5. Genetik, Prävention und Risikofaktoren – Maligne Ovarialtumoren
5.1 Genetik
Patientinnen mit der Diagnose eines Ovarialkarzinoms sollen über das Risiko einer hereditären Erkrankung aufgeklärt und eine genetische Testung angeboten werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 2+
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [87]
Ein etablierter Risikofaktor ist die familiäre Häufung bestimmter Tumoren, die oftmals mit einem früheren Erkrankungsalter als in der Normalbevölkerung einhergeht. Viele seltene genetische Störungen können das Risiko für eine Krebserkrankung erhöhen, in der Gynäkologie sind insbesondere zwei Tumorsyndrome von besonderer Bedeutung: das familiäre Brust- und Eierstockkrebssyndrom („hereditary breast ovarian cancer syndrome“, HBOC) und das familiäre nichtpolypöse Kolonkarzinomsyndrom (HNPCC, „hereditary non-polyposis colorectal carcinoma syndrome“, auch Lynch-Syndrom genannt). Die Diagnose einer genetischen Prädisposition bei familiärem Brust-Eierstockkrebs- oder Lynch-Syndrom bietet die Chance einer individuellen Versorgung von Frauen bzw. Familien mit erhöhtem Risiko für gynäkologische Tumoren. Die Mehrheit der genetischen Veränderungen beim familiären Brust- und Eierstockkrebssyndrom werden in den Genen BRCA1 und BRCA2 gefunden. Darüber hinaus gibt es noch weitere Risikogene, wie z.B. RAD51C, BRIP1, Lynchassoziierte Mutationen u.v.a., die, obwohl sie seltener sind, ebenfalls getestet werden sollten (Panel-Testung).
Die genetische Testung ist über die alleinige BRCA1/2 Analyse mit Inkludierung weiterer bekannter Risikogene möglich. Allerdings sind hierbei die Voraussetzungen für eine Bereitstellung der Diagnostik entsprechend leistungsrechtlicher Regelungen zu beachten.
Eine Studie der AGO Studiengruppe (AGO-TR1) hat 523 Patientinnen mit primärem oder rezidiviertem platinsensitivem Ovarialkarzinom nach genetischer Beratung einer Keimbahntestung auf deletäre Mutationen in den Genen ATM, BRCA1, BRCA2, CDH1, CHEK2, NBN, PALB2, RAD51C, RAD51D, TP53 und den Lynch-Syndrom assoziierten Gene MLH1, MSH2, MSH6, und PMS2 zugeführt. Die Rate an BRCA1/2 Mutationen lag insgesamt bei 20,8 % und die Rate an Mutationen in Risikogenen bei insgesamt 25.8 %. In allen Subgruppenanalysen zu Alter, Familienanamnese und histologischem Subtyp zeigte sich eine BRCA1/2 Mutationsrate von > 10 % bis hin zu 31,6 % bei positiver Familienanamnese. Unter Berücksichtigung aller Risikogene lag die Nachweisrate von deletären Mutationen in den einzelnen Subgruppen zwischen 14,8 % und 36 % [87]. Insgesamt konnte diese Studie, wie auch bereits andere vorherige Studien zeigen, dass klinische Parameter wie z.B. Alter oder Familienanamnese keine ausreichende diagnostische Aussagekraft besitzen, um das Vorhandensein einer Mutation auszuschließen [88], [89], [90], [91], [87].
Betont werden muss, dass die genetische Testung bzw. deren Ergebnisse nicht nur eine therapeutische Relevanz für die getestete Patientin, sondern ggf. auch für Angehörige hat. Von der Patientinnenvertretung wurde eine starke Präferenz für die genetische Testung und Informationen zu einer möglicherweise bestehenden hereditären Erkrankung formuliert. Dieses Informationsbedürfnis und die therapeutische Konsequenz begründet (neben den vorgestellten Daten) den starken Empfehlungsgrad der Empfehlung.
Hinsichtlich der Beratung zur genetischen Testung sind die Vorgaben des Gendiagnostikgesetz (GenDG) (inbesondere § 9 und 10) zu beachten.
Gemäß bestimmter Familienkonstellationen sollten Frauen mit Verdacht auf das Vorliegen eines Lynch-Syndroms (siehe Tabelle 1) über die Möglichkeit einer genetischen Testung informiert werden. Daher soll bei allen Patientinnen mit Ovarialkarzinom die Möglichkeit einer genetischen Testung geprüft werden. Mit dem Lynch-Syndrom sind Veränderungen in den Mismatch-repair-Genen (MLH1, EPCAM/MSH2, MSH6, PMS2) assoziiert.
Eine Testung gesunder Angehöriger ist nur dann indiziert, wenn bei der Indexperson der Familie eine pathogene Mutation gefunden wurde. Steht keine Indexperson zur Verfügung, ist eine genetische Untersuchung gesunder Angehöriger ersten Grades oder bereits verstorbener Indexpersonen gerechtfertigt, wenn eine Hochrisikosituation vorliegt. Diese liegt vor, wenn, mittels Berechnung durch ein Risikokalkulationsprogramm (z.B. CanRisk), bei der zu untersuchenden Person eine empirische Mutationswahrscheinlichkeit von größer/gleich 10% für ein Hereditary Breast Ovarian Cancer Syndrome (HBOC) vorliegt [92].
Tabelle 6: Kriterien zur Durchführung einer HNPCC-Analyse bei einer Indexperson der Familie.
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Amsterdam-II-Kriterien
Modifizierte Bethesda-Kriterien
Quelle: [93] |
Nach Schätzungen – beruhend auf populationsbasierten Daten – haben Trägerinnen einer BRCA1-Mutation bis zum 80. Lebensjahr ein kumulatives Risiko von 70 % für Brust- und 42 % für Eierstockkrebs. BRCA2-Mutationsträgerinnen erkranken mit einer Wahrscheinlichkeit von etwa 58 % mit einem zudem späteren mittleren Erkrankungsalter an einem Mammakarzinom. Gleichzeitig ist bei BRCA2- Mutationen die Wahrscheinlichkeit für ein Ovarialkarzinom mit 12% erheblich niedriger. Für RAD51C und RAD51D Mutationsträgerinnen liegen die Ovarialkarzinom Erkrankungsrisiken bei 10-12% [94], [95], [96]. Die Ovarialkarzinom Erkrankungsrisiken für PALB2 und BRIP1 Mutationsträgerinnen liegen bei 5-6%. Gleichzeitig ist bei BRCA2-Mutationen die Wahrscheinlichkeit für ein Ovarialkarzinom mit 11–22 % erheblich niedriger. Der risikomodifizierende Einfluss von weiteren genetischen Faktoren (polygenic risk scores, PRS) auf die Penetranz bei BRCA-Mutationsträgerinnen wurde durch mehrere Publikationen des internationalen CIMBA-Konsortiums (Consortium of Investigators on Modifiers of BRCA1/2) bestätigt [97], [98], [99]. Frauen mit einer MLH1- , MSH2, MSH6 – oder PMS2-Mutation haben bis zum Alter von 40 Jahren noch ein geringes Risiko an einem Eierstockkrebs zu erkranken, das dann je nach Mutation und Lebensdekade bis zum 70. Lebensjahr unterschiedlich stark ansteigt (kumulatives Ovarialkarzinom-Risiko 11% (MLH1), 17%, (MSH2) und 10% (MSH 6). [100], [101], [102], [103], [104], [105], [106]. Die Frequenz von Ovarialkarzinomen in europäischen Kohorten von Trägern einer pathogenen Variante in PMS2 liegen bei 1,2-1,9% [107], [108].
Definition von Qualitätsanforderungen
Das Gesetz über genetische Untersuchungen beim Menschen (GenDG) regelt die Voraussetzungen für genetische Untersuchungen an definierten Risikopopulationen wie auch an den mit hohem Risiko behafteten Angehörigen [110]. Darunter fallen die Durchführung der genetischen Analysen, die Verwendung genetischer Proben und der Ergebnisse der genetischen Untersuchung und die genetische Beratung [110] (GenDG). Dies betrifft sowohl die Qualifikation der mit der genetischen Diagnostik befassten Personen und Institutionen als auch die Abläufe zwischen Arzt, Patient und Labor.
Die Qualitätsanforderungen der entsprechenden Labore zur Durchführung der molekulargenetischen Analysen regelt die RiliBAeK (kurz für: Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen). In der Richtlinie der Gendiagnostik-Kommission (GEKO) des Robert-Koch-Instituts wird die für die genetische Beratung erforderliche Qualifikation geregelt. Die entsprechenden Anforderungen für genetische Untersuchungen bei der Risikopopulation sind im Abschnitt B5 niedergelegt und sind bis zum 30. September 2013 von allen mit der Durchführung befassten Laboratorien zu erfüllen (Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriums-medizinischer Untersuchungen). Empfehlungen der S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Humangenetik und des Berufsverbandes Deutscher Humangenetiker zur Durchführung der humangenetischen Diagnostik befinden sich derzeit in der Überarbeitung (https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/078-015.html).
Auf der Internetseite der Deutschen Krebshilfe (https://www.krebshilfe.de/helfen/rat-hilfe/familiaerer-krebs/) sind insbesondere die Zentren in Deutschland aufgeführt, die nach diesen Vorgaben anhand entsprechender Fallzahlen, Verträgen mit den Kassen und langjähriger Erfahrung in kompetenter Art und Weise die Versorgung von Angehörigen dieser Risikopopulationen gewährleisten [109].
5.2 Das Ovarialkarzinom als meldepflichtige Berufskrankheit
Wenn eine Patientin mit einem Ovarialkarzinom anamnestische Hinweise auf eine berufliche Exposition gegenüber Asbest hat, ist der Arzt gesetzlich verpflichtet, den begründeten Verdacht auf eine Berufskrankheit an den Staatlichen Gewerbearzt oder den zuständigen Unfallversicherungsträger zu melden.
Zur wissenschaftlichen Begründung siehe hier.
Berufliche Expositionsmöglichkeiten, die der Gynäkologe somit erfragen muss
In der Bundesrepublik Deutschland, welches Importland für Asbest war, wurden aus Rohasbest zahlreiche Produkte hergestellt. Beispielhaft aufgeführt seien die Asbestzementindustrie, die Reibbelagindustrie, die Gummi-Asbest(IT)-Industrie, die Asbestpapier-, -pappen-, -dichtungs- und -filterindustrie, die Asbesttextilindustrie und die Asbestkunststoffindustrie. Seit etwa 1980 ist der Verbrauch von Asbest deutlich zurückgegangen und wird in den nächsten Jahren voraussichtlich auslaufen.
Darüber hinaus werden bzw. wurden in den verschiedensten Gewerbezweigen asbesthaltige Produkte eingesetzt, z. B. bei bestimmten Tätigkeiten im Hoch- und Tiefbaugewerbe, Kraftfahrzeuggewerbe, Isoliergewerbe, im Lüftungs-, Klima-, Heizungs- sowie Fahrzeugbau.
Wichtige Gefahrenquellen für das Einatmen von Asbeststaub sind bzw. waren insbesondere:
- Asbestaufbereitung. Hierbei wird in Kollergängen, Prall- oder Schlagmühlen entweder asbesthaltiges Muttergestein zerkleinert und/oder Rohasbest zu stärker aufgeschlossenen Fasern aufgelockert;
- Herstellung und Verarbeitung von Asbesttextilprodukten wie Garne, Zwirne, Bänder, Schnüre, Seile, Schläuche, Tücher, Packungen, Kleidung usw. Dabei kommen Tätigkeiten wie Abfüllen, Einwiegen, Mischen, Krempeln, Spinnen, Zwirnen, Flechten, Weben und Zuschneiden vor. Auch das Tragen unbeschichteter Asbestarbeitsschutzkleidung ist ggf. zu berücksichtigen;
- industrielle Herstellung und Bearbeitung von Asbestzementprodukten, speziell witterungsbeständiger Platten und Baumaterialien einschließlich vorgefertigter Formelemente, z. B. für Dacheindeckungen, Fassadenkonstruktionen, baulichen Brandschutz usw.;
- Bearbeitung und Reparatur der vorgenannten Asbestzementprodukte, z. B. Tätigkeiten wie Sägen, Bohren, Schleifen usw. im Baustoffhandel oder Bauhandwerk;
- industrielle Herstellung und Bearbeitung von asbesthaltigen Reibbelägen, speziell Kupplungs- und Bremsbelägen;
- Ersatz von solchen Reibbelägen, z. B. Tätigkeiten wie Überdrehen, Schleifen, Bohren, Fräsen von Bremsbelägen in Kfz-Reparaturwerkstätten usw.;
- Herstellung, Anwendung, Ausbesserung und Entsorgung von asbesthaltigen Spritzmassen zur Wärme-, Schall- und Feuerdämmung (Isolierung);
- Herstellung, Verarbeitung und Reparatur von säure- und hitzebeständigen Dichtungen, Packungen usw., z. B. im Leitungsbau der chemischen Industrie;
- Herstellung, Be- und Verarbeitung von Gummi-Asbest(IT)-Produkten;
- Herstellung, Be- und Verarbeitung asbesthaltiger Papiere, Pappen und Filzmaterialien;
- Verwendung von Asbest als Zusatz in der Herstellung von Anstrichstoffen, Fußbodenbelägen, Dichtungsmassen, Gummireifen, Thermoplasten, Kunststoffharzpreßmassen usw.;
- Entfernen, z. B. durch Abbrucharbeiten, Reparaturen usw. sowie Beseitigung der vorgenannten asbesthaltigen Produkte.
Außerdem enthalten verschiedene Minerale, z. B. Speckstein (Talkum), Gabbro, Diabas usw. geringe Asbestanteile, u. a. als Tremolit und Aktinolith. Sie können infolgedessen über eine Mischstaubexposition zu Asbestrisiken führen.
Ist die Arbeitsanamnese hinsichtlich einer der genannten oder ähnlicher Tätigkeiten positiv, ist eine Berufskrankheiten-Verdachtsanzeige zu erstatten.
Diese erfolgt auf dem amtlichen Formular:
https://www.dguv.de/medien/formtexte/aerzte/f_6000/f6000.pdf
5.3 Prävention
Die bilaterale Salpingo-Oophorektomie ist die effektivste Methode zur Senkung des Erkrankungsrisikos und der Mortalität bei hereditärem Ovarialkarzinom.
Frauen mit nachgewiesener deletärer Keimbahnmutation in einem der Hochrisiko-Gene sollten über die Möglichkeit einer prophylaktischen bilateralen Salpingo-Oophorektomie beraten werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2+
für BRCA1/2
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [3] [4] [15] [101] [103] [104] [105] [106] [111] [113] [114] [115] [116] [120] [121] [122] [123]
Änderungshinweis
Frauen mit nachgewiesener BRCA1/2-Mutation sollten über die Möglichkeit einer prophylaktischen bilateralen Salpingo-Oophorektomie beraten werden.Bilaterale Salpingo-Oophorektomie (BSO)
Bei Patientinnen mit Mutationen von BRCA1 oder BRCA2 kann durch eine bilaterale Salpingo-Oophorektomie (BSO) das Erkrankungsrisiko für ein Ovarial- oder Tubenkarzinom um 80 bis > 90 % gesenkt werden [124], [122], [123], [125]. Keine andere Methode hat bislang eine vergleichbare Effektivität gezeigt. Für nicht mutierte Patientinnen gilt dies nicht [126], [127].
Bisher bezog sich die Empfehlung zu einer prophylaktischen Operation ausschließlich auf Patientinnen mit nachgewiesenen BRCA1/2 Mutationen. Da jedoch auch weitere Mutationen (zB. RAD 51C) mit der Entwicklung eines Ovarialkarzinoms einhergehen, wurde diese Empfehlung in der Überarbeitung 2020 (Version 4.0) auf „nachgewiesene deletäre Mutationen in einem Hochrisikogen“ erweitert. Das Evidenzniveau ist für dies Aussage entsprechend niedriger (EK).
Patientinnen mit nachgewiesener BRCA-Mutation oder anderer Risikokonstellation (siehe Kapitel 5) sollten bezüglich einer prophylaktischen BSO beraten werden [128], [129].
Da Tumoren generell auch unter 34 auftreten können, kann eine generelle Aussage zum Zeitpunkt nicht getroffen werden [128], [129]. Eine Auswertung von 2104 Frauen mit BRCA-Mutation unter 40 Jahren, zeigte auch für diese Altersgruppe ein deutlich reduziertes Mortalitätsrisiko bei Frauen mit prophylaktischer BSO (0.30, 95% KI 0.19-0.49) [128]. Aufgrund dieser Daten wird eine feste Altersgrenze für die Beratung (wie in Version 1 noch der enthalten) nicht mehr empfohlen.
Der geeignete Zeitpunkt für den prophylaktischen Eingriff liegt bei BRCA1-Mutationsträgerinnen ab einem Alter von 35–40 Jahren und bei BRCA2-Mutationsträgerinnen ab einem Alter von 40–45 Jahren und sollte auch die Familienanamnese und hier insbesondere das jüngste Alter bei Diagnose eines Familienmitglieds sowie den Kinderwunsch berücksichtigen. Bei Mutationsträgerinnen ist dabei zu beachten, dass durch eine prophylaktische BSO in der Prämenopause das Risiko für ein Mammakarzinom um ca. die Hälfte reduziert werden kann [124], [122], [123].
Die bilaterale BSO in der Prämenopause kann zu einem schnellen Einsetzen klimakterischer Beschwerden führen. In einer prospektiven Kohorte von 462 Patientinnen mit BRCA1/2-Mutation und ohne Ovarial- oder Mammakarzinom wurde gezeigt, dass eine kurzfristige Hormontherapie (HT) zur Behandlung klimakterischer Beschwerden nicht den prophylaktischen Effekt einer BSO beeinflusst [130]. Die onkologische Sicherheit einer HT bei adnektomierten Mutationsträgerinnen ist aufgrund der Ergebnisse dieser kleinen Studie nicht bewiesen. Es ist allerdings zu berücksichtigen, dass eine Ovarektomie prämenopausaler Frauen u. a. zu einer Erhöhung des Risikos für Herzinfarkte und osteoporosebedingter Frakturen führt, sodass die HT neben der Behandlung klimakterischer Beschwerden auch mit präventivem Ziel erwogen werden sollte [131], [132].
Studien zeigen, dass bei ca. 2,3 % der Mutationsträgerinnen im Rahmen der BSO Ovarialkarzinome als Zufallsbefund entdeckt werden [124], [125], [128], [133].
Der Vergleich von Risikopatientinnen mit oder ohne BSO zeigt keine signifikanten Unterschiede im Vergleich der Lebensqualität, allerdings eine verringerte Angst und verbesserte Wahrnehmung des Ovarialkarzinomrisikos auf der einen, aber eine Verschlechterung der hormonabhängigen Beschwerden und Sexualfunktion auf der anderen Seite nach BSO [134].
Bei jüngeren Patientinnen, die sich zu einer BSO entschließen, sollten vor dem Eingriff über fertilitätserhaltenden Maßnahmen informiert werden.
Beidseitige prophylaktische Mastektomie (BPM)
Die BPM senkt das Risiko für eine Brustkrebserkrankung um über 95% bei gesunden BRCA1/2 Mutationsträgerinnen. Ein Effekt der BPM auf die Reduktion der brustkrebsspezifischen Mortalität ist nicht abschließend gesichert. Ob die BPM einen Einfluss auf das Gesamtüberleben hat, ist bisher nicht ausreichend belegt. Inwieweit sich diese Daten auf eine an einem Ovarialkarzinom erkrankte Mutationsträgerin überhaupt übertragen lassen ist offen (S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, Version 4.4, Januar 2021, AWMF Registernummer: 032-045OL).
5.3.1 Prophylaktische bilaterale Salpingektomie
Die alleinige bilaterale Salpingektomie hat ebenfalls einen risiko-reduzierenden, aber niedrigeren protektiven Effekt [135], [134], [136]. Bezüglich HGSC reduziert eine Salpingektomie in der Anamnese das Risiko auf 62%, eine bilaterale Salpingektomie auf 10% [137]. Diese Daten basieren auf retrospektiven register-basierten populationsbezogenen Kohorten-Studien. Mathematische Modelle prognostizieren eine deutliche Reduktion Ovarialkarzinom-bedingter Todesfälle und Gesundheitskosten durch umfassende Anwendung der opportunistischen Salpingektomie [138], [139], [140].
Die zunehmenden wissenschaftlichen Hinweise für den Ursprung von HGSC in den Tuben [141], [142] hat in der Praxis zu einer großzügigen Indikationsstellung der „opportunistischen Salpingektomie“ im Rahmen einer Hysterektomie geführt [143], [144]. Hinweise auf eine höhere Morbidität liegen nicht vor, die Rate an später notwendigen operativen Eingriffen erscheint deutlich geringer als bei Belassen der Tuben [145]. Das Einsetzen der Menopause könnte dadurch vorverlegt werden, die Literatur liefert dafür jedoch keine Belege [146].
Frauen der Normalbevölkerung mit abgeschlossener Familienplanung vor einer entsprechenden gynäkologischen Operation, einem Kaiserschnitt oder einer Tubensterilisation sollte eine adäquate Aufklärung über Nutzen und Risiken sowie die Möglichkeit der opportunistischen/prophylaktischen Salpingektomie angeboten werden. Die entfernten Tuben sollten nach dem SEE-FIM Protokoll (Sectioning and Extensively Examining the FIMbriated End of Fallopian Tube) [147] aufgearbeitet werden, um Präkanzerosen (STIC) oder Karzinome zu erkennen mit ggf. anschließender Staging-Operation.
Bei prämenopausalen Frauen mit Mutationen von BRCA1 oder BRCA2 nach erfülltem Kinderwunsch wird zur Vermeidung der vorzeitigen Menopause zunehmend die Salpingektomie mit verzögerter Ovarektomie als Option diskutiert, dies sollte derzeit nur im Rahmen klinischer Studien durchgeführt werden [148].
Zum Thema der prophylaktischen (opportunistischen, inzidentellen) Salpingektomie im Rahmen gynäkologischer-geburtshilflicher Operationen haben DGGG, OEGGG und SGGG in der Vergangenheit unterschiedlich Stellung genommen. Die AGO Ovar (Deutschland) hatte 2015 befunden, dass eine generelle Empfehlung der opportunistischen Salpingektomie anhand wissenschaftlicher Daten nicht ausgesprochen werden könnte [132], [134], [135]. Hingegen hatte die AGO/OEGGG 2015 dezidiert empfohlen, entsprechenden Frauen mit abgeschlossener Familienplanung vor einer entsprechenden gynäkologischen Operation, einem Kaiserschnitt oder einer Tubensterilisation die Möglichkeit der prophylaktischen Salpingektomie anzubieten [149].
In 2025 haben AGO Ovar, NOGGO, AGO Austria und AGO Swiss ein gemeinsames Statement zur opportunistischen Salpingektomie veröffentlicht und sich für das Angebot einer opportunistischen Salpingektomie bei Frauen mit abgeschlossener Familienplanung ausgesprochen [150].
Die SGGG hat keine Empfehlung zu diesem Thema formuliert.
5.4 Risikofaktoren
5.4.1 Orale Kontrazeptiva (OC)
Beobachtungsstudien konnten zeigen, dass die Anwendung oraler Kontrazeptiva (OC) zur Senkung des Ovarialkarzinomrisikos führt. Bei Frauen, die jemals OC angewendet haben, fand sich eine Risikoreduktion von ca. 40 %. Diese Risikoreduktion persistiert mindestens 10 Jahre [151]
. In einer umfangreichen Re-Analyse der Daten zum Zusammenhang zwischen Ovarialkarzinomrisiko und OC-Anwendung konnte gezeigt werden, dass bereits eine 1- bis 4-jährige Anwendung das relative Risiko (RR) senkt, RR 0,78 (95 % CI 0,73–0,83). Nach 15- und mehrjähriger Anwendung lag das RR bei 0,42 (95 % CI 0,36–0,49). Die Risikoreduktion fand sich bei allen histologischen Subtypen bis auf muzinöse Karzinome [152]. Die Risikoreduktion persistiert mehr als 30 Jahre, verringert sich aber über die Zeit. Derzeit ist unklar, ob substanz- und dosisabhängige Effekte von OC auf das Ovarialkarzinomrisiko vorhanden sind [128], [129].
In einer großen Metaanalyse wurde untersucht, ob die Anwendung von OC bei BRCA1/2-Mutationsträgerinnen das Ovarialkarzinomrisiko beeinflusst. In diese Analyse wurden insgesamt 18 Studien einbezogen, die Anwendung von OC war mit einem signifikant gesenkten Ovarialkarzinomrisiko assoziiert, RR 0,50 (95 % CI 0,33–0,75) [126].
5.4.2 Sterilisation
In einer umfangreichen Metaanalyse wurde die Wirkung der Tubenligatur auf das Ovarialkarzinomrisiko untersucht. Der Eingriff führte zu einer Senkung des Ovarialkarzinomrisikos um 34 % (RR auf 0,66; 95 % CI 0,60–0,73). Das Risiko war für alle histologischen Subtypen bis auf muzinöse Karzinome nachweisbar. Die Risikoreduktion änderte sich nicht über die Zeit der Nachbeobachtung von mindestens 14 Jahren [127].
Derzeit ist nicht eindeutig geklärt, ob sich die Risikoreduktion auch bei BRCA1/2-Mutationsträgerinnen nachweisen lässt. In einer umfangreichen Kohortenstudie wurde eine signifikante Risikoreduktion für BRCA1-Mutationsträgerinnen nachgewiesen, RR 0,42 (95 % CI 0,22–0,80) [133], [153].
5.4.3 Hormontherapie in der Peri- und Postmenopause
Metaanalysen zeigten eine Steigerung des Ovarialkarzinomrisikos bei Anwendung einer Hormontherapie (HT). Das RR einer Östrogen-Therapie (ET) wurde in einer Metaanalyse mit 1,11 (95 % CI 1,02–1,21), einer Östrogen-Gestagen-Therapie (EPT) mit 1,28 (95 % CI 1,18–1,33) angegeben. In der randomisierten, kontrollierten WHI-Studie war das RR im EPT-Arm auf 1,58 (95 % CI 0,77–3,24) erhöht, d. h. 4 Ereignisse bei EPT versus 3 Ereignisse bei Placeboanwendungen pro 10 000 Frauen pro Anwendungsjahr. Dieser Effekt war nicht signifikant [154]
. In der Million Women Study war das relative Ovarialkarzinomrisiko nach HT 1,20 (95 % CI 1,02–1,32). Das relative Mortalitätsrisiko lag bei 1,23 (95 % CI 1,09–1,38). Es wurden keine Unterschiede in Abhängigkeit der Anwendungsform gefunden. Bei den epithelialen Tumoren war das Risiko seröser, aber nicht muzinöser, endometroider oder klarzelliger Karzinome erhöht [155], während in einer Metaanalyse der Collaborative Group on Epidemiological studies of ovarian cancer von 52 Studien und 12.110 postmenopausalen Patientinnen neben dem serösen Karzinom (RR 1,53) auch das Risiko für das endometrioide Karzinom signifikant erhöht war (RR 1,42) [156]. Die bisher größte prospektive Studie mit über 900 000 Frauen zeigt sowohl für die ET als auch die EPT ein erhöhtes Risiko. Bei derzeitigen Anwenderinnen war das RR auf 1,38 erhöht. Nach Absetzen der HT war es nach 2 bis 4 Jahren nicht mehr unterschiedlich zu dem der Nicht-Anwenderinnen [157], [158], [159].
5.4.4 Menarche- und Menopausenalter
Bisher wurde kein eindeutiger Zusammenhang zwischen Menarche- bzw. Menopausenalter und Ovarialkarzinom festgestellt [160], 148].
5.4.5 Parität und Laktation
Parität und Laktation sind invers mit dem Risiko für seröse Ovarialkarzinome assoziiert [161]. Demgegenüber wurde Infertilität mit einem erhöhten Risiko für ein Ovarialkarzinom in Zusammenhang gebracht [162].
In zwei Kohortenstudien wurde im Gegensatz zu früheren Untersuchungen kein Effekt der Anwendung von Clomifen oder Gonadotropinen auf das Ovarialkarzinomrisiko beobachtet [163], [164]. Brinton et al. fanden nur nach Beobachtungszeiten von 15 oder mehr Jahren eine Risikosteigerung. In der bisher größten publizierten Studie mit insgesamt 54 362 Frauen wurde lediglich Nulliparität als relevanter Risikofaktor identifiziert, nicht jedoch zur Ovulationsinduktion angewendete Medikamente. Trotz des Umfangs dieser Studie ist allerdings zu bedenken, dass die Frauen nach der Erstevaluierung im Mittel 30 Jahre alt waren und das mediane Alter nach Follow-up bei 47 Jahren lag. Für längere Beobachtungszeiten lässt sich eine Risikoerhöhung für das Ovarialkarzinom somit nicht sicher ausschließen [165].
5.4.6 Body-Mass-Index (BMI)
Eine umfangreiche Metaanalyse, in die 28 Studien einbezogen wurden, konnte zeigen, dass Adipositas im Erwachsenenalter mit einem erhöhten Risiko für ein Ovarialkarzinom assoziiert war, RR 1,3 (95 % CI 1,1–1,5) [166]. Jüngere Beobachtungsstudien haben diese Daten unterstützt. Interessanterweise ist das Risiko eines erhöhten BMI bei Anwendung einer HT weniger ausgeprägt, sodass möglicherweise ähnliche Mechanismen für die Risikosteigerung verantwortlich sind [167], [168], [169].
Weiterführende Literatur zu Genetik, Prävention und Risikofaktoren:
[170], [171], [172], [173], [174], [175], [176], [177], [178], [179], [180], [181], [182], [183], [184], [185], [186], [187], [188], [189], [190], [191], [192], [193], [194], [195], [196], [197], [198], [199], [200], [201], [202], [203], [204], [205], [206], [207], [208], [209], [210], [211], [212], [213], [214], [215], [216], [217], [218], [219], [220], [221], [222], [223], [224], [225], [146], [226], [227], [228], [229], [230], [231], [232], [233], [234], [235], [236], [237], [238], [239], [240], [241], [242], [243], [244], [245], [246], [247], [248], [249], [250], [251], [252], [253], [254], [255], [256], [257]
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