11. Forschungsfragen – Diffuses großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Hintergrund: 

Die Kryokonservierung von Ovarialgewebe stellt eine fertilitätsprotektive Maßnahme bei Frauen im reproduktiven Alter vor Beginn einer Chemotherapie dar. Nach einem rezidivfreien Intervall kann bei prämaturer Ovarialinsuffizienz das kryokonservierte Gewebe transplantiert werden. Allerdings besteht das Risiko der Reimplantation maligner Zellen, insbesondere bei hämatologisch-onkologischen Erkrankungen wie beispielsweise Leukämie [180]. Bei NHL ist ein mittleres Risiko für die Transplantation maligner Zellen beschrieben, so z.B. bei 6% (von insgesamt n=32) der Patientinnen, deren Ovargewebe immunhistochemisch auf minimal residual disease (MRD) untersucht wurde [180]. Bei einem erhöhten Risiko für eine ovarielle Metastasierung sind vor Transplantation daher Untersuchungen auf minimal residual disease erforderlich [764][180].

Forschungsfrage: Wie hoch ist das Risiko der Transplantation maligner Zellen bei DLBCL?

Population: Frauen im reproduktiven Alter, die eine Ovarkryokonservierung durchführen lassen haben

Intervention: Histologische Untersuchung des Ovargewebes mittels spezifischer Marker am Tiermodell und im humanen Gewebe

Comparison: Histologische Untersuchung des Ovargewebes bei anderen malignen Tumoren, z.B. M. Hodgkin

Outcome: Nachweis maligner Zellen

Hintergrund:

DLBCL Patient*innen mit einem ZNS-Rezidiv weisen eine sehr schlechte Prognose auf [116]. Der sogenannte ZNS-IPI erlaubt die Identifikation von Hochrisiko-Patient*innen mit einer Wahrscheinlichkeit von über 10%, ein ZNS-Rezidiv zu erleiden [116]. Dabei kann der prädiktive Wert des ZNS-IPI Scores möglicherweise noch unter Berücksichtigung von Genexpressionsprofilen verbessert werden [209]. Allerdings ergab sich auch für Patient*innen mit einem hohen ZNS-IPI (4-6 Punkte) sowie dem zusätzlichen Vorliegen eines ABC DLBCL Subtyps nur ein Gesamtrisiko von etwa 15% [209]. Neue Biomarker zur genaueren Abschätzung des Risikos für ein ZNS-Rezidiv werden daher dringend benötigt. Ein besseres molekulares Verständnis der zugrundeliegenden Pathomechanismen könnte dabei auch neue prophylaktische sowie therapeutische Strategien ermöglichen.

Forschungsfrage: Wie können DLBCL Patient*innen mit hohem Risiko für ein ZNS-Rezidiv besser erkannt werden?

Population: Patient*innen mit DLBCL

Intervention: Molekulare Untersuchung von Tumorgewebe/Plasma/Liquor von DLBCL Patient*innen mit ZNS-Rezidiv im Vergleich zu Patient*innen ohne Rezidiv (Rezidiv außerhalb des ZNS)

Comparison: In Analogie molekulare Untersuchung von Tumorgewebe/Plasma/Liquor von Patient*innen mit anderen aggressiven Lymphomentitäten (z.B. Burkitt Lymphom)

Outcome: Identifikation molekularer Biomarker zur Risikoabschätzung eines ZNS-Rezidivs und ggf. neuer therapeutischer Zielstrukturen

Hintergrund:

Aufgrund altersbedingter Einschränkungen und Komorbiditäten lassen sich die für junge DLBCL-Patient*innen etablierten Therapiekonzepte mit zunehmendem Alter auf einen immer geringeren Patientenanteil übertragen (siehe Kapitel 5.1.4.). Retrospektive Studien lassen vermuten, dass die in der Primärtherapie etablierten Protokolle auch im Alter von Vorteil sind, die Dosis der eingesetzten Medikamente aber an die individuelle Therapietoleranz angepasst werden muss [765][766][44]. Zur Abschätzung der Therapietoleranz und Prognose wurden in retrospektiven Studien eine Reihe von Instrumenten entwickelt, die auf der Quantifizierung altersbedingter Einschränkungen beruhen und eine gute Grundlage bilden, um den Zusammenhang von Therapietoleranz und Dosisintensität prospektiv zu untersuchen [767][44][46]. Hierbei werden die Patient*innen meist in die Gruppen ‚fit‘, ‚unfit‘ und hinfällig (‚frail‘) eingeteilt [767][44].

Therapiebedingte Toxizitäten lassen sich durch geriatrisches Ko-Management vermindern [768]. Ob dies auch zu verlängerter Lebenszeit und verbesserter Selbstversorgungsfähigkeit führt, kann in einem 2 x 2-faktoriellen Design in derselben Studie exemplarisch für das DLBCL untersucht werden.

Forschungsfragen: A. Welche Dosisintensität eines Standard-Primärtherapie-Protokolls erbringt in den einzelnen Therapietoleranzgruppen das beste Ergebnis (Endpunkt siehe unter Outcome)? B. Führt ein geriatrisches Ko-Management zu verlängerter Lebenszeit und verbesserter Selbstversorgungsfähigkeit?

Study design: 2 x 2-faktorielles Design (Forschungsfrage A. und B.)

Population: Alle Patient*innen >80 Jahre sowie jüngere Patient*innen, die aufgrund von Komorbiditäten oder anderen Einschränkungen für die für junge Patient*innen etablierte Standardtherapie nicht qualifizieren.

Intervention: A. Einteilung der Patient*innen in verschiedene Therapietoleranzgruppen, z.B. ‚fit‘, ‚unfit‘ und ‚frail‘. Randomisierte Prüfung unterschiedlicher Dosisintensitäten, z.B. 100% versus 75% in der Gruppe ‚fit‘, 75% versus 50% in der Gruppe ‚unfit‘, und 50% versus 25% (oder ‚best supportive care‘) in der Gruppe ‚frail‘. B. Per Randomisierung Behandlung mit oder ohne geriatrisches Ko-Management.

Comparison: A. Die niedrigere Dosis in der Gruppe ‚fit‘ entspricht der höheren Dosis in der Gruppe ‚unfit‘ und die niedrigere Dosis in der Gruppe ‚unfit‘ entspricht der höheren Dosis in der Gruppe ‚frail‘. Dieses Design erlaubt es, die Therapietoleranz-Abschätzung prospektiv zu überprüfen: Bei gleicher Dosisintensität sollte in der höheren Toleranzgruppe eine bessere Therapietoleranz (und möglicherweise ein besseres Therapieergebnis) zu beobachten sein als in der niedrigeren Toleranzgruppe. B. Behandlung mit versus ohne geriatrisches Ko-Management.
Outcome: 1-Jahresüberlebensrate und Selbstversorgungsfähigkeit in den instrumentellen Aktivitäten des täglichen Lebens (IADL).

Hintergrund:

Die herausragende prognostische Bedeutung des mit Hilfe der PET/CT gemessenen TMTV wurde in den letzten Jahren durch zahlreiche Studien belegt (s. Kapitel 5.3.2.2.). In Untersuchungen ausreichender Größe war seine Vorhersagekraft größer als die des Internationalen Prognostischen Index (IPI) [109][135]. Je nach gewähltem Endpunkt (OS, PFS, TTP) und Studienkollektiv verlieren die meisten oder alle IPI-Einzelfaktoren bei gemeinsamer Testung mit dem TMTV ihre prognostische Aussagekraft [109]. Offensichtlich sind viele von ihnen lediglich Surrogatparameter für die prognostisch entscheidende Tumormasse, die sich mit Hilfe der PET/CT sehr genau abschätzen lässt.

Der allgemeinen Anwendung des TMTV als Prognoseinstrument steht gegenwärtig die noch fehlende Standardisierung des Verfahrens im Wege [137]. Je nach Methode können die gemessenen Volumina sehr unterschiedlich sein. Innerhalb eines definierten Patientenkollektivs ist die mit verschiedenen Methoden ermittelten Patientenverteilung (und damit ihre prognostische Bedeutung) sehr ähnlich, da die Tumorvolumina – weitgehend methodenunabhängig – in die gleiche Reihenfolge gebracht werden. Zum Vergleich verschiedener Patientenkollektive ist die Festlegung auf eine einheitliche Methodik jedoch unerlässlich. Internationale Bemühungen um eine Standardisierung der TMTV-Bestimmung sind weit fortgeschritten, mit den Ergebnissen ist in Kürze zu rechnen. Ein besonders aussichtsreicher Ansatz ist die ComBat-Methodik zur Harmonisierung von Biomarkern, die mit unterschiedlichen Messmethoden erhoben wurden [769].
Neben Patienten- und zellbiologischen Lymphomeigenschaften ist die Tumormasse entscheidend für die Wahl der Therapie (Protokoll, Zykluszahl). In der FLYER-Studie konnte exemplarisch gezeigt werden, dass die Erstlinientherapie bei sehr kleiner, über den altersadjustierten IPI (aaIPI) abgeschätzten Tumormasse (aaIPI=0, kein ‚bulk‘) ohne Wirksamkeitsverlust von 6 auf 4 Chemotherapiezyklen reduziert werden kann [56]. Umgekehrt erbrachten in der bei großer Tumormasse (aaIPI=2 oder 3) durchgeführten MegaCHOEP-Studie acht Zyklen der Standard-Therapie tendenziell bessere Ergebnisse als vier Zyklen einer von Seiten der eingesetzten Medikamente gleichartigen Hochdosistherapie [129]. Mit Hilfe des TMTV als kontinuierlicher Variable sollte es möglich sein, die Menge erforderlicher Chemotherapie in Abhängigkeit von der Tumormasse zu definieren.

Forschungsfrage: Lässt sich die Erstlinientherapie beim DLBCL bei kleiner Tumormasse ohne Wirksamkeitsverlust von 6 auf 4 Zyklen reduzieren? Führt die Steigerung der Zykluszahl von 6 auf 8 Zyklen bei großer Tumormasse zu einer Verbesserung der Therapieergebnisse? Wo liegen die TMTV-Grenzwerte für den Einsatz von 4, 6 oder 8 Zyklen der Standardtherapie?

Study design: Prospektive Studie mit getrennter Randomisierung für Patient*innen mit kleinem bzw. großem TMTV.

Population: Alle DLBCL-Patient*innen, die für eine Standard-Erstlinientherapie qualifizieren.

Intervention: Dichotomisierung der DLBCL-Population in Patient*innen mit kleinem und großem TMTV. Randomisierte Prüfung von 6 versus 4 Zyklen bei kleinem TMTV und randomisierte Prüfung von 6 versus 8 Zyklen bei großem TMTV.

Comparison: Standardbehandlung mit 6 Zyklen der Erstlinientherapie (einheitlicher Vergleichsarm für Patient*innen mit kleinem und großem TMTV).

Outcome: Vorzugsweise TTP (da weitgehend altersunabhängig), alternativ PFS.

Hintergrund:

Auch wenn der Großteil der Betroffenen mit DLBCL mittels Chemoimmuntherapie geheilt werden kann, fehlen treffsichere diagnostische Verfahren, um das Therapieversagen der Standardbehandlung vorherzusagen und frühzeitig die richtige Entscheidung zum Wechsel des Behandlungsschemas zu treffen.

Die frühe Interim-PET zeigt laut einer aktuellen Metaanalyse von 19 Studien [770] einen hohen negativen prädiktiven Wert von etwa 80 % (Spannweite 64 % bis 95 %), dessen Zusatznutzen in einer bisher nur als Kongressmitteilung vorliegenden randomisierten Studien mit Interim-PET-basierter Deeskalationsstrategie bestätigt wurde [771]. Im Allgemeinen limitieren jedoch falsch positive Befunde den positiven prädiktiven Wert der Interim-PET. Der Zeitpunkt der PET nach der letzten Chemotherapie, der Einsatz von Wachstumsfaktoren, Entzündungsreaktionen, Nekrosen und die Art der angewandten Therapie können zu falsch-positiven PET-Ergebnissen führen. Bislang gibt es keinen Standardzeitpunkt für Interim-Scans (z. B. nach den Zyklen 2, 3 oder 4). Für die Interim-PET sind vergleichsweise häufig Diskordanzen zwischen Befundenden berichtet. Erste Studien mit Eskalationsstrategien, die auf positiven Interim-PET-Befunden basierten, konnten keinen Vorteil dieser Konzepte zeigen [229][772]. Nach einer ergänzenden Analyse der PETAL-Studie erscheint eine Risikostratifizierung anhand der Kombination aus initialem metabolischen Tumorvolumen (MTV) und dem Interim-PET-Ergebnis nach 2 Zyklen möglich [109].

Desweiteren ist in der Diskussion, ob man bei einer positiven Interim-PET ergänzende Biopsien [773] oder andere Untersuchungsmethoden einsetzt als die FDG-PET/CT, z.B. Messung der zirkulierenden Tumor-DNA oder molekularpathologische und genetische Analysen [774][775]. Unklar ist, welche Kombination von Parametern für die Vorhersage des unzureichenden Ansprechens einer Therapiemodalität aussichtsreich ist.

Neben der Frage nach der höchsten Treffsicherheit bleiben als Randbedingung Aspekte der Wirtschaftlichkeit zu beachten. Die Kosten für die Identifikation einer relevanten Subpopulation, die anstatt der Standardtherapie eine angepasste Therapiestrategie benötigt, sollen vertretbar sein.
Bekanntlich offen ist die Frage nach effizienten Therapien bei refraktären bzw. rezidivierten DLBCLs (s. Kapitel 8. und 9.). Analoge Fragestellungen wie hier zur Ersttherapie kann man sich zur Vorhersage von Ansprechen bzw. Refraktärität bei Konsolidierungstherapien stellen.

Forschungsfragen: Wann ist der beste Zeitpunkt für die Durchführung einer Interim-PET (2, 3 oder 4 Zyklen)? Welche Beurteilungskriterien der Interim-PET eignen sich am besten für die Vorhersage eines Therapieversagens und zeigen dabei die höchste Beurteilungskonkordanz? Welche Diagnoseverfahren sind zu kombinieren, um eine relevante Subpopulation zu identifizieren, die anstatt der Standardtherapie eine angepasste Therapiestrategie benötigt?

Study design: Als eigenständige Studie oder als wissenschaftliches Begleitprogramm anderer Studien.

Population: Alle DLBCL-Patient*innen, die für eine Standard-Erstlinientherapie qualifizieren.

Intervention: Diagnostik mittels Interim-PET, Messung der zirkulierenden Tumor-DNA und/oder molekularpathologische und genetische Analysen.

Comparison: Zwischenstaging mittels Computertomographie (als Information in der PET/CT enthalten).

Outcome: Vorzugsweise TTP (da weitgehend altersunabhängig), alternativ PFS und OS.