3. Epidemiologie, Früherkennung und Diagnostik – Maligne Ovarialtumoren

Aufgrund der niedrigen Inzidenz der Erkrankung ist ein generelles Screening für das Ovarialkarzinom problematisch: Randomisierte Multicenterstudien konnten keinen Effekt eines generellen Screenings mittels transvaginalem Ultraschall oder Tumormarkerbestimmungen (CA 125) auf die Überlebensraten nachweisen, hinzu kommt das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko bei operativen Interventionen falschpositiver Patientinnen. 

In 2 prospektiv randomisierten Studien zur Klärung des Effekts des Screening mit CA 125 Bestimmungen und transvaginaler Sonographie [7], [12] konnte kein signifikanter Effekt auf die Mortalität nachgewiesen werden.

In der PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening) – Studie [7] wurden im Rahmen des Screenings auf ein Ovarialkarzinom im Zeitraum von 1993 bis 2001 insgesamt 78216 asymptomatische Frauen zwischen 55 und 74 Jahren in eine Studiengruppe (n=39105) mit jährlichen Bestimmungen des CA 125 und jährlichen Ultraschalluntersuchungen und eine Kontrollgruppe (n=39111) ohne Screeningmaßnahmen randomisiert. Als pathologisch wurden ein CA 125 > 35 U/ml oder ein Ovarialvolumen > 10cm3, Ovarialcysten > 10cm3 oder Ovarialcysten mit soliden oder papillären Anteilen gewertet. Die Ergebnisse des Screenings wurden dem behandelnden Arzt der Patientinnen übermittelt, das weitere Vorgehen lag im Ermessen des behandelnden Arztes. In der Studiengruppe wurden im Untersuchungszeitraum 212 und in der Kontrollgruppe 176 Ovarialkarzinome registriert. Dies entspricht einer Inzidenz von 5,7 pro 10000 Frauenjahre in der Studiengruppe und von 4,7 pro 10000 Frauenjahre in der Kontrollgruppe. Die Mortalität in der Studiengruppe betrug 3,1 pro 10000 Frauenjahre, in der Kontrollgruppe 2,6 pro 10000 Frauenjahre. In der Studiengruppe erwiesen sich 3285 pathologische Befunde als falsch positiv, davon wurden 1080 Fälle invasiv abgeklärt, 163 (15%) davon mit schwerwiegenden Komplikationen. 

Die Autoren zogen aus den Ergebnissen den Schluss, dass durch ein Screening nach dem o.g. Protokoll  keine Reduktion der krankheitsspezifischen Mortalität von Frauen mit einem durchschnittlichen Ovarialkarzinomrisiko erreicht wird, aber das untersuchungsbedingte Morbiditätsrisiko in der Studiengruppe erhöht ist. Eine kürzlich publizierte Aswertung der Mortalitätsergebnisse der PCLO-Studie nach einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 19 Jahren (median 14,7 Jahre, also 2,3 Jahre länger als in der Hauptanalyse) hat ebenfalls keinen Mortalitätsbenefit durch das Screenings zeigen können.  Die Studie weist eine Reihe von Limitationen auf: Hauptkritikpunkte sind die unzureichenden Ultraschallkriterien und das Fehlen eines verbindlichen Algorithmus bei pathologischen Befunden. 

In der UKCTOCS (UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening) - Studie [5], [12] wurden im Zeitraum zwischen 2001 und 2005 insgesamt 202638 asymptomatische Frauen zwischen 50 und 74 Jahren in zwei Studiengruppen mit jährlichem Ultraschallscreening (n=50639) oder einem abgestuften Screening mit CA-125-Bestimmungen und Ultraschalluntersuchungen (n=50640) und einer Kontrollgruppe ohne Screeningmaßnahmen (n=101359) randomisiert. Als pathologisch wurden alle komplexen Cysten und Cysten mit einem Volumen > 60cm3 gewertet. Als Schwellenwert für die CA-125-Bestimmungen wurde das Überschreiten einer Risikoschwelle von 1/500, in dessen Berechnung die Einzelwerte, Veränderungen von Jahr zu Jahr und das altersbedingte Risiko für ein Ovarialkarzinom eingingen, herangezogen. Sowohl im abgestuften Screening mit CA-125-Bestimmungen und Ultraschalluntersuchung als auch im reinen Ultraschallscreening erfolgte eine invasive Abklärung nur bei positivem Wiederholungsbefund durch eine Ultraschallexperten. Im reinen Ultraschallscreening wurden 5779 Wiederholungsuntersuchungen durchgeführt, davon wurden 845 (1,8%) invasiv abgeklärt. Es wurden insgesamt 45 primäre Ovarialkarzinome (hierzu wurden allerdings auch 20 Borderlinetumoren einklassifiziert) diagnostiziert. Im reinen Ultraschallscreening betrug die Sensitivität 84.9%, die Spezifität 98,2 und der positive Vorhersagewert 5,3%. Im abgestuften Screening mit CA-125-Bestimmungen und konsekutiver Sonographie wurden 4355 Wiederholungsuntersuchungen durchgeführt, davon wurden 97 (0,2%) invasiv abgeklärt. Es wurden 42 primäre Ovarialkarzinome (darunter jedoch 8 Borderlinetumoren) diagnostiziert. Im abgestuften Screening betrug die Sensitivität 89,4%, die Spezifität 99,8% und der positive Vorhersagewert 43,3%. In beiden Screeningstrategien wurden knapp 50% der diagnostizierten Karzinome in den Stadien I oder II diagnostiziert. 

Nach einem medianen Follow up von 11,1 Jahren (bis 31.12.2014) konnten 202546 (>99.9%) der Fälle ausgewertet werden: im Beobachtungszeitraum wurden insgesamt 1282 (0.6%) Ovarialkarzinome diagnostiziert: 338/50624 (0.7%) im abgestuften Screening, 314/50623 (0,6%) im reinen Ultraschallscreening und 630/101299 (0.6%) in der Kontrollgruppe.  

Am Ovarialkarzinom verstorben waren im abgestuften Screeningkollektiv 148/50624 Frauen (0.29%), nach reinem Ultraschall-Screening 154/50623 Frauen (0.3%) und 347/101299 in der Kontrollgruppe (0.34%). Daraus ergibt sich eine Reduktion der Mortalität von 15% nach abgestuftem Screening und von 11% nach reinem Ultraschallscreening. Die Reduktion der Mortalität erreichte allerdings erst nach nachträglichem Ausschluß prävalenter Fälle und unter Ausschluß von extra-ovariellen Ovarialkarzinomen Signifikanznvieau, was methodisch als sehr kritisch zu bewerten ist. Die Autoren stellen die Hypothese auf, daß sich ein positiver Effekt auf die Mortalität erst verzögert manifestieren könnte und planen eine Ausweitung des Follow up. Unter Berücksichtigung der Daten aus der primären Analyse gibt es zum jetzigen Zeitpunkt keine statistisch signifikante Evidenz für eine Reduktion der Mortalität durch die untersuchten Screeningmaßnahmen.

Ein Trend zu niedrigeren Tumorstadien im Screeningkollektiv wurde auch in der SCSOCS (Shizuoka Cohort Study of Ovarian Cancer Screening)-Studie registriert (Kobayashi, Yamada et al. 2008): nach Randomisierung von 82487 asymptomatischen postmenopausalen Frauen in eine Studiengruppe mit jährlichen CA-125-Bestimmungen und Ultraschalldiagnostik (n=41688) oder eine Kontrollgruppe ohne Screeningmaßnahmen (n=40799) ergab sich in der Studiengruppe ein Trend zu einem höheren Anteil der Tumorstadien I und II als in der Kontrollgruppe (63% vs. 38%). Daten zur Mortalität wurden aus dieser Studie bisher nicht publiziert. 

Im Kentucky Ovarian Cancer Screening Trial wurde im Zeitraum von 1987 bis 2011 in einer nicht randomisierten Kohortenstudie (n=37293) der Effekt eines Ultraschallscreenings auf das Tumorstadium bei Diagnosestellung und das krankheitsbedingte Langzeitüberleben von Frauen mit epithelialem Ovarialkarzinom untersucht [9]. In die Untersuchung gingen asymptomatische Frauen >50 Jahre oder Frauen mit positiver Familienanamnese >25 Jahre ein, bei denen jährliche Ultraschalluntersuchungen des kleinen Beckens durchgeführt wurden. Als pathologisch wurden Cysten mit soliden Anteilen oder einfache Cysten mit einem Volumen > 20 cm3 gewertet. Bei  einem positiven Screeningergebnis wurde nach 4-6 Wochen eine Wiederholungsuntersuchung durchgeführt, eine invasive Abklärung erfolgte nur bei Befundbestätigung durch weiterführende Ultraschalluntersuchungen (IOTA-Kriterien, [10], [11]). Die Untersuchungskohorte wurde mit einer gleich großen Kohorte aus derselben geographischen Region, die nicht gescreent wurde, verglichen. Im Untersuchungskollektiv wurden 523 Fälle (1,4%) invasiv abgeklärt, davon wurden 61 invasive Karzinome und 15 nicht invasive Borderlinetumoren diagnostiziert. Die Sensitivität des Screenings betrug 86,4%, die Spezifität 98,8% und der positive Vorhersagewert 14,5%. 70% der gescreenten Frauen wurden im Stadium I oder II operiert vs. 27% in der nicht gescreenten Vergleichskohorte. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate von Frauen mit invasiven Ovarialkarzinomen lag in der gescreenten Kohorte signifikant höher als in der Vergleichskohorte (74,8% vs. 53,7%). Die Autoren schließen aus den Daten, dass jährliches Ultraschallscreening asymptomatischer Frauen die Detektionsraten des Ovarialkarzinoms in den Frühstadien und die 5-Jahres-Überlebensrate erhöht. Diese Aussage wird limitiert durch das nicht randomisierte Studiendesign und das hinsichtlich des Lebensalters und des Risikoprofils heterogene Untersuchungskollektiv. Eine weitere wichtige Limitation ist wie bereits in der UKCTOC auch in dieser Studie, dass Borderlinetumoren als Karzinom gewertet wurden. Borderlinetumoren haben eine exzellente Prognose und verhalten sich klinisch eher wie gutartige Tumore. 

Zusammenfassend ist festzustellen, dass keine der abgeschlossenen prospektiv randomisierten Studie eine Verbesserung der krankheitsbedingten Mortalität des Ovarialkarzinoms durch transvaginale Sonographie oder CA-125-Bestimmungen nachweisen konnte [7], [12], [13].  Deshalb kann ein generelles Screening mit Ultraschall und/oder CA-125-Bestimmung zur Früherkennung eines Ovarialkarzinoms nicht empfohlen werden. Im Schrifttum ergeben sich allerdings Hinweise auf eine Verschiebung der Tumorstadien zugunsten der Frühstadien und eine Verbesserung der Prognose (mit den vorgenannten Einschränkungen hinsichtlich der Borderlinetumore), gleichzeitig kann durch Einsatz eines stringenten Algorithmus bei auffälligen Befunden die falsch positiven Rate vermindert werden [5], [6], [9]. Wenn auf der Grundlage dieser Daten Ultraschalluntersuchungen des kleinen Beckens oder CA-125-Bestimmungen im Rahmen von Früherkennungsmaßnahmen durchgeführt werden, sind Maßnahmen zur Vermeidung unnötiger invasiver Eingriffe sowie eine eingehende Aufklärung der Patientinnen über die Limitationen und Risiken der Untersuchung unerlässlich.

Zur Risikopopulation zählen Angehörige von an Ovarialkarzinom erkrankten Frauen, bei denen eine krankheitsrelevante pathogene Keimbahnmutation nachgewiesen wurde.

Zur Definition von Risikopopulationen siehe Kapitel 5.

Ergebnisse mehrerer Kohortenstudien zeigen, dass ein Screening in Risikopopulationen durch Ultraschall, Tumormarker und gynäkologischer Untersuchung, entweder alleine oder in Kombination, zur Früherkennung des Ovarialkarzinoms und zur Senkung der Mortalität nicht effektiv ist [14], [15], [18], [17]. Ebenfalls finden sich keine überzeugenden Hinweise, dass ein Screening in Risikopopulation einen Einfluss auf die Sterblichkeit beim Auftreten eines Ovarialkarzinoms haben kann. In einer Registerstudie aus dem Jahre 2009 von van der Velde zeigte sich bei 241 BRCA1- oder BRCA2-Mutationsträgerinnen innerhalb eines jährlich durchgeführten Screenings jeweils durch gynäkologische Untersuchung, transvaginale Sonographie und CA 125-Bestimmung der Nachweis von 3 Ovarialkarzinomen. Dabei handelte es sich um ein prävalentes, ein Intervall-Karzinom und ein durch die Screening-Untersuchung aufgefundenes Karzinom, die alle im Stadium IIIC vorlagen. 

Der positive prädiktive Wert für die gynäkologische Untersuchung beträgt dabei 20 %, für die transvaginale Sonographie 33 % und für die CA 125-Messung 6 %. 

Aufgrund der niedrigen Effektivität sollen Frauen mit hohem Risiko auf die geringe Effektivität von Früherkennungsmaßnahmen im Hinblick auf eine Prognoseverbesserung hingewiesen und über die Möglichkeit der prophylaktischen Operation aufgeklärt werden (siehe Kapitel 5) [14], [15], [18], [17], [19].

Generell zeichnen sich Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom durch eine lange symptomfreie Zeit aus. Es ist allerdings bekannt, dass die Mehrheit der Patientinnen unspezifische Symptome aufweisen, die generell weit verbreitet sein können. Jedoch ist das Auftreten dieser unspezifischen Symptome bei älteren Patientinnen (> 50 Jahre) und bei Patientinnen mit familiärer Belastung von höherer Bedeutung [20],[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35].

Die klinische Evidenz über Symptome und Zeichen, die auf ein Ovarialkarzinom hindeuten, resultiert aus Fall-Kontroll-Studien. Diese sind zumeist retrospektiv und beinhalten damit ein erhebliches Verzerrungsrisiko (Bias) durch den erinnerlichen Schweregrad der Symptome, die in der Anamnese angegeben werden [36]. 

In einem systematischen Review wird geschätzt, dass 93 % der Patientinnen vor Diagnose Symptome aufweisen. Die Daten aus Fall-Kontroll-Studien zeigen, dass abdominelle Schmerzen oder Beschwerden, wie Bauchumfangszunahme, Völlegefühl, Blähungen und auch Zunahme der Miktionsfrequenz gehäuft von Patientinnen vor Diagnosestellung eines Ovarialkarzinoms angegeben werden [36]. 

Daher sollten Frauen bei Auftreten auch uncharakteristischer Symptome, insbesondere wenn diese kombiniert auftreten und die Patientinnen über 50 Jahre alt sind, weitergehenden Untersuchungen zugeführt werden. 

Hierbei ist bei Verdacht auf eine ovarielle Raumforderung initial eine gynäkologische Untersuchung und als erste apparative Maßnahme eine transvaginale Sonographie angezeigt. 

Die transvaginale Sonographie hat bei der Diagnostik des Ovarialkarzinoms aufgrund der ubiquitären Verfügbarkeit die größte Bedeutung.

Die Computertomographie (CT), die Magnetresonanztomographie (MRT) und die Positronenemissionstomographie (PET) können bei speziellen Fragestellungen sowohl zur Ausdehnung als auch zur differenzialdiagnostischen Abklärung eingesetzt werden, im direkten Vergleich zeigte sich hierbei für die PET/CT eine höhere Genauigkeit [27], [29].

Beim primären Staging des Ovarialkarzinoms lässt der transvaginale Ultraschall nur eine beschränkte Darstellung des Beckens zu, sodass CT, PET, PET/CT und MRT gleichwertig bei der Staginggenauigkeit lokal sind, jedoch eine bessere Aussage über den Rest des Abdomens erlauben. 

Bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom kann die peritoneale und mesenteriale Aussaat mittels CT, MRT und Ultraschall nur eingeschränkt beurteilt werden. Hier sind indirekte Zeichen wie ein Aszites bei fehlender direkter peritonealer oder mesenterialer Verdickung als Hinweis anzusehen. Die FDG-PET erlaubt eine bessere Erkennung einer Peritonealkarzinose als rein morphologische Verfahren. In der Detektion von Lymphknotenmetastasen scheit die FDG-PET der CT und der MRT überlegen zu sein [35].

Über die Anwendung von CT, MRT oder PET/CT liegen keine überzeugenden Daten bezüglich patientenrelevanter Endpunkte vor. Bezüglich der Diskussion des IQWiG-Berichtes wird hier auf Kapitel 3.4 verwiesen, da die dort getroffenen Aussagen im Wesentlichen auch für die Primärdiagnostik zutreffen [37], [38], [39], [40], [41]. 

Die CT erlaubt die Beurteilung einer Infiltration des Harnleiters im Becken sowie die Ausdehnungsdiagnostik in der Leber, Lymphknoten und Lunge [28]. Die CT-Diagnostik durch hochauflösende Multidetector-CT-Scanner kann peritoneale Implantationen ab 5 mm mit einer Sensitivität von 100 % und einer Genauigkeit von 80 % entdecken [22]. Die MRT kann mit einer Genauigkeit von 93 % ovarielle Malignome detektieren [26]. Hochfeld-MRT können die Genauigkeit für das Staging des Ovarialkarzinoms verbessern [20].

Der größte Teil der Evidenz über die Vorhersagbarkeit einer kompletten Tumorresektion resultiert aus Studien zur Testgüte der Computertomographie [23], [28], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50], [51]

Weiterhin existiert eine Studie zur Wertigkeit des Ultraschalls [51] und weitere Studien zur Aussagekraft der Kernspintomographie [23], [50]. In 5 Studien wird versucht, ein Modell zu entwickeln, welches die Vorhersagbarkeit einer suboptimalen Zytoreduktion auf der Basis von computertomographischen Markern gewährleisten soll [28], [43], [44], [47], [50], [52]. Obgleich die Autoren sehr beeindruckende Sensitivitäten und Spezifitäten für die Vorhersagbarkeit einer kompletten Tumorresektion berichten, konnte in zwei unabhängigen Studien dieser Effekt nicht bestätigt werden [46], [53].

Der letztlich niedrig positive prädiktive Wert legt nahe, dass die meisten der Patientinnen, die innerhalb der CT-Diagnostik ein suboptimales Ergebnis einer operativen Therapie zu erwarten haben, am Ende doch in den meisten Fällen einer optimalen Zytoreduktion bei der Operation zugeführt werden können.