2. Einführung – Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Das primäre Ziel der S3-Leitlinie ist es, die Diagnostik, Therapie und Nachsorge von Patient*innen mit einer CLL zu standardisieren und zu optimieren, um sowohl bei der Ersterkrankung als auch im Rezidiv ein individuell adaptiertes, qualitätsgesichertes Therapiekonzept zu gewährleisten.

Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) ist im Erwachsenenalter die häufigste Form der Leukämie in den westlichen Industrieländern [1]. Nach den aktuellen Daten der SEER-Datenbank lag die Inzidenz in den USA zwischen 2017 und 2021 bei 4.6 von 100.000 Menschen pro Jahr. Für 2024 wurden 20.700 Neuerkrankungen geschätzt. Damit repräsentiert die CLL 1.0% aller Neuerkrankungen an Krebs [2]. In Deutschland liegt die Inzidenz bei ca. 6 von 100.000 Personen [3]. Bei schätzungsweise 0.6% der Männer und Frauen wird im Lebenslauf eine CLL diagnostiziert. Das mediane Alter zum Zeitpunkt der Diagnose lag bei 70 Jahren. Bei mehr als 30% der Betroffenen wurde die CLL im Alter zwischen 65 – 74 diagnostiziert; nur 9.1% der Betroffenen sind jünger als 45 Jahre Robak, Tadeusz et al. 2024. Männer sind deutlich häufiger betroffen als Frauen (1,9:1) [2]. Ungefähr 2-10 % der Betroffenen entwickeln ein Richter-Transformation [4].

Die CLL ist mit einem wechselhaften klinischen Erscheinungsbild sowie einer stark variierenden Prognose verbunden. Einige Patient*innen haben über Jahre keine oder nur minimale Symptome, die keiner Behandlung bedürfen sowie eine normale Lebenserwartung. Andere Patient*innen hingegen weisen bereits bei Diagnosestellung oder kurz darauf Symptome wie infektiöse Komplikationen auf und sterben trotz einer Chemotherapie innerhalb weniger Jahre. Für Patient*innen in prognostisch günstigen Stadien sollen Akut- und Langzeittoxizitäten wie Sekundärneoplasien minimiert werden, Patient*innen in den ungünstigeren Stadien sollen frühzeitig durch verbesserte diagnostische Verfahren identifiziert und gegebenenfalls aggressiveren Therapien zugeführt werden, um die Heilungsrate und das Gesamtüberleben zu verbessern.

Die vorliegende Leitlinie behandelt zusätzlich zu allen bisher systematisch evaluierten und aktualisierten Fragestellungen die folgenden Themen:

• Wahl und Zeitpunkt der Erstlinientherapie (Kapitel 4)
• Stellenwert Dauertherapie
• Stellenwert der zeitlich begrenzten Therapien
• Stellenwert der MRD-gesteuerten Therapie
• Stellenwert der zellulären Therapien bei CLL (Kapitel 6)
• Konditionierungsintensität (Myeloblativ vs. reduzierte Intensität)
• CAR-T Therapie bei CLL

• Komplikationen der CLL (außer Infektionen) (Kapitel 8)
• Behandlung: Steroid/Rituximab/IvIg/Immunsuppressiva vs. Indikation zur CLL-Therapie

• Infektionen und Infektionsprophylaxe (Kapitel 9)
• COVID-19: Impfung
• Impfung allgemein
• Antibiotische und antimykotische Prophylaxen
• Immunglobuinmangel – und Indikation zu Immunglobulingaben
• Nachsorge und supportive Maßnahmen (Kapitel 10)
• Rehabilitation, rechtliche Aspekte
• Sozialmedizin

Die Leitlinie richtet sich primär an Ärzt*innen, die Patient*innen mit einer chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) behandeln oder sie im Rahmen der Nachsorge langfristig betreuen. Bei der Aktualisierung der Leitlinie waren Onkolog*innen, Hämatolog*innen, Patholog*innen, Strahlentherapeut*innen, Radiolog*innen, Nuklearmediziner*innen, Radioonkolog*innen, Psychoonkolog*innen, Infektiolog*innen, Palliativmediziner*innen, Allgemeinmediziner*innen, Sozialmediziner*innen, Geriater*innen, Humangenetiker*innen, Internist*innen und Patient*innen(vertreter*innen) beteiligt. 

Weitere Zielgruppen

Die Leitlinie dient zur Information für folgende Zielgruppen:

• Qualitätssicherungseinrichtungen
• Kostenträger
• Gesundheitspolitische Entscheidungsträger*innen
• Hausärtz*innen
• Pflegekräfte

Als Versorgungsbereich für die Leitlinie gilt sowohl der ambulante als auch der stationäre Versorgungssektor. Die Leitlinie gilt für alle Patient*innen, unabhängig vom Alter und Geschlecht, mit einer histologisch gesicherten CLL. Die Leitlinie gibt sowohl Empfehlungen für neu diagnostizierte Patient*innen als auch für die mit einem Rezidiv, unabhängig von Stadium oder Risikofaktoren. Außerdem werden Empfehlungen für Patient*innen nach einer Therapie zur strukturierten Nachsorge gegeben.

Dies ist eine Aktualisierung der ersten Leitlinienversion, die 2018 erstellt wurde. Die Gültigkeitsdauer dieser Version beträgt max. 5 Jahre nach der letzten inhaltlichen Änderung. Da die letzten inhaltlichen Änderungen in Dezember 2024 ergänzt wurden, ist diese Version der Leitlinie voraussichtlich bis Dezember 2029 gültig.

Die jeweils aktuelle Version der Leitlinie kann unter folgendem Link heruntergeladen werden:

https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/

Kommentare und Hinweise für den Aktualisierungsprozess sind ausdrücklich erwünscht und können an das Leitliniensekretariat adressiert werden:

E-Mail: cll@leitlinienprogramm-onkologie.de

 

Die Evidenzgraduierung und Bewertung erfolgte nach einem formalisierten Verfahren durch die Methodiker*innen des Institutes für öffentliches Gesundheitswesen entsprechend den Kriterien der evidenzbasierten Medizin. Die in den systematischen Suchrecherchen mit festgelegten Ein- und Ausschlusskriterien identifizierte Literatur wurde von Methodiker*innen (Ana-Mihaela Zorger, Karina Worbes) in Evidenztabellen extrahiert und Unstimmigkeiten wurden geklärt, gegebenenfalls unter Hinzuziehung eines*r dritten Expert*in (Moritz Ernst, Univ.-Prof. Dr. Nicole Skoetz).

Die Resultate der Bewertung werden mit den Ergebnissen der Studien im Anhang des Leitlinienreports in Form von Evidenztabellen zusammenfassend dargestellt und dienen als Diskussionsgrundlage zur internen Validität der Studienergebnisse im Hinblick auf die zu beantwortende Frage. Die Studien wurden den Expert*innen der Arbeitsgruppen zusammen mit den formal standardisierten Evidenztabellen als Evidenzgrundlage für die Empfehlungen zur Verfügung gestellt.

Die systematische Beurteilung des Vertrauens in die Evidenz wurde unter Verwendung des international anerkannten GRADE-Systems (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) vorgenommen [5].

Im Rahmen der Aktualisierung hat sich die Formulierung einiger evidenzbasierten Empfehlungen geändert (3.7, 7.6, 7.8, und 8.6). Die verlinkte Evidenz, die in der vorherigen Version gemäß dem Oxford-Schema dargestellt wurde, wurde bei der Aktualisierung nicht erneut überprüft. Weitere Details zum Oxford Schema sind in dem Leitlinienreport zu finden. Die Evidenz zu Fragestellungen, für die im Zuge der Aktualisierung systematische Suchen geplant und durchgeführt wurden, sind gemäß dem GRADE-Schema in der Leitlinie bewertet und präsentiert. 

Bewertung des Vertrauens in die Evidenz gemäß GRADE

Die Bewertung der den Empfehlungen zugrundeliegenden Evidenz erfolgte gemäß dem GRADE-Schema [5], um die jeweils gesamte Evidenz, die einer spezifischen Empfehlung zugrunde liegt, standardisiert und formalisiert zu bewerten.

Dazu wurden zunächst die Endpunkte für die jeweilige Fragestellung bei dem Kick-Off Meeting der originären Leitline und für neu hinzugekommene Schlüsselfragen im Rahmen einer Online-Umfrage innerhalb der Leitliniengruppe priorisiert. In die Qualitätsbewertung der Evidenz gingen die als wichtig und patientenrelevant erachteten Endpunkte (sogenannte kritische Endpunkte) ein, für die jeweils das Vertrauen in die zugrundeliegende Evidenz mittels des GRADE-Systems ermittelt wurde. Für therapeutische Fragestellungen sind diese Endpunkte insbesondere das Gesamtüberleben, das progressionsfreie Überleben, die Lebensqualität, und akute oder Langzeitnebenwirkungen und die behandlungsbedingte Mortalität.

Zur Abwertung des Vertrauensgrades führen folgende Studien- oder Qualitätscharakteristika [6]:

• Ein nicht-randomisiertes Studiendesign [7]
• Ein potentiell hohes Verzerrungsrisiko des zugrundeliegenden Evidenzkörpers [7] 
• Heterogenität oder Inkonsistenz eines Ergebnisparameters in den betrachteten Einzelstudien [8]
• Ein unpräzise geschätzter Effekt mit einem breiten Konfidenzintervall [9] 
• Ein Ergebniswert der indirekt auf die Zielpopulation oder den untersuchten Ergebnisparameter zu übertragen ist [10]
• Ein Hinweis auf Publikationsbias [11] 

Folgende Charakteristika führen zur Aufwertung der Qualität eines zugrundeliegenden Evidenzkörpers [12]:

• Eine Dosis-Wirkungsbeziehung
• Ein sehr ausgeprägter Effekt
• Residuelles Confounding

In der Leitlinie werden zu allen evidenzbasierten Empfehlungen und Statements die Qualität der Evidenz nach GRADE sowie bei allen Empfehlungen die Stärke der Empfehlung (Empfehlungsgrad) ausgewiesen. Hinsichtlich der Stärke der Empfehlung werden in dieser Leitlinie drei Empfehlungsgrade unterschieden (siehe Tabelle 4), die sich auch in der Formulierung der Empfehlungen jeweils widerspiegeln.

Die Methodik des Leitlinienprogramms Onkologie sieht dem AWMF-Regelwerk folgend eine Vergabe von Empfehlungsgraden durch die Leitlinienautor*innen im Rahmen eines formalen Konsensusverfahrens vor. Dementsprechend wurden nominale Gruppenprozesse bzw. strukturierte Konsensuskonferenzen durchgeführt (siehe AWMF-Regelwerk), die durch AWMF-zertifizierte Leitlinienberater*innen moderiert wurden (Konsensuskonferenzen nach NIH-Typ). Im Rahmen dieser Prozesse wurden die Empfehlungen von den stimmberechtigten Mandatsträger*innen formal abgestimmt. Die Ergebnisse der jeweiligen Abstimmungen (Konsensstärke) sind entsprechend den Kategorien in Tabelle 5 den Empfehlungen und Statements zugeordnet. Weitere Informationen zur Festlegung des Empfehlungsgrades und zur formalen Konsensusverfahren finden Sie auch in dem aktualisierten Leitlinienreport.

Die Deutsche Krebshilfe stellte über das Leitlinienprogramm Onkologie (OL) die finanziellen Mittel zur Verfügung. Diese Mittel wurden eingesetzt für Personalkosten, Büromaterial, Literaturbeschaffung und die Konsensuskonferenzen (Moderatorenhonorare). Die Erarbeitung der Leitlinie erfolgte in redaktioneller Unabhängigkeit von der finanzierenden Organisation. An dieser Stelle möchten wir allen Fachexpert*innen für ihre ausschließlich ehrenamtliche Mitarbeit an dem Projekt danken.

Interessenerklärungen aller an der Leitlinie Beteiligten (Koordinator*innen, Mandatsträger*innen, Steuergruppenmitglieder*innen, Autor*innen) wurden schriftlich mittels des Online AWMF- Portals (https://www.awmf.org/leitlinien/interessenportal) abgefragt und sind im Leitlinienreport tabellarisch vollständig dargestellt. Die Erklärung, inwiefern durch die jeweiligen Interessenskonflikte die erforderliche Neutralität für die Tätigkeit als Expert*in in Frage gestellt ist, erfolgte im Rahmen einer Selbsteinschätzung der Expert*innen. Es wurden keine Expert*innen aufgrund eines gravierenden Interessenkonflikts von der Erstellung dieser Leitlinie ausgeschlossen.

Im Rahmen der Konsensuskonferenz wurde über das Vorgehen mit Interessenkonflikten diskutiert. Der Umgang mit den offengelegten Interessen wurde im Detail im Leitlinienreport beschrieben.

Wir möchten darauf hinweisen, dass die Recherche, Auswahl, Auswertung und Bewertung der Literatur durch Methodiker*innen des Institutes für öffentliches Gesundheitswesen erfolgte, die sämtlich keine finanziellen Verbindungen zu Unternehemen der Gesundheitswirtschaft haben. Die formale Konsensbildung mit externer, unabhängiger Moderation, die interdisziplinäre Aktualisierung der Leitlinie und die öffentliche Begutachtung der Leitlinie bilden weitere Aspekte zur Reduktion von Verzerrungen und unangemessener Einflussnahme.