0.40–0.76).
In der PRIMA/ENGOT-OV26/ AGO-OVAR 21-Studie wurde der Effekt einer PARP-Inhibitor-Erhaltungstherapie mit Niraparib (initial 200 mg bzw. 300 mg täglich p.o., für längstens36 Monaten) bei Patientinnen mit high-grade serösem oder endometroiden Ovarialkarzinom, Tubenkarzinom oder primär peritonealem Karzinom nach Ansprechen (partielle oder komplette Remission) auf eine platinhaltige Erstlinien-Chemotherapie untersucht und zeigte unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus einen signifikanten Effekt auf das PFS [439]. Bereits Im Gesamtkollektiv konnte mit einer HR von 0,62 das Progressionsrisikos um 38% gesenkt werden, unter Niraparib betrug das PFS 13,8 Monate, in der Placebogruppe 8,2 Monate (HR 0,62; [95% CI 0,50- 0,76], p<0,001). Für Patientinnen mit HRD-positiven Tumoren führte die Therapie mit Niraparib im Vergleich zu Placebo zu einer Verdoppelung des PFS und einer Reduktion des Progressionsrisiko um 57% (21,9 vs. 10,4 Monate; HR 0,43 [95% CI 0.31-0.59], p<0,001). Der Therapieeffekt für Patientinnen mit HR-kompetenten Tumoren zeigte sich zwar abgeschwächt, aber weiter statistisch signifikant mit einer HR von 0,68 [95% CI 0.49-0.94]. Die finale Analyse des Gesamtüberlebens der ITT-Population bei einer Datenreife von 62,5% zeigte ein medianes OS von 46,6 Monaten im Niraparib-Arm vs. 48,8 Monaten im Placebo Arm (HR 1,01; 95%-KI 0,84-1,23). In der HRd-Population lag das mediane OS im Niraparib-Arm bei 71,9 Monates vs. 69,8 Monaten im Placebo-Arm (HR 0,95; 85%-KI 0,70-1,29). Während in der HRp-Population das mediane OS bei 36,6 Monaten im Niraparib-Arm vs. 32,2 Monaten im Placebo-Arm (HR 0,93; 95%-KI 0,69-1,26) lag [457].
In der PAOLA-1/ AGO-OVAR 20- Studie wurde die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib (300 mg Filmtablette p.o. 2x täglich für längstens 2 Jahre) in Kombination mit Bevacizumab (15 mg kg KG i. v., q3w, für maximal 15 Monate) bei Frauen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem high-grade-serösem oder endometroidem Ovarialkarzinom, Tubenkarzinom oder primär peritonealem Karzinom (Stadium III/IV) nach Platin/Taxan-haltiger Erstlinien-Chemotherapie plus Bevacizumab unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus geprüft [438]. Die Kombination aus Olaparib und Bevacizumab führte zu einer signifikanten Verlängerung des PFS von 16,6 Monate auf 22,1 Monate im Vergleich zur alleinigen Bevacizumab-Therapie (HR 0,59 [95% CI 0.49- 0.72], p<0,0001). Im Rahmen der Subgruppen-Analysen war der Effekt für die BRCA-positiven Patientinnen besonders ausgeprägt mit einer Verlängerung des PFS um 15,7 Monate (HR 0,31 [95% CI 0,20–0,47]) und fast vergleichbar für die Patientinnen mit HRD-Nachweis durch den Myriad myChoice® HRD-Test (HR 0,43 [95% CI 0,28–0,66]). Wenn auch nicht dafür prospektiv stratifiziert wurde, zeigte sich für HRD-negative Patientinnen dagegen kein signifikanter Effekt (HR 1,00; [95% CI 0,75–1,35]). In der finalen Analyse zum Gesamtüberleben zeigte sich in der HRD-positiven Population im medianen Überleben ein Vorteil von 75,2 versus 57,3 Monaten (HR 0.62 (95% CI 0.45–0.85)).
In der Athena-Studie wurde der Einsatz von Rucaparib versus Placebo als Erhaltungstherapie nach abgeschlossener Primärtherapie mit Carboplatin/Paclitaxel verglichen. Hierbei zeigte sich im Gesamtkollektiv eine Verbesserung des PFS von 9,2 auf 20,2 Monate (p<0.0001; HR 0,52; 95% CI: 0,40-0,68). Die Effektgröße war abhängig vom HRD-Status und aber auch in allen Subgruppen nachweisbar [458].
In einer weiteren randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase 3-Studie PRIME zeigte Niraparib auch in einer asiatischen Patientenpopulation gute Wirksamkeit bei erwachsenen Frauen mit einem rezidivierten, platin-sensitivem Karzinom der Ovarien, Tuben oder des Peritoneums.
Die Patientinnen wurden 2:1 randomisiert und erhielten 200mg/Tag oder 300 mg/Tag Niraparib oder Placebo als individualisierte Startdosis in Abhängigkeit von Körpergewicht und Thrombozyten-Ausgangswerten.
Der primäre Endpunkt des progressionsfreien Überlebens zeigte einen statistischen signifikanten und klinisch relevanten Vorteil zugunsten der Niraparib-Erhaltungstherapie in der ITT-Population (24,8 vs. 8,3 Monate; HR 0,45; 95% CI 0,34—0,60; p<0,001). In der Subgruppenanalyse zeigten Patientinnen mit BRCA-Keimbahnmutation ein noch nicht erreichtes mPFS vs. 10,8 Monate bei Placebo (HR 0,40; 95% CI 0,23-0,68); p<0,001) und Patientinnen ohne BRCAKeimbahnmutation zeigten ein mPFS von 19,3 Monaten vs. 8,3 (HR 0,48; 95% CI 0,34-0,67; p<0,001).
Bei HRD lag mPFS bei nicht erreicht vs. 11,0 Monate und bei HR-profizienten Patientinnen bei 16,6 vs. 5,5 Monaten für Niraparib vs. Placebo. Die hämatologischen Grad3/4 Nebenwirkungen lagen bei 17,3 % für Neutropenie, 18,0 % für Anämie und 14,1% für Thrombozytopenie. Die nebenwirkungsbedingte Abbruchrate unter Niraparib-Therapie betrug 6,7% vs. 5,4% bei Placebo [459].
Tabelle 21: Übersicht über die derzeit verfügbaren Optionen für eine Erhaltungstherapie bei primärem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom (Stand 12/2020)
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Bevacizumab |
Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel zur Primärbehandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom in den FIGO-Stadien IIIB, IIIC und IV* |
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Olaparib |
1) Erhaltungstherapie von erwachsenen Patientinnen mit einem fortgeschrittenen (FIGO-Stadien III und IV) BRCA1/2-mutierten (in der Keimbahn und/oder somatisch), high-grade epithelialen Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primären Peritonealkarzinom, die nach einer abgeschlossenen Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie ein Ansprechen (vollständig oder partiell) aufweisen. 2) als Erhaltungstherapie in Kombination mit Bevacizumab von erwachsenen Patientinnen mit einem fortgeschrittenen (FIGO-Stadien III und IV) high-grade epithelialen Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primären Peritonealkarzinom, die nach einer Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab ein Ansprechen (vollständig oder partiell) aufweisen und deren Tumor mit einem positiven Status der homologen Rekombinations-Defizienz (HRD), definiert als BRCA1/2-Mutation oder genomische Instabilität, aufweisen. |
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Niraparib |
als Monotherapie zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patientinnen mit fortgeschrittenem epithelialem (FIGO-Stadien III und IV) high-grade Karzinom der Ovarien, der Tuben oder mit primärem Peritonealkarzinom, die nach einer Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie ein Ansprechen (komplett oder partiell) haben. |
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Rucaparib |
als Monotherapie für die Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patientinnen mit fortgeschrittenem (FIGO-Stadien III und IV) high-grade epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom, die nach Abschluss einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie ein Ansprechen (vollständig oder partiell) aufweisen. |
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* gemäß „alter“ International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)-Klassifikation von 2009: entspricht in der aktuellen FIGO-Klassifikation den Stadien FIGO IIIA1 und IIIB-IV |
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In der VELIA/GOG-3005-Studie wurde der derzeit noch nicht zugelassene PARP-Inhibitor Veliparib in Kombination mit der First-Line Chemotherapie verabreicht und danach weiter als Erhaltungstherapie gegeben [440]. Die Kombination von Veliparib mit Chemotherapie gefolgt von der Veliparib-Erhaltungstherapie führte nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,5 Monaten in der gesamten Studienpopulation (ITT) zu einer signifikanten Verlängerung des medianen PFS mit 23,5 Monaten im Vergleich 17,3 Monaten in der Kontrollgruppe (HR 0,68; [95% CI 0,56-0,83]; p<0,001). Am deutlichsten ausgeprägt war die Verlängerung des PFS bei den Patientinnen mit BRCA-Mutation nämlich 34,7 Monate vs. 22 Monate (Kontrollgruppe), HR:0,44 [95% CI 0,28-0,68], p<0,001). Die finalen Daten zum Gesamtüberleben stehen noch aus.
Die Addition oder Erhaltungstherapie mit Multikinase-Inhibitoren wie Pazopanib (AGO-OVAR 16) oder Nintedanib (AGO-OVAR 12) erreichten in prospektiv randomisierten Studien ihren primären Endpunkt im Sinne einer statistisch signifikanten Verbesserung des Progressionsfreien Überlebens [460], [461], [462]. Beide Substanzen zeigten jedoch keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben [463], [464].
Zur intraperitonealen Chemotherapie zeigen 4 von 7 randomisierten Phase-III-Studien keinen signifikanten Vorteil. In 2 der 3 größeren Phase-III-Studien der GOG, Protokoll 104 und 172, wurde ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil durch die intraperitoneale Chemotherapie nachgewiesen, in der GOG 114 ein signifikanter Vorteil im progressionsfreien Überleben, aber nicht im Gesamtüberleben [465]. In der zuletzt publizierten GOG-172-Studie wurde Cisplatin/Paclitaxel i.v. mit Paclitaxel i.v. gefolgt von Cisplatin i.p. am Tag 2 und Paclitaxel i.p. am Tag 8 verglichen. Das Hauptproblem der i.p. Therapie war in der GOG-172-Studie die ausgeprägte Toxizität. Nur 42 % der Patientinnen erhielten die i.p. Therapie wie geplant, 8 % erhielten keine i.p. Therapie und 34 % nur 1–2 Zyklen. Die intraperitoneale Therapie in oben genannter Dosierung und Applikationsmodus wurde bisher nicht mit dem Standard, der i.v. Kombinationschemotherapie Carboplatin und Paclitaxel, verglichen. Eine aktuell vorgestellte Studie (GOG 252), die intraperitoneale Therapien mit einer intravenösen Therapie verglich, zeigte keinen Vorteil durch Wahl eines intraperitonealen Applikationsweges.
8.3 Einsatz von HIPEC
Die Ergebnisse der ersten Phase-III-Studie zur hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie (HIPEC) wurden 2018 vollpubliziert [468], [467]. Hier wurde HIPEC in einer speziellen therapeutischen Situation, nämlich nach vorangegangener neoadjuvanter Chemotherapie (NACT) wegen initial als nicht operabel eingestufter Tumorerkrankung untersucht. 245 Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom FIGO III nach NACT mit mindestens stabiler Erkrankung nach 3 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel wurden randomisiert. Im Rahmen der Intervalloperation wurde dann entweder eine HIPEC mit Cisplatin 100mg/m2 oder keine HIPEC verabreicht. Anschliessend wurden postoperativ weitere 3 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel intravenös gegeben. Primäres Studienziel war das rückfallfreie Überleben (RFS). Hierfür fand sich in der ITT-Analyse für die HIPEC Gruppe eine signifikante Verbesserung (HR 0.66, 95 % CI 0.50-0.87, p= 0.003). Das mediane RFS war 10.7 Monate im Standardarm vs. 14.2 Monate im HIPEC-Arm. Das mediane Gesamtüberleben war 33.9 Monate im Standardarm vs. 45.7 Monate im HIPEC-Arm. Grad 3/4 unerwünschte Ereignisse waren mit 27 % (HIPEC) vs 25 % (Standard) nicht unterschiedlich.
Die Studie wirft erhebliche Fragen auf und sorgt für Diskussionen [468], [469], [470]. Es gibt Probleme bei der Selektion der Patientinnen, so sind zunächst einmal keine Kriterien für als „inoperabel“ eingestufte Patientinnen definiert worden. Diese erfolgte entweder nach Einschätzung des Behandlers (90 %) oder erfolgloser OP (10 %). Dann wurde an nicht näher definierten Behandlungszentren die NACT begonnen, im Anschluss in einem der 8 Studienzentren beurteilt ob die Intervall-OP „erfolgversprechend“ im Sinne von „optimal Debulking <1cm“ sein würde, dann erfolgte die „Registrierung“ in die Studie und intra-operativ die Randomisation. Auch bei der Auswahl der Zentren und Operateure gibt es Unklarheiten. So erfolgte die Auswahl der Zentren nach dem Vorhandensein einer HIPEC-Maschine, über die (chirurgische) Qualifikation der Operateure ist nichts berichtet. Die 245 Pat wurden in 9 Jahren rekrutiert, d.h. also 27 pro Jahr. Verteilt auf die 8 Zentren bedeutet dies 3 Pat./Zentrum/Jahr. Da das Netherlands Cancer Institute fast die Hälfte der Pat. (105) eingeschlossen hat, ist die Verzerrung vermutlich noch höher. Es findet sich „nur“ in 70 % eine Komplettresektion bei Intervalldebulking. Die Darmresektionsrate ist angemessen, aber die Rate an Stomaanlagen mit 72 % im HIPEC Arm sehr hoch. Auch die Datenqualität insgesamt wirft Fragen auf: Nur 20 % Alopezierate bei 6 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel ist zumindest ungewöhnlich. Es werden keine Lebensqualitätsdaten berichtet, auch die chirurgischen Komplikationsraten sind nicht berichtet. Auch von statistischer Seite gibt es kritische Aspekte: Eigentlich sollte die Randomisation intraoperativ erfolgen, was zur Vermeidung von Verzerrungen sinnvoll ist. In 2 von 8 Zentren wurde diese aber aus logistischen Gründen, um keinen teuren HIPEC Techniker vergeblich vorzuhalten, präoperativ vorgenommen. Damit kann eine Beeinflussung der Intention des Operateurs nicht ausgeschlossen werden. Auch die Fallzahl ist relativ klein, die Differenz im Überleben zwischen den beiden Behandlungsarmen beruht auf 15 Ereignissen. Es gibt keine Stratifikation für wichtige prognostische Faktoren, sei es das Substadium, den BRCA-Mutationsstatus oder den histologischen Typ, was weitere Verzerrungen mit sich bringen kann.
Aufgrund dieser methodischen Limitationen und inkonsistenten Daten stellt die HIPEC keine Standardtherapie dar und sollte außerhalb von kontrollierten Studien nicht eingesetzt werden.
8.4 Dosisdichte und Dosisintensität
Veränderungen von Dosisdichte oder Intensität sollten nicht außerhalb von klinischen Studien zur Anwendung kommen.
Modifikationen der Dosisdichte und Dosisintensität wurden in zahlreichen retrospektiven und prospektiven Studien untersucht [484], [485], [486], [487], [488], [489], [490], [491], [492], [493], [494], [495], [496]. Obwohl durch Erhöhung der Chemotherapiedosis und/oder Verkürzung der Applikationsintervalle, teilweise auch mit Stammzellsupport, in einzelnen Studien eine Erhöhung der Response beobachtet wurde, konnte ein reproduzierbarer positiver Einfluss auf das progressionsfreie Überleben oder Gesamtüberleben bislang nicht beobachtet werden. Sowohl die unmittelbare Toxizität als auch Langzeitnebenwirkungen waren signifikant erhöht.
Eine japanische Studie zum wöchentlichen Einsatz von Paclitaxel konnte im Vergleich zur dreiwöchentlichen Applikation eine signifikante Verlängerung sowohl für das progressionsfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben beobachten [486]. Diese Ergebnisse konnten allerdings in 3 randomisierten Phase III-Studien, die in Europa (MITO 7, ICON 8) bzw. in den USA (GOG 262) durchgeführt wurden, nicht bestätigt werden [497], [448], [498].
8.5 Erhaltungs-/Konsolidierungstherapien mit Chemo/Strahlentherapien
Erhaltungs-/Konsolidierungstherapien mit Chemo- und oder Strahlentherapien nach Abschluss der Primärtherapie sollen nicht durchgeführt werden*.
*Für die Wirksamkeit einer Konsolidierungs- oder Erhaltungstherapie im Hinblick auf PFS liegen nur Daten für Antiangiogenetische Therapien / PARP-Inhibitoren vor (siehe 8.6. und 8.7.)
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1+
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [434] [435] [499] [500] [501] [502] [503] [504] [505] [506]
Änderungshinweis
Erhaltungs-/Konsolidierungstherapien nach Abschluss der Primärtherapie sollen nicht durchgeführt werden*. *Für die Wirksamkeit einer Konsolidierungs- oder Erhaltungstherapie im Hinblick auf PFS liegen nur Daten für Antiangiogenetische Therapien und Behandlungen mit PARP-Inhibitoren vorEine Erhaltungs- bzw. Konsolidierungstherapie beschreibt die Therapie über die klinische, radiologische oder serologische Komplettremission hinaus bzw. über die Applikation von 6 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel hinaus. Diese wurde sowohl für zytostatische Therapie (z. B. Paclitaxel-Erhaltungstherapie) als auch z. B. Strahlentherapie in Studien untersucht, ohne dass ein reproduzierbarer Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens oder Gesamtüberlebens der Patientinnen beobachtet werden konnte [452], [453], [507], [508], [509], [510], [511], [512], [513], [514].
Für die Wirksamkeit einer Erhaltungs- bzw. Konsolidierungstherapie mit PARP-Inhibitoren oder Bevacizumab liegen Daten in Hinblick auf eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens vor (siehe Empfehlung 8.7.).
Subgruppen
Die überwiegende Mehrzahl der fortgeschrittenen Ovarialkarzinome sind seröse „high-grade“ Karzinome (zumeist G3). In molekularen Untersuchungen unterscheiden sich diese deutlich von serösen „low-grade“ Karzinomen sowie anderen histologischen Subtypen wie muzinösen, endometrioiden oder klarzelligen Karzinomen. Es gibt Anzeichen dafür, dass das Ansprechen der verschiedenen molekularen und histologischen Subtypen sich hinsichtlich bestimmter Therapien ebenfalls unterscheidet. Muzinöse Ovarialkarzinome beispielsweise sprechen vermeintlich schlechter auf Carboplatin/Paclitaxel an, ebenso scheint das Ansprechen von G1-Tumoren deutlich geringer zu sein als bei G3-Tumoren. Da die bisherigen Erkenntnisse hierzu jedoch nur hypothesengenerierend sind, kann derzeit eine Abweichung vom Therapiestandard für einzelne Subgruppen von Patientinnen nicht empfohlen werden [277], [515], [516], [517], [518], [519], [520], [521], [522], [523], [524], [525], [526], [527], [528], [529], [530], [531], [532], [533], [534], [535]. Die einzige Ausnahme hier sind die früher als Borderlinetumoren mit invasiven Implants kategorisierten Tumoren, die nur aufgrund einer Änderung der WHO-Klassifikation nun als low-grade Karzinome klassifiziert werden. Es gibt keine Daten, die einen möglichen Benefit einer Systemtherapie bei diesem Kollektiv aufzeigen.
8.6 Therapiemonitoring
Zur Identifikation von Schwierigkeiten in der Behandlung kann die systematische Erfassung der Lebensqualität der Patientin hilfreich sein.
- Konsens
- Starker Konsens
Während der Chemotherapie kann das Ansprechen durch klinische, sonographische oder schnittbilddiagnostische Methoden beurteilt werden. Auch der Tumormarker CA125 eignet sich meist zur Beurteilung des Ansprechens, sofern er vor Beginn der Therapie erhöht war. Ergänzend bietet der KELIM-Score (CA125-Eliminationsraten-Konstante) eine zusätzliche Möglichkeit zur dynamischen Beurteilung der Tumorantwort. Dieser reproduzierbare Marker beschreibt die Eliminationsrate von CA125 während der Chemotherapie und spiegelt die Chemosensitivität wider. Ein KELIM-Wert ≥1 zeigt ein gutes Ansprechen auf Platintherapien, während ein KELIM-Wert <1 ein schlechtes Ansprechen signalisiert. Der KELIM-Score wird während der ersten 100 Tage der Chemotherapie mit mindestens 3 Werten berechnet und kann wertvolle Informationen zur weiteren, personalisierten Therapieplanung liefern [536], [537], [538], [539], [540], [541], [542], [543].
Während einer Erhaltungstherapie ist ein regelmäßiges Monitoring mit allgemeiner/gynäkologischer Untersuchung, Tumormarker CA125 und radiologischen Kontrollen sinnvoll (siehe Tabelle Nachsorgeplan).
Darüber hinaus sollte die Lebensqualität der Patientin im Verlauf der Therapie und Nachsorge regelmäßig beurteilt werden.
Literaturhinweise
[393] Trimbos, B., Timmers, P., Pecorelli, S., Coens, C., Ven, K., van der Burg, M., et.al. Surgical staging and treatment of early ovarian cancer: long-term analysis from a randomized trial, J Natl Cancer Inst, 2010. 102(13): p. 982-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20445161/
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