7. Operative Therapie – Maligne Ovarialtumoren
7.1 Vorgehen bei Nachweis von serösen tubaren intraepithelialen Carcinomen (STIC)
Bei Nachweis eines serösen tubaren intraepithelialen Carcinomes (STIC) sollte die Patientin über das Risiko eines bereits vorliegenden invasiven Prozesses informiert werden.
- Konsens
- Konsens
Bei Nachweis eines serösen tubaren intraepithelialen Carcinomes (STIC) sollte die Möglichkeit einer Staging-Operation zum Ausschluß einer höhergradigen Läsion mit der Patientin diskutiert werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Serös tubare intraepitheliale Carcinoma (STIC) werden als früheste Manifestation des high-grade serösen Ovarialkarzinom (HGSOC) angesehen. Die Rolle als Vorläufer wurde aus den Daten der prohylaktischen bilateralen Salpingo-Oophorektomie bei Patientinnen mit del-BRCA Mutationen entwickelt. Der Nachweis von STICs in diesem Kontext beträgt ca. 1-5%, wobei diese Nachweisraten kritisch zu bewerten sind, denn viele dieser Serien haben die Tuben nicht nach dem SEE-FIM Protokoll (Sectioning and Extensively Examining the FIMbriated End of Fallopian Tube) aufgearbeitet (siehe Kapitel Risikofaktoren)
Derzeit liegen verschiedene Analysen aus Kollektiven vor, in denen entweder die Assoziation zwischen HGSOC und Nachweis von STICs untersucht oder bei nachgewiesenen STICs die Ergebnisse von Komplettierungsoperationen ausgewertet wurden.
Dabei findet sich eine hohe Assoziation von HGSOC und dem Nachweis von STICs, auch bei minmal kleinen (< 5 mm) HGSOC. Zudem wurden Fälle beschrieben, in denen ein STIC bereits mit dem isolierten Nachweis von Lymphknoten-Metastasen als Vollmanifestation eines HGSOC einhergehen kann.
Somit besteht bei Nachweis eines STIC ein substanzielles Risiko, dass bereits eine Vollmanifestation eines HGSOC vorliegt. Dies wird durch retrospektive Analysen von STIC-Zufallsbefunden bei Nicht-Hochrisiko-Patientinnen bestätigt: hier wurde immerhin bei 3 von 7 Patientinnen, die einer Staging-Laparotomie unterzogen wurden, ein HGSOC diagnostiziert [297].
Eine große Metaanalyse von individuellen Patientinnendaten zeigte, dass die Rate an STIC Nachweisen bei BRCA Mutationsträgerinnen gering war (115/3112). Im Falle eines STIC Nachweises jedoch war das Risiko von Peritonealkarzinose nach 5 Jahren 10.5% und nach 10 Jahren 27.5%. Unklar ist, ob ein gründliches operatives Staging zum Zeitpunkt des STIC Nachweises die Prognose beeinflussen kann. Eine platinbasierte Chemotherapie schien protektiv zu sein [298].
Vor diesem Hintergrund sollten Patientinnen mit Nachweis von STICs über das potenzielle Risiko eines bereits vorliegenden invasiven Prozesses aufgeklärt und die Möglichkeit einer Staging-Operation mit der Patientin diskutiert werden. Derzeit kann zur Durchführung einer zusätzlichen Chemotherapie keine Aussage getroffen werden.
7.2 Vorgehen bei low-grade serösem Ovarialkarzinom (LGSOC)
Bei Patientinnen mit mindestens einer Platin-basierten Vorbehandlung und Rezidiv eines low-grade serösen Ovarialkarzinoms kann eine Behandlung mit einem MEK-Inhibitor erfolgen (Daten liegen derzeit nur für Trametinib vor).
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊕
Gesamtüberleben - keine Vorteile
⊕⊕⊝⊝PFS - signifikante Vorteile zugunsten von Trametinib
⊕⊕⊕⊝Treatment-related Adverse Events CTCAE ≥3 - signifikante Nachteile von Trametinib
⊕⊕⊝⊝Lebensqualität (FACT Ovarian Trial Outcome Index) - signifikante Vorteile von Trametinib
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [299]
Evidenztabellen (1)
GSK 1120212Nach der aktuellen WHO-Klassifikation werden die häufigen serösen Karzinome nur noch in low-grade (LGSC) und high-grade (HGSC) seröse Karzinome eingeteilt. Ursächlich hierfür sind klinische und molekularpathologische Studien, die dokumentierten, dass es sich bei diesen Tumoren nicht um ein morphologisches Spektrum im Sinne einer weiteren Dedifferenzierung, sondern um zwei verschiedene Tumorentitäten handelt. Diese duale Tumorigenese zeigt dabei die Entstehung der LGSCs über eine BRAF- oder KRAS-Mutation, hingegen die der HGSCs über eine p53-Mutation. Ein Übergang eines LGSC in ein HGSC ist möglich, jedoch selten. Diese neue Einteilung setzt ein zweistufiges Graduierungssystem voraus, welches die Kernanaplasie und im zweiten Schritt die Mitoserate berücksichtigt [258][300].
Die serösen low-grade Karzinome bilden eine seltene Subgruppe der Ovarial-, Tuben und Peritonealkarzinomen. Diese gut differenzierte Entität charakterisiert eine geringere Aggressivität und häufiger einen besseren klinischen Verlauf im Vergleich zu den high-grade Ovarialkarzinomen.
In einer retrospektiven Analyse wurde eine gewisse Chemotherapieresistenz beschrieben [301]. Lediglich 23,1 prozentiges Ansprechen wurde in der Gruppe nachgewiesen, wobei im Einzelfall auch LGSOC gut auf eine Standardchemotherapie ansprechen können.
Das low-grade seröse Karzinom des Eierstocks oder Peritoneums ist durch Aberrationen des MAPK-Signalwegs und seine im Vergleich zum high-grade serösen Karzinom reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Chemotherapie gekennzeichnet. In der jetzt vorliegenden Studie wurde der MEK-Inhibitor Trametinib mit dem Behandlungsstandard nach Wahl des Arztes bei Patienten mit rezidivierendem low-grade serösem Karzinom verglichen.
In einer internationalen, randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-2/3-Studie wurden 260 Patienten aufgenommen und nach Wahl der Behandlung durch den Behandler randomisiert zu Trametinib (n = 130) oder der gewählten Therapie (n = 130) [299]. Das mediane progressionsfreie Überleben in der Trametinib-Gruppe betrug 13,0 Monate (95 % KI 9,9–15,0) im Vergleich zu 7,2 Monaten (5,6–9,9) in der Standard-of-Care-Gruppe ( Hazard Ratio 0,48 [95 % KI 0,36–0,64], p<0,0001). Die häufigsten Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades in der Trametinib-Gruppe waren Hautausschlag (17 [13 %] von 128), Anämie (16 [13 %]), Bluthochdruck (15 [12 %]), Durchfall (13 [10 %])), Übelkeit (12 [9 %]) und Müdigkeit (zehn [8 %]). Die häufigsten Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades in der Standard-of-Care-Gruppe waren Bauchschmerzen (22 [17 %]), Übelkeit (14 [11 %]), Anämie (12 [10 %]) und Erbrechen (10 [8 %]). Es gab keine behandlungsbedingten Todesfälle.
Trametinib stellt damit eine neue Standardbehandlungsoption für Patienten mit rezidivierendem niedriggradigem serösem Karzinom dar.
7.3 Operative Therapie des frühen Ovarialkarzinoms
7.3.1 Umfang der operativen Therapie (Staging)/Operationsschritte
Ein optimales Staging soll folgende Operationsschritte umfassen:
- Längsschnittlaparotomie,
- Inspektion und Palpation der gesamten Abdominalhöhle,
- Peritonealzytologie,
- Biopsien aus allen auffälligen Stellen,
- Peritonealbiopsien aus unauffälligen Regionen,
- Adnexexstirpation beidseits,
- Hysterektomie, ggf. extraperitoneales Vorgehen,
- Omentektomie mind. infrakolisch,
- Appendektomie (bei muzinösem/unklarem Tumortyp),
- bds. pelvine und paraaortale Lymphonodektomie.
- Konsens
- Starker Konsens
Als „frühes“ Ovarialkarzinom wird eine auf das Becken beschränkte Erkrankung bezeichnet (FIGO-Stadien I bis II). Diese liegt bei ca. 25–30 % der Patientinnen vor. Ein umfassendes Staging beim (vermeintlich) frühen Ovarialkarzinom ist wichtig, da der Nachweis weiterer Tumormanifestationen ein Upstaging und somit neben der Notwendigkeit der kompletten Tumorresektion auch Änderungen in der nachfolgenden Systemtherapie zur Folge haben kann.
Das Staging findet über eine Längsschnittlaparotomie statt, um alle Bereiche des Abdomens optimal explorieren zu können und umfasst die Inspektion und Palpation der gesamten Abdominalhöhle (Zwerchfellkuppeln, Leberoberfläche, Gallenblase, Milz, Magen, Pankreas, Nieren, Omentum majus und minus, Dünndarm vom Treitz‘schen Band bis Ileocoecalklappe inkl. Mesenterialwurzel, parakolische Rinnen, Dickdarm vom Coecum bis zum Rectum, paraaortale Lymphknoten, pelvine Lymphknoten, Adnexe beidseits, Uterus, Beckenperitoneum) sowie die Entnahme einer Peritonealzytologie.
Neben Biopsien aus allen auffälligen Arealen des Peritoneums erfolgen bei makroskopisch unauffälligem Befund systematische Peritonealbiopsien aus dem Douglas‘schen Raum, dem Blasenperitoneum, den Beckenwänden bds., den parakolischen Rinnen bds. und den Zwerchfellkuppen bds. Weitere notwendige Schritte sind die Adnexexstirpation beidseits, sofern keine Option der Fertilitätserhaltung besteht. Gleiches gilt für die Hysterektomie. Das weitere Staging umfasst die infragastrische oder infrakolische Omentektomie, die Appendektomie bei muzinösem oder unklarem Tumortyp sowie eine systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bds. Bis zu 30 % der Patientinnen mit „frühem“ Ovarialkarzinom haben okkulte Lymphknotenmetastasen, die zu einer Höherklassifikation in Stadium FIGO III führen und durch eine systematische Lymphonodektomie häufiger erkannt werden als durch ein sog. „sampling“ [302].
Der Einfluss der systematischen Lymphonodektomie beim frühen Ovarialkarzinom kann durch die LION Studie nicht beantwortet werden [303]. Die Evaluation retrospektiver Analysen legt jedoch nahe, dass gerade bei low-grade muzinösen und den low grade endometrioiden Tumoren die Rate an nachweisbaren Lymphknotenbefall niedrig ist und daher die Indikation dort zurückhaltend gestellt werden soll.
Bei low grade endometrioidem und low grade (expansiler Wachstumstyp) muzinösem-Ovarialkarzinom ist die Rate an Lymphknotenmetastasen extrem niedrig, so dass die systematische Lymphadenektomie bei klinisch unauffälligen Lymphknoten nicht als obligat zu betrachten ist.
Das gleiche gilt für die ehemaligen Borderlinetumoren mit invasiven Implants, die nur aufgrund der aktuellen FIGO-Klassifikation als low grade Karzinome umklassifiziert wurden (vgl. folgende Tabelle).
Tabelle 20: Rate an positiven Lymphnoten bei muzinösen Karzinomen
|
Studien |
Pat. (n) |
Positive LN mucinous |
% pos. LN mucinous |
|
Onda et al. 1996 |
16 |
1 |
6.3% |
|
Suzuki et al. 2000 |
22 |
0 |
|
|
Cass et al. 2001 |
14 |
0 |
|
|
Morice et al. 2003 |
20 |
0 |
|
|
Negishi et al. 2004 |
48 |
2 |
4.2% |
|
Cho et al. 2006 |
26 |
0 |
|
|
Harter et al. 2007 |
8 |
0 |
|
|
Nomura et al. 2010 |
4 |
0 |
|
|
Desteli et al. 2010 |
8 |
0 |
|
|
Schmeler et al. 2010 |
51 |
0 |
|
|
Powless et al. 2011 |
29 |
0 |
|
|
Garcia-Soto et al. 2012 |
14 |
0 |
|
|
Ditto et al 2012 |
15 |
0 |
|
|
Myldermans et al. 2013 |
20 |
3 |
15% |
|
Ulker et al. 2013 |
23 |
0 |
|
|
Bachmann et al. 2014 |
6 |
1 |
16.6% |
|
Salgado-Ceballas et al 2017 |
16 |
0 |
|
|
Nasioudis et al 2017 |
1602 |
27 |
1.7% |
|
Minig et al 2017 |
39 |
0 |
|
|
Heitz et al 2018 |
31 |
0 |
|
|
Total |
1981 |
34 |
1.7% |
Die systematische Lymphonodektomie umfasst die Lymphknoten der Paraaortal-, Paracaval- und Interaortocavalregion sowie die Lymphknoten der Vasa iliaca communis, externa und interna sowie in der Fossa obturatoria und praesacral. Die kraniale Grenze bildet der Nierengefäßstiel, kaudal wird bis zum Leistenband lymphonodektomiert.
Patientinnen mit frühem Ovarialkarzinom und komplettem operativen Staging haben ein besseres progressionsfreies (PFS) und Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu Patientinnen mit inkomplettem Staging: 5-Jahres-PFS 79 % vs. 61 %, 5-Jahres-OS 89 % vs. 71 % [302].
7.3.2 Management des inkomplett operierten frühen Ovarialkarzinoms
Im Falle einer unerwarteten Diagnose eines Ovarialkarzinoms soll eine histologische Sicherung und Beschreibung der Ausbreitung erfolgen. Die definitive Behandlung soll dann durch einen Gynäkoonkologen erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Falls ein Ovarialkarzinom „zufällig“ im Rahmen einer Operation diagnostiziert wird, in der die Voraussetzungen für das oben genannte adäquate operative Staging nicht gegeben sind, wird der Eingriff als diagnostische OP mit histologischer Sicherung beendet und in einer zweiten Re-Staging-Operation ein adäquates Staging nachgeholt.
Die wenigen publizierten Serien zum Upstaging im Rahmen einer Re-OP nach inadäquatem Staging eines vermeintlich frühen Ovarialkarzinoms zeigen, dass in 9 % [304], 30 % [305], 46 % [306] bzw. 60 % [307] noch weitere Tumorreste gefunden werden. Bei diesen Patientinnen würde ohne Re-OP ein Tumorrest verbleiben, was einen negativen prognostischen Einfluss hat. Des Weiteren würde die Empfehlung zur adjuvanten Therapie letztlich in einer inadäquaten Chemotherapie resultieren (Monotherapie anstatt Kombination).
Patientinnen mit frühem Ovarialkarzinom und komplettem operativem Staging haben ein signifikant besseres progressionsfreies und Gesamtüberleben im Vergleich zu Patientinnen mit inkomplettem Staging. Diese Daten basieren im Wesentlichen auf der Chemotherapiestudie der EORTC (ACTION-Protokoll), in der auch die operative Qualität des Stagings analysiert wurde [302].
7.3.3 Fertilitätserhalt
Bei unilateralem Tumor im Stadium FIGO I kann unter der Voraussetzung eines adäquaten Stagings ein fertilitätserhaltendes operatives Vorgehen gewählt werden.
Die Patientin mit einem frühen Ovarialkarzinom soll über ein in Abhängigkeit der Prognosefaktoren erhöhtes Risiko eines fertilitätserhaltenden Vorgehens aufgeklärt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Es gibt keine randomisierten Studien zum Fertilitätserhalt beim Ovarialkarzinom. In den publizierten Kohortenstudien hat sich insgesamt eine erhöhte Rezidivrate nach Fertilitätserhalt auch beim frühen Ovarialkarzinom gezeigt, allerdings gilt diese Aussage nur bei unselektierten (und kleinen) Kollektiven [323].
Bei unilateralem serösen, muzinösen oder endometroiden Tumor im Stadium FIGO IA Grad 1 (und ggf. 2) kann unter der Voraussetzung eines adäquaten Stagings ein fertilitätserhaltendes operatives Vorgehen gewählt werden. Möglicherweise ist auch bei Ovarialkarzinom FIGO IC G1 ein Fertilitätserhalt zu vertreten. In jedem Fall muss die Patientin über ein in Abhängigkeit der Prognosefaktoren erhöhtes Risiko eines fertilitätserhaltenden Vorgehens aufgeklärt werden und es müssen engmaschige Nachsorgen erfolgen [324].
7.3.4 Endoskopische Operationsverfahren
Zum Vergleich laparoskopischer und offener Operationsverfahren liegen keine kontrollierten randomisierten Studien vor. Ein systematisches Cochrane-Review der vorliegenden Kohortenstudien und Fall-Kontroll-Studien konnte keine hilfreiche Aussage zum Stellenwert der Laparoskopie in der Behandlung des frühen Ovarialkarzinoms treffen [332].
Beim Verdacht auf einen malignen Ovarialtumor sollte eine Laparoskopie generell vermieden werden. Bei laparoskopischer Entfernung eines unklaren Ovarialtumors ist die komplette Entfernung unter Vermeidung einer Ruptur notwendig. Im Zweifelsfall sollte eher eine (einseitige) Adnektomie durchgeführt werden, da hierbei die Rupturrate signifikant niedriger ist als bei einer Zystenresektion [332]. Da trotz technisch möglicher Durchführung eines komplett laparoskopischen Stagings beim (vermeintlich) frühen Ovarialkarzinom die komplette Exploration des gesamten Abdomens, insbesondere des kompletten viszeralen und parietalen Peritoneums nicht in gleichem Maße wie beim offenen Zugangsweg gegeben ist, wird das Staging per Längslaparotomie durchgeführt.
7.4 Operative Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms
7.4.1 Operationsziel
Das Ziel der Primäroperation bei einem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom soll eine makroskopisch vollständige Resektion sein.
- Konsens
- Starker Konsens
Die Prognose ist wesentlich vom Ausmaß des postoperativen Tumorrests nach Primäroperation bestimmt. In Abhängigkeit von Tumorbiologie und Therapiecharakteristika ist das Ziel auch bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom die Kuration bzw. Langzeitkontrolle.
Die vollständige Entfernung aller makroskopisch sichtbaren Tumormanifestationen ist mit einem längeren Überleben assoziiert. In einer Metaanalyse an mehr als 3000 Patientinnen, die mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom in klinischen Phase-III-Studien behandelt wurden, konnte gezeigt werden, dass eine makroskopische Komplettresektion das mediane Gesamtüberleben von Patientinnen mit Stadium FIGO IIB–IIIB um ca. 60 Monate verlängerte, im Stadium FIGO IIIC um ca. 47 Monate und selbst im Stadium FIGO IV 30 Monate gewonnen werden konnten [333], [334].
Patientinnen mit Resttumor ≤ 1 cm haben zwar immer noch einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber Patientinnen mit Resttumor > 1 cm, der Gewinn ist aber klein verglichen zur Komplettresektion (für Patientinnen mit Stadium FIGO IIB–IIIB ca. median 11 Monate, FIGO IIIC ca. median 5 Monate, FIGO IV ca. median 2 Monate) [335], [336].
Im Rahmen einer Debulking-Operation wird makroskopische Tumorfreiheit häufiger durch einen Gynäkoonkologen (gynäkologischer Onkologe) erreicht als durch nicht in dieser Form spezialisierte Operateure [337].
Der Zugang erfolgt durch medianen Längsschnitt von der Symphyse bis zum Xiphoid. Die pelvine Resektion erfolgt durch retroperitonealen Zugang, da hierdurch im gleichen Schritt die Resektion von tumorbefallenem Blasen- und Douglasperitoneum möglich ist. Bei Infiltration des Rektosigmoids durch den Adnextumor ist die En-bloc-Resektion von Uterus, Adnexen und Colon sigmoideum sinnvoll. Darmeingriffe sind in mehr als der Hälfte der fortgeschrittenen Ovarialkarzinome erforderlich. Die infragastrische Resektion des Omentum majus unter Mitnahme der milznahen Anteile dient neben dem Debulking auch der Exploration der Bursa omentalis. Ggf. muss auch das tumorbefallene Omentum minus unter Beachtung der Magendurchblutung reseziert werden. Die Resektion des befallenen (parietalen) Peritoneums einschließlich des Zwerchfellperitoneums ist regelmäßig notwendig und oft müssen auch Teile des viszeralen Peritoneums (insbesondere im Bereich des Mesenteriums) reseziert werden, um Tumorfreiheit zu erreichen. Oberbaucheingriffe erfolgen z. B. in Form der Splenektomie oder der Resektion von Leber(kapsel)metastasen. Insbesondere im Bereich des Pankreas und der Leberpforte erhöhen sie die Morbidität jedoch beträchtlich und sollten nur durchgeführt werden, wenn hierdurch Tumorfreiheit erzielt werden kann. Grenzen der Radikalität sind bei ausgedehntem Befall der Dünndarmwand oder ausgeprägtem Befall des Mesenteriums mit Infiltration der Mesenterialwurzel gegeben. In diesem Fall kann Tumorfreiheit nicht erreicht werden und alle operativen Maßnahmen dienen lediglich der Tumorreduktion. Dennoch sollten auch ausgedehntere Darmresektionen nicht gescheut werden, wenn hierdurch Tumorfreiheit erreichbar ist. Die Appendektomie erfolgt bei Tumorbefall obligatorisch und sollte zumindest bei muzinöser oder intraoperativ unklarer Differenzierung des Tumors ebenfalls durchgeführt werden.
7.4.2 Lymphonodektomie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom
Bei makroskopischer Tumorfreiheit und klinisch unauffälligen Lymphknoten soll beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom auf die Durchführung einer pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie verzichtet werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1+
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [338]
Für die systematische Lymphonodektomie (LNE) wurde bisher ein Überlebensvorteil prospektiv nicht nachgewiesen – auch wenn retrospektive Analysen diesen als möglich aufzeigen [339]. Wenn eine Lymphonodektomie beim fortgeschrittenen Stadium indiziert erscheint, sollte sie als systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie bis zur Vena renalis durchgeführt werden [340]. Der größte mögliche Benefit wird bei intraabdominal kompletter Tumorresektion erwartet. Bei Tumorrest bis 1 cm wurde „nur“ eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens beobachtet, bei größerem extranodulärem Tumorrest erscheint die LNE nicht sinnvoll. Der Einfluss der systematischen Lymphonodektomie bei intraabdominaler Tumorfreiheit und makroskopisch unauffälligen Lymphknoten auf das Gesamtüberleben der Patientinnen wurde in der internationalen randomisierten AGO LION Studie (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00712218) untersucht, deren Ergebnisse jetzt vorliegen .
Im Rahmen einer randomisierten Studie wurde bei Patientinnen mit fortgeschrittenen Ovarialkarzinomen, bei denen intraoperativ makroskopische Tumorfreiheit erzeugt wurde und klinisch kein Nachweis von pathologisch vergrößerten Lymphknoten bestand, entweder eine systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie durchgeführt oder die Operation beendet und darauf verzichtet [303]. Dazu wurden zwischen 12/2008 bis 1/2012 647 Patientinnen randomisiert. Das mediane Überleben in der Nicht-Lymphonodektomie-Gruppe betrug 69,2 Monate und 65,5 in der Lymphonodektomie Gruppe. Schwere postoperative Komplikationen traten häufiger in der Lymphonodektomie-Gruppe auf (zB. Re-Laparotomie 12.4% vs 6.5 %, p=0.01), Mortalität innerhalb von 60 Tagen 3.1% vs 0.9%, p=0.049).
Die Durchführung einer systematischen pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie bei Patientinnen mit fortgeschrittenen Ovarialkarzinomen, bei denen intraoperativ makroskopische Tumorfreiheit erzielt werden kann und die klinisch unauffällige Lymphknoten aufweisen, führt nicht zu einer Verbesserung des progressions-freien oder des Gesamtüberlebens. Die Durchführung der Lymphonodektomie ist darüber hinaus mit einer höheren Komplikationsrate und Verschlechterung der 60-Tage Mortalität verbunden und soll daher in dieser Situation nicht durchgeführt werden.
7.4.3 Multiviszerale Resektionen
Multiviszerale Resektionen sollen dann zum Einsatz kommen, wenn dadurch eine Komplettresektion (makroskopisch tumorfrei) erreicht werden kann oder eine Obstruktion damit beseitigt werden kann und seitens der Patientin keine Kontraindikationen bestehen.
- Konsens
- Starker Konsens
Multiviszerale Resektionen, d. h. z. B. Resektion von Genitalorganen und Darm oder Oberbauchorganen (Milz, Leberanteile, Pankreas) kommen insbesondere dann zum Einsatz, wenn durch sie eine Komplettresektion (makroskopisch tumorfrei) erreicht werden kann. Insbesondere bei Darmobstruktion kann die Indikation für eine Resektion auch unabhängig vom Tumorrest gestellt werden, wenn damit das Passagehindernis beseitigt werden kann. In Metaanalysen von Kohortenstudien und Fall-Serien konnte eine Prognoseverbesserung (Verlängerung des Überlebens) auch durch ultraradikale Operationsschritte gezeigt werden, prospektiv randomisierte Studien hierzu fehlen allerdings [341]. Ein interdisziplinäres Vorgehen mit Gynäkoonkologie und z. B. Viszeralchirurgie, Urologie, Gefäß- und/oder Thoraxchirurgie ist bei ausgedehnt multiviszeralen Operationen häufig notwendig. Die mit diesen sehr radikalen Eingriffen assoziierten Komplikationen erfordern ebenso ein interdisziplinäres und interprofessionell abgestimmtes Team (inkl. z. B. Intensivmedizin, Schmerztherapie, spezialisierte Pflege u. a. m.). Wenn dadurch makroskopische Tumorfreiheit erreicht werden kann, überwiegt der potenzielle prognostische Nutzen dieser Operation oftmals die Risiken der möglichen Komplikationen [334].
7.4.4 Inadäquat operiertes Ovarialkarzinom
Im Falle einer unerwarteten Diagnose eines fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms soll eine histologische Sicherung und Beschreibung der Ausbreitung erfolgen. Die definitive Behandlung soll dann durch einen Gynäkoonkologen in einer geeigneten Einrichtung erfolgen.
Gelegentlich wird ein Ovarialkarzinom zufällig im Rahmen eines anderweitigen Eingriffs diagnostiziert, bei dem sowohl die Operations-Aufklärung der Patientin als auch die operative Infrastruktur eine optimale Therapie nicht zulassen. In diesem Fall sollte lediglich eine histologische Sicherung sowie Beschreibung der Ausbreitung erfolgen und der Eingriff beendet werden, um die definitive Behandlung zeitnah durch einen Gynäkoonkologen in einer geeigneten Einrichtung anzuschließen.
Ist nach suboptimaler „Anoperation“ bereits eine First-line-Chemotherapie begonnen worden, sollte die Operation im Intervall so bald wie möglich angeschlossen werden und nicht erst so viele Zyklen Chemotherapie „wie möglich“ verabreicht werden. Eine aus logistischen Gründen durchgeführte „Bridging“-Chemotherapie, um die Zeit zwischen Anoperation und definitiver Operation zu überbrücken, ist nicht sinnvoll.
7.4.5 OP-Zeitpunkt und präoperative Chemotherapie
Die Frage des optimalen Operationszeitpunktes beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom wird seit vielen Jahren kontrovers diskutiert. Auf Basis von 3 großen und einer kleineren, randomisierten Phase-III-Studie lässt sich mittlerweile eine klare Empfehlung für die primäre Debulking-Operation und gegen eine neoadjuvante Chemotherapie gefolgt von Intervall-OP und postoperativer Chemotherapie aussprechen [364], [365], [366], [367].
Zwar konnte eine europäische Studie zeigen, dass Patientinnen nach suboptimaler Erstoperation, die zumeist NICHT durch Gynäkoonkologen durchgeführt wurde, nach 3 Zyklen Chemotherapie von einer erneuten Operation, welche von einem Gynäkoonkologen durchgeführt wurde, profitieren (ca. 6 Monate Verlängerung des Gesamtüberlebens), jedoch unterstützt das Ergebnis dieser Studie in erster Linie die prognostische Bedeutung der operativen Behandlung durch spezialisierte Gynäkoonkologen und weniger den Vorteil einer neoadjuvanten Chemotherapie [365].
In einer zweiten, amerikanischen Studie zum Thema konnte gezeigt werden, dass nach suboptimaler Primäroperation durch einen spezialisierten Gynäkoonkologen und nachfolgend 3 Zyklen Chemotherapie eine neuerliche OP, ebenfalls durch Gynäkoonkologen, keine weitere Verbesserung der Prognose erreicht werden kann. Das gleiche Ergebnis lieferte auch eine kleinere britische Studie, wobei hier nicht zwischen Spezialisierungsgraden der Operateure unterschieden wurde [366].
Die umfassendste randomisierte Studie zur Frage der neoadjuvanten Chemotherapie beim Ovarialkarzinom wurde durch die European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) durchgeführt. In dieser Studie wurden Patientinnen mit weit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (selektierte Stadien FIGO IIIC und Stadien FIGO IV) randomisiert und entweder primär operiert, gefolgt von 6 Zyklen carboplatinhaltiger Therapie, zumeist Carboplatin/Paclitaxel, oder sie erhielten 3 Zyklen primärer Chemotherapie, gefolgt von OP und weitere 3 Zyklen Chemotherapie. Obwohl in der Gruppe der Patientinnen mit neoadjuvanter Chemotherapie die Rate an makroskopischer Komplettresektion signifikant höher war, unterschied sich das Gesamtüberleben zwischen beiden Armen nicht. Subgruppenanalysen zeigten jedoch, dass makroskopische Tumorfreiheit nach Primär-OP mit einem deutlich längeren Überleben verbunden war als nach Intervalloperation [364], [368][369].
Eine weitere prospektive randomisierte Studie zu diesem Thema wurde im Juli 2015 publiziert. Hier wurden im CHORUS-Trial 276 Patientinnen primär operiert, 274 Patientinnen erhielten eine primäre Chemotherapie und von diesen 217 eine OP im Intervall in der Mehrheit nach 3 Zyklen. Auch diese Studie zeigte keinen Vorteil der primären Chemotherapie bei insgesamt ungünstigem Gesamtüberleben der Patientinnen in beiden Therapiearmen [370].
Da allerdings in dieser Studie im Rahmen der Primär-OP weniger als 10% der Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom tumorfrei operiert wurden, ist diese Arbeit methodisch bzw. qualitativ nicht mit dem operativen Standard in Deutschland vergleichbar und die Ergebnisse nicht übertragbar [371].
Der Einfluss des Zeitpunktes der radikalen Debulking-Operation (primär oder im Intervall) bei hoher operativer Radikalität und Qualität wird derzeit in der internationalen randomisierten AGO TRUST Studie (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02828618) untersucht.
7.4.6 Second-Look-OP
Eine Second-Look-Operation soll nicht durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Als Second-Look-Operation wird eine Laparoskopie oder Laparotomie bezeichnet, die nach Primär-OP und postoperativer Chemotherapie bei fehlendem Nachweis von residualem Tumor durch nicht invasive Verfahren durchgeführt wird. Zwar kann über beide Zugangswege eventuell residualer Tumor nachgewiesen, und ggf. auch reseziert werden, jedoch konnte für diese Resektion in keiner Studie eine Verbesserung der Prognose, wohl aber eine Erhöhung der Morbidität nachgewiesen werden [372], [373], [374], [375], [376], [377], [378], [379], [380], [381], [382], [383], [384], [385], [386], [387], [388], [389], [390], [391], [392]. Auch wenn der Nachweis oder das Fehlen von Tumor im Rahmen der Second-Look-Operation eventuelle Aussagen über die Prognose erlaubt, hat dies keine therapeutische Konsequenz; daher gibt es keine Indikation für Second-Look-Operationen.
Evidenztabellen
GSK 1120212
| A Randomized Phase II/III Study to Assess the Efficacy of Trametinib (GSK 1120212) in Patients With Recurrent or Progressive Low-Grade Serous Ovarian Cancer or Peritoneal Cancer (NCT02101788) | |||||
| Short Name | Design | Population | Intervention | Comparator | Outcomes |
|---|---|---|---|---|---|
| GOG 281/LOGS NCI-2014-00629, NCI-2014-00629, GOG-0281, GOG-0281, P50CA083639, U10CA180868 |
Randomized, Crossover Assignment, Phase 2,Phase 3 Open Label study | Pretreated Female with ECOG 0-1 Borderline Ovarian Serous Tumor for 2nd Line, 3rd Line or >3rd Line treatment | Arm B (trametinib) (N=130)1 | Arm A (letrozole, tamoxifen, paclitaxel, PLD, topotecan) (N=130)2 |
|
| Levels of Evidence | |||||
| GRADE | ⊕⊕⊕⊖a | We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different. | |||
| 1: Patients receive trametinib PO QD on days 1-28. Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity.; 2: Patients receive clinician's choice of either letrozole PO QD on days 1-28, tamoxifen citrate PO BID on days 1-28, paclitaxel IV over 1 hour on days 1, 8, and 15, pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride IV over 1 hour on day 1, or topotecan IV over 30 minutes on days 1, 8, and 15. Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Patients developing progressive disease may cross over to Arm B. | |||||
| a: Open Label Study | |||||
| Outcome | Arm B (trametinib) N=130 | Arm A (letrozole, tamoxifen, paclitaxel, PLD, topotecan) N=130 | Effect Estimate | GRADE | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Trametinib versus standard of care in patients with recurrent low-grade serous ovarian cancer (GOG 281/LOGS): an international, randomised, open-label, multicentre, phase 2/3 trial.: Gershenson, DM 2022. Trametinib versus standard of care in patients with recurrent low-grade serous ovarian cancer (GOG 281/LOGS): an international, randomised, open-label, multicentre, phase 2/3 trial.. ; 399 (10324); 541-553* | |||||||
| Dichotomous Outcomes | |||||||
| OS - Time To Event | N=130 | 37.6 [32; ] | N=130 | 29.2 [23.5; 51.6] | HR 0.76 [0.51; 1.12]; p=0.056 | ⊕⊕⊕⊕ | |
| PFS - Time To Event1 | N=43 | 15.0 [7.7; 23.1] | N=44 | 10.6 [6.5; 12.8] | HR 0.58 [0.36; 0.95]; p=0.0085 | ⊕⊕⊖⊖a | |
| Geographical region | |||||||
| UK | N=27 | N=28 | HR 0.43 [0.23; 0.81] | ||||
| USA | N=103 | N=102 | HR 0.46 [0.34; 0.64] | ||||
| KRAS, BRAF, or NRAS mutation | |||||||
| absent | N=48 | 7.3 [5.6; 12.7] | N=42 | 6.3 [3.7; 9.9] | HR 0.64 [0.39; 1.03] | ||
| present | N=22 | 13.2 [9.4; 20.8] | N=22 | 11.4 [3.7; 13.3] | HR 0.55 [0.28; 1.07] | ||
| Performance status | |||||||
| 0 | N=93 | N=93 | HR 0.39 [0.28; 0.55] | ||||
| 1 | N=37 | N=37 | HR 0.65 [0.39; 1.1] | ||||
| Planned standard of care regimen | |||||||
| Letrozole | N=43 | N=44 | HR 0.58 [0.36; 0.95] | ||||
| Paclitaxel | N=14 | N=11 | HR 0.47 [0.21; 1.06] | ||||
| PLD | N=37 | N=40 | HR 0.71 [0.44; 1.17] | ||||
| Tamoxifen | N=27 | N=27 | HR 0.19 [0.1; 0.35] | ||||
| Topotecan | N=9 | N=8 | HR 0.22 [0.07; 0.64] | ||||
| Revious regimens | |||||||
| ≥3 | N=62 | N=63 | HR 0.51 [0.34; 0.76] | ||||
| 1 | N=29 | N=30 | HR 0.33 [0.18; 0.61] | ||||
| 2 | N=39 | N=37 | HR 0.48 [0.3; 0.78] | ||||
| PFS - Time To Event | N=130 | 13.0 [9.9; 15] | N=130 | 7.2 [5.6; 9.9] | HR 0.48 [0.36; 0.64]; p<0.0001 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| DOR - Time To Event | N=130 | 13.6 [8.1; 18.8] | N=130 | 5.9 [2.8; 12.2] | ⊕⊕⊕⊖ | ||
| ORR - TuDD | N=130 | 34 (26.15%) | N=130 | 8 (6.15%) | RR 4.25 [2.046; 8.826]; p=0.0001 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| KRAS, BRAF, or NRAS mutation | |||||||
| absent | N=48 | 4 (8.3333%) | N=42 | 3 (7.1429%) | RR 1.17 [0.277; 4.917]; p=0.8336 | ||
| present | N=22 | 11 (50%) | N=22 | 2 (9.0909%) | RR 5.5 [1.376; 21.992]; p=0.0159 | ||
| AE-Disc (Any) | N=128 | 46 (35.94%) | N=127 | 38 (29.92%) | RR 1.2 [0.844; 1.709]; p=0.3085 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| TAE (CTCAE ≥3)2 | N=128 | 8 (6.25%) | N=127 | 1 (0.79%) | RR 7.94 [1.007; 62.549]; p=0.0492 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| TAE (CTCAE ≥3)3 | N=128 | 9 (7.03%) | N=127 | 0 (0%) | RR 18.85 [1.109; 320.535]; p=0.0422 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| TAE (CTCAE ≥3)4 | N=128 | 16 (12.5%) | N=127 | 12 (9.45%) | RR 1.32 [0.652; 2.683]; p=0.4379 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| TAE (CTCAE ≥3)5 | N=127 | 15 (11.81%) | N=128 | 6 (4.69%) | RR 2.52 [1.01; 6.287]; p=0.0476 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| TAE (CTCAE ≥3)6 | N=128 | 12 (9.38%) | N=127 | 14 (11.02%) | RR 0.85 [0.409; 1.766]; p=0.6640 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| TAE (CTCAE ≥3)7 | N=128 | 13 (10.16%) | N=127 | 4 (3.15%) | RR 3.22 [1.08; 9.624]; p=0.0358 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| TAE (CTCAE ≥3)8 | N=128 | 10 (7.81%) | N=127 | 5 (3.94%) | RR 1.98 [0.698; 5.643]; p=0.1987 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| *Database cutoff: 12.07.2019 | |||||||
| 1: post-hoc Analyse der 87 Patienten mit geplanter alleiniger Letorzol-Behandlung im Vergleichsarm; 2: akne-ähnlicher Hautausschlag; 3: makulopapulöser Ausschlag; 4: Anämie; 5: Hypertonie; 6: Übelkeit; 7: Diarrhöe; 8: Fatigue | |||||||
| a: Fehlende Einzelauswertung der Komponenten des zusammengesetzten Endpunktes (Progression) | |||||||
| AE-Disc: Adverse Events Leading to Treatment Discontinuation; Any: Any Grade; CTCAE ≥3: Common Terminology Criteria for Adverse Events, Grade ≥3; DOR: Duration Of Response; ORR: Objective Response Rate; OS: Overall Survival; PFS: Progression-Free Survival; TAE: Treatment-related Adverse Events; TuDD: Time to Definitive Deterioration | |||||||
| Outcome | Arm B (trametinib) N=130 | Arm A (letrozole, tamoxifen, paclitaxel, PLD, topotecan) N=130 | Effect Estimate | GRADE | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Trametinib versus standard of care in patients with recurrent low-grade serous ovarian cancer (GOG 281/LOGS): an international, randomised, open-label, multicentre, phase 2/3 trial.: Gershenson, DM 2022. Trametinib versus standard of care in patients with recurrent low-grade serous ovarian cancer (GOG 281/LOGS): an international, randomised, open-label, multicentre, phase 2/3 trial.. ; 399 (10324); 541-553* | |||||||
| Continuous Outcomes | |||||||
| FACT (FACT-O TOI)1,2,3,4 | N=91 | 70.6 (13.5) | N=91 | 74.2 (16) | LSMD -3.6 [-6.8; -0.5]; p=0.048 | ⊕⊕⊖⊖a | |
| FACT (FACT-O TOI)5,2,3,4 | N=75 | 73.0 (12.8) | N=68 | 70.2 (15.5) | ⊕⊕⊖⊖a | ||
| FACT (FACT-O TOI)6,2,3,4 | N=66 | 72.6 (12.8) | N=65 | 69.3 (18.6) | ⊕⊕⊖⊖a | ||
| FACT (FACT-O TOI)7,2,3,4 | N=58 | 73.3 (14.3) | N=57 | 72.1 (16.9) | ⊕⊕⊖⊖a | ||
| *Database cutoff: 12.07.2019 | |||||||
| 1: 12 weeks; 2: Score range 0-100; 3: PWB+FWB+OCS; 4: MCID: 5; 5: 24 weeks; 6: 36 weeks; 7: 52 weeks | |||||||
| a: im Studienverlauf sinkender Rücklauf von Fragebogen | |||||||
| FACT: Functional Assessment of Cancer Therapy; FACT-O TOI: Ovarian Trial Outcome Index; MCID: Minimal Clinically Important Difference | |||||||
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