6. Pathologische Diagnostik und Prognosefaktoren – Maligne Ovarialtumoren
Die 2020 aktualisierte WHO-Klassifikation der Tumoren der weiblichen Reproduktionsorgane brachte Veränderungen für die Pathologie der Ovarialtumoren, die insbesondere einzelne histologische Typen der Ovarialkarzinome betreffen, die Einschätzung der Vorläuferläsionen in der Tube und die molekulare Charakterisierung der Keimstrangstromatumoren [258].
Zusätzlich ergeben sich neue Aufgaben bei der Bestimmung von prädiktiven Markern insbesondere für das Ansprechen auf PARP-Inhibitoren in der systemischen Therapie der Ovarialkarzinome.
6.1 Histologische Typen der tubo-ovariellen Karzinome
Von Kurman und Shih wurde zunächst eine duale Einteilung der (Ovarial-) karzinome vorgeschlagen [259]. Typ I-Tumoren (circa 25% aller Ovarialkarzinome) sind häufig auf das Organ begrenzt, entwickeln sich über definierte Vorstufen (low-grade seröse Karzinome, endometrioide Karzinome, seromuzinöse Karzinome, muzinöse Karzinome, klarzellige Karzinome sowie maligne Brennertumoren). Bei den Typ II-Karzinomen (circa 75% aller Ovarialkarzinome) hingegen handelt es sich um hoch-maligne Tumoren. Sie wachsen schnell, verhalten sich aggressiv und werden meist erst spät diagnostiziert (high-grade seröse Karzinome, alle gemischten Karzinome und alle Karzinosarkome).
Diese Einteilung wird abgelöst durch ein Konzept von fünf großen, pathogenetisch unabhängigen, histologisch und molekular unterschiedlichen Gruppen der Ovarialkarzinome: High-grade seröse Karzinome der Adnexe zeigen häufig einen Ursprung in der Tube, p53 Mutationen und hohe chromosomale Instabilität. Endometrioide und klarzellige Karzinome entstehen im Ovar und sind häufig mit Endometriose assoziiert oder zeigen eher eine Mikrosatelliten Instabilität (MMRd/MSI). Muzinöse Karzinome und low-grade seröse Karzinome, entstehen schrittweise über muzinöse oder seröse Borderlinetumoren.
6.1.1 High-grade seröses Karzinom von Tube oder Ovar
High-grade seröse Karzinome entwickeln sich über Vorläuferläsionen und Primärtumoren in der Tube mit Ausbreitung auf Ovar und Peritoneum. Insbesondere frühe Karzinome mit Beschränkung auf Tube oder Ovar zeigen wesentlich häufiger einen einseitigen Tumor in der Tube als im Ovar. In der WHO-Klassifikation und in internationalen Leitlinien (ESGO/ESP) wird deshalb diskutiert, die meisten Fälle als primäres Tubenkarzinom zu klassifizieren (Tabelle 2). High-grade seröse Karzinome sind auch der häufigste histologische Typ bei BRCA1/2 Mutationsträgerinnen. Um die Entstehung von frühen Tubenkarzinomen zu verhindern ergeben sich daher Empfehlungen zur prophylaktischen Salpingektomie. Wegen der sehr kleinen, oft nicht makroskopisch sichtbaren Läsionen stellen diese Resektate eine besondere Herausforderung für Pathologen/innen dar. Die Bearbeitung soll nach dem SEE-FIM Protokoll erfolgen (serially and extensively examining the fimbriated end, Abb.1). High-grade seröse Karzinome zeigen ein charakteristisches immunhistochemisches Profil mit Expression von WT1 und aberranter Expression von p53 (Überexpression, kompletter Verlust oder falsche Lokalisation im Cytoplasma) als Hinweis auf eine p53 Mutation. In Fällen mit nicht eindeutiger Morphologie kann dieser Phänotyp helfen, die Karzinome korrekt zu klassifizieren. Das Grading wird als einheitlich als „high-grade“ angegeben ohne weitere Unterscheidung in G2 oder G3.
6.1.2 Low-grade seröses Karzinom
Low-grade seröse Karzinome (LGSC) werden nicht als Verwandte der high-grade serösen Karzinome betrachtet, sondern als eigene Entität. Ursächlich hierfür sind klinische und molekularpathologische Studien, die dokumentierten, dass es sich bei diesen Tumoren nicht um ein morphologisches Spektrum im Sinne einer höheren Differenzierung der HGSC, sondern um zwei verschiedene Tumorentitäten handelt. Diese duale Tumorigenese zeigt dabei die Entstehung der LGSCs über eine BRAF- oder KRAS-Mutation, hingegen der HGSCs über eine p53-Mutation. Ein Übergang eines LGSC in ein HGSC ist möglich, jedoch sehr selten. Wünschenswerte diagnostische Kriterien für ein LGSC beinhalten eine papilläre Grundstruktur (teils mikropapillär, teils makropapillär), geringe bis mässiggradige Kernpleomorphie, geringe Mitoseaktivität mit maximal 12/10 Gesichtsfelder bei hoher Vergrößerung (HPF) und keinen Hinweis auf eine p53 Mutation [258].
6.1.3 Muzinöses Karzinom
Als muzinöses Karzinom wird nur dasjenige Karzinom klassifiziert, das ausschließlich Epithel vom gastralen oder intestinalen Typ aufweist. Diese Karzinome weisen ebenfalls meist eine BRAF- oder KRAS-Mutation auf, werden häufig im Frühstadium diagnostiziert und zeigen oft ein Kontinuum von benignen Zystadenomen über Borderlinetumoren zu invasiven Karzinomen [258]. Für muzinöse Karzinome gibt es kein etabliertes Grading-Schema, sie werden jedoch in der Praxis häufig in Anlehnung an die Regeln für endometrioide Karzinome gradiert. Charakteristischerweise liegen zwei unterschiedliche Wachstumsmuster vor, die in ein und demselben Karzinom auch nebeneinander bestehen können. Das expansive invasive Muster ist gekennzeichnet durch eine massive, labyrinthartige, teils kribriforme Drüsenproliferation mit äußerst spärlichem Stromaanteil. Der seltenere infiltrative Typ weist ein destruktives, stromainvasives Wachstum mit atypischen Drüsen, Epithelnester oder Einzelzellen auf, begleitet von einer deutlichen desmoplastischen Stromareaktion. Besonders bei diesem Wachstumsmuster sollte eine metastatische Infiltration ausgeschlossen werden. Eventuell kann hierbei eine ergänzende immunhistochemische Untersuchung hilfreich sein: PAX-8 ist nur in einem Teil der Fälle positiv. Diffuse Expression von Zytokeratin 7 bei gleichzeitiger schwacher Expression von Zytokeratin 20 und CDX2 sprechen trotz einer PAX8-Negativität für ein primäres Ovarialkarzinom. Hingegen spricht eine starke CDX2- , SATB2 und CK20-Positivität bei schwacher CK7-Positivität für eine metastatische Infiltration durch ein Karzinom des Gastrointestinaltraktes.
6.1.4 „Seromuzinöses Karzinom“ (Begriff nicht mehr verwendet)
Diese Tumoren zeigen in weites Spektrum mit in mindestens 10% des gesamten Epithels von zwei oder mehr Typen Müllerscher Differenzierung. In diese Gruppe gehören auch die ehemaligen muzinösen Karzinome vom endozervikalen Typ. Pathogenetisch sind etwa ein Drittel dieser Tumoren mit einer oft atypischen Endometriose vergesellschaftet und weisen gleichzeitig einen Verlust der ARID1A-Expression, welche mit einer ARID1A-Mutation korreliert, auf. Aufgrund dieser Ergebnisse werden diese Karzinomen seit 2020 als spezielle Varianten der endometrioiden Karzinome eingeteilt und nicht mehr als eigene Entität betrachtet [260].
Besonderheit:
Andere gemischte Karzinome (z.B. serös high-grade mit endometrioid) werden nach ihrem prädominanten Typ graduiert. Die zusätzliche(n) Komponente(n) kann/können in den Befund aufgenommen werden.
6.1.5 Endometrioides und klarzelliges Karzinom
Wie oben beschrieben, ist ein Teil der endometrioiden und klarzelligen Karzinome mit einer Endometriose assoziiert. Eine atypische Endometriose sowie die assoziierten Karzinome weisen identische ARID1A-Mutationen auf. Die Tumorgraduierung der endometrioiden Karzinome entspricht dem der endometrioiden Karzinome des Uterus, ist dreistufig und berücksichtigt das Wachstumsmuster und die Kernanaplasie. Klinischerseits werden auch die endometrioiden Karzinome in low und high-grade Karzinome eingeteilt. Hingegen gibt es für die klarzelligen Karzinome kein gut validiertes Graduierungssystem, so dass sie nach wie vor alle als high-grade-Karzinome (G3) klassifiziert werden.
6.1.6 Undifferenziertes Karzinom
Hierbei handelt es sich um sehr seltene, meist erst im weit fortgeschrittenen Stadium diagnostizierte Karzinome, die keinerlei Differenzierung aufweisen. Häufig handelt es sich um große, ausgedehnt nekrotische und hoch proliferative Tumormassen. Die Tumorentstehung ist unklar. Vermutlich wurden sie früher zumindest teilweise für entdifferenzierte seröse Karzinome gehalten. Eine Assoziation mit low-grade endometrioiden Karzinomen deutet in einem Teil der Fälle auf eine Progression eines endometrioiden Karzinoms hin.
6.1.7 Maligner Brennertumor
Diese Tumoren bestehen aus Epithel vom Transitionalzelltyp, ähnlich einem invasiven Urothelkarzinom. Tumoren sind nur dann als maligne Brennertumoren zu klassifizieren, wenn sie eine histomorphologische Assoziation mit benignen oder Borderline-Brennertumoren aufweisen. Alle anderen zumeist gering differenzierten Tumoren mit transitionalzelliger Morphologie werden je nach Phänotyp den high-grade serösen oder endometrioiden Karzinomen zugeordnet [258].
6.1.8 Karzinosarkom
Synonym: maligner Müllerscher Mischtumor, MMMT
Diese Tumoren sind biphasisch und bestehen aus einer malignen epithelialen und malignen mesenchymalen Komponente. Bei der epithelialen Komponente handelt es sich häufig um ein high-grade seröses Karzinom. Die mesenchymale Komponente kann homolog (mit Müllerscher Differenzierung) oder heterolog (also nicht-Müller´scher Differenzierung - Rhabdomyosarkom, Chondrosarkom, Osteosarkom, selten auch Liposarkom) sein. Die Behandlung der Karzinosarkome erfolgt analog den high-grade Karzinomen.
6.1.9 Mesonephric- like Karzinom:
Dieser Ovarialkarzinomtyp wird in der WHO-Klassifikation 2020 zum ersten Mal berücksichtigt. Die Kriterien beschreiben ein Karzinom mit meseonephrischer Differenzierung, und Expression von mesonephrischen Markern (GATA3, TTF1, CD10) jedoch ohne direkte Verbindung zum mesonephrischen Gangsystem. Dieser Subtyp erscheint mit einer schlechteren Prognose assoziiert.
6.2 Fakultative Immunhistochemie
Zur differentialdiagnostischen Abklärung des histologischen Typs bei Karzinomen von Tube oder Ovar kann ein Panel von vier immunhistochemischen Färbungen (Tabelle 2 und Abb.1) angewandt werden mit Nachweis von vier Antigenen: p53, WT1, Napsin A, Progesteronrezeptor. Daraus ergibt sich ein einfacher Algorithmus, mit dem in einer größeren Kanadischen Studie 88,5 % aller Fälle korrekt klassifiziert werden konnten (1559/1762). Bei Hinzunahme von den Markern p16 und TFF3 konnten 90,8% klassifiziert werden [261].
Tabelle 7: Immunhistochemische Phänotypen der häufigsten histomorphologischen Typen der Ovarialkarzinome
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|
PAX8 |
WT1 |
P53 abnormal |
Napsin A |
PR |
|
HGSC |
95% |
97% |
94-98% |
1% |
37-42% |
|
LGSC |
87-100% |
98-100% |
0% |
0% |
59-60% |
|
EC |
82% |
10-14% |
14-15% |
3-8% |
81-85% |
|
CCC |
95% |
1% |
11-12% |
92% |
5-7% |
|
MC |
39-47% |
0-1% |
61-66% |
0-3% |
0-4% |
|
Abkürzungen: HGSC, high-grade serous carcinoma; LGSC, low-grade serous carcinoma; EC, endometrioid carcinoma; CCC, clear cell carcinoma; MC mucinous carcinoma. |
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6.2.1 Immunistochemische Untersuchung der Mismatch-Repair Proteine bei endometrioiden und klarzelligen Karzinomen
Endometrioide und klarzellige Karzinome können mit Mutationen in den Mismatch- Repair-Proteinen MLH1, PMS2, MSH2 oder MSH6 assoziiert sein und demzufolge eine Mikrosatelliten-Instabilität aufweisen (MSI). Um mögliche Patientinnen mit Lynch -Syndrom zu erfassen sollte eine immunhistochemische Untersuchung der MMR-Proteine erfolgen. Bei Verlust von mindestens einem der Proteine sollte ggf. eine genetische Abklärung erfolgen. Bei Verlust von MLH1 und/oder PMS2 sollte zusätzlich eine Untersuchung zu Promotormethylierung durchgeführt werden, um Patientinnen mit somatischem Verlust von MLH1 von Patientinnen mit möglichem Lynch-Syndrom zu unterscheiden.
6.2.2 Differentialdiagnose von muzinösen Tumoren
In der Differenzialdiagnose eines primären muzinösen Tumors des Ovars, insbesondere eines Borderlinetumors (atypischer proliferativer muzinöser Tumor) und einer Metastasierung durch ein anderweitig lokalisiertes muzinöses Karzinom muss insbesondere bei einem Tumorbefall der rechtsseitigen Adnexe eine ausreichende Gewebeprobenentnahme gewährleistet werden. Als extraadnexale Primärtumoren kommen dabei Tumoren des oberen und unteren GI-Traktes, einschließlich der Appendix vermiformis (auch eine LAMN!), und der Zervix sowie des Endometriums in Betracht.
Immunhistochemische Untersuchungen können hier sehr hilfreich sein. Empfohlen wird ein Panel aus CK7, CK20, CDx2, p16 und SATB2. Bei unklarer, z.B. punktartigerartiger Färbereaktion für p16 wird eine angeschlossene HPV-Analyse empfohlen, zum Ausschluss eines metastasierten endozervikalen Adenokarzinomes.
Tabelle 8: Empfohlenes Panel zur Differenzialdiagnose eines primären muzinösen Tumors des Ovars
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Primärtumor |
CK7 |
CK20 |
CDx2 |
SATB2 |
p16 |
|
Ovar |
+ |
(+) |
+ |
- |
+/- |
|
Zervix |
+ |
(+) |
(+) |
- |
+ |
|
Dickdarm |
(+) |
+ |
+ |
+ |
- |
|
Oberer GI-Trakt |
+ |
+ |
+ |
(+) |
- |
|
+: positiv, -: negativ, (+): möglicherweise positiv |
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6.3 Zusammenfassung der Graduierung der Karzinome
Tabelle 9: Zusammenfassung der Graduierung der Karzinome entsprechend der WHO-Klassifikation von 2014
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Histologie |
Graduierung |
Erklärung/Bemerkung |
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|
Serös |
Low-grade (G 1) |
- |
High-grade (G 3) |
|
|
Muzinös |
- |
- |
- |
keine einheitliche Graduierung |
|
Seromuzinös |
- |
- |
- |
|
|
Endometrioid |
G 1 |
G 2 |
G 3 |
analog dem Endometrium, wird klinisch teilweise auch in low und high grade eingeteilt |
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Klarzellig |
- |
- |
G 3 |
werden immer als G 3 klassifiziert |
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Maligner Brenner |
- |
- |
- |
keine Graduierung |
|
undifferenziert |
- |
- |
gelten als hoch maligne |
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|
Karzinosarkom |
- |
- |
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Quelle: [262] |
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6.4 Regressionsscore nach Chemotherapie
Mehrere Studien, die bei fortgeschrittenen Ovarialkarzinomen die Tumorregression nach neoadjuvanter Chemotherapie untersuchten, konnten eine Korrelation zwischen Ansprechbarkeit und Überleben nachweisen und wurden in einer Metaanalyse zusammengefasst [263]. Dabei wurden in den letzten Jahren ähnliche oder gleiche Kriterien angewandt um die Reproduzierbarkeit zu überprüfen.
Aktuell wird von der ICCR der Chemotherapie Response Score (CRS) mit dem 2015 von Böhm et al. vorgestellten 3-stufigen System empfohlen [264][265].
Dabei wird folgendes Verfahren angewandt:
- Die Beurteilung wird an einem einzelnen HE-gefärbten Schnittpräparat aus dem Omentum durchgeführt
- Ein einzelner Tumorblock mit dem geringsten Ansprechen auf Therapie (HE-Schnitt mit größter Tumormenge) wird ausgesucht
- Die Menge an vitalem Tumor wird bestimmt
- Ein dreistufiges System (s.u.) soll histologischen Beurteilung angewendet werden
- Der Nachweis einer Fibrose kann für die Kennzeichnung der ehemaligen Tumorlokalisation hilfreich sein. Ohne Tumornachweis spricht dies für eine Regression. In Verbindung mit Tumor handelt es sich hier eher um eine tumorassoziierte Desmoplasie. Falls jedoch die Fibrose in Assoziation mit einer entzündlichen Reaktion auftritt spricht dies für eine Regression
- Psammomkörperchen können die ehemalige Tumorlokalisation markieren und dort oft in großer Anzahl auftreten
- Als Richtwert für einen Score 1 sollten > 95% des Tumors und für einen Score 3 < 5% vital sein
- In bisherigen Studien, die dieses System anwandten, konnten Unterschiede in der Prognose nur für diejenigen aufgezeigt werden, die Score 1 und Score 2 aufweisen.
Histopathologische Kriterien für die Grade des CRS:
CRS 1 Kein oder minimales Ansprechen des Tumors. Überwiegend lebensfähiger Tumor ohne oder mit nur minimaler Regression - Fibroinflammatorische Veränderungen, die auf wenige Herde beschränkt sind; Fälle, in denen es schwierig ist, zwischen Regression und tumorassoziierter Desmoplasie oder entzündlicher Zellinfiltration zu unterscheiden.
CRS 2 Erkennbare Tumorreaktion inmitten eines lebensfähigen Tumors, der leicht identifizierbar ist. Der Tumor ist gleichmäßig verteilt und reicht von multifokal oder diffus regressionsbedingten fibroinflammatorischen Veränderungen mit lebensfähigem Tumor in Blättern, Streifen oder Knötchen bis zu ausgedehnten regressionsbedingten fibroinflammatorischen Veränderungen mit multifokalem Resttumor, der leicht identifizierbar ist.
CRS 3 Vollständiges oder nahezu vollständiges Ansprechen ohne Resttumor ODER minimale, unregelmäßig verstreute Tumorherde, die als einzelne Zellen, Zellgruppen, oder Knötchen bis zu einer maximalen Größe von 2 mm. Hauptsächlich regressionsbedingte fibroinflammatorische Veränderungen oder, in seltenen Fällen, kein oder nur ein sehr kleiner Resttumor bei völligem Fehlen von Tumor und bei völligem Fehlen jeglicher Entzündungsreaktion. Es ist ratsam zu dokumentieren, ob kein Resttumor vorhanden ist oder ob mikroskopischer Resttumor vorhanden ist.
HINWEIS. Regressionsassoziierte fibroinflammatorische Veränderungen bestehen aus Fibrose in Verbindung mit Makrophagen.
Tabelle 10: Tumorregressionsgrad bzw. Score für die Ansprechbarkeit einer Chemotherapie
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Score |
Kriterien |
Regressionsgrad |
|
1 |
Überwiegend vitale Tumorzellen mit minimalen regressionsassoziierten fibroinflammatorischen Veränderungen begrenzt auf wenige Foci |
Keines oder minimales Tumoransprechen |
|
2 |
Multifokale oder diffuse regressionsassoziierte fibroinflammatorische Veränderungen mit vitalen Tumorzellen von diffusem, streifigem oder knotigem Wachstum bis hin zur ausgedehnten Regression mit multifokalem, jedoch leicht erkennbarem Residualtumor |
Partiales Tumoransprechen |
|
3 |
Überwiegend Regression mit wenigen, unregelmäßig verstreuten Tumoreinzelzellen oder kleinen Tumorzellgruppen (jeweils < 2 mm) oder ohne Residualtumor |
Komplettes oder nahezu komplettes Tumoransprechen |
Letztlich ist aber auch dieser Score nicht umfänglich validiert bzw. liegen zur prognostischen Wertigkeit unterschiedliche Daten vor. Daher leiten sich aus der Angabe keine therapeutischen Empfehlungen ab.
6.5 Borderlinetumoren (BOT)
Borderlinetumoren sind nicht-invasiv wachsende Neoplasien mit atypischer Epithelproliferation, mehr als in benignen Zystadenomen und weniger als in invasiven Karzinomen. Wie bei den invasiven Karzinomen werden sechs histologische Subtypen unterschieden: Der seröse (50-55 %) und muzinöse (40-45 %) Subtyp sowie die sehr seltenen endometrioiden, klarzelligen, seromuzinösen und Brenner BOT. Die Bezeichnung „atypische proliferative Tumoren (APT)“ soll gemäß der WHO Klassifikation 2020 nicht mehr angewendet werden.
Als differenzialdiagnostische Grenze zwischen einem Zystadenom des Ovars und einem Borderlinetumor wurde in der aktuellen WHO für die serösen oder muzinösen Tumoren die atypische Epithelproliferation von mehr als 10% des Gesamtepithels festgelegt [258].
6.5.1 Seröser Borderlinetumor
Manche serösen Borderlinetumoren weisen fokal ein mikropapillär wirkendes, nicht erkennbar hierarchisch verzweigendes Wachstum auf. Unterschiedliche Autoren bezeichnen diese Tumoren als Borderline-Tumoren der mikropapillären Variante oder nicht- invasives mikropapilläres low-grade seröses Karzinom. Bei jedoch geringeren Zellatypien und kleiner Focigröße (< 5mm) dieses Wachstums zeigt sich kein Einfluss auf die Prognose. Somit sind auch diese Fälle als Borderlinetumoren zu klassifizieren.
Der Begriff der Mikroinvasion bei serösen Borderlinetumoren wird bei Nachweis von kleinen (< 5 mm) epithelialen Zellgruppen im Stroma mit stark eosinophilem Zytoplasma angewandt. Vermutlich handelt es sich um Zellen in Seneszenz, sie sind meist Östrogen- und Progesteronrezeptor positiv, weisen eine extrem niedrige Proliferation (Ki-67) auf und haben keinen negativen Einfluss auf das Überleben. Der Begriff des mikroinvasiven Karzinoms sollte vermieden werden. Cave: Bei Nachweis von Zellgruppen, die zytologisch zu einem low-grade Karzinom passen, muss die Gewebsaufarbeitung deutlich ausgedehnt werden (im Zweifelsfall eine komplette histologische Aufarbeitung) um ein vermutlich vorliegendes invasives Karzinom zu bestätigen.
Aufgrund unterschiedlicher Genexpressionsprofile, dem häufiger schon etwas fortgeschrittenem Tumorstadium bei Erstdiagnose und klinisch insgesamt aggressiveren Verhaltens wird die mikropapilläre Variante des serösen Borderlinetumors nicht mehr als eine besondere Wachstumsform der klassischen BOTs, sondern als eigene Gruppe der BOTs klassifiziert. Sie zeigen histomorphologisch ein charakteristisches mikropapilläres Wachstum, wobei für die Diagnose gefordert wird, dass diese Papillen mindestens fünf Mal so lang wie breit sind, das nachweisbare Areal dieses Wachstums mindestens 5mm in einer Dimension beträgt und die Zellatypien mehr als beim klassischen BOT sind.
6.5.2 Muzinöser Borderlinetumor
Muzinöse Borderlinetumoren sind häufig große, fast immer unilateral auftretende, FIGO-Stadium I- Tumoren mit sehr guter Prognose. Aufgrund der deutlichen Tumorheterogenität mit der Gefahr von okkulten Herden eines invasiven Karzinoms ist ein großzügiges Tumorsampling entscheidend. Dabei sollte bei Tumoren größer 10 cm eine Gewebeprobe pro cm entnommen werden. Bei kleineren Tumoren wird gefordert bei der Gewebeentnahme auf die makroskopisch auffälligen, eher soliden Abschnitte zu fokussieren. Bei Vorliegen eines bilateralen Tumors sollte die Möglichkeit eines metastasierten Karzinoms unbedingt ausgeschlossen werden.
Muzinöse Borderlinetumoren mit Herden einer schweren Zellatypie werden als M-BOT mit intraepithelialem Karzinom bezeichnet.
Muzinöse Borderlinetumoren mit einem oder auch mehreren kleinen Herden (< 5 mm) einer Stromainvasion mit gering- bis mäßiggradigen Zellatypien werden als M-BOT mit Mikroinvasion definiert. Bei Vorliegen von schweren Zellatypien hingegen müssen diese Fälle als mikroinvasives Karzinom klassifiziert werden.
6.5.3 Peritoneale Implantate bei Borderlinetumoren
Implantate sind Läsionen im Peritoneum, die häufig in Assoziation mit serösen Borderlinetumoren auftreten. Für eine Assoziation mit anderen Subtypen der BOTs gibt es keine ausreichend dokumentierten Fälle.
Histologisch handelt es sich um kleine von Epithel ausgekleidete Papillen- oder Drüsenstrukturen mit gering- bis mäßiggradiger Zellatypie ohne oder mit allenfalls einzelnen Mitosen. Die Klassifikation der Implantate bei serösen Borderlinetumoren wurde dahingehend verändert, dass alle früheren nicht-invasiven Implantate (Oberflächen-assoziiert) nach wie vor als Implantate bezeichnet werden. Das ehemalige invasive Implantat (infiltratives Wachstum in das darunterliegende Gewebe) hingegen wird jetzt als low-grade serösen Karzinom bezeichnet, obwohl es bislang völlig offen ist, ob LGSC des Peritoneums und die früher als invasives Implantat bezeichnete Läsion tatsächlich biologisch identisch sind. Sollte jedoch ein Oberflächen-assoziiert wachsendes Implantat zytologisch einem invasiven Implantat entsprechen, muss dies ebenfalls als low-grade seröses Karzinom klassifiziert werden.
6.6 Seröses tubares intraepitheliales Carcinom (STIC)
Das tubare intraepiteliale Karzinom der Tube (Synonym: Tubares Carcinoma in situ) ist fast immer in der distalen Tube, entweder in den Fimbrien oder im Infundibulum lokalisiert[249]. Es handelt sich hierbei um den am häufigsten diagnostizierten malignen Tumor bei Frauen mit prophylaktischer Salpingo-Oophorektomie mit BRCA1/2-Keimbahnmutation. Dagegen werden sie bei Frauen ohne BRCA1/2-Keimbahnmutation extrem selten gefunden. STICs weisen, gleich den HGSC eine TP53-Mutation, verbunden mit einer aberranten p53-Überexpression, einen hohen mitotischen Index und eine deutliche genomische Instabilität auf. Diese Ergebnisse führen zu der Annahme, dass es sich hier um die frühste Manifestation der meisten serösen Karzinome handelt.
Bei bekannter BRCA-Keimbahnmutation oder auch bei Patientinnen, die aufgrund ihres Alters oder ihrer Anamnese eventuell eine BRCA-Keimbahnmutation aufweisen könnten, muss daher bei prophylaktischer Salpingo-Oophorektomie das Operationsmaterial nach dem SEE-FIM Protokoll (Sectioning and Extensively Examining the FIMbriated End of Fallopian Tube) aufgearbeitet werden. Hierbei handelt es sich um eine standardisierte, die entscheidenden Regionen am besten darstellende Kompletteinbettung von Tube und Ovar [147].
Bearbeitung von Tuben bei prophylaktischer oder opportunistischer Salpingektomie
Quelle Abbildung: [147]
Bei prophylaktischer Salpingektomie (familiäre Risikosituation) und bei Patientinnen mit high-grade serösem Ovarialkarzinom (HGSOC) sollen die Tubenresektate komplett pathologisch untersucht werden. Dabei wird der Fimbrientricher in Längsschnitten und die Tube in Querschnitten untersucht.
Bei opportunistischer Salpingektomie soll mindestens der Fimbrientrichter komplett untersucht werden. Die Tube kann in mehreren repräsentativen Schnitten abgebildet werden.
Bei suspekten Läsionen für ein seröses tubales intraepitheliales Karzinom (STIC) kann eine immunhistochemische Untersuchung für p53 (aberrante Expression in STIC) und Ki67 (>10% in STIC) zur Absicherung der Diagnose verwendet werden.
Tabelle 11: Kriterien für die Zuordnung des Primärtumors bei extrauterinem HGSC
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Kriterien |
Primärtumor |
Kommentar |
|
STIC vorhanden |
Tubenkarzinom |
Unabhängig ob Tumor in Ovar oder Peritoneum |
|
Invasives Karzinom in Tube mit oder ohne STIC |
Tubenkarzinom |
Unabhängig ob Tumor in Ovar oder Peritoneum |
|
Tube partiell oder komplett als Teil eines tubo-ovariellen Tumors |
Tubenkarzinom |
Unabhängig ob Tumor in Ovar oder Peritoneum |
|
Kein STIC oder invasives Tubenkarzinom in Gegenwart eines ovariellen HGSC oder mikroskopischer ovarieller Läsionen |
Ovarialkarzinom |
Beide Tuben eindeutig sichtbar und komplett untersucht mit SEE-FIM Protokoll |
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Beide Tuben und Ovarien makroskopisch und mikroskopisch tumorfrei |
Primäres peritoneales HGSC |
Diese Diagnose sollte nur bei primärer Operation erfolgen, nicht nach Chemotherapie |
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HGSC diagnostiziert in kleinen Biopsien von Peritoneum oder Omentum oder Zytologie:ODER HGSC nach Chemotherapie |
Tubo-Ovarielles Karzinom |
Diese Diagnose sollte im klinischen Zusammenhang erfolgen, um andere Primärtumoren auszuschließen, insbesondere uterines seröses Karzino |
6.7 Makroskopische Beschreibung, histologische Aufarbeitung und Befundbericht
Makroskopische Beschreibung
Bei allen Tumoren des Ovars, der Tube oder des Peritoneums erfolgt eine Beschreibung von Größe, Gewicht und Beschaffenheit des übersandten Präparates.
Die makroskopische Beschreibung des Ovar- oder Tubenkarzinoms sowie aller anderen Ovartumoren soll die Beschreibung der Beschaffenheit (Unversehrtheit) von Ovarkapsel bzw. Tubenserosa, die exakte anatomische Lokalisation des Tumors (Ovaroberfläche und / oder -innenseite, Tubeninnen- oder außenseite, Übergriff von Ovar auf Tube oder umgekehrt) und Beschaffenheit des Tumors (Zystisch, solide, Nekrosen, Hämorrhagien) beinhalten.
Sowohl bei primären peritonealen Karzinomen, als auch bei Omentektomien im Rahmen eines Ovarial- oder Tubenkarzinoms müssen Angaben zur makroskopischen Tumorbeteiligung mit Angaben zur maximalen Tumordimension erfolgen.
Histologische Aufarbeitung
Zur adäquaten Dokumentation des Tumortyps wird empfohlen, repräsentatives Tumormaterial mit Beziehung zu den für die Tumorklassifikation relevanten Parametern (Ovarkapsel, Tubenserosa) zu untersuchen (1 Block pro cm des maximalen Tumordurchmessers), wobei kleine Tumoren (< 2 cm) komplett aufgearbeitet werden sollen.
Zum Ausschluss einer Invasion bei muzinösen Borderlinetumoren soll in diesen Fällen mindestens 1 Block pro cm Tumor bei einer Größe < 10 cm und 2 Blöcke pro cm bei einer Größe > 10 cm untersucht werden [269].
Die morphologische Aufarbeitung soll so erfolgen, dass alle therapeutisch und prognostisch relevanten Parameter erhoben werden, können Der Befunderstellung soll die jeweils aktuelle WHO-Klassifikation zur Tumortypisierung und die aktuelle TNM-Klassifikation zugrunde gelegt werden. Eine FIGO-Klassifikation kann ergänzend angegeben werden.
Histopathologischer Befundbericht bei invasiven Karzinomen[248].
- histologischer Typ nach WHO (bei gemischten Karzinomen mit Angabe des jeweiligen prozentualen Anteils am Gesamttumor)
- histopathologisches Grading (siehe Grading)
- Seröse tubare intraepitheliale Karzinome (STIC)
- Mikroskopische Tumorlokalisation
- Ergebnis der peritonealen Zytologie
Histopathologischer Befundbericht bei Borderlinetumoren
- histologischer Typ nach WHO (bei gemischten Borderlinetumoren mit Angabe des jeweiligen prozentualen Anteils am Gesamttumor)
- Besondere Merkmale wie mikropapilläre Architektur beim serösen Typ oder Nachweis einer Mikroinvasion
- Nachweis von nicht invasiven Implantaten beim serösen und seromuzinösen Typ
- Seröse tubare intraepitheliale Karzinome (STIC)
- Mikroskopische Tumorlokalisation
- Ergebnis der peritonealen Zytologie
- Tumorklassifikation analog invasiver Karzinome nach TNM und FIGO
- Zur Berichterstattung wird auch auf Empfehlung 12.2 bezüglich Implantaten verwiesen.
Der Befundbericht soll folgende Angaben beinhalten:
- histologischer Typ nach WHO (für invasive Karzinome und Borderlinetumoren)
- histopathologisches Grading (für seröse, endometrioide, klarzellige und undifferenzierte Karzinome und Karzinosarkome)
- bei Borderlinetumoren: Besondere Merkmale wie mikropapilläre Architektur beim serösen Typ oder Nachweis einer Mikroinvasion, Implantate (beim serösen und seromuzinösen Typ)
- Seröse tubare intraepitheliale Karzinome (STIC)
- Mikroskopische Tumorlokalisation
- Ergebnis der peritonealen Zytologie
- Staging (TNM/pTNM)
- Konsens
- Konsens
6.8 Prognosefaktoren
Eine Assoziation zwischen Nachweis und Prädiktion/Prognose zeigt sich für verschiedene tumorbiologische Parameter bei Ovarialkarzinomen. Es ergibt sich jedoch außerhalb von klinischen Studien derzeit keine therapeutische Konsequenz.
Als etablierte Prognosefaktoren des Ovarialkarzinoms sollen verwendet werden:
- Tumorstadium,
- postoperativer Tumorrest,
- Alter,
- Allgemeinzustand,
- histologischer Typ,
- Tumorgrading,
- leitliniengerechte Therapie.
- Konsens
- Starker Konsens
Etablierte Prognosefaktoren bei den Ovarialkarzinomen sind die wesentlichen klinischen und pathologischen Parameter wie Tumorstadium, postoperativer Tumorrest, Alter, Allgemeinzustand, histologischer Typ, Tumorgrading und leitliniengerechte Therapie. Aktuelle Studien zeigen darüber hinaus eine prognostische Relevanz auch in Metaanalysen für mehrere tumorbiologische Parameter wie zum Beispiel Genexpressionsprofile, Tumor infiltrierende Lymphozyten oder Nachweis von spezifischen Proteinen aus der Zellzyklusregulation. Der Nutzen dieser Parameter muss im klinischen Alltag noch durch prospektive klinische Studien belegt werden. Derzeit ergibt sich keine therapeutische Konsequenz. Ausnahme ist die Bestimmung der prädiktiven Marker für das Ansprechen auf eine Therapie mit PARP-Inhibitoren und Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC) beim fortgeschrittenen (FIGO III/IV) epithelialen high-grade Karzinom: Dazu zählt der Nachweis der Homologen-Rekombinations-Defizienz, die Analyse von Keimbahn-Mutationen oder somatischen Mutationen in BRCA 1/2 oder anderer Gene mit Einfluss auf den Mechanismus der Homologen Rekombination sowie die Expression des Folatrezeptors alpha (FRα).
6.9 Prädiktive Parameter beim high-grade epithelialen Karzinom
Homologe Rekombinations-Defizienz (HRD):
Die homologe Rekombination ist ein häufig eingesetzter Mechanismus zur Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen. Dabei wird die Original-DNA-Sequenz wieder hergestellt durch Paarung mit einem homologen Schwester Chromatid als Vorlage. Essentielle Proteine in diesem Mechanismus sind BRCA1, BRCA2, RAD51, RAD51C, RAD51D und PALB2. Bei funktionellem Verlust eines dieser Proteine kommt es zur Homologen Rekombinations-Defizienz (HRD) mit einem Defekt in der Reparatur von Doppelstrangbrüchen. Ursachen können pathogene Mutationen in BRCA1, BRCA2, RAD51, RAD51C, RAD51D und PALB2 sein (genomisch oder somatisch), Promotor Methylierung von BRCA1 (mit einer reduzierten Expression von BRCA1) oder eine Serie von bislang noch nicht identifizierten Ursachen [278].
Klinische Studien haben gezeigt, dass fortgeschrittene, high-grade epitheliale Tumore mit HRD (inkl. BRCAmut) besonders gut auf eine Behandlung mit PARP-Inhibitoren ansprechen. Bei der Therapie mit PARPi kommt es zu einem Abbruch der Einzelstrangreparatur mit konsekutiver Ausbildung von Doppelstrangbrüchen, welche in normalen Zellen erfolgreich repariert werden. Diese Kompensation entfällt jedoch in Zellen mit HRD; es kommt zum Zelluntergang nach Akkumulation von nicht reparierten DNA-Defekten.
HRD kann im klinischen Alltag über verschiedene Tests identifiziert werden, welche sich im Wesentlichen in drei große Gruppen einteilen lassen:
- Nachweis von spezifischen loss-of function Mutationen in Genen für Proteine der homologen Rekombination über DNA-Sequenzierung, z.B. (Sanger oder NGS von BRCA1, BRCA2, RAD51, RAD51C, RAD51D und PALB2)
- Funktionale Tests der DNA Reparatur in vitro in lebenden Tumorzellen nach genomischem Stress durch Bestrahlung oder Chemotherapie in vitro, z.B. Unfähigkeit der Zellen RAD51 zu DNA Doppelstrangbrüchen zu lokalisieren (logistisch sehr aufwändig und nicht ausreichend über klinische Studien abgesichert).
- Nachweis von „genomischen Narben“ mit charakteristischen chromosomalen Brüchen und Mustern der loss of heterozygocity (LOH), telomeric allelic imbalance (TAI) und large-scale state transitions (LST)..
Für alle drei Testgruppen gibt es unterschiedliche Evidenzlevel für die klinische Anwendbarkeit und Aussagekraft im Hinblick auf eine Therapieindikation mit PARP-Inhibitoren. Gemeinsam ist jedoch allen Testverfahren, dass der Nachweis von HRD eine gute positive Vorhersage erlaubt. Andererseits zeigen Studien immer wieder, dass auch HR profiziente Tumoren auf PARPi ansprechen können. Somit ist die negative Vorhersagekraft und damit Sensitivität der Assays eingeschränkt.
Verwendet werden sollten in prospektiven klinischen Studien validierte Assays. Alternativ können auch wiederum an den Ergebnissen solcher Assays validierte Tests verwendet werden. Zusätzlich können auch RECIST-Kriterien oder der Chemo Response Score (CRS) sowie KELIM herangezogen werden, um die Chemosensitivität, als funktionalen prädiktiven Marker zu beurteilen (siehe Kapitel Therapiemonitoring).
Tabelle 12: Tests zum Nachweis der homologen Rekombinations-Defizienz (HRD)
|
LOE |
HRD Test |
Klinische Validität |
Klinischer Nutzen 1st line Maintenance |
Klinischer Nutzen bei Platin-sensiblem Rezidiv |
|
1 |
Keimbahn BRCA Mutation |
Gut |
Gut |
Gut |
|
1 |
Tumor BRCA Mutation |
Gut |
Gut |
Gut |
|
1/2 |
Somatische BRCA Mutation |
Gut- angemessen |
Gut |
Gut |
|
2 |
Non-BRCA Mutationen von HRR Genen |
Grenzwertig |
Keine ausreichende Evidenz |
Grenzwertig |
|
|
HRD Assays für genomische Narben mit ausreichender Validierung |
|||
|
1 |
GIS Score |
Gut |
Gut |
Gut |
|
2 |
LOH |
Gut |
Keine Evidenz |
Gut |
|
Quelle: ESMO recommendations on predictive biomarker testing for homologous recombination deficiency and PARP inhibitor benefit in ovarian cancer [278] |
||||
6.10 Keimstrang-Stromatumoren des Ovars
In diese Gruppe gehören die reinen Stromatumoren, die reinen Keimstrangtumoren sowie die gemischten Keimstrangstromatumoren.
Bei den reinen Stromatumoren handelt es sich um insgesamt seltene, überwiegend benigne Tumoren, wobei das Fibrom am häufigsten vorkommt. Weiter gehören in diese Gruppe das Thekom, der sklerosierende Stromatumor, der mikrozystische Stromatumor, der Siegelring-artige Stromatumor, Leydigzelltumor, Steroidzelltumor und das Fibrosarkom.
Innerhalb der reinen Keimstrangtumoren spielen die Granulosazelltumoren (GCTs) die größte Rolle. Unterschieden werden hier der juvenile und adulte Typ. GCTs sind niedrig-maligne Tumoren, die zu einem oft späten Rezidiv oder Metastasierung neigen. Eine Korrelation zwischen Histomorphologie und Dignität besteht nicht. Als prognostisch ungünstig gelten: Tumorstadium > FIGO IA, Größe (> 15 cm), Bilateralität und Tumorruptur sowie eine hohe Proliferation (Ki-67). Weiter gehören in diese Gruppe der Sertolizelltumor und der Keimstrangtumor mit ringförmigen Tubuli.
Die gemischten Keimstrangstromatumoren umfassen die Gruppe der verschieden differenzierten Sertoli-Leydigzelltumoren (SLCT), den Keimstrangstromatumor NOS, der keine Differenzierung mehr erkennen lässt sowie das Gynandroblastom, welches aus einer Mischung von weiblichen (GCT) und männlichen Tumorelementen (Sertolizelltumor oder SLCT) besteht.
Die Diagnosestellung erfolgt unter Berücksichtigung der Histomorphologie und des passenden immunhistochemischen Expressionsprofils und kann bei Bedarf durch molekulare Untersuchungen ergänzt werden. Adulte GCTs haben in mehr als 95% eine somatische Punktmutation auf dem FOXL2-Gen [279], [280], Sertoli-Leydigzelltumoren können in drei unterschiedliche molekulare Subtypen unterschieden werden, welche auch mit Unterschieden im Alter der Patientinnen, Histomorphologie und Tumorgraduierung einhergehen (siehe Tabelle): Tumoren mit einer Mutation im DICER1-Gen [281], [282], einer Mutation im FOXL2-Gen und Tumoren vom DICER-1- und FOXL-2-Wildtyp. DICER1-Mutationen und FOXL2-Mutationen schließen sich gegenseitig aus. Da eine FOXL-2 Mutation charakteristisch für einen adulten Granulosazelltumor ist, wird empfohlen, bei Diagnose eines A-GCT diese durch eine FOXL-2 Analyse abzusichern.
DICER 1 / 2 Mutationen können in einem geringen Prozentsatz auch in anderen ovariellen Keimstrangtumoren nachgewiesen werden, so in Juveniler Granulosazelltumor (JGCT), Ovarieller Keimstrangstromatumor (OKST) vom unklassifizierten Typ sowie in Gynandroblastomen [283]. Da eine FOXL-2 Mutation charakteristisch für einen adulten Granulosazelltumor ist, wirdempfehlen bei Diagnose eines A-GCT diese durch eine FOXL-2 Analyse abzusichern.
Sowohl GCTs als auch gemischte Sertoli-Leydigzelltumoren werden nach TNM bzw. FIGO klassifiziert [283], [284], [285], [286], [287], [288].
Tabelle 13: Molekulare Befunde
|
Tumortyp |
FOXL2 |
DICER-1 |
CTNNB1/APC |
AKT1 bzw. |
STK11-Genmutation |
|
Mikrozystischer Stromatumor |
Wildtyp |
Wildtyp |
mutiert |
|
|
|
Adulter GCT |
Mutiert >95% |
Wildtyp |
|
|
|
|
Juveniler GCT |
Wildtyp |
Selten, mutiert bei DICER1-Syndrom |
|
30% bzw. 60% IDH1 und IDH2* |
|
|
Sertolizelltumor |
Wildtyp |
Einzelne mutiert |
|
|
|
|
KSST mit ringförmigen Tubuli |
Wildtyp |
Wildtyp |
|
|
Bei Peutz-Jeghers-Syndrom: mutiert |
|
Sertoli-Leydig-Zelltumor |
|
||||
|
- Junge Frauen, G2-3, retiform o. heterologe Elemente |
Wildtyp |
Mutiert 50-60%, davon 2/3 als Keimbahnmutation |
|
|
|
|
-Postmenop., G2-3, nicht retiform, keine heterologen Elemente |
Mutiert 0-22% |
Wildtyp |
|
|
|
|
Alle G1, mittleres Alter, nicht retiform, keine heterologen Elemente |
Wildtyp |
Wildtyp |
|
|
|
|
KSST NOS |
Wildtyp |
Einzelfälle |
|
|
|
|
Gynandroblastom |
Wildtyp |
Oft mutiert |
|
|
|
|
* In einer aktuellen Studie von 31 juvenilen GCT konnte eine große Varianz an genomischen Alterationen nachgewiesen werden, einschließlich Mutationen sowie Amplifikationen in Genen, die an der homologen Rekombination DNA-Reparatur beteiligt sind (POLE), wie auch Gene der Mismatch repair (MLH1, MSH6), Histonmodifizierung (KMT2D) und Telomeraseelongation (TERT) [289]. |
|||||
6.11 Keimzelltumoren des Ovars
Keimzelltumoren sind innerhalb der Gruppe aller ovariellen Neoplasien mit circa 20% eher selten, wobei sie etwa 2/3 aller malignen Ovarial-TU in den ersten zwei Lebensjahrzehnten ausmachen. Am häufigsten ist dabei das reife Teratom (95%), gefolgt vom unreifen Teratom und vom Dysgerminom, das weibliche Pendant des Seminoms des Hodens [290].
Tabelle 14: Häufigkeit der malignen Keimzelltumoren
|
Tumoren |
Häufigkeit |
|
Dysgerminom |
33% |
|
Dottersacktumor |
10% |
|
Embryonales Karzinom |
<1% |
|
Nicht-gestationalesChoriokarzinom |
<1% |
|
Unreifes Teratom |
35% |
|
Gemischte Keimzelltumoren |
15% |
Für die exakte Diagnose der Keimzelltumoren sind eine adäquate Einbettung und in der Regel ein Panel an immunhistochemischen Zusatzuntersuchungen (siehe Tabelle 10) nötig, da in 10-20% der Fälle ein Mischtumor oder auch ein unreifes Teratom (circa 3% aller Teratome) vorliegt. Bei Mischtumoren handelt es sich häufig um eine Kombination aus Dottersacktumoren und unreifen Teratomen oder Dottersacktumoren und Dysgerminomen, manchmal mit weiteren Teratomanteilen [291].
Maligne KZT werden nach TMN bzw. FIGO klassifiziert, da das Tumorstadium und die Tumorgröße bisher die größte prognostische Bedeutung haben. Eine neue Arbeit [292] konnte zeigen, dass unter Verwendung eines Nomogramms nach SEER-Daten, welches Alter bei Diagnose, FIGO-Stadium, histologischen Subtyp, Tumorgrad und Operationstechnik berücksichtigt, eine deutlich bessere prognostische Abschätzung getroffen werden kann.
Tabelle 15: Immunhistochemischen Zusatzuntersuchungen zur Diagnose der Keimzelltumoren
|
|
Dysgerminom |
Dottersacktumor |
Embryonales Karzinom |
Chorionkarzinom |
Reifes Teratom |
Unreifes Teratom |
Gemischte Tumoren |
|
Dignität |
maligne |
maligne |
maligne |
maligne |
benigne |
maligne |
maligne |
|
IHC |
|
|
|
|
|
|
|
|
Pankeratin |
ev. + |
möglich |
+ |
+ |
+ |
+ |
In Abhängigkeit ihrer Komponenten |
|
AFP |
- |
+ |
+/- |
- |
|
|
|
|
PLAP |
+ |
+/- |
+ |
+ |
- |
|
|
|
CD117 |
+ |
+/- |
- |
- |
- |
|
|
|
CD30 |
- |
- |
+ |
- |
- |
|
|
|
Glypican 3 |
- |
+ |
+ |
+ |
|
+/- |
|
|
OCT3/4 |
+ |
- |
+ |
- |
- |
|
|
|
SALL4 |
+ |
+ |
+ |
+ |
- |
+/- |
|
|
SOX2 |
- |
- |
+/- |
- |
+/- |
+/- |
|
|
ßHCG |
- |
- |
möglich |
+ |
- |
|
|
|
EMA |
- |
- |
- |
+/- |
+ |
|
Tabelle 16: Molekulare Befunde
|
Entität |
Befund |
Häufigkeit |
|
Dysgerminom |
Isochromosom 12p oder 12p-Amplifikation KIT-Mutation KIT-Amplifikation |
80%
30-50% 30% |
|
Dottersacktumor |
Isochromosom 12p o.ä. |
75% |
|
Embryonales Karzinom |
Isochromosom 12p oder 12p-Amplifikation |
häufig |
|
Chorionkarzinom (nicht-gestationsbedingt) |
Allel-Imbalanz |
|
6.12 Unreifes Teratom
Sie liegen entweder als reine unreife Teratome oder als Komponente eines gemischten malignen Keimzelltumors vor. Anhand der Menge der unreifen Anteile werden diese Tumoren histologisch graduiert [293].
Dabei gibt es sowohl ein zwei- als auch ein dreistufiges System
Das deutsche Kindertumorregister verwendet das vierstufige Grading nach Gonzalez-Crussi (1982) und auch die Therapieergebnisse des Registers basieren auf diesem Tumorgrading, wie folgt:
Tabelle 17: Histologische Graduierung unreifer Teratome
|
Grad (3-stufig) |
Histologische Kriterien |
Grad (2-stufig) |
|
Grad 1 |
Vereinzelte Herde unreifen neuroepithelialen Gewebes mit der Ausdehnung von weniger als 1 low power field (4x) auf demselben Schnittpräparat |
Low-grade |
|
Grad 2 |
Einzelne Herde unreifen neuroepithelialen Gewebes mit der Ausdehnung von 1-3 low power fields (4x) auf einem Schnittpräparat |
High-grade |
|
Grad 3 |
Mehrere Herde unreifen neuroepithelialen Gewebes mit der Ausdehnung von >3 low power fields (4x) auf einem Schnittpräparat |
High-grade |
|
Grad (4-stufig) |
Histologische Kriterien |
Diagnose |
|
Grad 0 |
Alle Tumorkomponenten erscheinen gut differenziert. |
Reifes Teratom |
|
Grad 1 |
Vereinzelte mikroskopisch kleine Herde von unreifem Gewebe, nicht mehr als 10% der untersuchten Fläche. |
Unreifes Teratom G1 |
|
Grad 2 |
10-50% der untersuchten Fläche besteht aus unreifem Gewebe. |
Unreifes Teratom G2 |
|
Grad 3 |
Mehr als 50% der untersuchten Fläche besteht aus unreifem Gewebe mit unsicherem metastatischem Potential. |
Unreifes Teratom G3 |
6.13 Karzinoid des Ovars
Das Karzinoid ist ein gut differenzierter neuroendokriner Tumor welcher als monodermales Teratom angesehen wird.
6.14 Somatische Neoplasien, die aus Teratomen entstehen
Hierbei handelt es sich um benigne oder maligne Tumoren, welche aus einem Teratomanteil entstehen. Am häufigsten handelt es sich hierbei um Plattenepithelkarzinome (80% aller malignen Tumoren im Teratom), gefolgt von Adenokarzinomen und Sarkomen.
Weitere seltene Tumoren
6.15 Wolff'scher Adnextumor (FATWO-female adnexal tumor of propable wolffian origin)
Der FATWO leitet sich von den Wolff-Gängen ab und ist vermutlich mesonephrischen Ursprungs.
In den meisten Fällen handelt es sich um gut umschriebene Tumoren mit unterschiedlichen Anteilen von vier typischen Wachstumsformen, nämlich spindelzellig, tubulär, retifom und multizystisch. Überwiegend weisen sie einen benignen Verlauf auf, in circa 20% jedoch einen aggressiveren Verlauf mit Lokalrezidiven und Fernmetastasen. Daher sollten diese Tumoren als Tumoren mit malignem Potential klassifiziert werden.
6.16 Kleinzelliges Karzinom vom hyperkalzämischen Typ
Diese sehr seltenen, undifferenzierten und hoch aggressiven Tumoren stellen eine eigene Entität dar, weisen in nahezu 100% Keimbahn- oder somatische Mutationen im SMARCA4-Gen auf und gehören nicht in die Gruppe der neuroendokrinen Neoplasien [294].
6.17 Weitere wichtige Hinweise
- Bei histomorphologisch nicht eindeutig zuordenbaren Keimstrangstromatumoren sollten molekulare Untersuchungen zum Nachweis der zugehörigen Mutation durchgeführt werden.
- Molekulare Untersuchungen von DICER1 sollten in allen Fällen von Sertoli-Leydigzelltumoren und juvenilen Granulosazelltumoren durchgeführt werden, um möglichst viele Patientinnen mit DICER1 Syndrom frühzeitig zu erfassen.
- Bei allen Keimzelltumoren muss zum Ausschluss eines Mischtumors reichlich Material eingebettet werden.
- Alle unreifen Teratome müssen graduiert werden.
- Bei allen seltenen Tumoren sollte eine Zweibegutachtung eingeholt werden.
6.18 TNM- und FIGO-Klassifikation der Tumoren des Ovars, der Tube und des primären peritonealen Karzinoms
Die TNM-Klassifikation gilt für alle malignen epithelialen und nicht-epithelialen Tumoren einschließlich der Borderlinetumoren und der Keimzell- und Keimstrangtumoren. Die TNM-Klassifikation ist konkordant mit der FIGO-Klassifikation. Vom Pathologen sollte zumindest die TNM-Klassifikation routinemäßig angegeben werden [295].
Tabelle 18: TNM und FIGO-Klassifikation der Tumoren des Ovars, der Tube und des primären peritonealen Karzinoms Teil 1
|
TNM Die Ergänzung zum Tumorursprung erfolgt über das jeweilige Suffix |
FIGO |
Ursprung |
|
Tov |
OV |
Ovar |
|
Tft |
FT |
Tube |
|
Tp |
P |
Peritoneum |
|
TX |
X |
kann nicht bestimmt werden |
Tabelle 19: TNM und FIGO-Klassifikation der Tumoren des Ovars, der Tube und des primären peritonealen Karzinoms Teil 2
|
TNM |
FIGO |
Definition |
|
TX |
|
Primärtumor kann nicht beurteilt werden |
|
T0 |
|
Kein Anhalt für Primärtumor |
|
T1 |
I |
Tumor begrenzt auf Ovarien (eines oder beide) oder Tube(n) |
|
T1a |
IA |
Tumor auf ein Ovar begrenzt; Kapsel intakt, kein Tumor auf der Oberfläche des Ovars oder der Tube; keine malignen Zellen im Aszites oder bei Peritonealspülung |
|
T1b |
IB |
Tumor auf beide Ovarien oder Tuben begrenzt; Kapsel intakt, kein Tumor auf der Oberfläche der beiden Ovarien oder Tuben; keine malignen Zellen im Aszites oder bei Peritonealspülung |
|
T1c |
IC |
Tumor begrenzt auf ein oder beide Ovarien oder Tuben mit einem der nachfolgenden: |
|
T1c1 |
IC1 |
Tumorzelldissemination während der Operation |
|
T1c2 |
IC2 |
Kapselruptur vor Chirurgie oder Tumor an Ovar- oder Tubenoberfläche |
|
T1c3 |
IC3 |
oder maligne Zellen im Aszites oder bei Peritonealspülung |
|
T2 |
II |
Tumor befällt ein oder beide Ovarien oder Tube(n) und breitet sich im Becken aus, unterhalb des Beckenrandes |
|
T2a |
IIA |
Ausbreitung auf und/oder Implantate an Uterus und/oder Tube(n) und/oder Ovarien |
|
T2b |
IIB |
Ausbreitung auf andere Beckengewebe |
|
T3 und/oder N1 |
III |
Tumor befällt ein oder beide Ovarien oder Tuben oder primäres Karzinom des Peritoneum mit zytologisch oder histologisch nachgewiesener Ausbreitung auf das Peritoneum außerhalb des Beckens und/oder regionäre Lymphknotenmetastasen |
|
N1 |
|
Nur retroperitoneale Lymphknotenmetastasen |
|
N1a |
IIIA1i |
Lymphknotenmetastasen 10mm oder weniger in größter Ausdehnung |
|
N1b |
IIIA1ii |
Lymphknotenmetastasen größer als 10mm in größter Ausdehnung |
|
T3a Jedes N |
IIIA2 |
Mikroskopisch Ausbreitung jenseits des Beckens (oberhalb Beckenrand) mit oder ohne retroperitoneale Lymphknotenmetastasen jenseits des Beckens |
|
T3b Jedes N |
IIIB |
Makroskopische Peritonealmetastasen jenseits des Beckens, 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung |
|
T3c Jedes N |
IIIC |
Peritonealmetastasen jenseits des Beckens, mehr als oder N1 2 cm in größter Ausdehnung und/oder regionäre Lymphknotenmetastasen einschließlich Tumorausbreitung auf die Leber- und Milzkapsel ohne parenchymale Beteiligung dieser Organe |
|
M1 |
IV |
Fernmetastasen (auschließlich Peritonealmetastasen) |
|
M1a |
IVA |
Pleuraergüsse und positive Zytologie |
|
M1b |
IVB |
Parenchymmetastasen und Fernmetastasen in extraabdominellen Organen (eingeschlossen inguinale Lymphknoten und Lymphknoten außerhalb der Bauchhöhle) |
|
Anmerkung: Metastasen an der Leberkapsel entsprechen T3/Stadium III, Leberparenchymmetastasen M1/Stadium IV. Quelle: [296] |
||
Die TNM-Klassifikation gilt für Ovarialkarzinome, Borderlinetumoren und auch für nicht-epithliale Tumoren (z. B. Keimzell- und Keimstrangstumoren). Die TNM - Klassifikation ist nur teilweise in die FIGO -Klassifikation übertragbar, weshalb zur Vereinheitlichung grundsätzlich die TNM-Klassifikation von der Pathologie angegeben werden soll. Zusätzlich empfehlen wir, das FIGO-Stadium mit anzugeben.
Literaturhinweise
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[260] Taylor, J., McCluggage, W. G., Ovarian Seromucinous Carcinoma: Report of a Series of a Newly Categorized and Uncommon Neoplasm, Am J Surg Pathol, 2015. 39(7): p. 983-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25723110/
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