9. Therapie des Analkarzinoms im Stadium I-III – Analkarzinom

Version 1.2 · Dezember 2020 · AWMF 081/004OL
Leitlinienprogramm Onkologie · Deutsche Krebsgesellschaft · Deutsche Krebshilfe · AWMF

Werner, Aigner, Koswig, Budach, Gaskins, Mosthaf, Raab, Rödel, Siegel

In der vorliegenden Langfassung findet sich keine ausführliche Darstellung der systematischen Evidenzaufarbeitung und ihrer Ergebnisse im Detail.

Die ausführliche Darstellung der Methoden und Ergebnisse, einschließlich der Evidenz- und GRADE Summary of Findings-Tabellen, findet sich im separat publizierten Evidenzbericht.

9.1 Lokale Exzision oder Radio(chemo)therapie in frühen Stadien (SISCCA, Stadium I)

9.1 · Evidenzbasierte Empfehlung 2020

Analrandkarzinome mit einem Durchmesser <2 cm ohne regionale oder Fernmetastasen (Stadium I) sollen unter Berücksichtigung eines adäquaten Sicherheitsabstands (0,5 cm) lokal exzidiert werden.

Empfehlungsgrad

A: Wir sind der Auffassung, dass alle oder fast alle informierten Menschen diese Entscheidung treffen würden. Kliniker*innen müssen sich weniger Zeit für den Prozess der Entscheidungsfindung mit den Patient*innen nehmen. In den meisten klinischen Situationen kann die Empfehlung als allgemeine Vorgehensweise übernommen werden.

Evidenzlevel

⊕⊝⊝⊝

OS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 1,07 (95%-KI: 0,80–1,44)

⊕⊝⊝⊝

PFS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 0,94 (95%-KI: 0,09–9,44)

⊕⊝⊝⊝

Rezidiv: keine statistisch signifikanten Unterschiede, RR 1,26 (95%-KI: 0,03–45,83)

⊕⊝⊝⊝

Vergleich von lokaler Exzision vs. Radiochemotherapie, indirekte Evidenz aus retrospektiv vergleichenden Beobachtungsstudien, überwiegend zum Analkanalkarzinom: Chai et al. 2018; Chakrabarti et al. 2019; Jelinek et al. 2015; Deshmukh et al. 2018 – detaillierte Studiencharakteristika und -ergebnisse

Konsens

Starker Konsens

Literatur

[107] [165] [166] [108]

Evidenztabellen (1)

9.1 EvT 9.1

9.2 · Evidenzbasierte Empfehlung 2020

Analkanalkarzinome mit einem Durchmesser <2 cm ohne regionale oder Fernmetastasen (Stadium I) sollten mittels primärer kombinierter Radiochemotherapie behandelt werden.

Empfehlungsgrad

B: Wir sind der Auffassung, dass die meisten informierten Menschen, ein substanzieller Anteil jedoch nicht, diese Entscheidung treffen würden. Kliniker*innen und andere Anbieter*innen von Gesundheitsleistungen müssen mehr Zeit aufwenden, um sicherzustellen, dass die Wahl des Verfahrens mitsamt den möglicherweise verbundenen Konsequenzen die Werte und Präferenzen der individuellen Patient*innen widerspiegelt. Entscheidungsprozesse im Gesundheitssystem erfordern eine tiefgehende Diskussion und die Einbeziehung vieler Stakeholder.

Evidenzlevel

⊕⊝⊝⊝

OS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 1,07 (95%-KI: 0,80–1,44)

⊕⊝⊝⊝

PFS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 0,94 (95%-KI: 0,09–9,44)

⊕⊝⊝⊝

Rezidiv: keine statistisch signifikanten Unterschiede, RR 1,26 (95%-KI: 0,03–45,83)

⊕⊝⊝⊝

Vergleich von lokaler Exzision vs. Radiochemotherapie, Evidenz aus retrospektiv vergleichenden Beobachtungsstudien: Chai et al. 2018; Chakrabarti et al. 2019; Jelinek et al. 2015; Deshmukh et al. 2018 – detaillierte Studiencharakteristika und -ergebnisse

Konsens

Starker Konsens

Literatur

[107] [165] [166] [108]

Evidenztabellen (1)

9.1 EvT 9.1

9.3 · Evidenzbasierte Empfehlung 2020

Alternativ kann bei Analkanalkarzinomen mit einem Durchmesser <2 cm ohne regionale oder Fernmetastasen (Stadium I) eine alleinige R0-Exzision erwogen werden.

Empfehlungsgrad

0: Zurzeit kann eine Empfehlung für oder gegen eine bestimmte Vorgehensweise aufgrund bestimmter Gegebenheiten nicht getroffen werden (z.B. unklares oder ausgeglichenes Nutzen-/Risiko-Verhältnis, keine verfügbare Evidenz, etc.)

Evidenzlevel

⊕⊝⊝⊝

OS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 1,07 (95%-KI: 0,80–1,44)

⊕⊝⊝⊝

PFS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 0,94 (95%-KI: 0,09–9,44)

⊕⊝⊝⊝

Rezidiv: keine statistisch signifikanten Unterschiede, RR 1,26 (95%-KI: 0,03–45,83)

⊕⊝⊝⊝

Konsens

Starker Konsens

Literatur

[107] [165] [166] [108]

Evidenztabellen (1)

9.1 EvT 9.3

Hintergrund 9.1 - 9.3

Für den Vergleich einer alleinigen lokalen Exzision mit der Durchführung einer Radiochemotherapie bei Patient*innen mit frühem Analkarzinom (SISCCA, Stadium I) wurden drei vergleichende Beobachtungsstudien [107], [165], [166] eingeschlossen. Für den Vergleich einer alleinige lokalen Exzision mit einer Radiotherapie wurde eine vergleichende Beobachtungsstudie [108] eingeschlossen. Darüber hinaus schlossen wir zwei nicht-vergleichende Kohortenstudien [109], [167] ein (ausschließlich narrative Darstellung).

Chai et al. [107] werteten Daten von Patient*innen mit Stadium I Analkanalkarzinom aus der US National Cancer Database aus. Chakrabarti et al. [165] werteten im Rahmen eines retrospektiven Chart-Reviews Daten von Patient*innen mit Stadium I Analkanalkarzinom der Mayo Klinik aus. Jelinek et al. [166] werteten retrospektiv Patientendaten (SISCCA oder Stadium I Analkarzinom) eines Zentrums aus. Deshmukh et al. [108] werteten unter Verwendung einer Propensityscore-Analyse Daten von älteren (>65 Jahre) Patient*innen mit Analkanalkarzinom aus der US SEER Datenbank und Medicare Claims aus. Aufgrund möglicher substanzieller Überschneidungen der Stichprobe mit den Daten aus der US National Cancer Database, die von Chai et al. [107] ausgewertet wurde, wurden aus der Publikation von Deshmukh et al. [108] ausschließlich die Daten für den Vergleich von lokaler Exzision mit alleiniger Radiotherapie ausgewertet. Im Rahmen einer Propensityscore Analyse ist es möglich, für bekannte und gemessene konfundierende Faktoren zu adjustieren. [168] Die Ergebnisse der genannten Studien finden sich in den Summary of Findings-Tabellen (siehe Evidenzbericht Kapitel 3.2.1) dargestellt.

Greenall et al. [167] werteten Daten von 31 Patient*innen mit Analrandkarzinom verschiedener Stadien retrospektiv aus, die eine alleinige lokale Exzision erhielten. Es zeigte sich nach 5 Jahren ein Gesamtüberleben von 67,7% (Kaplan Meier-Schätzer für die 5-Jahres-Überlebensrate: 88%), eine krankheits-spezifische Mortalität von 9,7%, eine Lokalrezidivrate von 41,9% und ein Rezidivfreies Überleben von 35,5% der Teilnehmer*innen nach 5 Jahren. Bei Interpretation dieser Daten sind der Erhebungszeitraum (1950-1978) und somit die nicht den heutigen Anforderungen entsprechenden diagnostischen und therapeutischen Standards und Umstände zu berücksichtigen. In der Studie wurden die Baselinedaten der 31 Patient*innen, die eine alleinige lokale Exzision erhielten, nicht separat berichtet. Die Rationale für differenzielle therapeutische Entscheidungen für die behandelten Patient*innen wurde nicht berichtet.

Kynaston et al. [109] werteten in einer retrospektiven Auswertung der Patientendaten eines Zentrum die Daten von 42 Patienten mit Stadium I-II (T1 oder frühes T2) Analkarzinom, die primär mit alleiniger Exzision behandelt wurden, aus. Nach 5 Jahren lag das Gesamtüberleben bei 95% der eingeschlossenen Patienten. Bei Teilnehmern mit Beteiligung des Analkanals waren R1-Resektionen häufiger (86%) als bei Teilnehmer mit Analrandkarzinom (48%). Teilnehmer mit R1-Resektion erhielten zusätzlich zur lokalen Exzision eine Radiochemotherapie.

Fazit: Es liegt keine hochwertige Evidenz vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für oder gegen eine alleinige lokale Exzision alternativ zur Radiochemotherapie bzw. Radiotherapie für Patient*innen mit frühen Stadien des Analkarzinoms formulierbar ist. Die verfügbaren Daten beziehen sich ausschließlich auf die retrospektive Auswertung von Patientendaten. Die „bestverfügbare“ Evidenz stammt aus register-basierten retrospektiven Auswertungen [107], [108] von Endpunkten für Patient*innen mit Stadium I Analkanalkarzinom. Sowohl für Patient*innen mit Primärtumor <1 cm als auch >1 cm Durchmesser zeigt sich kein Unterschied zwischen alleiniger Exzision und Radiochemotherapie bezüglich des 5-Jahres-Gesamtüberlebens [107] (GRADE: sehr geringes Vertrauen in den Effektschätzer). Für ältere (>65 Jahre) Patient*innen mit Analkanalkarzinom zeigt sich zudem kein Unterschied zwischen alleiniger Exzision und alleiniger Radiotherapie [108] (GRADE: sehr geringes Vertrauen in den Effektschätzer). Wichtigste Einschränkungen dieser Studien sind die fehlenden Informationen zur Rationale für die jeweilige Therapieentscheidung. Für alle weiteren untersuchten Endpunkte ergaben sich ebenfalls keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der alleinigen lokalen Exzision oder einer Radiochemotherapie. Die Empfehlungen beruhen neben den verfügbaren Daten vorwiegend auf Konsens der Leitliniengruppe, gängiger Praxis sowie internationalen Leitlinienempfehlungen [15], [16], [17], [91].

Wird eine therapeutische R0-Exzision angestrebt, ist die Dokumentation der Schnittrandfreiheit durch die Pathologie allseits (auch zur Tiefe) erforderlich und das Präparat soll zur Beurteilbarkeit entsprechend vorbereitet sein, d.h. eine eindeutige Präparatemarkierung enthalten (siehe Empfehlung 6.10.).

9.2 Radiochemotherapie nach inkompletter Exzision in frühen Stadien

9.4 · Evidenzbasierte Empfehlung 2020

Zur Behandlung lokalisierter Analkanalkarzinome (Stadium I) nach inkompletter Exzision soll eine kombinierte Radiochemotherapie durchgeführt werden.

GRADE : Keine vergleichenden Studien vorliegend

Empfehlungsgrad: A: Wir sind der Auffassung, dass alle oder fast alle informierten Menschen diese Entscheidung treffen würden. Kliniker*innen müssen sich weniger Zeit für den Prozess der Entscheidungsfindung mit den Patient*innen nehmen. In den meisten klinischen Situationen kann die Empfehlung als allgemeine Vorgehensweise übernommen werden.
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [169]

Evidenztabellen (1)

9.2 EvT 9.4

9.5 · Evidenzbasierte Empfehlung 2020

Alternativ kann zur Behandlung lokalisierter Analkanalkarzinome (Stadium I) nach inkompletter Exzision eine Nachexzision erwogen werden.

GRADE : Keine vergleichenden Studien vorliegend

Empfehlungsgrad: 0: Zurzeit kann eine Empfehlung für oder gegen eine bestimmte Vorgehensweise aufgrund bestimmter Gegebenheiten nicht getroffen werden (z.B. unklares oder ausgeglichenes Nutzen-/Risiko-Verhältnis, keine verfügbare Evidenz, etc.)
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [169]

Evidenztabellen (1)

9.2 EvT 9.4

Hintergrund 9.4 und 9.5

Eine inkomplette Exzision eines Analkarzinoms kann sich vor allem aus zwei möglichen Situationen ergeben: 1.) eine alleinige lokale Exzision des Analkarzinoms war geplant, die R0-Resektion jedoch nicht ohne erwartete resultierende funktionelle Defizite möglich; 2.) es handelt sich bei dem Analkarzinom um einen Zu-fallsbefund bei histopathologischer Aufarbeitung eines sonstigen Exzidats aus dem Bereich des Analkanals oder –randes.

Kontrollierte Studien mit der dezidierten Frage nach dem Vorgehen in der spezifischen Situation einer inkompletten Exzision eines Analkarzinoms in frühen Stadien liegen nicht vor. Eine retrospektive Studie berichtet unkontrollierte Daten einer Kohorte von 21 Patient*innen mit lokalisiertem Analkarzinom (Stadium I und II), die nach inkompletter Exzision eine kombinierte Radiochemotherapie mit reduzierter Strahlendosis (30 Gy in 15 Fraktionen über 3 Wochen) erhielten [169]. Das Gesamtüberleben nach einem medianen Follow-up von 42 Monaten (Range 5-67) lag bei 100%, mit einem Lokalrezidiv bei einem Patienten (4,7%), einem 5-Jahres Rezidivfreien Überleben von 92% (extrahiert aus Kaplan-Meier-Kurve) und keinen aufgetretenen Fernmetastasen. Es traten die folgenden Grad 3-4 akuten Toxizitäten auf: Haut, 0/21 (0,0%); febrile Neutropenie, 0/21 (0,0%); Leukopenie, 1/21 (4,8%); Neutropenie, 1/21 (4,8%); Thrombocytopenie, 1/21 (4,8%); Diarrhoe, 1/21 (4,8%); Nausea, 1/21 (4,8%); Erbrechen, 0/21 (0,0%). Das Auftreten später kutaner Radionekrosen (Grad 3-4) wurde nicht beobachtet.

Fazit: Es liegt keine hochwertige Evidenz vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für oder gegen eine Radiochemotherapie mit verringerter Strahlendosis für Patient*innen mit lokalisierten Stadien des Analkarzinoms nach inkompletter Exzision formulierbar ist. Die verfügbaren Daten beziehen sich ausschließlich auf die retrospektive und nicht-kontrollierte Auswertung der Daten von Patienten eines Zentrums. [169]

9.3 Radiochemotherapie oder alleinige Radiotherapie

Für den Vergleich einer kombinierten Radiochemotherapie mit alleiniger Radiotherapie bei Patient*innen mit Analkarzinom wurden zwei RCTs (Analkarzinome der Stadien II-III) [129], [73], [170] und drei retrospektive vergleichende Beobachtungsstudien (Analkarzinome der Stadien I-II; darunter eine register-basierte vergleichende Kohortenstudie mit Propensityscore-Analyse von Outcomes bei älteren Patient*innen mit Stadium I Analkanalkarzinom) [171], [172], [173] eingeschlossen. Aufgrund der abweichenden Studienpopulationen und Studiendesigns werden diese im Folgenden separat berichtet.

9.3.1 Radiochemotherapie oder alleinige Radiotherapie in Stadium I

9.6 · Evidenzbasierte Empfehlung 2020

Bei älteren oder multimorbiden Patient*innen mit Analkanalkarzinom mit einem Durchmesser <2 cm ohne regionale oder Fernmetastasen (Stadium I) kann anstatt einer kombinierten Radiochemotherapie die Durchführung einer alleinigen Radiotherapie erwogen werden.

Empfehlungsgrad

Evidenzlevel

⊕⊝⊝⊝

OS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 0,70 (95%-KI: 0,48–1,00)

⊕⊝⊝⊝

CSS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 0,57 (95%-KI: 0,29–1,12)

⊕⊝⊝⊝

LRC: keine statistisch signifikanten Unterschiede, RR 1,12 (95%-KI: 0,96–1,29)

⊕⊝⊝⊝

RFS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 0,70 (95%-KI: 0,37–1,34)

⊕⊝⊝⊝

CFS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 1,10 (95%-KI: 0,49–2,46)

⊕⊝⊝⊝

Spätmorbidität (Grad 3/4): keine statistisch signifikanten Unterschiede, RR 1,51 (95%-KI: 0,74–3,11)

⊕⊝⊝⊝

Vergleich von Radiochemotherapie vs. Radiotherapie (Stadien I-II), Evidenz aus drei retrospektiv vergleichenden Beobachtungsstudien: Buckstein et al. 2018 ; De Bari et al. 2015; Zilli et al. 2012 – detaillierte Studiencharakteristika und -ergebnisse

Konsens

Konsens

Literatur

[171] [172] [173]

Evidenztabellen (1)

9.3.1 EvT 9.6

Hintergrund 9.6

Für den Vergleich von alleiniger Radiotherapie mit Radiochemotherapie bei Patient*innen mit Analkarzinom der Stadien I-II wurden drei retrospektive vergleichende Beobachtungsstudien [171], [172], [173] eingeschlossen. Buckstein et al. [171] werteten im Rahmen einer register-basierten Propensity-score-Analyse die Effektivität und unerwünschten Wirkungen von alleiniger Radiotherapie im Vergleich zur Radiochemotherapie bei älteren Patient*innen mit Stadium I Analkanalkarzinom (Alter 55-85 Jahre, Medicare USA) aus. Für die Radiochemotherapie war ein 5-FU-basiertes Regime Einschlussbedingung, hinsichtlich der Radiotherapie wurden keine Einschlussbedingungen spezifiziert. Zwei weitere retrospektiv vergleichende Studien werteten Daten von Patient*innen mit Analkarzinom der Stadien I-II aus jeweils einem [173] bzw. zwei [172] Zentren aus. In beiden Studien erhielten die Teilnehmer*innen mehrheitlich ein 5-FU-basiertes Chemotherapie-Regime. Für die Interpretation der Ergebnisse aus den beiden letztgenannten Studien gilt einschränkend, dass Patient*innen, die ausschließlich eine Radiotherapie erhielten, älter waren, mehr T1-Tumoren hatten, und teils einen schlechteren Performance Status hatten.

Fazit: Es liegt keine hochwertige Evidenz vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für eine alleinige Radiotherapie oder für eine kombinierte Radiochemotherapie bei Patienten mit lokalisierten Stadien des Analkarzinoms (Stadi-um I-II) formulierbar ist. Die verfügbaren Daten beziehen sich ausschließlich auf die retrospektive Auswertung der Daten von Patienten aus einem US-amerikanischen Register (propensity-score adjustiert) [171] sowie dreier Zentren [172], [173]. Insbesondere für ältere Patient*innen (56-85 Jahre) mit Stadium I Analkanalkarzinomen zeigen sich keine signifikanten Vorteile der Radiochemotherapie gegenüber der alleinigen Radiotherapie hinsichtlich der Effektivität (GRADE: sehr geringes Vertrauen in den Effektschätzer), bei zugleich hinsichtlich einiger unerwünschter Outcomes (Schmerzen, Erbrechen, Proktitis, Neutropenie) signifikant häufigerem Auftreten unter kombinierter Radiochemotherapie (GRADE: geringes bis moderates Vertrauen in den Effektschätzer, absolute Risikodifferenz gering). In den beiden Studien, deren Teilnehmer mehrheitlich Stadium II Analkarzinome aufwiesen [172], [173], zeigen sich teilweise signifikante Vorteile der kombinierten Radiochemotherapie gegenüber der alleinigen Radiotherapie hinsichtlich der Effektivität; jedoch sei bezüglich dieser Patientenpopulation auf die beiden im folgenden Abschnitt dargestellten RCTs verwiesen.

9.3.2 Radiochemotherapie oder alleinige Radiotherapie in Stadium II-III

9.7 · Evidenzbasierte Empfehlung 2020

Analkarzinome der Stadien II-III sollen mit einer kombinierten Radiochemotherapie behandelt werden.

Empfehlungsgrad

Evidenzlevel

⊕⊕⊝⊝

OS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 0,85 (95%-KI: 0,70–1,02)

⊕⊕⊕⊝

CSM: signifikanter Vorteil unter Radiochemotherapie, HR 0,67 (95%-KI: 0,51–0,88)

⊕⊕⊝⊝

CR: signifikanter Vorteil unter Radiochemotherapie, RR 1,49 (95%-KI: 1,12–1,99)

⊕⊕⊕⊝

Rezidiv, Residuum, Interventionsbedarf: signifikanter Vorteil unter Radiochemotherapie, RR 0,58 (95%-KI: 0,48–0,70)

⊕⊕⊕⊝

RFS: signifikanter Vorteil unter Radiochemotherapie, HR 0,70 (95%-KI: 0,58–0,84)

⊕⊕⊝⊝

EFS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 0,80 (95%-KI: 0,49–1,29)

⊕⊕⊝⊝

CFS: signifikanter Vorteil unter Radiochemotherapie, HR 0,71 (95%-KI: 0,53–0,95)

⊕⊕⊕⊝

Spätmorbidität (Grad 3/4): keine statistisch signifikanten Unterschiede, RR 1,10 (95%-KI: 0,90–1,35)

⊕⊕⊝⊝

Vergleich von Radiochemotherapie vs. Radiotherapie (Stadien II-III): Evidenz aus zwei multizentrischen RCTs: ACT I (Arnott et al. 1996, Northover et al. 2010) und Bartelink et al. 1997 – detaillierte Studiencharakteristika und -ergebnisse

Konsens

Starker Konsens

Literatur

[170] [73] [129]

Evidenztabellen (1)

9.3.2 EvT 9.7

Hintergrund 9.7

Für den Vergleich von alleiniger Radiotherapie mit Radiochemotherapie bei Patient*innen mit Analkarzinom der Stadien II-III wurden zwei multizentrische RCTs [129], [73], [170] eingeschlossen, in beiden Studien wurden Teilnehmer*innen mit Analkanal- und Analrandkarzinomen eingeschlossen, insgesamt 585 bzw. 110 Tln. In beiden Studien bestand die Radiotherapie aus 45 Gy in 4-5 Wochen sowie einem Boost von 15 bis 25 Gy, der jedoch in unterschiedlicher Dosierung nur bei lokalem Ansprechen eingesetzt wurde. Als Chemotherapie wurde in beiden Studien ein Regime mit 5-FU und Mitomycin eingesetzt (Nigro-Protokoll).

Fazit: Es liegen zwei RCTs [129], [73], [170] vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für eine alleinige Radiotherapie oder für eine kombinierte Radiochemotherapie bei Patienten mit lokoregionalen Stadien des Analkarzinoms (Stadium II-III) erstellt werden kann. Für die Interpretation der Ergebnisse gilt einschränkend, dass keine separate Darstellung hinsichtlich verschiedener Lokalisationen (Analkanal- vs. Analrandkarzinom), Stadien, Geschlechter oder Komorbiditäten vorliegt. Zusammenfassend zeigen sich hinsichtlich verschiedener Effektivitätsendpunkte (krankheits-spezifische Mortalität, vollständiges Ansprechen, Rezidiv- und Stoma-freies Überleben) signifikante Vorteile für die Durchführung der kombinierten Radiochemotherapie (GRADE: geringes bis moderates Vertrauen in die Effektschätzer), bei zugleich bestehenden Nachteilen hinsichtlich einzelner früher und später unerwünschter Ereignisse (Frühmorbidität, Diarrhoe, gastrointestinale Toxizität, anale Ulzeration, Hämatotoxizität).

9.8 · Konsensbasierte Empfehlung 2020

Alternativ kann bei Analrandkarzinomen im Stadium IIA (T2N0M0) die Durchführung einer alleinigen Exzision mit adäquatem Sicherheitsabstand (0,5 cm) erwogen werden.

Konsens: Konsens

Hintergrund 9.8

Wie in Abschnitt 9.1.1 dargestellt, liegen keine Studien vor, die für das Analrandkarzinom eine chirurgische mit einer radioonkologischen Behandlung vergleichen. Es entspricht einem Konsens in der Leitliniengruppe, dass bei Analrandkarzinomen im Stadium IIA (T2N0M0) die alleinige Exzision anstatt der Durchführung einer kombinierten Radiochemotherapie erwogen werden kann.

9.9 · Konsensbasierte Empfehlung 2020

Bei Kontraindikationen gegen die Durchführung einer Radiochemotherapie oder Radiotherapie soll die primäre operative Therapie des Analrand- oder Analkanalkarzinoms erfolgen.

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund 9.9

Liegt eine Kontraindikation gegen die Durchführung einer primären Radiochemotherapie vor (z.B. ausgedehnte anogenitale Fistelung bis hin zur Kloakenbildung bei einschmelzenden Tumoren, komplexe Abszedierung ohne Möglichkeit der perkutanen oder transanalen Drainage, Vorbestrahlung ohne entsprechende Strahlenreserve), soll auch für Analkarzinome im Stadium II-III die primäre operative Therapie erfolgen. Das Ausmaß dieses Eingriffs hängt von der Ausdehnung des Befundes ab.

9.4 Radiochemotherapie mit MMC und 5-FU oder mit 5-FU alleine

9.10 · Evidenzbasierte Empfehlung 2020

Im Rahmen der kombinierten Radiochemotherapie sollen Analkarzinome der Stadien II-III mit einem Chemotherapie-Regime aus Mitomycin und 5-FU behandelt werden.

Empfehlungsgrad

Evidenzlevel

⊕⊕⊕⊝

OS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 0,76 (95%-KI: 0,47–1,21)

⊕⊕⊕⊕

CR: Gleichwertigkeit der Interventionen, RR 1,03 (95%-KI: 0,92–1,15)

⊕⊕⊕⊕

RFS: signifikanter Vorteil unter Radiochemotherapie mit MMC+5-FU, HR 0,50 (95%-KI: 0,33–0,76)

⊕⊕⊕⊝

CFS: signifikanter Vorteil unter Radiochemotherapie mit MMC+5-FU, HR 0,59 (95%-KI: 0,39–0,90)

⊕⊕⊕⊝

Spätmorbidität: keine statistisch signifikanten Unterschiede, RR 6,95 (95%-KI: 0,87–55,80)

⊕⊕⊕⊝

Vergleich von Radiochemotherapie mit Mitomycin und 5-FU vs. Radiochemotherapie mit 5-FU alleine, Evidenz aus einer multizentrischen RCT: Flam et al. 1996 – detaillierte Studiencharakteristika und -ergebnisse

Konsens

Starker Konsens

Literatur

[174]

Evidenztabellen (1)

9.4 EvT 9.10

Hintergrund 9.10

Für den Vergleich einer Radiochemotherapie mit 5-FU und Mitomycin mit einer Radiochemotherapie ausschließlich mit 5-FU bei Patient*innen mit Analkanalkarzinom der Stadien I-III wurde eine multizentrische RCT [174] eingeschlossen, in der Ergebnisse von 291 Teilnehmer*innen berichtet wurden. In beiden Gruppen wurde 5-FU in einer Dosis von 1000 mg/m² an den Tagen d1–4 und d29–32 verabreicht; Teilnehmer*innen der Interventionsgruppe erhielten zudem Mitomycin 10 mg/m², an den Tagen d1 und d29 (im Fall von Hämatotoxizität in verringerter Dosierung während des zweiten Zyklus). Beide Gruppen erhielten eine Radiotherapie mit 45-50,4 Gy in 25 Fraktionen.

Fazit: Es liegt eine RCT [174] vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für eine Radiochemotherapie mit 5-FU und Mitomycin oder für eine Radiochemotherapie nur mit 5-FU bei Patienten mit lokoregionalen Stadien des Analkarzinoms (Stadium I-III) erstellt werden kann. Zusammenfassend zeigen sich – bei gleichzeitig bestehender Äquivalenz der beiden Regime hinsichtlich der kompletten Remission – signifikante Vorteile bezüglich des Rezidiv- und Stoma-freien Überlebens für das kombinierte Chemotherapie-Regime (GRADE: moderates bis hohes Vertrauen in die Effektschätzer). Die nach T-Stadien stratifizierte Analyse zeigt, dass sich der signifikante Vorteil bezgl. des Stomafreien Überlebens für das kombinierte Chemotherapie-Regime auf T3- und T4-Tumore beschränkt, nicht jedoch T1- und T2-Tumore betrifft. [174] Zugleich bestehen Nachteile des kombinierten Therapie-Regimes hinsichtlich einer häufiger auftretenden Frühmorbidität sowie der frühen und späten kutanen Toxizität (GRADE: hohes Vertrauen in die Effektschätzer).

9.5 Radiochemotherapie mit 5-FU und CDDP oder mit CDDP alleine

Für den Vergleich einer Radiochemotherapie mit 5-FU und Cisplatin zu Radiochemotherapie ausschließlich mit Cisplatin bei Patient*innen mit Analkanalkarzinom der Stadien I-III wurde eine monozentrische RCT [175] eingeschlossen, in der Ergebnisse von 26 Teilnehmern berichtet wurden. Zu dieser Studie liegt jedoch ausschließlich eine Publikation als Konferenzabstract vor, eine entsprechende Publikation der Daten in einer begutachteten Fachzeitschrift wurde nicht identifiziert. Die Studienteilnehmer erhielten in den Gruppen Cisplatin in unterschiedlichen Verabreichungsmodi (80mg/m² an d2 vs. 30mg/m² an d1-3), so dass in der Studie nicht ausschließlich die Ergänzung von 5-FU zu einem Cisplatin-basierten Regime untersucht wird. 5-FU wurde in einer verhältnismäßig hohen Dosis von 1800 mg/m² an den Tagen d1–4 verabreicht. Beide Gruppen erhielten eine Radiotherapie mit 30 Gy in 10 Fraktionen sowie einen Brachytherapie-Boost (15-25 Gy).

Ergebnisse (Zusammenfassung): Unter Radiochemotherapie mit 5-FU und CDDP Gleichwertigkeit bzgl. OS (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING); kein statistisch signifikanter Vorteil bzgl. CR (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING); keine statistisch signifikanten Unterschiede bzgl. Grad 3 Morbidität (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING); keine statistisch signifikanten Unterschiede für die in der Studie untersuchten Endpunkte. Zu verschiedenen, als „kritisch“ bewerteten Endpunkten (z.B. Lebensqualität, Stuhlinkontinenz, Störungen der Sexualfunktion, PFS, EFS) liegen keine Daten vor; detaillierte Ergebnisse finden sich im Evidenzbericht, Kapitel 3.2.5.

Fazit: Es liegt eine RCT [175] vor, deren Ergebnisse jedoch aufgrund der geringen Studiengröße und des Fehlens einer Publikation der Daten in einer begutachteten Fachzeitschrift nur von limitierter Aussagekraft sind. In der Studie zeigen sich keine signifikanten Unterschiede der Interventionen hinsichtlich des Gesamtüberlebens und des vollständigen Ansprechens (GRADE: sehr geringes Vertrauen in die Effektschätzer). Unerwünschte Ereignisse im Sinne einer drittgradigen Morbidität traten in der Gruppe, die die kombinierte Chemotherapie erhielt, häufiger auf, aber diese Unterschiede waren statistisch nicht signifikant (GRADE: sehr geringes Vertrauen in die Effektschätzer).

Die für diesen Vergleich identifizierten Studienergebnisse führten nicht zu Ergänzungen oder Veränderungen der Leitlinien-Empfehlungen. Die Forschungsfrage dieser Studie wird als nicht prioritär gesehen.

9.6 Radiochemotherapie mit MMC und 5-FU oder mit CDDP und 5-FU

9.11 · Evidenzbasierte Empfehlung 2020

Im Rahmen der kombinierten Radiochemotherapie zur Behandlung von Analkarzinomen der Stadien II-III kann alternativ zu einem Chemotherapie-Regime aus Mitomycin und 5-FU ein Chemotherapie-Regime aus Cisplatin und 5-FU erwogen werden.

Empfehlungsgrad

Evidenzlevel

⊕⊕⊕⊝

OS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 0,84 (95%-KI: 0,65–1,08)

⊕⊕⊕⊝

CSM: keine statistisch signifikanten Unterschiede, RR 0,71 (95%-KI: 0,39–1,31)

⊕⊕⊕⊕

CR: Gleichwertigkeit der Interventionen, RR 1,01 (95%-KI: 0,97–1,06)

⊕⊕⊕⊝

LF (Residuum/lokaler Progress): keine statistisch signifikanten Unterschiede, RR 0,91 (95%-KI: 0,61–1,36)

⊕⊕⊕⊝

DFS: stat. signifikanter Vorteil unter Radiochemotherapie mit MMC+5-FU, HR 0,72 (95%-KI: 0,57–0,91)

⊕⊕⊕⊝

PFS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 1,05 (95%-KI: 0,84–1,33)

⊕⊕⊕⊝

CFS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 0,87 (95%-KI: 0,71–1,07)

⊕⊕⊕⊝

Spätmorbidität: keine statistisch signifikanten Unterschiede, RR 1,25 (95%-KI: 0,78–2,00)

⊕⊕⊕⊝

Vergleich von Radiochemotherapie mit Mitomycin und 5-FU vs. Radiochemotherapie mit Cisplatin und 5-FU: Ergebnisse aus zwei multizentrischen randomisierten Studien: RTOG 98-11 (Ajani et al. 2008, Gunderson et al. 2012) und ACT II (James et al. 2013, Glynne-Jones et al. 2014) – detaillierte Studiencharakteristika und -ergebnisse

Konsens

Starker Konsens

Literatur

[176] [150] [177] [178]

Evidenztabellen (1)

9.6 EvT 9.11

Hintergrund 9.11

Für den Vergleich einer Radiochemotherapie mit 5-FU und Mitomycin zu Radiochemotherapie mit 5-FU und Cisplatin bei Patient*innen mit Analkarzinom der Stadien I-III wurden zwei multizentrische RCTs [150], [176], [177], [178] eingeschlossen. Bei der Studie ACT II [150], [178] handelt es sich um eine 2x2-faktorielle RCT, in der eine Radiochemotherapie mit 5-FU und Cisplatin im Vergleich zu 5-FU und Mitomycin, jeweils mit und ohne Erhaltungschemotherapie mit 5-FU und Cisplatin, hinsichtlich der Effektivität und Sicherheit zur Behandlung der Stadien I-III des Analkarzinoms untersucht wurde. Für den hier dargestellten Vergleich wurden jeweils Daten aus den Studienarmen mit und ohne Erhaltungschemotherapie gepoolt. In der zweiten RCT [176], [177], die für den hier dargestellten Vergleich herangezogen werden konnte, wurde eine Radiochemotherapie mit 5-FU und Mitomycin mit einer Radiochemotherapie mit 5-FU und Cisplatin in Kombination mit einer Cisplatin-basierten Induktionschemotherapie zur Behandlung des Analkarzinoms der Stadien II-III verglichen.

Fazit: Es liegen zwei RCTs [150], [176], [177], [178] vor, auf deren Grundlage eine evidenz-basierte Empfehlung für eine Radiochemotherapie mit Mitomycin und 5-FU oder für eine Radiochemotherapie mit Cisplatin und 5-FU bei Patient*innen mit lokoregionalen Stadien des Analkarzinoms (Stadium I-III) erstellt werden kann. Einschränkend gilt zu beachten, dass in den beiden Studien abweichende Chemotherapieprotokolle verwendet wurden – in der einen RCT [176], [177] wurde im Cisplatin-basierten Studienarm zusätzlich eine Induktionschemotherapie durchgeführt, die die Teilnehmer im Mitomycin-basierten Studienarm nicht erhielten, und in der zweiten RCT [150], [178] wurden die Daten der jeweiligen Subgruppen mit und ohne Erhaltungschemotherapie gepoolt. Zusammenfassend zeigen sich – bei gleichzeitig bestehender Äquivalenz der beiden Regime hinsichtlich des lokalen Ansprechens nach 26 Wochen, der Frühmorbidität und kutanen Toxizität (GRADE: hohes Vertrauen in den Effektschätzer) – signifikante Vorteile bezüglich des Krankheitsfreien Überlebens für das Mitomycin-basierte Chemotherapie-Regime (GRADE: mo-derates Vertrauen in den Effektschätzer). Der gepoolte Effektschätzer für das Gesamtüberleben weist keine statistisch signifikanten Unterschiede auf; hier ist zu beachten, dass jedoch eine der Studien [176], [177] einen signifikanten Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens und der Krankheitsspezifischen Mortalität für das Mitomycin-basierte Regime nachweisen konnte. Nachteile des Mitomycin-basierten Regimes zeigen sich hinsichtlich häufiger auftretender hämatologischer unerwünschter Wirkungen (GRADE: hohes Vertrauen in den Effektschätzer).

9.7 Radiochemotherapie mit MMC und 5-FU oder mit MMC und CDDP

Für den Vergleich einer Radiochemotherapie mit Mitomycin und 5-FU zu Mitomycin und Cisplatin bei Patient*innen mit Analkanalkarzinom der Stadien II-III wurde eine multizentrische RCT [179] eingeschlossen, in der Ergebnisse von 76 Teilnehmer*innen berichtet wurden. In beiden Gruppen wurde Mitomycin in einer Dosis von 10 mg/m² an den Tagen d1 des ersten und zweiten Zyklus verabreicht. Teilnehmer der 5-FU-basierten Chemotherapie-Gruppe erhielten zudem 5-FU 200 mg/m², als kontinuierliche Infusion an den Tagen d1-26 bzw. d1-17 im Rahmen des ersten und zweiten Zyklus; Teilnehmer der Cisplatin-basierten Chemotherapiegruppe erhielten 25 mg/m² wöchentlich während beider Zyklen. Beide Gruppen erhielten eine Radiotherapie mit 36 Gy in 20 Fraktionen während des ersten Zyklus und einen zweiten Zyklus nach einer Pause von 2 bis 5 Wochen.

Ergebnisse (Zusammenfassung): Unter Radiochemotherapie mit MMC und 5-FU Gleichwertigkeit bzgl. OS (GRADE: ⨁⨁⨁◯ MODERAT); kein statistisch signifikanter Vorteil bzgl. CR, Residuum oder lokaler Progress, PFS und EFS (GRADE: ⨁⨁⨁◯ MODERAT). Unter Radiochemotherapie mit MMC und 5-FU statistisch signifikant selteneres Auftreten von Grad 3 Leukopenie (GRADE: ⨁⨁⨁⨁ HOCH), kein statistisch signifikant häufigeres Auftreten von Stomaanlagen bei rektalen Komplikatio-nen, Grad 3 Proktitis, rektalen Blutungen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Grad 4 Mucositis, Grad 3 Dermatitis (genital und perineal) und Grad 3 Thrombozytopenie (GRADE: ⨁⨁◯◯ GERING bis ⨁⨁⨁◯ MODERAT). Detaillierte Ergebnisse finden sich im Evidenzbericht, Kapitel 3.2.7.

Fazit: Es liegt eine RCT [179] vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für eine Radiochemotherapie mit Mitomycin und 5-FU oder für eine Radiochemotherapie mit Mitomycin und Cisplatin bei Patient*innen mit lokoregionalen Stadien des Analkarzinoms (Stadium II-III) erstellt werden kann. Zusammenfassend zeigt sich eine Äquivalenz der beiden Regime hinsichtlich des Gesamtüberlebens nach einem medianen Follow-up von 2 Jahren (GRADE: moderates Vertrauen in den Effektschätzer). Desweiteren bestehen keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Effektivitätsendpunkte. Ein signifikanter Unterschied ergibt sich nur hinsichtlich der unter dem Cisplatin-basierten Regime häufiger auftretenden Grad 3 Leukopenie (GRADE: hohes Vertrauen in den Effektschätzer).

Die für diesen Vergleich identifizierten Studienergebnisse führten nicht zu Ergänzungen oder Veränderungen der Leitlinien-Empfehlungen.

9.8 Radiochemotherapie mit MMC und 5-FU oder mit MMC und CCB

9.12 · Evidenzbasierte Empfehlung 2020

Im Rahmen einer kombinierten Radiochemotherapie mit einem Chemotherapie-Regime aus Mitomycin und 5-FU kann 5-FU durch Capecitabin ersetzt werden.

Empfehlungsgrad

Evidenzlevel

⊕⊝⊝⊝

OS: Gleichwertigkeit der Interventionen, RR 0,98 (95%-KI: 0,89–1,08)

⊕⊝⊝⊝

CR: Gleichwertigkeit der Interventionen, RR 1,01 (95%-KI: 0,91–1,11)

⊕⊝⊝⊝

DFS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 1,13 (95%-KI: 0,65–1,95)

⊕⊝⊝⊝

CFS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 0,66 (95%-KI: 0,28–1,54)

⊕⊝⊝⊝

Vergleich von Radiochemotherapie mit Mitomycin und 5-FU vs. Radiochemotherapie mit Mitomycin und Capecitabin: Ergebnisse aus vier vergleichenden Kohortenstudien: Goodman et al. 2017, Jones et al. 2018, Meulendijks et al. 2014 und Peixoto et al. 2016 – detaillierte Studiencharakteristika und -ergebnisse

Konsens

Starker Konsens

Literatur

[180] [181] [182] [183]

Evidenztabellen (1)

9.8 EvT 9.12

Hintergrund 9.12

Es handelt sich bei Capecitabin um eine als orale Medikation verfügbare Prodrug von 5-FU. Für den Vergleich einer Radiochemotherapie mit Mitomycin und 5-FU zu einer Radiochemotherapie mit Mitomycin und Capecitabin bei Patientinnen und Patienten mit Analkarzinom der Stadien I-III wurden vier vergleichende Kohortenstudien [180], [181], [182], [183] eingeschlossen, darunter eine multizentrische Kohortenstudie [181], im Rahmen derer Daten prospektiv erhoben wurden. Mitomycin wurde als Einfachdosis von 10-12 mg/m² an Tag d1 oder in zwei Zyklen (Tag d1 und d29) verabreicht. Im 5-FU-basierten Regime erhielten die Patienten i.d.R. 1000 mg 5-FU / m² an den Tagen d1-4 und d29-32; im Capecitabin-basierten Regime i.d.R. 825 mg Capecitabin / m² 2x/d p.o. an den Radiotherapie-Tagen. Beide Gruppen erhielten eine Radiotherapie mit 45 bis 59 Gy, i.d.R. mit integriertem Boost.

Fazit: Es liegt keine hochwertige Evidenz vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für eine Radiochemotherapie mit Mitomycin in Kombination mit Capecitabin anstelle von 5-FU bei Patienten mit lokoregionalen Stadien des Analkarzinoms (Stadium II-III) erstellt werden kann. Bei Capecitabin handelt es sich um eine als orale Medikation verfügbare Prodrug von 5-FU. Einschränkend für die Interpretation der Daten ist der unvollständige Rücklauf an Daten bezüglich der Effektivitätsendpunkte in der prospektiven Beobachtungsstudie [181] und grundsätzlich die retrospektive Datenerhebung in den anderen Beobachtungsstudien [180], [182], [183]. Zusammenfassend zeigt sich eine Äquivalenz der beiden Regime hinsichtlich des Gesamtüberlebens und vollständigen Remission (GRADE: sehr geringes Vertrauen in den Effektschätzer). Signifikante Unterschiede ergeben sich aus den vorliegenden Daten nur hinsichtlich der unter dem 5-FU-basierten Regime häufiger auftretenden Grad 3/4 Leukopenie und Neutropenie (GRADE: sehr geringes bzw. moderates Vertrauen in den Effektschätzer).

9.9 Radiochemotherapie mit 5-FU und 1 Zyklus MMC oder mit 5-FU und 2 Zyklen MMC

Für den Vergleich einer Radiochemotherapie mit 5-FU und einem bzw. zwei Zyklen Mitomycin bei Patient*innen mit Analkarzinom der Stadien I-III wurden zwei retrospektiv vergleichende Kohortenstudien [184], [185] eingeschlossen. In beiden Studien wurde jeweils in beiden Gruppen 5-FU in einer Dosis von 1000 mg/m² an den Tagen d1–4 und d29–32 und Mitomycin in einer Dosis von 10 bzw. 10-15 mg/m² an den Tagen d1 und d29 bzw. nur an d1 verabreicht. Beide Gruppen erhielten eine Radiotherapie mit mindestens 45 Gy [185] bzw. mit 30 Gy plus Boost oder 54 Gy mit integriertem Boost [184].

Ergebnisse (Zusammenfassung): Unter Radiochemotherapie mit 5-FU und zwei Zyklen MMC im Vergleich zu einem Zyklus MMC keine statistisch signifikanten Vor- oder Nachteile bzgl. OS, DSS, DFS, PFS und CFS (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING). Unter Radiochemotherapie mit 5-FU und zwei Zyklen MMC im Vergleich zu einem Zyklus MMC statistisch signifikant häufigeres Auftreten von Toxizität (gesamt), hämatologischer Toxizität (Grad 2-4) und Leukopenie (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GE-RING; für alle genannten Endpunkte fragliche klinische Signifikanz); keine statistisch signifikanten Unterschiede bzgl. Therapie-assoziierter Mortalität, Hospitalisierung, akuter und später Grad 3-4 Toxizität, Stomaanlage, gastrointestinaler, kutaner und urogenitaler Toxizität, Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING). Für die einzigen untersuchten Endpunkte, für die sich statistisch signifikante Unterschiede zeigen (Toxizität (gesamt), hämatologische Toxizität (Grad 2-4) und Leukopenie liegt keine Bewertung der Relevanz der Endpunkte vor. Zu verschiedenen, als „kritisch“ bewerteten Endpunkten (z.B. Lebensqualität, Stuhlinkontinenz, Störungen der Sexualfunktion) liegen keine Daten vor. Detaillierte Ergebnisse finden sich im Evidenzbericht, Kapitel 3.2.9.

Fazit: Es liegt keine hochwertige Evidenz vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für eine Radiochemotherapie mit nur einem anstelle von zwei Zyklen Mitomycin in Kombination mit 5-FU bei Patienten mit lokoregionalen Stadien des Analkarzinoms (Stadium I-III) erstellt werden kann. In den eingeschlossenen Studien zeigen sich bezüglich der Effektivitätsparameter keine statistisch signifikanten Unterscheide (GRADE: sehr geringes Vertrauen in den Effektschätzer). Hinsichtlich unerwünschter Wirkungen zeigt sich in einer Studie für den Endpunkt ‚Toxizität gesamt‘ (overall toxicities) und in beiden Studien für Hämatotoxizität bzw. Leukopenie jeweils ein statistisch signifikanter Nachteil für die zweimalige Verabreichung von Mitomycin (GRADE: sehr geringes Vertrauen in den Effektschätzer).

Die für diesen Vergleich identifizierten Studienergebnisse führten nicht zu Ergänzungen oder Veränderungen der Leitlinien-Empfehlungen. Die Durchführung der Radiochemotherapie mit zwei Zyklen Mitomycin stellt den Standard der Behandlung dar, von dem aber bei Auftreten relevanter Toxizität (insbesondere Hämatotoxizität) abzuweichen ist.

9.10 Radiochemotherapie mit oder ohne Induktions-Chemotherapie

9.13 · Evidenzbasierte Empfehlung 2020

Im Rahmen der kombinierten Radiochemotherapie soll keine Induktionschemotherapie durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad

A: Wir sind der Auffassung, dass alle oder fast alle informierten Menschen diese Entscheidung treffen würden.

Evidenzlevel

⊕⊕⊕⊝

CFS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 0,93 (95%-KI: 0,58–1,51)

⊕⊕⊕⊝

Vergleich von Radiochemotherapie mit Induktionschemotherapie vs. Radiochemotherapie ohne Induktionschemotherapie: Ergebnisse aus einer multizentrischen 2x2 faktoriellen randomisierten Studie: Peiffert et al. 2012 (für den hier dargestellten Vergleich wurden jeweils Daten aus den Studienarmen mit Standard- und Hochdosis-Boost gepoolt berichtet) – detaillierte Studiencharakteristika und -ergebnisse

Konsens

Starker Konsens

Literatur

[186] [187]

Evidenztabellen (1)

9.10 EvT 9.13

Hintergrund 9.13

Für den Vergleich einer Radiochemotherapie mit Induktionschemotherapie zu einer Radiochemotherapie ohne Induktionschemotherapie bei Patient*innen mit Analkanalkarzinom der Stadien II-III wurde eine multizentrische RCT [186], [187] eingeschlossen. Bei der Studie handelt es sich um eine 2x2-faktorielle RCT, in der eine Radiochemotherapie mit 5-FU und Cisplatin mit oder ohne Induktionschemotherapie, jeweils mit Standard- oder Hoch-Dosis-Boost zur Behandlung der Stadien II-III des Analkarzinoms untersucht wurde. Für den hier dargestellten Vergleich wurden jeweils Daten aus den Studienarmen mit Standard- und Hochdosis-Boost gepoolt.

Fazit: Es liegt Evidenz aus einer RCT [186], [187] vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für oder gegen die Durchführung einer Induktionschemotherapie vor der kombinierten Radiochemotherapie bei Patienten mit lokoregionalen Stadien des Analkanalkarzinoms (Stadium II-III) erstellt werden kann. Zusammenfassend zeigen sich bezüglich des stomafreien Überlebens keine statistisch signifikanten Unterschiede (GRADE: moderates Vertrauen in den Effektschätzer). Hinsichtlich unerwünschter Wirkungen zeigt sich jedoch für den Endpunkt Grad 3/4 hämatologische unerwünschte Wirkungen ein statistisch signifikanter Nachteil für die Induktionschemotherapie (GRADE: hohes Vertrauen in den Effektschätzer).

9.11 Radiochemotherapie mit oder ohne Erhaltungs-Chemotherapie

9.14 · Evidenzbasierte Empfehlung 2020

Im Rahmen der kombinierten Radiochemotherapie soll keine Erhaltungschemotherapie durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad

A: Wir sind der Auffassung, dass alle oder fast alle informierten Menschen diese Entscheidung treffen würden.

Evidenzlevel

⊕⊕⊕⊝

OS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 1,07 (95%-KI: 0,81–1,41)

⊕⊕⊕⊝

CSS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 1,11 (95%-KI: 0,80–1,54)

⊕⊕⊕⊝

PFS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 0,95 (95%-KI: 0,75–1,21)

⊕⊕⊕⊝

CFS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 0,87 (95%-KI: 0,69–1,10)

⊕⊕⊕⊝

Vergleich von Radiochemotherapie mit Erhaltungschemotherapie vs. Radiochemotherapie ohne Erhaltungschemotherapie: Ergebnisse aus einer multizentrischen 2x2 faktoriellen randomisierten Studie: ACT II (James et al. 2013, Glynne-Jones et al. 2014) (für den hier dargestellten Vergleich wurden jeweils Daten aus den Cisplatin- und Mitomycinbasierten Studienarmen gepoolt berichtet) – detaillierte Studiencharakteristika und -ergebnisse

Konsens

Starker Konsens

Literatur

[150] [178]

Evidenztabellen (1)

9.11 EvT 9.14

Hintergrund 9.14

Für den Vergleich einer Radiochemotherapie mit Erhaltungschemotherapie zu einer Radiochemotherapie ohne Erhaltungschemotherapie bei Patient*innen mit Analkarzinom der Stadien I-III wurde eine multizentrische RCT [150], [178] eingeschlossen. Bei der Studie handelt es sich um eine 2x2-faktorielle RCT, in der eine Radiochemotherapie mit 5-FU und Cisplatin im Vergleich zu 5-FU und Mitomycin, jeweils mit und ohne Erhaltungschemotherapie mit 5-FU und Cisplatin, hinsichtlich der Effektivität und Sicherheit zur Behandlung der Stadien I-III des Analkarzinoms untersucht wurde. Für den hier dargestellten Vergleich wurden jeweils Daten aus den Cisplatin- und Mitomycin-basierten Chemotherapie-Studienarmen gepoolt.

Fazit: Es liegt Evidenz aus einer RCT [150], [178] vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für oder gegen die Durchführung einer Erhaltungschemotherapie nach der kombinierten Radiochemotherapie bei Patienten mit lokoregionalen Stadien des Analkanalkarzinoms (Stadium I-III) erstellt werden kann. Hinsichtlich aller in der Studie untersuchten Endpunkte zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen (GRADE: moderates Vertrauen in den Effektschätzer).

9.12 Radiochemotherapie mit Hochdosis- oder mit Standarddosis-Radiotherapie

9.15 · Evidenzbasierte Empfehlung 2020

Im Rahmen der kombinierten Radiochemotherapie soll die Dosis der Radiotherapie nicht mehr als 59,4 Gy betragen.

Empfehlungsgrad

A: Wir sind der Auffassung, dass alle oder fast alle informierten Menschen diese Entscheidung treffen würden.

Evidenzlevel

⊕⊝⊝⊝

OS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 0,95 (95%-KI: 0,76–1,19)

⊕⊝⊝⊝

Vergleich von Radiochemotherapie mit Hochdosisradiotherapie (≥59,4Gy) vs. Radiochemotherapie mit Standarddosisradiotherapie (<59,4Gy), Evidenz aus einer registerbasierten vergleichenden Kohortenstudie: Prasad et al. 2018 – detaillierte Studiencharakteristika und Ergebnisse

Konsens

Starker Konsens

Literatur

[188]

Evidenztabellen (1)

9.12 EvT 9.15

Hintergrund 9.15

Für den Vergleich einer Radiochemotherapie mit einer Standarddosis (<59,4 Gy) und einer Hochdosis (≥59,4 Gy)-Radiotherapie bei Patient*innen mit Analkarzinom der Stadien I-III wurde eine registerbasierte vergleichende Kohortenstudie eingeschlossen [188]. Voraussetzung für den Einschluss in die Studie war der Erhalt einer konkomittierenden Chemotherapie, die jedoch nicht weiter spezifiziert wurde.

Fazit: Es liegt keine hochwertige Evidenz vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für oder gegen eine Radiochemotherapie mit Hochdosis- anstelle einer Standarddosis-Radiotherapie bei Patient*innen mit lokoregionalen Stadien des Analkanalkarzinoms (Stadium II-III) erstellt werden kann. In der eingeschlossenen Register-basierten vergleichenden Kohortenstudie [188] zeigt sich bezüglich des Gesamtüberlebens kein statistisch signifikanter Unterschied (GRA-DE: sehr geringes Vertrauen in den Effektschätzer). Hinsichtlich unerwünschter Wirkungen liegen keine Daten vor.

9.13 Radiochemotherapie mit IMRT oder konventioneller / 3D-Radiotherapie

9.16 · Evidenzbasierte Empfehlung 2020

Im Rahmen der kombinierten Radiochemotherapie soll die Bestrahlung mittels Intensitäts-modulierter Radiotherapie (IMRT) erfolgen.

Empfehlungsgrad

Evidenzlevel

⊕⊝⊝⊝

„Erhebliche Verschlechterung der Lebensqualität“: keine statistisch signifikanten Unterschiede, RR 0,71 (95%-KI: 0,32–1,57)

⊕⊝⊝⊝

OS: stat. signifikanter Vorteil unter Radiochemotherapie mit IMRT, HR 0,86 (95%-KI: 0,76–0,98)

⊕⊝⊝⊝

CSS: stat. signifikanter Vorteil unter Radiochemotherapie mit IMRT, HR 0,74 (95%-KI: 0,55–0,99)

⊕⊕⊕⊝

CR: keine statistisch signifikanten Unterschiede, RR 1,00 (95%-KI: 0,49–2,05)

⊕⊝⊝⊝

LF: keine statistisch signifikanten Unterschiede, RR 0,56 (95%-KI: 0,20–1,60)

⊕⊝⊝⊝

LRC: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 0,46 (95%-KI: 0,15–1,39)

⊕⊝⊝⊝

DFS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 0,31 (95%-KI: 0,09–1,05)

⊕⊝⊝⊝

CFS: keine statistisch signifikanten Unterschiede, HR 0,75 (95%-KI: 0,07–8,18)

⊕⊝⊝⊝

Stuhlinkontinenz (Grad 2/3): keine statistisch signifikanten Unterschiede, RR 0,11 (95%-KI: 0,01–2,24)

⊕⊕⊕⊝

Vergleich von Radiochemotherapie mit intensitätsmodulierter Radiotherapie (IMRT) vs. Radiochemotherapie mit konventioneller / 3D-Radiotherapie (3D-RTx), Evidenz aus insgesamt acht Studien, darunter eine kleine (N=20) monozentrische RCT (Rattan et al. 2016), drei Register-basierte Studien (Bryant et al. 2018, Elson et al. 2018 , Pollom et al. 2017) und vier monozentrische retrospekiv vergleichende Kohortenstudien (Chuong et al. 2013, Koerber et al. 2014 und Koerber et al. 2019, Spencer et al. 2014, Weber et al. 2015) – detaillierte Studiencharakteristika und Ergebnisse

Konsens

Starker Konsens

Literatur

[189] [190] [191] [192] [193] [194] [195] [196] [197]

Evidenztabellen (1)

9.13 EvT 9.16

Hintergrund 9.16

Für den Vergleich einer Radiochemotherapie mit Intensitäts-modulierter Radiotherapie (IMRT) und konventioneller bzw. 3D Radiotherapie bei Patient*innen mit Analkarzinom der Stadien I-III wurden insgesamt acht Studien eingeschlossen, darunter eine kleine monozentrische RCT [195] (N=20), drei Register-basierte Studien aus den USA [189], [191], [194] und vier monozentrische retrospektiv vergleichende Kohortenstudien [190], [193], [192], [196], [197]. Teilnehmer in den Studien erhielten teils eine auf dem Nigro-Protokoll basierende Chemotherapie, teils aber auch gemischte oder abweichende Regime. Die Radiotherapie bestand aus Dosen von 45 bis 60 Gy, teils mit integriertem, teils mit seriellem Boost.

Fazit: Es liegt Evidenz aus einer RCT [195] und sieben Beobachtungsstudien [189], [191], [194], [190], [193], [192], [196], [197] vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für oder gegen die Verabreichung der Bestrahlungsdosis im Rahmen der Radiochemotherapie mittels IMRT oder 3D Radiotherapie bei Patienten mit lokoregionalen Stadien des Analkanalkarzinoms (Stadium I-III) erstellt werden kann. Bezüglich des Gesamt- und des krankheitsspezifischen Überlebens zeigen sich statistisch signifikante Vorteile für die Durchführung der IMRT im Rahmen der kombinierten Radiochemotherapie (GRADE: sehr geringes Vertrauen in die Effektschätzer). Hinsichtlich aller sonstigen in den Studien untersuchten Effektivitäts-Endpunkte (vollständiges Ansprechen, krankheitsfreies Überleben, stomafreies Überleben, etc.) zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Applikationsformen für die Bestrahlung (GRADE: sehr geringes bis moderates Vertrauen in die Effektschätzer). Für das Auftreten einzelner unerwünschter Wirkungen (Hospitalisierung, akute und späte Grad 3/4 gastrointestinale unerwünschte Wirkungen, akute Grad 3/4 nicht-hämatologische Toxizität) zeigt sich jedoch eine signifikante Überlegenheit der IMRT (GRADE: sehr geringes bis moderates Vertrauen in die Effektschätzer).

9.14 Radiochemotherapie mit helikaler Tomotherapie oder IMRT

In einer vergleichenden retrospektiven Kohortenstudie [198] mit 35 eingeschlossenen Teilnehmer*innen wurde die Applikation der Bestrahlung im Rahmen der Radiochemotherapie bei Patient*innen mit Analkarzinom der Stadien I-III mittels helikaler Tomotherapie mit IMRT verglichen. In beiden Gruppen wurden jeweils 45 bis 55,4 Gy verabreicht und beide Gruppen erhielten jeweils eine Chemotherapie mit 5-FU und ein oder zwei Zyklen Mitomycin oder 5-FU und Cisplatin. Die Vergleichbarkeit der Gruppen wird durch die unterschiedliche Praxis der verglichenen Zentren hinsichtlich der Chemotherapieprotokolle (IMRT-Gruppe überwiegend ein Zyklus MMC; helikale Tomotherapie-Gruppe überwiegend zwei Zyklen MMC) erheblich eingeschränkt. Grundsätzlich findet sich in der genannten Publikation keine klare definitorische Abgrenzung der helikalen Tomotherapie von der „konventionellen“ IMRT, die im Verständnis der Leitliniengruppe eine Sonderform der IMRT und somit keine klar abzugrenzende Form der Applikation der RTx darstellt.

Ergebnisse (Zusammenfassung): Unter Radiochemotherapie mit helikaler Tomo-therapie im Vergleich zu IMRT keine statistisch signifikanten Unterschiede bzgl. OS, DFS, CFS (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING). Unter Radiochemotherapie mit helikaler Tomotherapie im Vergleich zu IMRT keine statistisch signifikanten Unterschiede bzgl. Hospitalisierung bei febriler Neutropenie, Grad 2-4 oberen und unteren gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Dermatitis und urogenitalen unerwünschten Wirkungen (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING). Es zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede. Zu verschiedenen, als „kritisch“ bewerteten Endpunkten (z.B. ereignisfreies Überleben, Stuhlinkontinenz, Störungen der Sexualfunktion) liegen keine Daten vor. Detaillierte Ergebnisse finden sich im Evidenzbericht, Kapitel 3.2.14.

Fazit: Es liegt keine hochwertige Evidenz vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für die Verabreichung der Bestrahlungsdosis im Rahmen der Radiochemotherapie mittels helikaler Tomotherapie oder IMRT bei Patient*innen mit lokoregionalen Stadien des Analkanalkarzinoms (Stadium I-III) erstellt werden kann. In einer retrospektiv vergleichenden Studie [198] wurden 35 Teilnehmer untersucht und es zeigten sich hinsichtlich aller in der Studie untersuchten Endpunkte keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Applikationsformen für die Bestrahlung (GRADE: sehr geringes Vertrauen in die Effektschätzer). Die strukturellen Unterschiede der beiden Behandlungsgruppen hinsichtlich der parallel verabreichten Chemotherapie schränken die Vergleichbarkeit der Gruppen erheblich ein.

Aufgrund der hier dargestellten Ergebnisse ergibt sich keine Ergänzung oder Änderung der sonstigen, in dieser Leitlinie enthaltenten Empfehlungen. Grundsätzlich findet sich in der zitierten Publikation keine klare definitorische Abgrenzung der helikalen Tomotherapie von der „konventionellen“ IMRT, die im Verständnis der Leitliniengruppe eine Sonderform der IMRT und somit keine klar abzugrenzende Form der Applikation der Radiotherapie darstellt.

9.15 Radiochemotherapie mit kontinuierlicher oder split-course Radiotherapie

9.17 · Evidenzbasierte Empfehlung 2020

Die Radiotherapie soll im Rahmen der Radiochemotherapie in kontinuierlicher Form, ohne geplante Therapiepausen, erfolgen.

Empfehlungsgrad: A: Wir sind der Auffassung, dass alle oder fast alle informierten Menschen diese Entscheidung treffen würden. Kliniker*innen müssen sich weniger Zeit für den Prozess der Entscheidungsfindung mit den Patient*innen nehmen. In den meisten klinischen Situationen kann die Empfehlung als allgemeine Vorgehensweise übernommen werden.
Evidenzlevel: ⊕⊝⊝⊝
Vergleich von Radiochemotherapie mit kontinuierlicher Applikation der Radiotherapie vs. Radiochemotherapie mit unterbrochener (split-course) Radiotherapie, Evidenz aus einer prospektiven, zeitversetzten Kohortenstudie: Konski et al. 2008. Die einarmige Kohortenstudie (split-course RTx) wurde vorzeitig beendet und später in Form eines zweiten Abschnitts (kontinuierliche RTx) fortgeführt. Der hier vorliegende Vergleich der zwei zeitversetzten Studienabschnitte ist aufgrund der geringen Fallzahl pro Studienarm nur sehr eingeschränkt interpretierbar - detaillierte Studiencharakteristika und Ergebnisse
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [199]

Evidenztabellen (1)

9.15 EvT 9.17

Hintergrund 9.17

In einer prospektiven Kohortenstudie [199] wurden in versetzten Zeiträumen zwei verschiedene Schemata für die Verabreichung einer mit 59,6 Gy relativ hohen Dosis der Bestrahlung untersucht. Der erste Abschnitt der Studie wurde aufgrund einer vergleichsweise hohen Rate an Kolostomien (24%) vorzeitig beendet und später dann in Form des zweiten Abschnitts fortgeführt. Im ersten Abschnitt der Studie wurde eine zweiwöchige Pause der Bestrahlung eingeführt, im zweiten Abschnitt der Studie wurde die Bestrahlung (außer im Falle kutaner Toxizität) kontinuierlich durchgeführt. Der hier vorliegende Vergleich ist aufgrund der geringen Fallzahl pro Studienarm nur sehr eingeschränkt interpretierbar.

Fazit: Es liegt keine hochwertige Evidenz vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für die kontinuierliche oder unterbrochene Verabreichung der Bestrahlungsdosis im Rahmen der Radiochemotherapie bei Patienten mit lokoregionalen Stadien des Analkanalkarzinoms (Stadium I-III) erstellt werden kann. Die vorliegende Studie [199] ist aufgrund der geringen Fallzahlen und der zugrundeliegenden Methodik nur eingeschränkt interpretierbar. Es zeigten sich hinsichtlich aller in der Studie untersuchten Endpunkte keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Applikationsformen für die Bestrahlung (GRADE: sehr geringes Vertrauen in die Effektschätzer). Für einige der Effektivitätsparameter (OS, DFS, CFS und LRF) zeigen sich Vorteile für die Durchführung der kontinuierlichen Bestrahlung, eine formelle Prüfung auf statistische Signifikanz liegt für diese Endpunkte jedoch nicht vor. Der erste Abschnitt der Studie (mit Bestrahlungspause) wurde aufgrund der hohen Rate von Stomaanlagen vorzeitig beendet.

9.16 Radiochemotherapie mit oder ohne Boost

9.18 · Evidenzbasierte Empfehlung 2020

Im Rahmen der Radiochemotherapie soll ein stadienabhängiger Bestrahlungsboost erfolgen.

Empfehlungsgrad: A: Wir sind der Auffassung, dass alle oder fast alle informierten Menschen diese Entscheidung treffen würden. Kliniker*innen müssen sich weniger Zeit für den Prozess der Entscheidungsfindung mit den Patient*innen nehmen. In den meisten klinischen Situationen kann die Empfehlung als allgemeine Vorgehensweise übernommen werden.
Evidenzlevel: ⊕⊝⊝⊝
Vergleich von Radiochemotherapie mit Bestrahlungsboost vs. Radiochemotherapie ohne Bestrahlungsboost, Evidenz aus einer Register-basierten retrospektiv vergleichenden Studie: Geltzeiler et al. 2014, Budde et al. 2014 – detaillierte Studiencharakteristika und Ergebnisse
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [200] [201]

Evidenztabellen (1)

9.16 EvT 9.18

Hintergrund 9.18

Für den Vergleich einer Radiochemotherapie mit oder ohne Boost bei Patient*innen mit Analkarzinom der Stadien I-III wurde eine Register-basierte retrospektiv vergleichende Studie [200], [201] eingeschlossen. Patient*innen wurden in die Studie eingeschlossen, wenn sie eine „Standard-Radiochemotherapie“ erhalten hatten, jeweils mit oder ohne zusätzlichen Boost (5-20 Gy). Outcome der Studie war die Häufigkeit der Durchführung einer abdominoperinealen Resektion, dies wird als Proxy für lokoregionales Therapieversagen interpretiert. Wie im Fall anderer retrospektiver Datenauswertungen auch ist die Interpretation der Ergebnisse durch mögliche strukturelle Unterschiede zwischen den Patienten, die einen Boost erhielten und solchen die den Boost nicht erhielten, limitiert.

Fazit: Es liegt keine hochwertige Evidenz vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für oder gegen die Verabreichung eines radiotherapeutischen Boosts im Rahmen der Radiochemotherapie bei Patienten mit lokoregionalen Stadien des Analkanalkarzinoms (Stadium I-III) erstellt werden kann. Die vorliegende Studie ist aufgrund der zugrundeliegenden Methodik nur eingeschränkt interpretierbar. Es zeigt sich hinsichtlich der Erforderlichkeit der abdominoperinealen Resektion als chirurgische „Salvage“-Maßnahme ein Vorteil für die Durchführung eines strahlentherapeutischen Boosts (GRADE: sehr geringes Vertrauen in die Effektschätzer).

9.17 Radiochemotherapie mit integriertem oder sequenziellem Boost

Für den Vergleich einer Radiochemotherapie mit integriertem oder sequenziellem Boost bei Patient*innen mit Analkarzinom der Stadien I-III wurde eine retrospektiv vergleichende Studie [202] eingeschlossen. Patient*innen der sequenziellen Boost-Gruppe erhielten eine Gesamtdosis von 59,4 Gy (zunächst 36 Gy in 20 Fraktionen, dann nach einer 16-tägigen Pause 23,4 Gy in 13 Fraktionen); Patient*innen der integrierten Boost-Gruppe erhielten eine Gesamtdosis von 50,4-54 Gy in 28 bis 30 Fraktionen. In beiden Gruppen wurde eine Chemotherapie, überwiegend mit zwei Zyklen MMC und 5-FU, durchgeführt.

Ergebnisse (Zusammenfassung): Unter Radiochemotherapie mit integriertem Boost keine statistisch signifikanten Unterschiede im Vergleich zum sequenziellen Boost in Bezug auf OS und CFS (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING). Unter Radiochemotherapie mit integriertem Boost statistisch signifikant häufigeres Auftreten von Fernmetastasen (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING, fragliche klinische Signifikanz). Keine statistisch signifikanten Unterschiede in Hinblick auf lokales und regionales Versagen sowie Grad 3-4 hämatologische Toxizität (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING). Zu verschiedenen, als „kritisch“ bewerteten Endpunkten (z.B. Krankheitsfreies Überleben, ereignisfreies Überleben, Stuhlinkontinenz, Störungen der Sexualfunktion) liegen keine Daten vor. Detaillierte Ergebnisse finden sich im Evidenzbericht, Kapitel 3.2.17.

Fazit: Es liegt keine hochwertige Evidenz vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für oder gegen die Verabreichung eines sequenziellen oder integrierten radiotherapeutischen Boosts im Rahmen der Radiochemotherapie bei Patient*innen mit lokoregionalen Stadien des Analkanalkarzinoms (Stadium I-III) erstellt werden kann. Die vorliegende Studie ist aufgrund der zugrundeliegenden Methodik nur eingeschränkt interpretierbar. Es zeigt sich hinsichtlich des Auftretens von Fernmetastasen ein fraglicher Vorteil für die Durchführung des sequenziellen Boosts (GRADE: sehr geringes Vertrauen in die Effektschätzer, fragliche klinische Signifikanz).

Die für diesen Vergleich identifizierten Studienergebnisse führten nicht zu Ergänzungen oder Veränderungen der Leitlinien-Empfehlungen.

9.18 Radiochemotherapie mit Hochdosis- oder Standarddosis-Boost

Für den Vergleich einer Radiochemotherapie mit Hoch-Dosis- und Standard-Dosis-Boost bei Patient*innen mit Analkanalkarzinom der Stadien II-III wurde eine multizentrische RCT [186], [187] eingeschlossen. Bei der Studie handelt es sich um eine 2x2-faktorielle RCT, in der eine Radiochemotherapie mit 5-FU und Cisplatin mit oder ohne Induktionschemotherapie, jeweils mit Standard- (15 Gy) oder Hoch-Dosis- (20-25 Gy) Boost zur Behandlung der Stadien II-III des Analkarzinoms untersucht wurde. Für den hier dargestellten Vergleich wurden jeweils Daten aus den Studienarmen mit und ohne Induktionschemotherapie gepoolt.

Ergebnisse (Zusammenfassung): Unter Radiochemotherapie mit Hochdosis-Boost keine statistisch signifikanten Vorteile im Vergleich zum Standarddosis-Boost hinsichtlich des Stomafreien Überlebens (GRADE: ⨁⨁⨁◯ MODERAT) sowie OS, DSS, DFS und LRC. Keine Daten zu unerwünschten Effekten vorliegend. Zu verschiedenen, als „kritisch“ bewerteten Endpunkten (z.B. ereignisfreies Überleben, Stuhlinkontinenz) liegen keine Daten vor. Detaillierte Ergebnisse finden sich im Evidenzbericht, Kapitel 3.2.18.

Fazit: Es liegt Evidenz aus einer RCT [186], [187] vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für oder gegen die Durchführung eines Hoch-Dosis- oder Standard-Dosis-Boosts im Rahmen der kombinierten Radiochemotherapie bei Patienten mit lokoregionalen Stadien des Analkanalkarzinoms (Stadium II-III) erstellt werden kann. Bezüglich des Stomafreien Überlebens zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterscheide (GRADE: moderates Vertrauen in den Effektschätzer). Ebenso zeigen sich keine Vorteile in Hinblick auf das Gesamtüberleben, krankheitsfreie Überleben, krankheitsspezifische Überleben und die lokoregionale Kontrolle. Weitere Endpunkte (insbesondere unerwünschte Wirkungen) wurden für diesen Vergleich in der Studie nicht separat berichtet.

Aufgrund der hier dargestellten Ergebnisse ergibt sich keine Ergänzung oder Änderung der sonstigen, in dieser Leitlinie enthaltenten Empfehlungen.

9.19 Radiochemotherapie mit Brachytherapie- oder externem Boost

Für den Vergleich einer Radiochemotherapie mit Brachytherapie-Boost und Boost mittels externer Bestrahlung bei Patient*innen mit Analkarzinom der Stadien I-III wurden insgesamt vier retrospektiv vergleichende mono- oder multizentrische Studien [203], [204], [205], [206] eingeschlossen. Eine weitere Studie [207] wurde nicht in die Auswertung einbezogen, da eine erhebliche Überlappung der Studienpopulationen mit einer der eingeschlossenen Studien [204] wahrscheinlich erscheint. In einer der eingeschlossenen Studien [205] wurden im Rahmen des Boosts 14,4 Gy verabreicht; in einer anderen Studie [206] erhielt die EBRT-Gruppe den Boost als unmittelbar an den Hauptzyklus der Radiotherapie anschließenden Boost mit 16 Gy, während die Brachytherapie-Gruppe den Boost erst 2-3 Wochen nach Abschluss des Hauptzyklus der Radiotherapie mit Dosierungen von ≤16 Gy bzw. ≥20 Gy in Abhängigkeit vom Ansprechen des Primärtumors erhielt. In den anderen eingeschlossenen Studien fanden sich wenig detaillierte Angaben zur Dosierung und sonstigen konkomittierenden Behandlungen.

Ergebnisse (Zusammenfassung): Unter Radiochemotherapie mit Brachytherapie-Boost zeigen sich im Vergleich zur Radiochemotherapie mit externem Bestrahlungsboost statistisch signifikante Vorteile hinsichtlich des lokoregionalen Versagens (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING, fragliche klinische Signifikanz, heterogene Studienlage) und des metastasenfreien Überlebens. Keine statistisch signifikanten Unterschiede zeigen sich bzgl. EORTC-QLQ C30 overall Quality of Life, OS, DSS, krankheitsspezifischer Mortalität, CFS und LC. In Hinblick auf unerwünschte Ereignisse zeigen sich unter Radiochemotherapie mit Brachytherapie im Vergleich zur Radiochemotherapie mit externem Bestrahlungsboost statistisch signifikante Vorteile hinsichtlich Grad 3-4 akuter Toxizität (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING). Keine statistisch signifikanten Unterschiede zeigen sich bzgl. chronischer Toxizität, Grad 1-2 Stuhlinkontinenz, Grad 2-4 chronischer Proktitis, schwerer kutaner und hämatologischer Toxizität, sowie EORTC-QLQ C38 sexual functioning und dysfunction.

Fazit: Es liegt keine hochwertige Evidenz vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für oder gegen die Verabreichung des radiotherapeutischen Boosts mittels Brachytherapie oder externer Bestrahlung erstellt werden kann. Die vorliegenden retrospektiven Studien sind aufgrund der zugrundeliegenden Methodik nur eingeschränkt interpretierbar. Es zeigt sich hinsichtlich der Rate lokoregionalen Versagens sowie des Auftretens akuter Grad 3/4 Toxizität ein Vorteil für die Durchführung des Boosts mittels Brachytherapie (GRADE: sehr geringes Vertrauen in die Effektschätzer).

Die für diesen Vergleich identifizierten Studienergebnisse führten nicht zu Ergänzungen oder Veränderungen der Leitlinien-Empfehlungen. Die erforderliche Technik zur Durchführung der Brachytherapie ist nicht in allen radioonkologischen Zentren verfügbar.

9.20 Radiochemotherapie mit oder ohne Hyperthermie

Für den Vergleich einer Radiochemotherapie mit oder ohne Hyperthermie bei Patient*innen mit Analkarzinom der Stadien I-III wurden insgesamt zwei Studien eingeschlossen, darunter eine monozentrische RCT [208] (N=49) und eine monozentrische retrospektiv vergleichende Kohortenstudie [209]. Teilnehmer in beiden Studien erhielten eine auf dem Nigro-Protokoll basierende Chemotherapie, entweder mit einem oder mit zwei Zyklen Mitomycin. Die Radiotherapie bestand aus Dosen von 55 bis 60 Gy, teils zusätzlich mit Boost. Im Rahmen der Hyperthermie-Behandlung wurden Temperaturen von 42,9 bis 45,6°C [207] bzw. max. 41,0°C (Median) [209] erreicht.

Ergebnisse (Zusammenfassung): Unter Radiochemotherapie mit Hyperthermie zeigen sich im Vergleich zur Radiochemotherapie ohne Hyperthermie statistisch signifikante Vorteile hinsichtlich OS, LRF und Stomaanlage (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING bis ⨁⨁⨁◯ MODERAT) sowie CFS. Keine statistisch signifikanten Unterschiede zeigen sich bzgl. DSS und DFS. In Hinblick auf unerwünschte Ereignisse zeigen sich unter Radiochemotherapie mit Hyperthermie im Vergleich zur Radiochemotherapie ohne Hyperthermie statistisch signifikante Nachteile hinsichtlich Grad 2-4 Hämatotoxizität (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING). Keine statistisch signifikanten Unterschiede zeigen sich bzgl. Chirurgie bei adhaesivem Ileus, Stuhlinkontinenz, früher und später Grad 2-3 unterer gastrointestinaler sowie Grad 2-4 kutaner Toxizität, Grad 3-4 Diarrhoe, Stomatitis, Nausea / Emesis sowie febriler Neutropenie, Grad 2-3 Toxizität an der Blase und der symptomatischen Vaginalstenose.

Fazit: Es liegt Evidenz aus einer RCT [208] und einer retrospektiv vergleichenden Beobachtungsstudie [209] vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für oder gegen die Durchführung einer Hyperthermie-Behandlung im Rahmen der Radiochemotherapie bei Patienten mit lokoregionalen Stadien des Analkanalkarzinoms (Stadium I-III) erstellt werden kann. Aus den Daten ergibt sich ein Vorteil der Hyperthermie-Behandlung hinsichtlich des Gesamtüberlebens (GRADE: sehr geringes Vertrauen in die Effektschätzer), des lokoregionalen Versagens (GRADE: moderates Vertrauen in die Effektschätzer) und der Rate an Stoma-Anlagen (GRADE: moderates Vertrauen in den Effektschätzer. Zugleich zeigt sich eine höhere Rate an Hämatotoxizität im Hyperthermie-Studienarm (GRADE: sehr geringes Vertrauen in die Effektschätzer).

Auf Grundlage der vorliegenden Daten und den insgesamt sehr limitierten Erfahrungen mit der Anwendung von Hyperthermie ist die Aussprache einer Empfehlung nicht möglich. Die Methode zeigt jedoch in den verfügbaren Studiendaten Vorteile in Hinblick auf verschiedene relevante Endpunkte und sollte im Rahmen randomisierter kontrollierter Studien weiter untersucht werden. Die Anwendung der regionalen Tiefen-Hyperthermie stellt aktuell keine Leistung der gesetzlichen Krankenversicherung dar. Wird eine regionale Tiefenhyperthermie durchgeführt, sind hierbei die Empfehlungen der „Leitlinie für die klinische Applikation, die Dokumentation und die Analyse klinischer Studien bei der regionalen Tiefenhyperthermie“ [210] zu berücksichtigen. Dies schließt sowohl die Indikationsstellung, die Vorbereitung und die Durchführung der Hyperthermiebehandlung ein. Dabei ist insbesondere auf eine adäquate technische Ausstattung, eine definierte Qualitätssicherung und regelmäßige Temperaturkontrollen (intraluminal/intratumoral) während der Hyperthermiebehandlung und deren Dokumentation zu achten.

Evidenztabellen

9.1 EvT 9.1

Für den Vergleich einer alleinigen lokalen Exzision mit der Durchführung einer Radiochemotherapie bei Patient*innen mit frühem Analkarzinom (SISCCA, Stadium I) wurden drei vergleichende Beobachtungsstudien eingeschlossen. Für den Vergleich einer alleinige lokalen Exzision mit einer Radiotherapie wurde eine vergleichende Beobachtungsstudie eingeschlossen. Darüber hinaus schlossen wir zwei nicht-vergleichende Kohortenstudien ein (ausschließlich narrative Darstellung). Die wichtigsten Studiencharakteristika werden in der folgenden Tabelle dargestellt.

Referenz/ Studientyp	Interventionen	Untersuchte Population	Methodische Bemerkungen
Chai et al. 2018 Register-basierte vergleichende Kohortenstudie (US National Cancer Database, 2004-2012)	(A) Lokale Exzision alleine (B) Radiochemotherapie (nicht spezifiziert)	Stadium I Analkanalkarzinome N=2243 (A) MW Alter: 54,5 Jahre, 52,3% weiblich (B) MW Alter: 57,0 Jahre, 67,7% weiblich Tumorgröße: ≤1cm: 583/2243 (26,0%); >1cm bis ≤2cm: 1115/2243 (49,7%); Unbekannt: 545/2243 (24,3%)	Keine Stratifizierung nach histologischem Grading, obwohl dieses zwischen den Gruppen statistisch signifikant unterschiedlich war. Keine Angaben zum Einschluss bzw. zur Anzahl immunkompromittierter Patientinnen. ROBINS-I: serious risk of bias*
Chakrabarti et al. 2019 Retrospektive vergleichende Kohortenstudie (chart review, basierend auf dem Krebsregister der Mayo Klinik, 1990-2016)	(A) Lokale Exzision alleine (B) Radiochemotherapie (2 Zyklen MMC+5-FU; 45-50,4 Gy in 25-28 F)	Stadium I Analkanalkarzinome N=57 (A) Mdn Alter: 64 Jahre, 92,3% weiblich (B) Mdn Alter: 87 Jahre, 84,1% weiblich Tumorgröße: (A) Mdn 0,6cm (B) Mdn 1,5cm	Patientinnen in Gruppe (A) hatten kleinere Läsionen als diejenigen in Gruppe (B); die multivariaten Analysen berücksichtigen Tumorgröße als Variable. Keine Angaben zum Einschluss bzw. zur Anzahl immunkompromittierter Patientinnen. ROBINS-I: serious risk of bias
Jelinek et al. 2015 (nur Konferenzabstract) Retrospektive vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 2004-2014)	(A) Lokale Exzision alleine (B) Radiochemotherapie (nicht spezifiziert)	Superfiziell invasives Plattenepithelkarzinom des Anus (SISCCA) und Stadium I Analkarzinom (max. 5mm Invasion und 10mm Durchmesser) N=25 Mdn Alter: 57 Jahre, Geschlecht nicht berichtet (mindestens 19/25 männlich) 19/25 HIV-positiv.	Nur als Konferenzabstract publiziert, wenige relevante Daten verfügbar. Überwiegender Anteil der Stichprobe HIV-positiv. ROBINS-I: serious risk of bias
Deshmukh et al. 2018 Register-basierte vergleichende Kohortenstudie mit Propensity-Score Auswertung (US SEER und Mediclaim Daten, 1992-2009)	(A) Lokale Exzision oder Ablation alleine (B) Radiotherapie (nicht spezifiziert)	Stadium I Analkanalkarzinome, Pat > 65 Jahre N=94 (A) Mdn Alter: 76 Jahre (B) Mdn Alter: 77 Jahre	Daten zum Vergleich von lokaler Exzision mit RCTx nicht eingeschlossen, da mögliche substanzielle Überschneidung der Datenbanken US SEER und US National Cancer Database, deren Ergebnisse von Chai et al. [23] berichtet wurden. Keine Daten zu Geschlecht, Tumorgröße und histologischem Grading. ROBINS-I: moderate risk of bias
Greenall et al. 1985 Retrospektive nicht-vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 1950-1978)	Lokale Exzision alleine	Analrandkarzinome verschiedener Stadien N=48, davon 31, die mit lokaler Exzision alleine behandelt wurden Mdn Alter: 56 Jahre, 56,3% weiblich Tumorgröße: 0-2cm: 14/48 (29,2%); 2-5cm: 21/48 (43,8%); >5cm: 11/48 (22,9%); Nicht klassifiziert: 2/48 (4,2%)	Nicht-vergleichende Kohortenstudie; hier wurden die Daten aus der Gruppe eingeschlossen, die eine alleinige lokale Exzision erhielten. Keine Daten zu nodalen oder distanten Metastasen. Berücksichtigung verschiedener Stadien (nicht ausschließlich Stadium I-II). Baselinedaten beziehen sich auf die gesamte Kohorte (einschließlich derer die eine RCTx erhielten). Aufgrund des Erhebungszeitraums keine Vergleichbarkeit des Staging mit aktuellen Stagingverfahren. Rationale für die Differenzierung von lokaler Behandlung und weitergehender Behandlung nicht berichtet. ROBINS-I: critical risk of bias
Kynaston et al. 2018 (nur Konferenzabstract) Retrospektive nicht-vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 2007-2017)	Lokale Exzision alleine, in R1-Situation mit adjuvanter Radiochemotherapie	Stadium I und frühe Stadium II (Durchmesser bis 3cm) Analkarzinome N=42 Analkanal: 14/42 (33,3%), Analrand: 28/42 (66,7%) Mdn Alter: 63 Jahre, 69,0% weiblich	Nicht-vergleichende Kohortenstudie. Nur als Konferenzabstract publiziert, wenige relevante Daten verfügbar. ROBINS-I: critical risk of bias

Referenz/ Studientyp

Interventionen

Untersuchte Population

Methodische Bemerkungen

Chai et al. 2018

(A) Lokale Exzision alleine

(B) Radiochemotherapie (nicht spezifiziert)

Stadium I Analkanalkarzinome

N=2243

(A) MW Alter: 54,5 Jahre, 52,3% weiblich

(B) MW Alter: 57,0 Jahre, 67,7% weiblich

Tumorgröße:

≤1cm: 583/2243 (26,0%);

>1cm bis ≤2cm: 1115/2243 (49,7%);

Unbekannt: 545/2243 (24,3%)

Keine Stratifizierung nach histologischem Grading, obwohl dieses zwischen den Gruppen statistisch signifikant unterschiedlich war.

Keine Angaben zum Einschluss bzw. zur Anzahl immunkompromittierter Patient*innen.

ROBINS-I: serious risk of bias

Chakrabarti et al. 2019

Retrospektive vergleichende Kohortenstudie (chart review, basierend auf dem Krebsregister der Mayo Klinik, 1990-2016)

(A) Lokale Exzision alleine

(B) Radiochemotherapie (2 Zyklen MMC+5-FU; 45-50,4 Gy in 25-28 F)

Stadium I Analkanalkarzinome

N=57

(A) Mdn Alter: 64 Jahre, 92,3% weiblich

(B) Mdn Alter: 87 Jahre, 84,1% weiblich

Tumorgröße:

(A) Mdn 0,6cm

(B) Mdn 1,5cm

Patient*innen in Gruppe (A) hatten kleinere Läsionen als diejenigen in Gruppe (B); die multivariaten Analysen berücksichtigen Tumorgröße als Variable.

Keine Angaben zum Einschluss bzw. zur Anzahl immunkompromittierter Patient*innen.

ROBINS-I: serious risk of bias

Jelinek et al. 2015

(nur Konferenzabstract)

Retrospektive vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 2004-2014)

(A) Lokale Exzision alleine

(B) Radiochemotherapie (nicht spezifiziert)

Superfiziell invasives Plattenepithelkarzinom des Anus (SISCCA) und Stadium I Analkarzinom (max. 5mm Invasion und 10mm Durchmesser)

N=25

Mdn Alter: 57 Jahre, Geschlecht nicht berichtet (mindestens 19/25 männlich)

19/25 HIV-positiv.

Nur als Konferenzabstract publiziert, wenige relevante Daten verfügbar.

Überwiegender Anteil der Stichprobe HIV-positiv.

ROBINS-I: serious risk of bias

Deshmukh et al. 2018

(A) Lokale Exzision oder Ablation alleine

(B) Radiotherapie (nicht spezifiziert)

Stadium I Analkanalkarzinome, Pat > 65 Jahre

N=94

(A) Mdn Alter: 76 Jahre

(B) Mdn Alter: 77 Jahre

Daten zum Vergleich von lokaler Exzision mit RCTx nicht eingeschlossen, da mögliche substanzielle Überschneidung der Datenbanken US SEER und US National Cancer Database, deren Ergebnisse von Chai et al. [23] berichtet wurden.

Keine Daten zu Geschlecht, Tumorgröße und histologischem Grading.

ROBINS-I: moderate risk of bias

Greenall et al. 1985

Retrospektive nicht-vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 1950-1978)

Lokale Exzision alleine

Analrandkarzinome verschiedener Stadien

N=48, davon 31, die mit lokaler Exzision alleine behandelt wurden

Mdn Alter: 56 Jahre, 56,3% weiblich

Tumorgröße:

0-2cm: 14/48 (29,2%);

2-5cm: 21/48 (43,8%);

>5cm: 11/48 (22,9%);

Nicht klassifiziert: 2/48 (4,2%)

Nicht-vergleichende Kohortenstudie; hier wurden die Daten aus der Gruppe eingeschlossen, die eine alleinige lokale Exzision erhielten. Keine Daten zu nodalen oder distanten Metastasen. Berücksichtigung verschiedener Stadien (nicht ausschließlich Stadium I-II). Baselinedaten beziehen sich auf die gesamte Kohorte (einschließlich derer die eine RCTx erhielten).

Aufgrund des Erhebungszeitraums keine Vergleichbarkeit des Staging mit aktuellen Stagingverfahren.

Rationale für die Differenzierung von lokaler Behandlung und weitergehender Behandlung nicht berichtet.

ROBINS-I: critical risk of bias

Kynaston et al. 2018

(nur Konferenzabstract)

Retrospektive nicht-vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 2007-2017)

Lokale Exzision alleine, in R1-Situation mit adjuvanter Radiochemotherapie

Stadium I und frühe Stadium II (Durchmesser bis 3cm) Analkarzinome

N=42

Analkanal: 14/42 (33,3%), Analrand: 28/42 (66,7%)

Mdn Alter: 63 Jahre, 69,0% weiblich

Nicht-vergleichende Kohortenstudie.

Nur als Konferenzabstract publiziert, wenige relevante Daten verfügbar.

ROBINS-I: critical risk of bias

Chai et al. werteten Daten von Patient*innen mit Stadium I Analkanalkarzinom aus der US National Cancer Database aus. Chakrabarti et al. werteten im Rahmen eines retrospektiven Chart-Reviews Daten von Patient*innen mit Stadium I Analkanalkarzinom der Mayo Klinik aus. Jelinek et al. werteten retrospektiv Patientendaten (SISCCA oder Stadium I Analkarzinom) eines Zentrums aus. Deshmukh et al. werteten unter Verwendung einer Propensity-score-Analyse Daten von älteren (>65 Jahre) Patient*innen mit Analkanalkarzinom aus der US SEER Datenbank und Medicare Claims aus. Aufgrund möglicher substanzieller Überschneidungen der Stichprobe mit den Daten aus der US National Cancer Database, die von Chai et al. ausgewertet wurde, wurden aus der Publikation von Deshmukh et al. ausschließlich die Daten für den Vergleich von lokaler Exzision mit alleiniger Radiotherapie ausgewertet. Im Rahmen einer Propensity-score Analyse ist es möglich, für bekannte und gemessene konfundierende Faktoren zu adjustieren. Die Ergebnisse der genannten Studien finden sich in den folgenden Summary of Findings-Tabellen dargestellt.

Summary of Findings: Lokale Exzision oder Radiochemotherapie in frühen Stadien

Population: Patientinnen mit Analkarzinom in frühem Stadium (SISCCA, Stadium I) Setting: Primäre Therapieentscheidung Intervention: Lokale Exzision alleine Vergleich*: Radiochemotherapie
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Erwartete absolute Effekte		Relevanz des Endpunkts
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Risiko mit Radiochemotherapie	Risikodifferenz mit lokaler Exzision alleine	Relevanz des Endpunkts
Gesamtüberleben	2300 Tln. mit Analkanalkarzinom Stadium I aus 2 vergl. Kohortenstudien [23, 24]	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^a,b	HR 1,07 (0,80 bis 1,44)	868 pro 1.000 (5-Jahres-OS)	9 weniger pro 1.000 (52 weniger bis 25 mehr)	Kritisch
Progressionsfreies Überleben	57 Tln. mit Analkanalkarzinom Stadium I aus einer vergleichenden Kohortenstudie [24]	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^a,b	HR 0,94 (0,09 bis 9,44)	830 pro 1.000 (5-Jahres-PFS)	9 mehr pro 1.000 (658 weniger bis 153 mehr)	Kritisch
Rezidiv	82 Tln. mit Analkarzinom (SISCCA oder Stadium I) aus 2 vergl. Kohortenstudien [24, 25]	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^a,b,c,d	RR 1,26 (0,03 bis 45,83)	54 pro 1.000	14 mehr pro 1.000 (52 weniger bis 2402 mehr)	Kritisch (Krankheitsfreies Überleben)
Behandlungsassoziierte Todesfälle	57 Tln. mit Analkanalkarzinom Stadium I aus einer vergl. Kohortenstudie [24]	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^a,b	RR 0,46 (0,03 bis 8,36)	68 pro 1.000	37 weniger pro 1.000 (66 weniger bis 502 mehr)	Nicht bewertet

a. Hohes Risiko für systematische Verzerrung der Studienergebnisse.

b. Konfidenzintervall umfasst sowohl die Gleichwertigkeitslinie (1,00) als auch den minimal bedeutsamen Unterschied in beide Richtungen (0,80; 1,25).

c. I²=73%, gegenläufige Punktschätzer.

d. Studienteilnehmer teils HIV-positiv.

Summary of Findings: Lokale Exzision oder Radiotherapie in frühen Stadien

Population: Patientinnen mit Analkarzinom in frühem Stadium (Stadium I) Setting: Primäre Therapieentscheidung Intervention: Lokale Exzision alleine Vergleich*: Radiotherapie
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Erwartete absolute Effekte		Relevanz des Endpunkts
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Risiko mit Radiotherapie	Risikodifferenz mit lokaler Exzision alleine	Relevanz des Endpunkts
Gesamtüberleben	94 Tln. >65 Jahre mit Analkanalkarzinom Stadium I aus einer vergl. Register-basierten Kohortenstudie [26]	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^a	HR 0,46 (0,20 bis 1,08)	610 pro 1.000 (5-Jahres-OS) [30]	187 mehr pro 1.000 (24 weniger bis 296 mehr)	Kritisch

a. Konfidenzintervall umfasst sowohl die Gleichwertigkeitslinie (1,00) als auch den minimal bedeutsamen Unterschied (0,80).

Greenall et al. werteten Daten von 31 Patient*innen mit Analrandkarzinom verschiedener Stadien retrospektiv aus, die eine alleinige lokale Exzision erhielten. Es zeigte sich nach 5 Jahren ein Gesamtüberleben von 67,7% (Kaplan Meier-Schätzer für die 5-Jahres-Überlebensrate: 88%), eine krankheits-spezifische Mortalität von 9,7%, eine Lokalrezidivrate von 41,9% und ein Rezidiv-freies Überleben von 35,5% der Teilnehmer*innen nach 5 Jahren. Bei Interpretation dieser Daten sind der Erhebungszeitraum (1950-1978) und somit die nicht den heutigen Anforderungen entsprechenden diagnostischen und therapeutischen Standards und Umstände zu berücksichtigen. In der Studie wurden die Baselinedaten der 31 Patient*innen, die eine alleinige lokale Exzision erhielten, nicht separat berichtet. Die Rationale für differenzielle therapeutische Entscheidungen für die behandelten Patient*innen wurde nicht berichtet.

Kynaston et al. werteten in einer retrospektiven Auswertung der Patientendaten eines Zentrum die Daten von 42 Patient*innen mit Stadium I-II (T1 oder frühes T2) Analkarzinom, die primär mit alleiniger Exzision behandelt wurden, aus. Nach 5 Jahren lag das Gesamtüberleben bei 95% der eingeschlossenen Patient*innen. Bei Teilnehmer*innen mit Beteiligung des Analkanals waren R1-Resektionen häufiger (86%) als bei Teilnehmer*innen mit Analrandkarzinom (48%). Teilnehmer*innen mit R1-Resektion erhielten zusätzlich zur lokalen Exzision eine Radiochemotherapie.

Evidence-to-decision-Framework, Lokale Exzision oder Radio(chemo)therapie in frühen Stadien?

Kriterium	Bewertung	Grundlage für die Bewertung
Ist die Frage / das Problem prioritär?	Aus Perspektive der Betroffenen ist die Frage von Relevanz, da eine alleinige Exzision von Analkarzinomen in frühen Stadien im Vergleich zu einer Radiochemotherapie bzw. Radiotherapie für die Betroffenen mitunter einen weniger belastenden und in der Regel schneller abgeschlossenen Eingriff darstellt. Aus Public Health Perspektive ist die Frage ebenfalls relevant, da eine allein chirurgische Versorgung von Patient*innen mit Analkarzinom möglicherweise kosteneffektiver ist als die Durchführung einer Radiochemotherapie.	Expertenbewertung, Patientenbefragung
Wie substanziell sind die erwarteten erwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die Effektschätzer?	Lokale Exzision vs. Radiochemotherapie: Keine statistisch signifikanten Unterschiede bezgl. OS und PFS (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING) Lokale Exzision vs. Radiotherapie: Keine statistisch signifikanten Unterschiede bezgl. OS (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING)	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie substanziell sind die erwarteten unerwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die erwarteten Effekte?	Lokale Exzision vs. Radiochemotherapie: Keine statistisch signifikanten Unterschiede bezgl. Rezidiv und Behandlungs-assoziierte Todesfälle (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING) Lokale Exzision vs. Radiotherapie: Keine Daten.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Gibt es bezüglich der Endpunkte, für die Daten vorliegen, Unsicherheit hinsichtlich der Werte und Präferenzen der Betroffenen?	Es bestehen keine widersprüchlichen Ergebnisse hinsichtlich erwünschter und unerwünschter Effekte. Zu verschiedenen, als kritisch bewerteten Endpunkten (z.B. Lebensqualität, CFS, Stuhlinkontinenz, RFS, CR, EFS) liegen keine Daten vor.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Überwiegen die erwünschten Effekte die unerwünschten Effekte?	Keine statistisch signifikanten Unterschiede sowohl hinsichtlich erwünschter wie auch hinsichtlich unerwünschter Ereignisse; sehr geringes Vertrauen in die verfügbaren Daten.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie sind die Kosten und Nutzen im Verhältnis zu einander zu bewerten?	Keine umfassende Kosten-Effektivitätsanalyse für den Kontext der Gesundheitssysteme im deutschsprachigen Raum vorliegend. Aus Expertensicht ist eine alleinige lokale Exzision in Hinblick auf die direkten Kosten möglicherweise dann kosteneffektiv, wenn daraus eine R0-Situation resultiert und eine adjuvante Radiochemotherapie nicht erforderlich ist.	Expertenbewertung
Welche Auswirkungen haben die Interventionen auf die Gerechtigkeit im Rahmen des Gesundheitssystems?	Keine relevanten Auswirkungen erwartet.	Expertenbewertung
Ist die Intervention für alle Stakeholder akzeptabel und implementierbar?	Keine Einschränkungen der Akzeptabilität und Implementierbarkeit erwartet.	Expertenbewertung
Fazit der Studienlage und Einschätzungen	Es liegt keine hochwertige Evidenz vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für oder gegen eine alleinige lokale Exzision alternativ zur Radiochemotherapie bzw. Radiotherapie für Patientinnen mit frühen Stadien des Analkarzinoms formulierbar ist. Die verfügbaren Daten beziehen sich ausschließlich auf die retrospektive Auswertung von Patientendaten. Die „best-verfügbare“ Evidenz stammt aus register-basierten retrospektiven Auswertungen von Endpunkten für Patientinnen mit Stadium I Analkanalkarzinom. Sowohl für Patientinnen mit Primärtumor <1cm als auch >1cm Durchmesser zeigt sich kein Unterschied zwischen alleiniger Exzision und Radiochemotherapie bezüglich des 5-Jahres-Gesamtüberlebens (GRADE: sehr geringes Vertrauen in den Effektschätzer). Für ältere (>65 Jahre) Patientinnen mit Analkanalkarzinom zeigt sich zudem kein Unterschied zwischen alleiniger Exzision und alleiniger Radiotherapie (GRADE: sehr geringes Vertrauen in den Effektschätzer). Wichtigste Einschränkungen dieser Studien sind die fehlenden Informationen zur Rationale für die jeweilige Therapieentscheidung. Für alle weiteren untersuchten Endpunkte ergaben sich ebenfalls keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der alleinigen lokalen Exzision oder einer Radiochemotherapie. In der retrospektiven Auswertung von Kynaston et al. zeigte sich, dass bei alleiniger Exzision im Analkanal häufiger eine R1 Situation resultiert als im Bereich des Analrands und somit eine adjuvante Radiochemotherapie bei initial geplanter alleiniger Exzision im Bereich des Analkanals häufiger erforderlich ist als im Bereich des Analrands.

9.1 EvT 9.3

Referenz/ Studientyp	Interventionen	Untersuchte Population	Methodische Bemerkungen
Chai et al. 2018 Register-basierte vergleichende Kohortenstudie (US National Cancer Database, 2004-2012)	(A) Lokale Exzision alleine (B) Radiochemotherapie (nicht spezifiziert)	Stadium I Analkanalkarzinome N=2243 (A) MW Alter: 54,5 Jahre, 52,3% weiblich (B) MW Alter: 57,0 Jahre, 67,7% weiblich Tumorgröße: ≤1cm: 583/2243 (26,0%); >1cm bis ≤2cm: 1115/2243 (49,7%); Unbekannt: 545/2243 (24,3%)	Keine Stratifizierung nach histologischem Grading, obwohl dieses zwischen den Gruppen statistisch signifikant unterschiedlich war. Keine Angaben zum Einschluss bzw. zur Anzahl immunkompromittierter Patientinnen. ROBINS-I: serious risk of bias*
Chakrabarti et al. 2019 Retrospektive vergleichende Kohortenstudie (chart review, basierend auf dem Krebsregister der Mayo Klinik, 1990-2016)	(A) Lokale Exzision alleine (B) Radiochemotherapie (2 Zyklen MMC+5-FU; 45-50,4 Gy in 25-28 F)	Stadium I Analkanalkarzinome N=57 (A) Mdn Alter: 64 Jahre, 92,3% weiblich (B) Mdn Alter: 87 Jahre, 84,1% weiblich Tumorgröße: (A) Mdn 0,6cm (B) Mdn 1,5cm	Patientinnen in Gruppe (A) hatten kleinere Läsionen als diejenigen in Gruppe (B); die multivariaten Analysen berücksichtigen Tumorgröße als Variable. Keine Angaben zum Einschluss bzw. zur Anzahl immunkompromittierter Patientinnen. ROBINS-I: serious risk of bias
Jelinek et al. 2015 (nur Konferenzabstract) Retrospektive vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 2004-2014)	(A) Lokale Exzision alleine (B) Radiochemotherapie (nicht spezifiziert)	Superfiziell invasives Plattenepithelkarzinom des Anus (SISCCA) und Stadium I Analkarzinom (max. 5mm Invasion und 10mm Durchmesser) N=25 Mdn Alter: 57 Jahre, Geschlecht nicht berichtet (mindestens 19/25 männlich) 19/25 HIV-positiv.	Nur als Konferenzabstract publiziert, wenige relevante Daten verfügbar. Überwiegender Anteil der Stichprobe HIV-positiv. ROBINS-I: serious risk of bias
Deshmukh et al. 2018 Register-basierte vergleichende Kohortenstudie mit Propensity-Score Auswertung (US SEER und Mediclaim Daten, 1992-2009)	(A) Lokale Exzision oder Ablation alleine (B) Radiotherapie (nicht spezifiziert)	Stadium I Analkanalkarzinome, Pat > 65 Jahre N=94 (A) Mdn Alter: 76 Jahre (B) Mdn Alter: 77 Jahre	Daten zum Vergleich von lokaler Exzision mit RCTx nicht eingeschlossen, da mögliche substanzielle Überschneidung der Datenbanken US SEER und US National Cancer Database, deren Ergebnisse von Chai et al. [23] berichtet wurden. Keine Daten zu Geschlecht, Tumorgröße und histologischem Grading. ROBINS-I: moderate risk of bias
Greenall et al. 1985 Retrospektive nicht-vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 1950-1978)	Lokale Exzision alleine	Analrandkarzinome verschiedener Stadien N=48, davon 31, die mit lokaler Exzision alleine behandelt wurden Mdn Alter: 56 Jahre, 56,3% weiblich Tumorgröße: 0-2cm: 14/48 (29,2%); 2-5cm: 21/48 (43,8%); >5cm: 11/48 (22,9%); Nicht klassifiziert: 2/48 (4,2%)	Nicht-vergleichende Kohortenstudie; hier wurden die Daten aus der Gruppe eingeschlossen, die eine alleinige lokale Exzision erhielten. Keine Daten zu nodalen oder distanten Metastasen. Berücksichtigung verschiedener Stadien (nicht ausschließlich Stadium I-II). Baselinedaten beziehen sich auf die gesamte Kohorte (einschließlich derer die eine RCTx erhielten). Aufgrund des Erhebungszeitraums keine Vergleichbarkeit des Staging mit aktuellen Stagingverfahren. Rationale für die Differenzierung von lokaler Behandlung und weitergehender Behandlung nicht berichtet. ROBINS-I: critical risk of bias
Kynaston et al. 2018 (nur Konferenzabstract) Retrospektive nicht-vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 2007-2017)	Lokale Exzision alleine, in R1-Situation mit adjuvanter Radiochemotherapie	Stadium I und frühe Stadium II (Durchmesser bis 3cm) Analkarzinome N=42 Analkanal: 14/42 (33,3%), Analrand: 28/42 (66,7%) Mdn Alter: 63 Jahre, 69,0% weiblich	Nicht-vergleichende Kohortenstudie. Nur als Konferenzabstract publiziert, wenige relevante Daten verfügbar. ROBINS-I: critical risk of bias

Referenz/ Studientyp

Interventionen

Untersuchte Population

Methodische Bemerkungen

Chai et al. 2018

(A) Lokale Exzision alleine

(B) Radiochemotherapie (nicht spezifiziert)

Stadium I Analkanalkarzinome

N=2243

(A) MW Alter: 54,5 Jahre, 52,3% weiblich

(B) MW Alter: 57,0 Jahre, 67,7% weiblich

Tumorgröße:

≤1cm: 583/2243 (26,0%);

>1cm bis ≤2cm: 1115/2243 (49,7%);

Unbekannt: 545/2243 (24,3%)

Keine Stratifizierung nach histologischem Grading, obwohl dieses zwischen den Gruppen statistisch signifikant unterschiedlich war.

Keine Angaben zum Einschluss bzw. zur Anzahl immunkompromittierter Patient*innen.

ROBINS-I: serious risk of bias

Chakrabarti et al. 2019

Retrospektive vergleichende Kohortenstudie (chart review, basierend auf dem Krebsregister der Mayo Klinik, 1990-2016)

(A) Lokale Exzision alleine

(B) Radiochemotherapie (2 Zyklen MMC+5-FU; 45-50,4 Gy in 25-28 F)

Stadium I Analkanalkarzinome

N=57

(A) Mdn Alter: 64 Jahre, 92,3% weiblich

(B) Mdn Alter: 87 Jahre, 84,1% weiblich

Tumorgröße:

(A) Mdn 0,6cm

(B) Mdn 1,5cm

Patient*innen in Gruppe (A) hatten kleinere Läsionen als diejenigen in Gruppe (B); die multivariaten Analysen berücksichtigen Tumorgröße als Variable.

Keine Angaben zum Einschluss bzw. zur Anzahl immunkompromittierter Patient*innen.

ROBINS-I: serious risk of bias

Jelinek et al. 2015

(nur Konferenzabstract)

Retrospektive vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 2004-2014)

(A) Lokale Exzision alleine

(B) Radiochemotherapie (nicht spezifiziert)

Superfiziell invasives Plattenepithelkarzinom des Anus (SISCCA) und Stadium I Analkarzinom (max. 5mm Invasion und 10mm Durchmesser)

N=25

Mdn Alter: 57 Jahre, Geschlecht nicht berichtet (mindestens 19/25 männlich)

19/25 HIV-positiv.

Nur als Konferenzabstract publiziert, wenige relevante Daten verfügbar.

Überwiegender Anteil der Stichprobe HIV-positiv.

ROBINS-I: serious risk of bias

Deshmukh et al. 2018

(A) Lokale Exzision oder Ablation alleine

(B) Radiotherapie (nicht spezifiziert)

Stadium I Analkanalkarzinome, Pat > 65 Jahre

N=94

(A) Mdn Alter: 76 Jahre

(B) Mdn Alter: 77 Jahre

Keine Daten zu Geschlecht, Tumorgröße und histologischem Grading.

ROBINS-I: moderate risk of bias

Greenall et al. 1985

Retrospektive nicht-vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 1950-1978)

Lokale Exzision alleine

Analrandkarzinome verschiedener Stadien

N=48, davon 31, die mit lokaler Exzision alleine behandelt wurden

Mdn Alter: 56 Jahre, 56,3% weiblich

Tumorgröße:

0-2cm: 14/48 (29,2%);

2-5cm: 21/48 (43,8%);

>5cm: 11/48 (22,9%);

Nicht klassifiziert: 2/48 (4,2%)

Aufgrund des Erhebungszeitraums keine Vergleichbarkeit des Staging mit aktuellen Stagingverfahren.

Rationale für die Differenzierung von lokaler Behandlung und weitergehender Behandlung nicht berichtet.

ROBINS-I: critical risk of bias

Kynaston et al. 2018

(nur Konferenzabstract)

Retrospektive nicht-vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 2007-2017)

Lokale Exzision alleine, in R1-Situation mit adjuvanter Radiochemotherapie

Stadium I und frühe Stadium II (Durchmesser bis 3cm) Analkarzinome

N=42

Analkanal: 14/42 (33,3%), Analrand: 28/42 (66,7%)

Mdn Alter: 63 Jahre, 69,0% weiblich

Nicht-vergleichende Kohortenstudie.

Nur als Konferenzabstract publiziert, wenige relevante Daten verfügbar.

ROBINS-I: critical risk of bias

9.2 EvT 9.4

Radiochemotherapie mit niedriger Strahlendosis nach inkompletter Exzision in frühen Stadien (Studiencharakteristika)

Referenz/ Studientyp	Interventionen	Untersuchte Population	methodische Bemerkungen
Hatfield et al. 2008 Retrospektive nicht-vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 2000-2006)	Radiochemotherapie mit 5-FU (1 000 mg/m², d1–4) + MMC (12 mg/m², d1); 30 Gy, 15 F; adjuvant nach einer inkompletten Exzision	Stadium I-II Analkarzinome nach inkompletter Exzision N=21 Mdn Alter: 50 Jahre, 61,9% weiblich Analkanal: 10/21 (47,6%); Analrand: 8/21 (38,1%); Kanal + Rand: 3/21 (14,3%) 1/21 HIV-positiv	Nicht-vergleichende Kohortenstudie. ROBINS-I: critical risk of bias

Referenz/ Studientyp

Interventionen

Untersuchte Population

methodische Bemerkungen

Hatfield et al. 2008

Retrospektive nicht-vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 2000-2006)

Radiochemotherapie mit 5-FU (1 000 mg/m², d1–4) + MMC (12 mg/m², d1); 30 Gy, 15 F; adjuvant nach einer inkompletten Exzision

Stadium I-II Analkarzinome nach inkompletter Exzision

N=21

Mdn Alter: 50 Jahre, 61,9% weiblich

Analkanal: 10/21 (47,6%);

Analrand: 8/21 (38,1%);

Kanal + Rand: 3/21 (14,3%)

1/21 HIV-positiv

Nicht-vergleichende Kohortenstudie.

ROBINS-I: critical risk of bias

Das Gesamtüberleben nach einem medianen Follow-up von 42 Monaten (Range 5-67) lag bei 100%, mit einem Lokalrezidiv bei einem Patienten (4,7%), einem 5-Jahres Rezidiv-freien Überleben von 92% (extrahiert aus Kaplan-Meier-Kurve) und keinen aufgetretenen Fernmetastasen. Es traten die folgenden Grad 3-4 akuten Toxizitäten auf: Haut, 0/21 (0,0%); febrile Neutropenie, 0/21 (0,0%); Leukopenie, 1/21 (4,8%); Neutropenie, 1/21 (4,8%); Thrombocytopenie, 1/21 (4,8%); Diarrhoe, 1/21 (4,8%); Nausea, 1/21 (4,8%); Erbrechen, 0/21 (0,0%). Das Auftreten später kutaner Radionekrosen (Grad 3-4) wurde nicht beobachtet.

Evidence-to-decision-Framework, Radiochemotherapie mit niedriger Strahlendosis nach inkompletter Exzision in frühen Stadien?

Kriterium	Bewertung	Grundlage für die Bewertung
Ist die Frage / das Problem prioritär?	Eine inkomplette Exzision eines Analkarzinoms kann sich vor allem aus zwei möglichen Situationen ergeben: 1.) eine alleinige lokale Exzision des Analkarzinoms war geplant, die R0-Resektion jedoch nicht ohne erwartete resultierende funktionelle Defizite möglich; 2.) es handelt sich bei dem Analkarzinom um einen Zufallsbefund bei histopathologischer Aufarbeitung eines sonstigen Exzidats aus dem Bereich des Analkanals oder –randes.	Expertenbewertung
Wie substanziell sind die erwarteten erwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die Effektschätzer?	Vergleichende Daten liegen nicht vor. Aufgrund der Stichprobengröße der eingeschlossenen Studie lassen sich keine belastbaren Rückschlüsse treffen.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie substanziell sind die erwarteten unerwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die erwarteten Effekte?	Vergleichende Daten liegen nicht vor. Aufgrund der Stichprobengröße der eingeschlossenen Studie lassen sich keine belastbaren Rückschlüsse treffen.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Gibt es bezüglich der Endpunkte, für die Daten vorliegen, Unsicherheit hinsichtlich der Werte und Präferenzen der Betroffenen?	Vergleichende Daten liegen nicht vor. Aufgrund der Stichprobengröße der eingeschlossenen Studie lassen sich keine belastbaren Rückschlüsse treffen.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Überwiegen die erwünschten Effekte die unerwünschten Effekte?	Vergleichende Daten liegen nicht vor. Aufgrund der Stichprobengröße der eingeschlossenen Studie lassen sich keine belastbaren Rückschlüsse treffen.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie sind die Kosten und Nutzen im Verhältnis zu einander zu bewerten?	Keine umfassende Kosten-Effektivitätsanalyse für den Kontext der Gesundheitssysteme im deutschsprachigen Raum vorliegend. Aus Expertensicht hat eine Reduktion der Strahlendosis keine erheblichen Auswirkungen auf die entstehenden direkten Kosten.	Expertenbewertung
Welche Auswirkungen haben die Interventionen auf die Gerechtigkeit im Rahmen des Gesundheitssystems?	Keine relevanten Auswirkungen erwartet.	Expertenbewertung
Ist die Intervention für alle Stakeholder akzeptabel und implementierbar?	Keine Einschränkungen der Akzeptabilität und Implementierbarkeit erwartet.	Expertenbewertung
Fazit der Studienlage und Einschätzungen	Es liegt keine hochwertige Evidenz vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für oder gegen eine Radiochemotherapie mit verringerter Strahlendosis für Patientinnen mit lokalisierten Stadien des Analkarzinoms nach inkompletter Exzision formulierbar ist. Die verfügbaren Daten beziehen sich ausschließlich auf die retrospektive und nicht-kontrollierte Auswertung der Daten von Patientinnen eines Zentrums. [35]

9.3.1 EvT 9.6

Für den Vergleich einer kombinierten Radiochemotherapie mit alleiniger Radiotherapie bei Patient*innen mit Analkarzinom wurden zwei RCTs (Analkarzinome der Stadien II-III) und drei retrospektive vergleichende Beobachtungsstudien (Analkarzinome der Stadien I-II; darunter eine register-basierte vergleichende Kohortenstudie mit Propensity-score-Analyse von Outcomes bei älteren Patient*innen mit Stadium I Analkanalkarzinom) eingeschlossen. Die wichtigsten Studiencharakteristika sind in der folgenden Tabelle dargestellt.

Radiochemotherapie oder alleinige Radiochemotherapie (Studiencharakteristika)

Referenz/ Studientyp	Interventionen	Untersuchte Population	Methodische Bemerkungen
Arnott et al. 1996; Northover et al. 2010 [ACT I] Randomisierte kontrollierte Studie (multi-centre, open-label)	(A) Radiotherapie alleine: 45 Gy in 20-25 Fraktionen + ggf. EBRT- oder BT-Boost mit 15-25 Gy (B) Radiochemotherapie: MMC (12 mg/m², d1 oder 8-10 mg/m², d1) + 5-FU (1000 mg/m², d1–4 und d29–32 oder 750 mg/m², d1–5 und d29–33); RTx wie in Gruppe (A) Pat. mit <50% Ansprechen nach 6 Wochen wurden radikal operiert.	Stadium II-III Analkarzinome N=585 randomisiert, 577 analysiert (A) Mdn Alter: 65 Jahre, 53% weiblich (B) Mdn Alter: 63 Jahre, 57% weiblich Analkanal: 431/ 577 (74,7%) Analrand: 134/577 (23,2%) T1: 71/577 (12,3%); T2: 191/577 (33,1%); T3: 220/577 (38,1%); T4: 73/577 (12,7%); N palpabel: 115/577 (19,9%); M1: 15/577 (2,6%)	Daten zum Analkanal und –rand nicht separat berichtet. Keine Daten zu den Stadien. Geschlechter nicht separat berichtet. Keine Daten zum Einschluss von HIV-positiven Patientinnen. RoB-II: some concerns*
Bartelink et al. 1997 Randomisierte kontrollierte Studie (multi-centre, open-label)	(A) Radiotherapie alleine: 45 Gy in 25 Fraktionen + EBRT-Boost mit 15-20 Gy (B) Radiochemotherapie: MMC (15 mg/m², d1) + 5-FU (750 mg/m², d1–5 and d29–33); RTx wie in Gruppe (A) Pat. mit Progress oder ohne Ansprechen nach 6 Wochen wurden radikal operiert.	Stadium IIb-IIIc Analkarzinome N=110 randomisiert, 103 analysiert Alter < 60y: 56/103 (54,4%); Alter > 60y: 47/103 (45,6%); weiblich: 73/103 (70,9%) T1-2N1-3: 16/103 (15,5%); T3-4N0: 48/103 (46,6%); T3-4 N1-3: 37/103 (35,9%); TxNx: 2/103 (1,9%)	Daten zum Analkanal und –rand nicht separat berichtet. Keine Daten zu den Stadien. Keine Daten zum Einschluss von HIV-positiven Patientinnen. Besseres Überleben und lokoregionale Kontrolle bei Frauen im Vgl. zu Männern. RoB-II: high risk*
Buckstein et al. 2018 Register-basierte vergleichende Kohortenstudie mit Propensity-Score Auswertung (US SEER und Mediclaim Daten, 1996-2011)	(A) Radiotherapie alleine (nicht spezifiziert) (B) Radiochemotherapie (5-FU-basiert, nicht weiter spezifiziert)	Stadium I Analkanalkarzinome, Pat > 55 und < 85 Jahre N=299 (A) Mdn Alter: 72 Jahre, 74,7% weiblich (B) Mdn Alter: 72 Jahre, 72,5% weiblich Tumorgröße: ≤1cm: (A) 21/99 (21,2%); (B) 40/200 (20,0%); >1cm: (A) 46/99 (46,5%); (B) 82/200 (41,0%); Unbekannt: (A) 32/99 (32,3%); (B) 80/200 (40,0%)	Unklarer Anteil von Menschen mit HIV in Gruppe A; Gruppe B: 6%. Pat., die eine alleinige RTx erhielten waren älter, hatten mehr Komorbiditäten und terminales Nierenversagen. Keine Daten zu histologischem Grading. ROBINS-I: moderate risk of bias
De Bari et al. 2015 Retrospektive vergleichende Kohortenstudie (two-centre chart review, 1992-2010)	(A) Radiotherapie alleine (nicht spezifiziert) (B) Radiochemotherapie (meist 5-FU-basiert, nicht weiter spezifiziert)	Stadium I-II Analkanalkarzinome mit oder ohne Randbeteiligung N=122 (A) Mdn Alter: 75 Jahre, 82,7% weiblich (B) Mdn Alter: 65 Jahre, 84,3% weiblich T1 N0 M0: (A) 28,8%; (B) 12,9%; T2 N0 M0: (A) 71,2%; (B) 87,1% 3/122 (2,5%) HIV-positiv	Keine randomisierte Zuteilung der Behandlungsgruppen, ggf. strukturelle Unterschiede zu berücksichtigen. Patientinnen in Gruppe (A) waren älter, hatten mehr T1-Tumore und einen schlechteren Performance-Status als diejenigen in Gruppe (B). ROBINS-I: serious risk of bias*
Zilli et al. 2012 Retrospektive vergleichende Kohor-tenstudie (single-centre chart review, 1976-2008)	(A) Radiotherapie alleine (nicht spezifiziert) (B) Radiochemotherapie: 5-FU (1 000 mg/m², d1–4) + MMC (10 mg/m², d1), zweiter Zyklus bei 51% der Pat.; RTx nicht weiter spezifiziert	Stadium I-II Analkarzinome N=146 (A) MW Alter: 67,8 Jahre, 74,6% weiblich (B) MW Alter: 63,7 Jahre, 69,3% weiblich T1 N0 M0: (A) 31,0%; (B) 9,3%; T2 N0 M0: (A) 69,0%; (B) 90,7% Tumorgröße (A) MW: 2,9cm; (B) MW: 3,2cm	Keine randomisierte Zuteilung der Behandlungsgruppen, ggf. strukturelle Unterschiede zu berücksichtigen. Patientinnen in Gruppe (A) waren älter, hatten mehr T1-Tumore und häufiger eine Beteiligung des Analrands als diejenigen in Gruppe (B). ROBINS-I: serious risk of bias*

Referenz/ Studientyp

Interventionen

Untersuchte Population

Methodische Bemerkungen

Arnott et al. 1996; Northover et al. 2010 [ACT I]

Randomisierte kontrollierte Studie (multi-centre, open-label)

(A) Radiotherapie alleine: 45 Gy in 20-25 Fraktionen + ggf. EBRT- oder BT-Boost mit 15-25 Gy

(B) Radiochemotherapie: MMC (12 mg/m², d1 oder 8-10 mg/m², d1) + 5-FU (1000 mg/m², d1–4 und d29–32 oder 750 mg/m², d1–5 und d29–33); RTx wie in Gruppe (A)

Pat. mit <50% Ansprechen nach 6 Wochen wurden radikal operiert.

Stadium II-III Analkarzinome

N=585 randomisiert, 577 analysiert

(A) Mdn Alter: 65 Jahre, 53% weiblich

(B) Mdn Alter: 63 Jahre, 57% weiblich

Analkanal: 431/ 577 (74,7%)

Analrand: 134/577 (23,2%)

T1: 71/577 (12,3%);

T2: 191/577 (33,1%);

T3: 220/577 (38,1%);

T4: 73/577 (12,7%);

N palpabel: 115/577 (19,9%);

M1: 15/577 (2,6%)

Daten zum Analkanal und –rand nicht separat berichtet. Keine Daten zu den Stadien. Geschlechter nicht separat berichtet. Keine Daten zum Einschluss von HIV-positiven Patient*innen.

RoB-II: some concerns

Bartelink et al. 1997

Randomisierte kontrollierte Studie (multi-centre, open-label)

(A) Radiotherapie alleine: 45 Gy in 25 Fraktionen + EBRT-Boost mit 15-20 Gy

(B) Radiochemotherapie: MMC (15 mg/m², d1) + 5-FU (750 mg/m², d1–5 and d29–33); RTx wie in Gruppe (A)

Pat. mit Progress oder ohne Ansprechen nach 6 Wochen wurden radikal operiert.

Stadium IIb-IIIc Analkarzinome

N=110 randomisiert, 103 analysiert

Alter < 60y: 56/103 (54,4%);

Alter > 60y: 47/103 (45,6%);

weiblich: 73/103 (70,9%)

T1-2N1-3: 16/103 (15,5%);

T3-4N0: 48/103 (46,6%);

T3-4 N1-3: 37/103 (35,9%);

TxNx: 2/103 (1,9%)

Daten zum Analkanal und –rand nicht separat berichtet. Keine Daten zu den Stadien. Keine Daten zum Einschluss von HIV-positiven Patient*innen.

Besseres Überleben und lokoregionale Kontrolle bei Frauen im Vgl. zu Männern.

RoB-II: high risk

Buckstein et al. 2018

(A) Radiotherapie alleine (nicht spezifiziert)

(B) Radiochemotherapie (5-FU-basiert, nicht weiter spezifiziert)

Stadium I Analkanalkarzinome, Pat > 55 und < 85 Jahre

N=299

(A) Mdn Alter: 72 Jahre, 74,7% weiblich

(B) Mdn Alter: 72 Jahre, 72,5% weiblich

Tumorgröße:

≤1cm: (A) 21/99 (21,2%); (B) 40/200 (20,0%);

>1cm: (A) 46/99 (46,5%); (B) 82/200 (41,0%);

Unbekannt: (A) 32/99 (32,3%); (B) 80/200 (40,0%)

Unklarer Anteil von Menschen mit HIV in Gruppe A; Gruppe B: 6%. Pat., die eine alleinige RTx erhielten waren älter, hatten mehr Komorbiditäten und terminales Nierenversagen.

Keine Daten zu histologischem Grading.

ROBINS-I: moderate risk of bias

De Bari et al. 2015

Retrospektive vergleichende Kohortenstudie (two-centre chart review, 1992-2010)

(A) Radiotherapie alleine (nicht spezifiziert)

(B) Radiochemotherapie (meist 5-FU-basiert, nicht weiter spezifiziert)

Stadium I-II Analkanalkarzinome mit oder ohne Randbeteiligung

N=122

(A) Mdn Alter: 75 Jahre, 82,7% weiblich

(B) Mdn Alter: 65 Jahre, 84,3% weiblich

T1 N0 M0: (A) 28,8%; (B) 12,9%;

T2 N0 M0: (A) 71,2%; (B) 87,1%

3/122 (2,5%) HIV-positiv

Keine randomisierte Zuteilung der Behandlungsgruppen, ggf. strukturelle Unterschiede zu berücksichtigen.

Patient*innen in Gruppe (A) waren älter, hatten mehr T1-Tumore und einen schlechteren Performance-Status als diejenigen in Gruppe (B).

ROBINS-I: serious risk of bias

Zilli et al. 2012

Retrospektive vergleichende Kohor-tenstudie (single-centre chart review, 1976-2008)

(A) Radiotherapie alleine (nicht spezifiziert)

(B) Radiochemotherapie: 5-FU (1 000 mg/m², d1–4) + MMC (10 mg/m², d1), zweiter Zyklus bei 51% der Pat.; RTx nicht weiter spezifiziert

Stadium I-II Analkarzinome

N=146

(A) MW Alter: 67,8 Jahre, 74,6% weiblich

(B) MW Alter: 63,7 Jahre, 69,3% weiblich

T1 N0 M0: (A) 31,0%; (B) 9,3%;

T2 N0 M0: (A) 69,0%; (B) 90,7%

Tumorgröße

(A) MW: 2,9cm; (B) MW: 3,2cm

Keine randomisierte Zuteilung der Behandlungsgruppen, ggf. strukturelle Unterschiede zu berücksichtigen.

Patient*innen in Gruppe (A) waren älter, hatten mehr T1-Tumore und häufiger eine Beteiligung des Analrands als diejenigen in Gruppe (B).

ROBINS-I: serious risk of bias

Für den Vergleich von alleiniger Radiotherapie mit Radiochemotherapie bei Patient*innen mit Analkarzinom der Stadien I-II wurden drei retrospektive vergleichende Beobachtungsstudien eingeschlossen. Buckstein et al. werteten im Rahmen einer register-basierten Propensity-score-Analyse die Effektivität und unerwünschten Wirkungen von alleiniger Radiotherapie im Vergleich zur Radiochemotherapie bei älteren Patient*innen mit Stadium I Analkanalkarzinom (Alter 55-85 Jahre, Medicare USA) aus. Für die Radiochemotherapie war ein 5-FU-basiertes Regime Einschlussbedingung, hinsichtlich der Radiotherapie wurden keine Einschlussbedingungen spezifiziert. Zwei weitere retrospektiv vergleichende Studien werteten Daten von Patient*innen mit Analkarzinom der Stadien I-II aus jeweils einem bzw. zwei Zentren aus. In beiden Studien erhielten die Teilnehmer*innen mehrheitlich ein 5-FU-basiertes Chemotherapie-Regime. Für die Interpretation der Ergebnisse aus den beiden letztgenannten Studien gilt einschränkend, dass Patient*innen, die ausschließlich eine Radiotherapie erhielten, älter waren, mehr T1-Tumoren hatten, und teils einen schlechteren Performance Status hatten.

Summary of Findings: Radiochemotherapie oder alleinige Radiotherapie (Stadium I-II)

Population: Patientinnen mit Analkarzinom der Stadien I-II Setting: Primäre Therapieentscheidung Intervention: Kombinierte Radiochemotherapie Vergleich*: Alleinige Radiotherapie
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Erwartete absolute Effekte		Relevanz des Endpunkts
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Risiko mit Radiotherapie	Risikodifferenz mit Radiochemotherapie	Relevanz des Endpunkts
Gesamtüberleben	299 ältere Tln. mit Analkanalkarzinom Stadium I aus 1 Register-basierten vergleichenden Kohortenstudie (propensity-score Analyse)	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^a	HR 0,70 (0,48 bis 1,00)	610 pro 1.000 (5-Jahres-OS)	98 mehr pro 1.000 (0 bis 179 mehr)	Kritisch
Gesamtüberleben	De Bari et al.zeigten in einer Population von 122 Pat. mit Analkarzinomen der Stadien I-II (80,3% Stadium II) einen statistisch signifikanten Vorteil für Patient*innen, die eine Radiochemotherapie erhielten (88,1% vs. 69,6%, unklarer Zeitpunkt, p = 0,03).					Kritisch
Krankheitsspezifisches Überleben	445 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-II aus 2 vergleichenden Kohortenstudien	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^a^,^b	HR 0,57 (0,29 bis 1,12)	840 pro 1.000 (5-Jahres-CSS)	65 mehr pro 1.000 (17 weniger bis 111 mehr)	Kritisch
Krankheitsspezifisches Überleben	De Bari et al. zeigten in einer Population von 122 Tln. mit Analkarzinomen der Stadien I-II (80,3% Stadium II) keinen statistisch signifikanten Vorteil für Patient*innen, die eine Radiochemotherapie erhielten (90,8% vs. 84,0%, unklarer Zeitpunkt, p = 0,22).					Kritisch
Lokoregionale Kontrolle	146 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-II aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^d^,^e	RR 1,12 (0,96 bis 1,29)	789 pro 1.000	95 mehr pro 1.000 (32 weniger bis 229 mehr)	Kritisch
Lokoregionale Kontrolle	De Bari et al. zeigten in einer Population von 122 Tln. mit Analkarzinomen der Stadien I-II (80,3% Stadium II) einen statistisch signifikanten Vorteil für Patient*innen, die eine Radiochemotherapie erhielten (83,1% vs. 73,3%, unklarer Zeitpunkt, p = 0,03).					Kritisch
Rezidivfreies Überleben	445 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-II aus 2 vergleichenden Kohortenstudien	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^b,c	HR 0,70 (0,37 bis 1,34)	820 pro 1.000	50 mehr pro 1.000 (54 weniger bis 109 mehr)	Kritisch
Rezidivfreies Überleben	De Bari et al. zeigten in einer Population von 122 Tln. mit Analkarzinomen der Stadien I-II (80,3% Stadium II) einen signifikanten Vorteil bzgl. des Endpunkts „Krankheitsfreies Überleben“ für Patient*innen, die eine alleinige Radiotherapie erhielten (78,5% vs. 60,0%, unklarer Zeitpunkt, p = 0,004).					Kritisch
Stomafreies Überleben	299 ältere Tln. mit Analkanalkarzinom Stadium I aus 1 Register-basierten vergleichenden Kohortenstudie (propensity-score Analyse)	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^c	HR 1,10 (0,49 bis 2,46)	799 pro 1.000 (5-Jahres-CFS) [40]	19 weniger pro 1.000 (224 weniger bis 97 mehr)	Kritisch
Stomafreies Überleben	De Bari et al. zeigten in einer Population von 122 Tln. mit Analkarzinomen der Stadien I-II (80,3% Stadium II) einen signifikanten Vorteil für Patient*innen, die eine Radiochemotherapie erhielten (91,6% vs. 70,4%, unklarer Zeitpunkt, p = 0,001), während Zilli et al. keinen signifikanten Unterschied fanden (5-Jahres-CFS: 84,6% vs. 79,9%, p = 0,567).					Kritisch
Schmerzen	299 ältere Tln. mit Analkanalkarzinom Stadium I aus 1 Register-basierten vergleichenden Kohortenstudie (propensity-score Analyse)	⨁⨁◯◯ GERING ^f,h	OR 2,50 (1,10 bis 5,68))*	1 pro 1.000	1 mehr pro 1.000 (0 weniger bis 2 mehr)	Nicht bewertet
Grad 3/4 Spätmorbidität	146 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-II aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^c^,^d	RR 1,51 (0,74 bis 3,11)	141 pro 1.000	72 mehr pro 1.000 (37 weniger bis 297 mehr)	Kritisch
Akute kutane Toxizität (Grad 3/4)	122 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-II aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^c^,^d	RR 0,46 (0,16 bis 1,34)	154 pro 1.000	83 weniger pro 1.000 (129 weniger bis 52 mehr)	Wichtig [Bewertungen für Radiodermatitis]
Späte kutane Toxizität (Grad 3/4)	122 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-II aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^c^,^d,g	RR 0,25 (0,01 bis 5,99)	19 pro 1.000	14 weniger pro 1.000 (19 weniger bis 96 mehr)	Wichtig [Bewertungen für Radiodermatitis]
Erbrechen	299 ältere Tln. mit Analkanalkarzinom Stadium I aus 1 Register-basierten vergleichenden Kohortenstudie (propensity-score Analyse)	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^h	OR 3,40 (1,80 bis 6,42))*	1 pro 1.000	1 mehr pro 1.000 (0 weniger bis 3 mehr)	Nicht bewertet
Akute anorektale Toxizität (Grad 3/4)	122 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-II aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^c^,^d	RR 0,74 (0,16 bis 3,53)	58 pro 1.000	15 weniger pro 1.000 (48 weniger bis 146 mehr)	Wichtig [Bewertungen für Proktitis, Analstenose]
Späte anorektale Toxizität (Grad 3/4)	122 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-II aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^c^,^d	RR 0,62 (0,20 bis 1,92)	115 pro 1.000	44 weniger pro 1.000 (92 weniger bis 106 mehr)	Wichtig [Bewertungen für Proktitis, Analstenose]
Proktitis (Spätmorbidität)	299 ältere Tln. mit Analkanalkarzinom Stadium I aus 1 Register-basierten vergleichenden Kohortenstudie (propensity-score Analyse)	⨁⨁◯◯ GERING ^f,h	OR 2,10 (1,20 bis 3,67))*	1 pro 1.000	1 mehr pro 1.000 (0 weniger bis 1 mehr)	Wichtig
Akute Toxizität Blase / Vulva (Grad 3/4)	122 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-II aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^c^,^d	RR 3,73 (0,18 bis 76,13)	1 pro 1.000	3 mehr pro 1.000 (1 weniger bis 72 mehr)	Nicht bewertet
Späte Toxizität Blase / Vulva (Grad 3/4)	122 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-II aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	Relatives Risiko nicht ermittelbar bei 0 Ereignissen in jeder Gruppe		0 pro 1.000	-	Nicht bewertet
Neutropenie	299 ältere Tln. mit Analkanalkarzinom Stadium I aus 1 Register-basierten vergleichenden Kohortenstudie (propensity-score Analyse)	⨁⨁⨁◯ ^h MODERAT	OR 4,0 (1,6 bis 10,0))*	1 pro 1.000	2 mehr pro 1.000 (0 weniger bis 5 mehr)	Nicht bewertet

a. Konfidenzintervall umfasst sowohl die Gleichwertigkeitslinie (1,00) als auch den minimal bedeutsamen Unterschied (0,8).

b. Moderates bis hohes Risiko für systematische Verzerrung der Ergebnisse.

c. Konfidenzintervall umfasst sowohl die Gleichwertigkeitslinie (1,00) als auch den minimal bedeutsamen Unterschied (0,80; 1,25).

d. Hohes Risiko für systematische Verzerrung der Ergebnisse.

e. Konfidenzintervall umfasst sowohl die Gleichwertigkeitslinie (1,00) als auch den minimal bedeutsamen Unterschied (1,25).

f. Konfidenzintervall umfasst den minimal bedeutsamen Unterschied (1,25).

g. Sehr breites Konfidenzinterval; umfasst sowohl die Gleichwertigkeitslinie (1,00) als auch den minimal bedeutsamen Unterschied (0,80; 1,25).

h. Großer, statistisch signifikanter Effekt.

* statistsich signifikanter Unterschied

Evidence-to-decision-Framework, Radiochemotherapie oder alleinige Radiotherapie?

Kriterium	Bewertung	Grundlage für die Bewertung
Ist die Frage / das Problem prioritär?	Aus Perspektive der Betroffenen ist die Frage von Relevanz, da eine alleinige Radiotherapie von Analkarzinomen im Vergleich zu einer kombinierten Radiochemotherapie für die Betroffenen mitunter einen weniger belastenden Eingriff darstellt.	Expertenbewertung
Wie substanziell sind die erwarteten erwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die Effektschätzer?	Keine statistisch signifikanten Unterschiede bezgl. OS, CSM, LRC, RFS, CFS (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING). Teils unklare und heterogene Datenlage mit widersprüchlichen Ergebnissen.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie substanziell sind die erwarteten unerwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die erwarteten Effekte?	Unter kombinierter Radiochemotherapie signifikant häufigeres Auftreten von Schmerzen, Erbrechen, Proktitis und Neutropenie (GRADE: ⨁⨁◯◯ GERING bis ⨁⨁⨁◯ MODERAT, jeweils geringe absolute Differenzen). Keine stat. sign. Unterschiede hinsichtlich Grad 3-4 Spätmorbidität, früher und später kutaner sowie akuter anorektaler Toxizität (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING).	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Gibt es bezüglich der Endpunkte, für die Daten vorliegen, Unsicherheit hinsichtlich der Werte und Präferenzen der Betroffenen?	Die erwünschten Effekte wurden hinsichtlich der Relevanz der jeweiligen Endpunkte überwiegend als „kritisch“ bewertet, die auftretenden unerwünschten Effekte überwiegend als „wichtig, aber nicht kritisch“. Zu verschiedenen, als „kritisch“ bewerteten Endpunkten (z.B. Lebensqualität, Stuhlinkontinenz, PFS) liegen keine Daten vor.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Überwiegen die erwünschten Effekte die unerwünschten Effekte?	Keine statistisch signifikanten Vorteile der kombinierten Radiochemotherapie bei zugleich bestehenden unerwünschten Effekten. Geringes Vertrauen in die Datenlage.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie sind die Kosten und Nutzen im Verhältnis zu einander zu bewerten?	Keine umfassende Kosten-Effektivitätsanalyse für den Kontext der Gesundheitssysteme im deutschsprachigen Raum vorliegend. Aus Expertensicht wäre eine alleinige Radiotherapie in Hinblick auf die direkten Kosten nur dann kosteneffektiv, wenn daraus keine häufigere Interventionsbedürftigkeit entstünde. Hinsichtlich des Auftretens von Rezidiven, Residuen oder sonstigem Interventionsbedarf zeigt sich jedoch in beiden eingeschlossenen RCTs ein signifikant selteneres Auftreten unter kombinierter Radiochemotherapie.	Expertenbewertung
Welche Auswirkungen haben die Interventionen auf die Gerechtigkeit im Rahmen des Gesundheitssystems?	Keine relevanten Auswirkungen erwartet.	Expertenbewertung
Ist die Intervention für alle Stakeholder akzeptabel und implementierbar?	Keine Einschränkungen der Akzeptabilität und Implementierbarkeit erwartet.	Expertenbewertung
Fazit der Studienlage und Einschätzungen	Es liegt keine hochwertige Evidenz vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für eine alleinige Radiotherapie oder für eine kombinierte Radiochemotherapie bei Patientinnen mit lokalisierten Stadien des Analkarzinoms (Stadium I-II) formulierbar ist. Die verfügbaren Daten beziehen sich ausschließlich auf die retrospektive Auswertung der Daten von Patientinnen aus einem US-amerikanischen Register (propensity-score adjustiert) sowie dreier Zentren. Insbesondere für ältere Patientinnen (56-85 Jahre) mit Stadium I Analkanalkarzinomen zeigen sich keine signifikanten Vorteile der Radiochemotherapie gegenüber der alleinigen Radiotherapie hinsichtlich der Effektivität (GRADE: sehr geringes Vertrauen in den Effektschätzer), bei zugleich hinsichtlich einiger unerwünschter Outcomes (Schmerzen, Erbrechen, Proktitis, Neutropenie) signifikant häufigerem Auftreten unter kombinierter Radiochemotherapie (GRADE: geringes bis moderates Vertrauen in den Effektschätzer, absolute Risikodifferenz gering). In den beiden Studien, deren Teilnehmerinnen mehrheitlich Stadium II Analkarzinome aufwiesen, zeigen sich teilweise signifikante Vorteile der kombinierten Radiochemotherapie gegenüber der alleinigen Radiotherapie hinsichtlich der Effektivität; jedoch sei bezüglich dieser Patientenpopulation auf die beiden im folgenden Abschnitt dargestellten RCTs verwiesen.

9.3.2 EvT 9.7

Für den Vergleich einer kombinierten Radiochemotherapie mit alleiniger Radiotherapie bei Patient*innen mit Analkarzinom wurden zwei RCTs (Analkarzinome der Stadien II-III) und drei retrospektive vergleichende Beobachtungsstudien (Analkarzinome der Stadien I-II; darunter eine register-basierte vergleichende Kohortenstudie mit Propensity-score-Analyse von Outcomes bei älteren Patient*innen mit Stadium I Analkanalkarzinom) eingeschlossen. Die wichtigsten Studiencharakteristika sind in der folgenden Tabelle dargestellt.

Referenz/ Studientyp	Interventionen	Untersuchte Population	Methodische Bemerkungen
Arnott et al. 1996; Northover et al. 2010 [ACT I] Randomisierte kontrollierte Studie (multi-centre, open-label)	(A) Radiotherapie alleine: 45 Gy in 20-25 Fraktionen + ggf. EBRT- oder BT-Boost mit 15-25 Gy (B) Radiochemotherapie: MMC (12 mg/m², d1 oder 8-10 mg/m², d1) + 5-FU (1000 mg/m², d1–4 und d29–32 oder 750 mg/m², d1–5 und d29–33); RTx wie in Gruppe (A) Pat. mit <50% Ansprechen nach 6 Wochen wurden radikal operiert.	Stadium II-III Analkarzinome N=585 randomisiert, 577 analysiert (A) Mdn Alter: 65 Jahre, 53% weiblich (B) Mdn Alter: 63 Jahre, 57% weiblich Analkanal: 431/ 577 (74,7%) Analrand: 134/577 (23,2%) T1: 71/577 (12,3%); T2: 191/577 (33,1%); T3: 220/577 (38,1%); T4: 73/577 (12,7%); N palpabel: 115/577 (19,9%); M1: 15/577 (2,6%)	Daten zum Analkanal und –rand nicht separat berichtet. Keine Daten zu den Stadien. Geschlechter nicht separat berichtet. Keine Daten zum Einschluss von HIV-positiven Patientinnen. RoB-II: some concerns*
Bartelink et al. 1997 Randomisierte kontrollierte Studie (multi-centre, open-label)	(A) Radiotherapie alleine: 45 Gy in 25 Fraktionen + EBRT-Boost mit 15-20 Gy (B) Radiochemotherapie: MMC (15 mg/m², d1) + 5-FU (750 mg/m², d1–5 and d29–33); RTx wie in Gruppe (A) Pat. mit Progress oder ohne Ansprechen nach 6 Wochen wurden radikal operiert.	Stadium IIb-IIIc Analkarzinome N=110 randomisiert, 103 analysiert Alter < 60y: 56/103 (54,4%); Alter > 60y: 47/103 (45,6%); weiblich: 73/103 (70,9%) T1-2N1-3: 16/103 (15,5%); T3-4N0: 48/103 (46,6%); T3-4 N1-3: 37/103 (35,9%); TxNx: 2/103 (1,9%)	Daten zum Analkanal und –rand nicht separat berichtet. Keine Daten zu den Stadien. Keine Daten zum Einschluss von HIV-positiven Patientinnen. Besseres Überleben und lokoregionale Kontrolle bei Frauen im Vgl. zu Männern. RoB-II: high risk*
Buckstein et al. 2018 Register-basierte vergleichende Kohortenstudie mit Propensity-Score Auswertung (US SEER und Mediclaim Daten, 1996-2011)	(A) Radiotherapie alleine (nicht spezifiziert) (B) Radiochemotherapie (5-FU-basiert, nicht weiter spezifiziert)	Stadium I Analkanalkarzinome, Pat > 55 und < 85 Jahre N=299 (A) Mdn Alter: 72 Jahre, 74,7% weiblich (B) Mdn Alter: 72 Jahre, 72,5% weiblich Tumorgröße: ≤1cm: (A) 21/99 (21,2%); (B) 40/200 (20,0%); >1cm: (A) 46/99 (46,5%); (B) 82/200 (41,0%); Unbekannt: (A) 32/99 (32,3%); (B) 80/200 (40,0%)	Unklarer Anteil von Menschen mit HIV in Gruppe A; Gruppe B: 6%. Pat., die eine alleinige RTx erhielten waren älter, hatten mehr Komorbiditäten und terminales Nierenversagen. Keine Daten zu histologischem Grading. ROBINS-I: moderate risk of bias
De Bari et al. 2015 Retrospektive vergleichende Kohortenstudie (two-centre chart review, 1992-2010)	(A) Radiotherapie alleine (nicht spezifiziert) (B) Radiochemotherapie (meist 5-FU-basiert, nicht weiter spezifiziert)	Stadium I-II Analkanalkarzinome mit oder ohne Randbeteiligung N=122 (A) Mdn Alter: 75 Jahre, 82,7% weiblich (B) Mdn Alter: 65 Jahre, 84,3% weiblich T1 N0 M0: (A) 28,8%; (B) 12,9%; T2 N0 M0: (A) 71,2%; (B) 87,1% 3/122 (2,5%) HIV-positiv	Keine randomisierte Zuteilung der Behandlungsgruppen, ggf. strukturelle Unterschiede zu berücksichtigen. Patientinnen in Gruppe (A) waren älter, hatten mehr T1-Tumore und einen schlechteren Performance-Status als diejenigen in Gruppe (B). ROBINS-I: serious risk of bias*
Zilli et al. 2012 Retrospektive vergleichende Kohor-tenstudie (single-centre chart review, 1976-2008)	(A) Radiotherapie alleine (nicht spezifiziert) (B) Radiochemotherapie: 5-FU (1 000 mg/m², d1–4) + MMC (10 mg/m², d1), zweiter Zyklus bei 51% der Pat.; RTx nicht weiter spezifiziert	Stadium I-II Analkarzinome N=146 (A) MW Alter: 67,8 Jahre, 74,6% weiblich (B) MW Alter: 63,7 Jahre, 69,3% weiblich T1 N0 M0: (A) 31,0%; (B) 9,3%; T2 N0 M0: (A) 69,0%; (B) 90,7% Tumorgröße (A) MW: 2,9cm; (B) MW: 3,2cm	Keine randomisierte Zuteilung der Behandlungsgruppen, ggf. strukturelle Unterschiede zu berücksichtigen. Patientinnen in Gruppe (A) waren älter, hatten mehr T1-Tumore und häufiger eine Beteiligung des Analrands als diejenigen in Gruppe (B). ROBINS-I: serious risk of bias*

Referenz/ Studientyp

Interventionen

Untersuchte Population

Methodische Bemerkungen

Arnott et al. 1996; Northover et al. 2010 [ACT I]

Randomisierte kontrollierte Studie (multi-centre, open-label)

(A) Radiotherapie alleine: 45 Gy in 20-25 Fraktionen + ggf. EBRT- oder BT-Boost mit 15-25 Gy

(B) Radiochemotherapie: MMC (12 mg/m², d1 oder 8-10 mg/m², d1) + 5-FU (1000 mg/m², d1–4 und d29–32 oder 750 mg/m², d1–5 und d29–33); RTx wie in Gruppe (A)

Pat. mit <50% Ansprechen nach 6 Wochen wurden radikal operiert.

Stadium II-III Analkarzinome

N=585 randomisiert, 577 analysiert

(A) Mdn Alter: 65 Jahre, 53% weiblich

(B) Mdn Alter: 63 Jahre, 57% weiblich

Analkanal: 431/ 577 (74,7%)

Analrand: 134/577 (23,2%)

T1: 71/577 (12,3%);

T2: 191/577 (33,1%);

T3: 220/577 (38,1%);

T4: 73/577 (12,7%);

N palpabel: 115/577 (19,9%);

M1: 15/577 (2,6%)

Daten zum Analkanal und –rand nicht separat berichtet. Keine Daten zu den Stadien. Geschlechter nicht separat berichtet. Keine Daten zum Einschluss von HIV-positiven Patient*innen.

RoB-II: some concerns

Bartelink et al. 1997

Randomisierte kontrollierte Studie (multi-centre, open-label)

(A) Radiotherapie alleine: 45 Gy in 25 Fraktionen + EBRT-Boost mit 15-20 Gy

(B) Radiochemotherapie: MMC (15 mg/m², d1) + 5-FU (750 mg/m², d1–5 and d29–33); RTx wie in Gruppe (A)

Pat. mit Progress oder ohne Ansprechen nach 6 Wochen wurden radikal operiert.

Stadium IIb-IIIc Analkarzinome

N=110 randomisiert, 103 analysiert

Alter < 60y: 56/103 (54,4%);

Alter > 60y: 47/103 (45,6%);

weiblich: 73/103 (70,9%)

T1-2N1-3: 16/103 (15,5%);

T3-4N0: 48/103 (46,6%);

T3-4 N1-3: 37/103 (35,9%);

TxNx: 2/103 (1,9%)

Daten zum Analkanal und –rand nicht separat berichtet. Keine Daten zu den Stadien. Keine Daten zum Einschluss von HIV-positiven Patient*innen.

Besseres Überleben und lokoregionale Kontrolle bei Frauen im Vgl. zu Männern.

RoB-II: high risk

Buckstein et al. 2018

(A) Radiotherapie alleine (nicht spezifiziert)

(B) Radiochemotherapie (5-FU-basiert, nicht weiter spezifiziert)

Stadium I Analkanalkarzinome, Pat > 55 und < 85 Jahre

N=299

(A) Mdn Alter: 72 Jahre, 74,7% weiblich

(B) Mdn Alter: 72 Jahre, 72,5% weiblich

Tumorgröße:

≤1cm: (A) 21/99 (21,2%); (B) 40/200 (20,0%);

>1cm: (A) 46/99 (46,5%); (B) 82/200 (41,0%);

Unbekannt: (A) 32/99 (32,3%); (B) 80/200 (40,0%)

Unklarer Anteil von Menschen mit HIV in Gruppe A; Gruppe B: 6%. Pat., die eine alleinige RTx erhielten waren älter, hatten mehr Komorbiditäten und terminales Nierenversagen.

Keine Daten zu histologischem Grading.

ROBINS-I: moderate risk of bias

De Bari et al. 2015

Retrospektive vergleichende Kohortenstudie (two-centre chart review, 1992-2010)

(A) Radiotherapie alleine (nicht spezifiziert)

(B) Radiochemotherapie (meist 5-FU-basiert, nicht weiter spezifiziert)

Stadium I-II Analkanalkarzinome mit oder ohne Randbeteiligung

N=122

(A) Mdn Alter: 75 Jahre, 82,7% weiblich

(B) Mdn Alter: 65 Jahre, 84,3% weiblich

T1 N0 M0: (A) 28,8%; (B) 12,9%;

T2 N0 M0: (A) 71,2%; (B) 87,1%

3/122 (2,5%) HIV-positiv

Keine randomisierte Zuteilung der Behandlungsgruppen, ggf. strukturelle Unterschiede zu berücksichtigen.

Patient*innen in Gruppe (A) waren älter, hatten mehr T1-Tumore und einen schlechteren Performance-Status als diejenigen in Gruppe (B).

ROBINS-I: serious risk of bias

Zilli et al. 2012

Retrospektive vergleichende Kohor-tenstudie (single-centre chart review, 1976-2008)

(A) Radiotherapie alleine (nicht spezifiziert)

(B) Radiochemotherapie: 5-FU (1 000 mg/m², d1–4) + MMC (10 mg/m², d1), zweiter Zyklus bei 51% der Pat.; RTx nicht weiter spezifiziert

Stadium I-II Analkarzinome

N=146

(A) MW Alter: 67,8 Jahre, 74,6% weiblich

(B) MW Alter: 63,7 Jahre, 69,3% weiblich

T1 N0 M0: (A) 31,0%; (B) 9,3%;

T2 N0 M0: (A) 69,0%; (B) 90,7%

Tumorgröße

(A) MW: 2,9cm; (B) MW: 3,2cm

Keine randomisierte Zuteilung der Behandlungsgruppen, ggf. strukturelle Unterschiede zu berücksichtigen.

Patient*innen in Gruppe (A) waren älter, hatten mehr T1-Tumore und häufiger eine Beteiligung des Analrands als diejenigen in Gruppe (B).

ROBINS-I: serious risk of bias

Radiochemotherapie oder alleinige Radiotherapie in Stadium II-III?

Für den Vergleich von alleiniger Radiotherapie mit Radiochemotherapie bei Patient*innen mit Analkarzinom der Stadien II-III wurden zwei multizentrische RCTs eingeschlossen, in beiden Studien wurden Teilnehmer*innen mit Analkanal- und Analrandkarzinomen eingeschlossen, insgesamt 585 bzw. 110 Tln. In beiden Studien bestand die Radiotherapie aus 45 Gy in 4-5 Wochen sowie einem Boost von 15 bis 25 Gy, der jedoch in unterschiedlicher Dosierung nur bei lokalem Ansprechen eingesetzt wurde. Als Chemotherapie wurde in beiden Studien ein Regime mit 5-FU und Mitomycin eingesetzt (Nigro-Protokoll).

Summary of Findings: Radiochemotherapie oder alleinige Radiotherapie (Stadium II-III)

Population: Patientinnen mit Analkarzinom der Stadien II-III Setting: Primäre Therapieentscheidung Intervention: Kombinierte Radiochemotherapie Vergleich*: Alleinige Radiotherapie
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Erwartete absolute Effekte		Relevanz des Endpunkts
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Risiko mit Radiotherapie	Risikodifferenz mit Radiochemotherapie	Relevanz des Endpunkts
Gesamtüberleben	680 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 2 RCTs	⨁⨁◯◯ GERING ^a^,^b	HR 0,85 (0,70 bis 1,02)	530 pro 1.000 (5-Jahres-OS)	53 mehr pro 1.000 (7 weniger bis 111 mehr)	Kritisch
Krankheitsspezifische Mortalität	577 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^c	HR 0,67 (0,51 bis 0,88))*	418 pro 1.000 (5-Jahres-CSM)	139 weniger pro 1.000 (46 bis 223 weniger)	Kritisch
Vollständiges Ansprechen (6 Wo nach Behandlung)	103 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁◯◯ GERING ^d^,^e	RR 1,49 (1,12 bis 1,99))*	540 pro 1.000	264 mehr pro 1.000 (65 bis 533 mehr)	Kritisch
Rezidiv, Residuum, Interventionsbedarf	680 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 2 RCTs	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^a	RR 0,58 (0,48 bis 0,70))*	474 pro 1.000	199 weniger pro 1.000 (142 bis 246 weniger)	Kritisch [Bewertung für Lokales Versagen]
Rezidivfreies Überleben	577 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^c	HR 0,70 (0,58 bis 0,84))*	337 pro 1.000	130 mehr pro 1.000 (64 bis 195 mehr)	Kritisch
Ereignisfreies Überleben	103 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁◯◯ GERING ^d^,^f	HR 0,80 (0,49 bis 1,29)	170 pro 1.000 (5-Jahres-EFS)	76 mehr pro 1.000 (64 weniger bis 242 mehr)	Kritisch
Stomafreies Überleben	680 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 2 RCTs	⨁⨁◯◯ GERING ^a^,^c	HR 0,71 (0,53 bis 0,95))*	368 pro 1.000 (5-Jahres-CFS)	124 mehr pro 1.000 (19 bis 221 mehr)	Kritisch
Therapieassoziierte Todesfälle	680 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 2 RCTs	⨁⨁◯◯ GERING ^a^,f	RR 1,84 (0,59 bis 5,74)	12 pro 1.000	10 mehr pro 1.000 (5 weniger bis 56 mehr)	Nicht bewertet
Frühmorbidität	577 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^e	RR 1,24 (1,03 bis 1,50))*	386 pro 1.000	93 mehr pro 1.000 (12 mehr bis 193 mehr)	Wichtig
Spätmorbidität	577 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^g	RR 1,10 (0,90 bis 1,35)	379 pro 1.000	38 mehr pro 1.000 (38 weniger bis 133 mehr)	Kritisch
Kutane Toxizität (Gesamt)	577 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^g	RR 1,19 (0,93 bis 1,54)	267 pro 1.000	51 mehr pro 1.000 (19 weniger bis 144 mehr)	Wichtig [Bewertungen für Radiodermatitis]
Grad 3/4 bzw. schwere Dermatitis	680 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 2 RCTs	⨁⨁◯◯ GERING ^a^,^g	RR 1,19 (0,91 bis 1,55)	193 pro 1.000	37 mehr pro 1.000 (17 weniger bis 106 mehr)
Radionekrose, Ulzeration	577 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^f	RR 1,25 (0,69 bis 2,26)	63 pro 1.000	16 mehr pro 1.000 (20 weniger bis 80 mehr)
Schwere Fibrose	103 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁◯◯ GERING ^d^,^f	RR 0,76 (0,18 bis 3,25)	77 pro 1.000	18 weniger pro 1.000 (63 weniger bis 173 mehr)
Späte kutane Toxizität	577 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^f	RR 1,23 (0,87 bis 1,73)	165 pro 1.000	38 mehr pro 1.000 (21 weniger bis 120 mehr)
Gastrointestinale Toxizität	577 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^f	RR 1,15 (0,78 bis 1,71)	137 pro 1.000	21 mehr pro 1.000 (30 weniger bis 97 mehr)	Nicht bewertet
Grad 3/4 Diarrhoe bzw. schwere GI Toxizität	680 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 2 RCTs	⨁⨁⨁⨁ HOCH ^a,i	RR 2,65 (1,26 bis 5,55))*	27 pro 1.000	44 mehr pro 1.000 (7 mehr bis 122 mehr)	Nicht bewertet
Rektale Stenose	103 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁◯◯ GERING ^d^,^f	RR 1,53 (0,27 bis 8,77)	38 pro 1.000	20 mehr pro 1.000 (28 weniger bis 299 mehr)	Wichtig [Bewertungen für Analstenose]
Anale Ulzeration	103 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^d^,^e,i	RR 4,59 (1,04 bis 20,21))*	38 pro 1.000	138 mehr pro 1.000 (2 mehr bis 739 mehr)	Wichtig [Bewertungen für Radiodermatitis]
Späte gastrointestinale Toxizität	577 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^g	RR 1,06 (0,82 bis 1,38)	270 pro 1.000	16 mehr pro 1.000 (49 weniger bis 103 mehr)	Nicht bewertet
Urogenitale Toxizität (Gesamt)	577 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^f	RR 1,50 (0,76 bis 2,96)	46 pro 1.000	23 mehr pro 1.000 (11 weniger bis 89 mehr)	Nicht bewertet
Schwere urogenitale unerwünschte Wirkungen	577 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^f	RR 2,93 (0,31 bis 27,98)	4 pro 1.000	7 mehr pro 1.000 (2 weniger bis 95 mehr)	Nicht bewertet
Späte urogenitale unerwünschte Wirkungen	577 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^f	RR 0,92 (0,50 bis 1,73)	67 pro 1.000	5 weniger pro 1.000 (33 weniger bis 49 mehr)	Nicht bewertet
Leukopenie	577 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁⨁ HOCH ^{h, i}	RR 38,07 (2,31 bis 627,52))*	1 pro 1.000	37 mehr pro 1.000 (1 bis 627 mehr)	Nicht bewertet
Thrombozytopenie	577 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁⨁ HOCH ^{h, i}	RR 28,31 (1,70 bis 472,29))*	1 pro 1.000	27 mehr pro 1.000 (1 bis 471 mehr)	Nicht bewertet

a. Moderates bis hohes Risiko für systematische Verzerrung der Ergebnisse.

b. Konfidenzintervall umfasst sowohl die Gleichwertigkeitslinie (1,00) als auch den minimal bedeutsamen Unterschied (0,8).

c. Konfidenzintervall umfasst den minimal bedeutsamen Unterschied (0,8).

d. Hohes Risiko für systematische Verzerrung der Ergebnisse.

e. Konfidenzintervall umfasst den minimal bedeutsamen Unterschied (1,25).

f. Konfidenzintervall umfasst sowohl die Gleichwertigkeitslinie (1,00) als auch den minimal bedeutsamen Unterschied (0,80; 1,25).

g. Konfidenzintervall umfasst sowohl die Gleichwertigkeitslinie (1,00) als auch den minimal bedeutsamen Unterschied (1,25).

h. Sehr breites Konfidenzintervall.

i. Großer, statistisch signifikanter Effekt.

* statistisch signifikanter Unterschied.

Evidence-to-decision-Framework, Radiochemotherapie oder alleinige Radiotherapie?

Kriterium	Bewertung	Grundlage für die Bewertung
Ist die Frage / das Problem prioritär?	Aus Perspektive der Betroffenen ist die Frage von Relevanz, da eine alleinige Radiotherapie von Analkarzinomen im Vergleich zu einer kombinierten Radiochemotherapie für die Betroffenen mitunter einen weniger belastenden Eingriff darstellt.	Expertenbewertung
Wie substanziell sind die erwarteten erwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die Effektschätzer?	Unter kombinierter Radiochemotherapie statistisch signifikante Vorteile bzgl. CSM, CR, RFS, CFS (GRADE: ⨁⨁◯◯ GERING bis ⨁⨁⨁◯ MODERAT), kein statistisch signifikanter Vorteil bzgl. OS (GRADE: ⨁⨁◯◯ GERING).	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie substanziell sind die erwarteten unerwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die erwarteten Effekte?	Unter kombinierter Radiochemotherapie signifikant häufigeres Auftreten von Frühmorbidität, später kutaner Toxizität, Diarrhoe / schwerer GI-Toxizität, analer Ulzeration, Leukopenie und Thrombozytopenie (GRADE: ⨁⨁⨁◯ MODERAT bis ⨁⨁⨁⨁ HOCH).	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Gibt es bezüglich der Endpunkte, für die Daten vorliegen, Unsicherheit hinsichtlich der Werte und Präferenzen der Betroffenen?	Die erwünschten Effekte wurden hinsichtlich der Relevanz der jeweiligen Endpunkte überwiegend als „kritisch“ bewertet, die auftretenden unerwünschten Effekte überwiegend als „wichtig, aber nicht kritisch“. Zu verschiedenen, als „kritisch“ bewerteten Endpunkten (z.B. Lebensqualität, Stuhlinkontinenz, PFS) liegen keine Daten vor.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Überwiegen die erwünschten Effekte die unerwünschten Effekte?	Statistisch signifikante Vorteile bezüglich verschiedener kritischer Endpunkte bei zugleich bestehenden unerwünschten Effekten bzgl. verschiedener „wichtiger aber nicht kritischer“ Endpunkte.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie sind die Kosten und Nutzen im Verhältnis zu einander zu bewerten?	Keine umfassende Kosten-Effektivitätsanalyse für den Kontext der Gesundheitssysteme im deutschsprachigen Raum vorliegend. Aus Expertensicht wäre eine alleinige Radiotherapie in Hinblick auf die direkten Kosten nur dann kosteneffektiv, wenn daraus keine häufigere Interventionsbedürftigkeit entstünde. Hinsichtlich des Auftretens von Rezidiven, Residuen oder sonstigem Interventionsbedarf zeigt sich jedoch in beiden eingeschlossenen RCTs ein signifikant selteneres Auftreten unter kombinierter Radiochemotherapie.	Expertenbewertung
Welche Auswirkungen haben die Interventionen auf die Gerechtigkeit im Rahmen des Gesundheitssystems?	Keine relevanten Auswirkungen erwartet.	Expertenbewertung
Ist die Intervention für alle Stakeholder akzeptabel und implementierbar?	Keine Einschränkungen der Akzeptabilität und Implementierbarkeit erwartet.	Expertenbewertung
Fazit der Studienlage und Einschätzungen	Es liegen zwei RCTs vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für eine alleinige Radiotherapie oder für eine kombinierte Radiochemotherapie bei Patient*innen mit lokoregionalen Stadien des Analkarzinoms (Stadium II-III) erstellt werden kann. Für die Interpretation der Ergebnisse gilt einschränkend, dass keine separate Darstellung hinsichtlich verschiedener Lokalisationen (Analkanal- vs. Analrandkarzinom), Stadien, Geschlechter oder Komorbiditäten vorliegt. Zusammenfassend zeigen sich hinsichtlich verschiedener Effektivitätsendpunkte (krankheits-spezifische Mortalität, lokales Ansprechen, Rezidiv- und Stoma-freies Überleben) signifikante Vorteile für die Durchführung der kombinierten Radiochemotherapie (GRADE: geringes bis moderates Vertrauen in die Effektschätzer), bei zugleich bestehenden Nachteilen hinsichtlich einzelner früher und später unerwünschter Ereignisse (Frühmorbidität, Diarrhoe, späte kutane Toxizität, anale Ulzeration, Hämatotoxizität).

9.4 EvT 9.10

Für den Vergleich einer Radiochemotherapie mit 5-FU und Mitomycin mit einer Radiochemotherapie ausschließlich mit 5-FU bei Patient*innen mit Analkanalkarzinom der Stadien I-III wurde eine multizentrische RCT eingeschlossen, in der Ergebnisse von 291 Teilnehmer*innen berichtet wurden. In beiden Gruppen wurde 5-FU in einer Dosis von 1000 mg/m² an den Tagen d1–4 und d29–32 verabreicht; Teilnehmer*innen der Interventionsgruppe erhielten zudem Mitomycin 10 mg/m², an den Tagen d1 und d29 (im Fall von Hämatotoxizität in verringerter Dosierung während des zweiten Zyklus). Beide Gruppen erhielten eine Radiotherapie mit 45-50,4 Gy in 25 Fraktionen.

Radiochemotherapie Radiochemotherapie mit MMC und 5-FU oder mit 5-FU alleine (Studiencharakteristika)

Referenz/ Studientyp	Interventionen	Untersuchte Population	Methodische Bemerkungen
Flam et al. 1996 Randomisierte kontrollierte Studie (multi-centre, open-label)	(A) 5-FU (1 000 mg/m², d1–4 und d29–32) (B) MMC (10 mg/m², d1 + d29) + 5-FU (1 000 mg/m², d1–4 und d29–32) [zweiter MMC Zyklus reduziert auf 7,5mg/m² bei reduzierter Zellzahl] In beiden Armen: 45-50,4 Gy / 25 Fraktionen über 5 Wochen ohne Pause (bis 10d Pause bei schweren Hautreaktionen)	Stadium I-III Analkanalkarzinome N=310 randomisiert, 291 analysiert (A) Mdn Alter: 59 Jahre, 60,7% weiblich (B) Mdn Alter: 62,5 Jahre, 69,9% weiblich T1: 44/291 (15,1%); T2: 111/291 (38,1%); T3: 109/291 (37,5%); T4: 27/291 (9,3%); N0: 240/291 (82,5%); N1: 50/291 (17,2%); Nx: 1/291 (0,3%);	Keine Daten zum Einschluss von HIV-positiven oder anderweitig immunkompromittierten Patientinnen. RoB-II: some concerns*

Referenz/ Studientyp

Interventionen

Untersuchte Population

Methodische Bemerkungen

Flam et al. 1996

Randomisierte kontrollierte Studie (multi-centre, open-label)

(A) 5-FU (1 000 mg/m², d1–4 und d29–32)

(B) MMC (10 mg/m², d1 + d29) + 5-FU (1 000 mg/m², d1–4 und d29–32) [zweiter MMC Zyklus reduziert auf 7,5mg/m² bei reduzierter Zellzahl]

In beiden Armen: 45-50,4 Gy / 25 Fraktionen über 5 Wochen ohne Pause (bis 10d Pause bei schweren Hautreaktionen)

Stadium I-III Analkanalkarzinome

N=310 randomisiert, 291 analysiert

(A) Mdn Alter: 59 Jahre, 60,7% weiblich

(B) Mdn Alter: 62,5 Jahre, 69,9% weiblich

T1: 44/291 (15,1%);

T2: 111/291 (38,1%);

T3: 109/291 (37,5%);

T4: 27/291 (9,3%);

N0: 240/291 (82,5%);

N1: 50/291 (17,2%);

Nx: 1/291 (0,3%);

Keine Daten zum Einschluss von HIV-positiven oder anderweitig immunkompromittierten Patient*innen.

RoB-II: some concerns

Summary of Findings: Radiochemotherapie mit MMC und 5-FU oder mit 5-FU alleine

Population: Patientinnen mit Analkarzinom der Stadien I-III Setting: Primäre Therapieentscheidung Intervention: Radiochemotherapie mit 5-Fluorouracil und Mitomycin C Vergleich*: Radiochemotherapie mit 5-Fluorouracil
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Erwartete absolute Effekte		Relevanz des Endpunkts
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Risiko mit 5-FU	Risikodifferenz mit 5-FU + MMC	Relevanz des Endpunkts
Gesamtüberleben	291 Tln. mit Analkanalkarzinom Stadium I-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^a	HR 0,76 (0,47 bis 1,21)	670 pro 1.000 (4-Jahres-OS)	68 mehr pro 1.000 (54 weniger bis 158 mehr)	Kritisch
Vollständiges Ansprechen (Negative Biopsie nach 6 Wochen)	291 Tln. mit Analkanalkarzinom Stadium I-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁⨁ HOCH	RR 1,03 (0,92 bis 1,15)**	793 pro 1.000	24 mehr pro 1.000 (63 weniger bis 119 mehr)	Kritisch
Rezidivfreies Überleben	291 Tln. mit Analkanalkarzinom Stadium I-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁⨁ HOCH	HR 0,50 (0,33 bis 0,76)*	510 pro 1.000 (4-Jahres-RFS)	204 mehr pro 1.000 (93 bis 291 mehr)	Kritisch
Stomafreies Überleben	291 Tln. mit Analkanalkarzinom Stadium I-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^b	HR 0,59 (0,39 bis 0,90)*	590 pro 1.000 (4-Jahres-SFÜ)	162 mehr pro 1.000 (36 bis 259 mehr)	Kritisch
Stomafreies Überleben	Die stratifizierte Analyse nach T-Klassifikation im Rahmen der Publikation zeigt, dass der signifikante Vorteil des kombinierten Chemotherapie-Regimes hinsichtlich des Stoma-freien Überlebens v.a. für T3- und T4-Tumoren, nicht jedoch für T1- und T2-Tumoren, gilt.					Kritisch
Therapieassoziierte Todesfälle	291 Tln. mit Analkanalkarzinom Stadium I-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^c	RR 3,97 (0,45 bis 35,12)	7 pro 1.000	20 mehr pro 1.000 (4 weniger bis 235 mehr)	Nicht bewertet
Frühmorbidität	291 Tln. mit Analkanalkarzinom Stadium I-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁⨁ HOCH	RR 2,88 (1,46 bis 5,69)*	69 pro 1.000	130 mehr pro 1.000 (32 bis 323 mehr)	Wichtig
Spätmorbidität	291 Tln. mit Analkanalkarzinom Stadium I-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^d	RR 6,95 (0,87 bis 55,80)	7 pro 1.000	41 mehr pro 1.000 (1 weniger bis 378 mehr)	Kritisch
Grad 4 Toxizität (früh und spät)	291 Tln. mit Analkanalkarzinom Stadium I-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁⨁ HOCH	RR 3,38 (1,73 bis 6,58)*	69 pro 1.000	164 mehr pro 1.000 (50 bis 385 mehr)	Nicht bewertet

a. Konfidenzintervall umfasst sowohl die Gleichwertigkeitslinie (1,00) als auch den minimal bedeutsamen Unterschied (0,8).

b. Konfidenzintervall umfasst den minimal bedeutsamen Unterschied (0,8).

c. Konfidenzintervall umfasst sowohl die Gleichwertigkeitslinie (1,00) als auch den minimal bedeutsamen Unterschied (0,80; 1,25).

d. Konfidenzintervall umfasst sowohl die Gleichwertigkeitslinie (1,00) als auch den minimal bedeutsamen Unterschied (1,25).

* statistisch signifikanter Unterschied

** enges Konfidenzintervall um die Gleichwertigkeitslinie.

Evidence-to-decision-Framework, Radiochemotherapie mit MMC und 5-FU oder mit 5-FU alleine?

Kriterium	Bewertung	Grundlage für die Bewertung
Ist die Frage / das Problem prioritär?	Aus Perspektive der Betroffenen ist die Frage von Relevanz, da eine Radiochemotherapie mit 5-FU alleine im Vergleich zu einer Radiochemotherapie mit MMC + 5-FU für die Betroffenen möglicherweise weniger belastend, aber auch weniger effektiv ist.	Expertenbewertung
Wie substanziell sind die erwarteten erwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die Effektschätzer?	Unter Radiochemotherapie mit MMC und 5-FU statistisch signifikante Vorteile bzgl. RFS und CFS (GRADE: ⨁⨁⨁◯ MODERAT bis ⨁⨁⨁⨁ HOCH); Gleichwertigkeit bzgl. CR (GRADE: ⨁⨁⨁⨁ HOCH); kein statistisch signifikanter Vorteil bzgl. OS (GRADE: ⨁⨁⨁◯ MODERAT).	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie substanziell sind die erwarteten unerwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die erwarteten Effekte?	Unter Radiochemotherapie mit MMC und 5-FU statistisch signifikant häufigeres Auftreten von Frühmorbidität und Grad 4 Toxizität (früh und spät), kein statistisch signifikant häufigeres Auftreten von Therapieassoziierten Todesfällen und Spätmorbidität (GRADE: ⨁⨁⨁◯ MODERAT bis ⨁⨁⨁⨁ HOCH).	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Gibt es bezüglich der Endpunkte, für die Daten vorliegen, Unsicherheit hinsichtlich der Werte und Präferenzen der Betroffenen?	Die erwünschten Effekte wurden hinsichtlich der Relevanz der jeweiligen Endpunkte überwiegend als „kritisch“ bewertet, die auftretenden unerwünschten Effekte überwiegend als „wichtig, aber nicht kritisch“. Zu verschiedenen, als „kritisch“ bewerteten Endpunkten (z.B. Lebensqualität, Stuhlinkontinenz, PFS, EFS) liegen keine Daten vor.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Überwiegen die erwünschten Effekte die unerwünschten Effekte?	Statistisch signifikante Vorteile bezüglich verschiedener kritischer Endpunkte bei zugleich bestehenden unerwünschten Effekten bzgl. verschiedener wichtiger aber nicht kritischer Endpunkte.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie sind die Kosten und Nutzen im Verhältnis zu einander zu bewerten?	Keine umfassende Kosten-Effektivitätsanalyse für den Kontext der Gesundheitssysteme im deutschsprachigen Raum vorliegend. Aus Expertensicht wäre eine Radiochemotherapie in Hinblick auf die direkten Kosten nur dann kosteneffektiv, wenn daraus keine häufigere Interventionsbedürftigkeit entstünde. Hinsichtlich des Auftretens der Erforderlichkeit einer Colostomie, APR oder sonstigen chirurgischen Interventionen zeigt sich jedoch eine statistisch signifikant niedrigere Rate für die Radiochemotherapie mit MMC + 5-FU im Vergleich zu 5-FU.	Expertenbewertung
Welche Auswirkungen haben die Interventionen auf die Gerechtigkeit im Rahmen des Gesundheitssystems?	Keine relevanten Auswirkungen erwartet.	Expertenbewertung
Ist die Intervention für alle Stakeholder akzeptabel und implementierbar?	Keine Einschränkungen der Akzeptabilität und Implementierbarkeit erwartet.	Expertenbewertung
Fazit der Studienlage und Einschätzungen	Es liegt eine RCT vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für eine Radiochemotherapie mit 5-FU und Mitomycin oder für eine Radiochemotherapie nur mit 5-FU bei Patient*innen mit lokoregionalen Stadien des Analkarzinoms (Stadium I-III) erstellt werden kann. Zusammenfassend zeigen sich – bei gleichzeitig bestehender Äquivalenz der beiden Regime hinsichtlich des lokalen Ansprechens – signifikante Vorteile bezüglich des Rezidiv- und Stoma-freien Überlebens für das kombinierte Chemotherapie-Regime (GRADE: moderates bis hohes Vertrauen in die Effektschätzer). Die nach T-Stadien stratifizierte Analyse zeigt, dass sich der signifikante Vorteil bezgl. des Stoma-freien Überlebens für das kombinierte Chemotherapie-Regime auf T3- und T4-Tumore beschränkt, nicht jedoch T1- und T2-Tumore betrifft. Zugleich bestehen Nachteile des kombinierten Therapie-Regimes hinsichtlich einer häufiger auftretenden Frühmorbidität sowie der frühen und späten Grad 4 Toxizität (GRADE: hohes Vertrauen in die Effektschätzer).

9.6 EvT 9.11

Für den Vergleich einer Radiochemotherapie mit 5-FU und Mitomycin zu Radiochemotherapie mit 5-FU und Cisplatin bei Patient*innen mit Analkarzinom der Stadien I-III wurden zwei multizentrische RCTs eingeschlossen. Bei der Studie ACT II handelt es sich um eine 2x2-faktorielle RCT, in der eine Radiochemotherapie mit 5-FU und Cisplatin im Vergleich zu 5-FU und Mitomycin, jeweils mit und ohne Erhaltungschemotherapie mit 5-FU und Cisplatin, hinsichtlich der Effektivität und Sicherheit zur Behandlung der Stadien I-III des Analkarzinoms untersucht wurde. Für den hier dargestellten Vergleich wurden jeweils Daten aus den Studienarmen mit und ohne Erhaltungschemotherapie gepoolt. In der zweiten RCT, die für den hier dargestellten Vergleich herangezogen werden konnte, wurde eine Radiochemotherapie mit 5-FU und Mitomycin mit einer Radochemotherapie mit 5-FU und Cisplatin in Kombination mit einer Cisplatin-basierten Induktionschemotherapie zur Behandlung des Analkarzinoms der Stadien II-III verglichen.

Radiochemotherapie mit MMC und 5-FU oder mit CDDP und 5-FU (Studiencharakteristika)

Referenz/ Studientyp	Interventionen	Untersuchte Population	Methodische Bemerkungen
Ajani et al. 2008, Gunderson et al. 2012 [RTOG 98-11] Randomisierte kontrollierte Studie (multi-centre, open-label)	(A) 5-FU (1 000 mg/m², d1–4 und d29–32) + MMC (10 mg/m², d1 + 29) (B) 5-FU (1 000 mg/m2, d1–4, d29–32, d57–60 und d85–88) +CDDP (75 mg/m2, d1, 29, 57, 85). Bei Grad 4 Neutropenie oder febriler Neutropenie Dosisredution von 5-FU und CDDP um 50%) In beiden Armen: 45 Gy / 25 Fraktionen [Gruppe B: Start an d57] + Boost mit 10-14 Gy / 10 Fraktionen bei T3, T4, N+ oder T2 mit Residuum	Stadium II-III Analkarzinome N=682 randomisiert, 644 analysiert Analkanal: 422/644 (65,5%); Analkanal + -rand: 130/644 (20,2%); Analrand: 15/644 (2,3%); Prox, d. Linea dentata: 76/644 (11,8%); (A) Mdn Alter: 55 Jahre, 68,8% weiblich (B) Mdn Alter: 55 Jahre, 69,7% weiblich T2: 416/644 (64,6%); T3: 170/644 (26,4%); T4: 58/644 (9,0%); N0: 448/644 (69,6%); N1: 64/644 (9,9%); N2: 79/644 (12,3%); N3: 24/644 (3,7%); Nx: 29/644 (4,5%); Stadium I: 302/644 (46,9%); Stadium II: 115/644 (17,9%); Stadium III: 57/644 (8,9%); Stadium IV: 143/644 (22,2%) [AJCC Klassifikation 2002]	Keine separate Analyse oder Darstellung von Ergebnissen verschiedener Stadien. Zugleich wird angegeben, dass T>2 und N1 prognostische Faktoren für OS und DFS waren, nicht jedoch die Tumorlokalisation. Unklare Baselinedaten: trotz des Ausschlusses von T1- und M1-Pat. wurde ein erheblicher Anteil der Pat. als Stadium I bzw. Stadium IV klassifiziert. RoB-II: some concerns
James et al. 2013, Glynne-Jones et al. 2014 [ACT II] Randomisierte kontrollierte Studie (2x2 faktoriell, multi-centre, open-label)	(A) 5-FU (1 000 mg/m², d1–4 und d29–32) + MMC (12 mg/m², d1) (B) 5-FU (1 000 mg/m², d1–4, d29–32, d71-74 und d92-95) + MMC (12 mg/m², d1) + CDDP 60mg/m², d71 , 92) (C) 5-FU (1 000 mg/m², d1–4 und d29–32) + CDDP (60 mg/m², d1, 29) (D) 5-FU (1 000 mg/m2, d1–4, d29–32, d71-74 und d92-95) + CDDP (60 mg/m2, d1, 29, 71, 92) In allen Armen: 50,4 Gy / 28 Fraktionen (integrierter Boost)	Stadium I-III Analkarzinome N=940 randomisiert Analkanal: 787/940 (83,7%); Analrand: 132/940 (14,0%); Lokalisation unbekannt: 21/940 (2,2%) (A) Mdn Alter: 60 Jahre, 62,2% weiblich (B) Mdn Alter: 57 Jahre, 62,4% weiblich (C) Mdn Alter: 57 Jahre, 62,2% weiblich (D) Mdn Alter: 58 Jahre, 63,1% weiblich T1: 91/940 (9,7%); T2: 395/940 (42,0%); T3: 295/940 (31,4%); T4: 135/940 (14,4%); Tx: 22/940 (2,3%); unbekannt: 2/940 (0,2%) N0: 587/940 (62,4%); N1: 305/940 (32,4%); Nx: 44/940 (4,7%); not reported: 4/940 (0,8%)	Die nach T-Stadium, N-Stadium, Geschlecht und Lokalisation stratifizierte Analyse zeigte keine Unterschiede in Hinblick auf PFS. In der Auswertung der Ergebnisse ist zu berücksichtigen, dass die Ergebnisse nicht separat für jeden Arm dargestellt wurden, sondern die Ergebnisse der Arme A+B (5-FU+MMC, teils mit CDDP-Erhaltungschemotherapie) sowie C+D (5-FU+CDDP, teils mit CDDP-Erhaltungschemotherapie) jeweils zusammen berichtet und ausgewertet wurden. RoB-II: some concerns

Referenz/ Studientyp

Interventionen

Untersuchte Population

Methodische Bemerkungen

Ajani et al. 2008, Gunderson et al. 2012 [RTOG 98-11]

Randomisierte kontrollierte Studie (multi-centre, open-label)

(A) 5-FU (1 000 mg/m², d1–4 und d29–32) + MMC (10 mg/m², d1 + 29)

(B) 5-FU (1 000 mg/m2, d1–4, d29–32, d57–60 und d85–88) +CDDP (75 mg/m2, d1, 29, 57, 85). Bei Grad 4 Neutropenie oder febriler Neutropenie Dosisredution von 5-FU und CDDP um 50%)

In beiden Armen: 45 Gy / 25 Fraktionen [Gruppe B: Start an d57] + Boost mit 10-14 Gy / 10 Fraktionen bei T3, T4, N+ oder T2 mit Residuum

Stadium II-III Analkarzinome

N=682 randomisiert, 644 analysiert

Analkanal: 422/644 (65,5%);

Analkanal + -rand: 130/644 (20,2%);

Analrand: 15/644 (2,3%);

Prox, d. Linea dentata: 76/644 (11,8%);

(A) Mdn Alter: 55 Jahre, 68,8% weiblich

(B) Mdn Alter: 55 Jahre, 69,7% weiblich

T2: 416/644 (64,6%);

T3: 170/644 (26,4%);

T4: 58/644 (9,0%);

N0: 448/644 (69,6%);

N1: 64/644 (9,9%);

N2: 79/644 (12,3%);

N3: 24/644 (3,7%);

Nx: 29/644 (4,5%);

Stadium I: 302/644 (46,9%);

Stadium II: 115/644 (17,9%);

Stadium III: 57/644 (8,9%);

Stadium IV: 143/644 (22,2%)

[AJCC Klassifikation 2002]

Keine separate Analyse oder Darstellung von Ergebnissen verschiedener Stadien. Zugleich wird angegeben, dass T>2 und N1 prognostische Faktoren für OS und DFS waren, nicht jedoch die Tumorlokalisation. Unklare Baselinedaten: trotz des Ausschlusses von T1- und M1-Pat. wurde ein erheblicher Anteil der Pat. als Stadium I bzw. Stadium IV klassifiziert.

RoB-II: some concerns

James et al. 2013, Glynne-Jones et al. 2014 [ACT II]

Randomisierte kontrollierte Studie (2x2 faktoriell, multi-centre, open-label)

(A) 5-FU (1 000 mg/m², d1–4 und d29–32) + MMC (12 mg/m², d1)

(B) 5-FU (1 000 mg/m², d1–4, d29–32, d71-74 und d92-95) + MMC (12 mg/m², d1) + CDDP 60mg/m², d71 , 92)

(C) 5-FU (1 000 mg/m², d1–4 und d29–32) + CDDP (60 mg/m², d1, 29)

(D) 5-FU (1 000 mg/m2, d1–4, d29–32, d71-74 und d92-95) + CDDP (60 mg/m2, d1, 29, 71, 92)

In allen Armen: 50,4 Gy / 28 Fraktionen (integrierter Boost)

Stadium I-III Analkarzinome

N=940 randomisiert

Analkanal: 787/940 (83,7%);

Analrand: 132/940 (14,0%);

Lokalisation unbekannt: 21/940 (2,2%)

(A) Mdn Alter: 60 Jahre, 62,2% weiblich

(B) Mdn Alter: 57 Jahre, 62,4% weiblich

(D) Mdn Alter: 58 Jahre, 63,1% weiblich

T1: 91/940 (9,7%);

T2: 395/940 (42,0%);

T3: 295/940 (31,4%);

T4: 135/940 (14,4%);

Tx: 22/940 (2,3%);

unbekannt: 2/940 (0,2%)

N0: 587/940 (62,4%);

N1: 305/940 (32,4%);

Nx: 44/940 (4,7%);

not reported: 4/940 (0,8%)

Die nach T-Stadium, N-Stadium, Geschlecht und Lokalisation stratifizierte Analyse zeigte keine Unterschiede in Hinblick auf PFS.

In der Auswertung der Ergebnisse ist zu berücksichtigen, dass die Ergebnisse nicht separat für jeden Arm dargestellt wurden, sondern die Ergebnisse der Arme A+B (5-FU+MMC, teils mit CDDP-Erhaltungschemotherapie) sowie C+D (5-FU+CDDP, teils mit CDDP-Erhaltungschemotherapie) jeweils zusammen berichtet und ausgewertet wurden.

RoB-II: some concerns

Summary of Findings, Radiochemotherapie mit MMC und 5-FU oder mit CDDP und 5-FU

Population: Patientinnen mit Analkarzinom der Stadien I-III Setting: Primäre Therapieentscheidung Intervention: Radiochemotherapie mit 5-Fluorouracil und Mitomycin Vergleich*: Radiochemotherapie mit 5-Fluorouracil und Cisplatin
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Erwartete absolute Effekte		Relevanz des Endpunkts
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Risiko mit 5-FU + CDDP	Risikodifferenz mit 5-FU + MMC	Relevanz des Endpunkts
Gesamtüberleben	1589 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 2 RCTs	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^a	HR 0,84 (0,65 bis 1,08)	700 pro 1.000 (5-Jahres-OS)	41 mehr pro 1.000 (20 weniger bis 93 mehr)	Kritisch
Krankheitsspezifische Mortalität	1584 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 2 RCTs	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^b	RR 0,71 (0,39 bis 1,31)	164 pro 1.000	48 weniger pro 1.000 (100 weniger bis 51 mehr)	Kritisch
Vollständiges Ansprechen (Woche 26)	863 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁⨁ HOCH	RR 1,01 (0,97 bis 1,06)**	896 pro 1.000	9 mehr pro 1.000 (27 weniger bis 54 mehr)	Kritisch
Residuum oder lokaler Progress (Woche 26)	863 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^b	RR 0,91 (0,61 bis 1,36)	104 pro 1.000	9 weniger pro 1.000 (41 weniger bis 38 mehr)	Kritisch [Bewertungen für lokales Versagen]
Residuum oder lokaler Progress (Woche 26)	Gunderson et al. zeigten in einer Stichprobe von 649 Tln. mit Analkarzinomen der Stadien II-III ebenfalls keine statistisch signifikanten Unterschiede bzgl. des lokoregionalen Versagens (HR = 1,33 (95%-KI: 0,97 – 1,83)).					Kritisch [Bewertungen für lokales Versagen]
Krankheitsfreies Überleben	649 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^c	HR 0,72 (0,57 bis 0,91)*	578 pro 1.000 (5-Jahres-DFS)	96 mehr pro 1.000 (29 bis 154 mehr)	Kritisch
Progressionsfreies Überleben	940 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^d	HR 1,05 (0,84 bis 1,33)	730 pro 1.000 (3-Jahres-PFS)	11 weniger pro 1.000 (72 weniger bis 38 mehr)	Kritisch
Fernmetastasen	649 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^d	HR 1,37 (0,94 bis 2,02)	190 pro 1.000	87 weniger pro 1.000 (155 weniger bis 20 mehr)	Nicht bewertet
Stomafreies Überleben	1589 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 2 RCTs	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^a	HR 0,87 (0,71 bis 1,07)	650 pro 1.000 (5-Jahres-CFS)	37 mehr pro 1.000 (19 weniger bis 86 mehr)	Kritisch
Therapie-assoziierte Todesfälle	940 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^b	RR 2,97 (0,60 bis 14,66)	4 pro 1.000	8 mehr pro 1.000 (2 weniger bis 58 mehr)	Nicht bewertet
Frühmorbidität (Grad 3/4)	644 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁⨁ HOCH	RR 1,05 (0,98 bis 1,12)**	828 pro 1.000	41 mehr pro 1.000 (17 weniger bis 99 mehr)	Wichtig
Spätmorbidität (Grad 3/4)	625 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^b	RR 1,25 (0,78 bis 2,00)	91 pro 1.000	23 mehr pro 1.000 (20 weniger bis 91 mehr)	Kritisch
Schmerzen (Grad 3/4)	1589 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 2 RCTs	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^b,e	RR 1,10 (0,72 bis 1,68)	242 pro 1.000	24 mehr pro 1.000 (68 weniger bis 165 mehr)	Nicht bewertet
Grad 3/4 kutane Toxizität	940 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁⨁ HOCH	RR 1,02 (0,89 bis 1,16)**	474 pro 1.000	9 mehr pro 1.000 (52 weniger bis 76 mehr)	Wichtig [Bewertungen für Radiodermatitis]
Frühe Grad 3/4 kutane Toxizität	649 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^d	RR 1,19 (1,00 bis 1,41)	410 pro 1.000	78 mehr pro 1.000 (0 bis 168 mehr)
Späte Grad 3/4 kutane Toxizität	649 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^b	RR 1,50 (0,62 bis 3,61)	25 pro 1.000	12 mehr pro 1.000 (9 weniger bis 64 mehr)
Hämatologische unerwünschte Wirkungen	1584 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 2 RCTs	⨁⨁⨁⨁ HOCH	RR 1,52 (1,33 bis 1,74)*	263 pro 1.000	137 mehr pro 1.000 (87 mehr bis 194 mehr)	Nicht bewertet
Zweitneoplasie nach Therapie	644 Tln. mit Analkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁◯◯ GERING ^f	RR 0,33 (0,01 bis 8,05)	3 pro 1.000	2 weniger pro 1.000 (3 weniger bis 22 mehr)	Wichtig

a. Konfidenzintervall umfasst sowohl die Gleichwertigkeitslinie (1,00) als auch den minimal bedeutsamen Unterschied (0,8).

b. Konfidenzintervall umfasst sowohl die Gleichwertigkeitslinie (1,00) als auch den minimal bedeutsamen Unterschied (0,80; 1,25).

c. Konfidenzintervall umfasst den minimal bedeutsamen Unterschied (0,8).

d. Konfidenzintervall umfasst sowohl die Gleichwertigkeitslinie (1,00) als auch den minimal bedeutsamen Unterschied (1,25).

e. Heterogenität (I² = 81%, gegenläufige Effektschätzer).

f. Konfidenzintervall sehr breit; umfasst sowohl die Gleichwertigkeitslinie (1,00) als auch den minimal bedeutsamen Unterschied (0,80; 1,25).

* statistisch signifikanter Unterschied.

** enges Konfidenzintervall um die Gleichwertigkeitslinie.

Evidence-to-decision-Framework, Radiochemotherapie mit MMC und 5-FU oder mit CDDP und 5-FU?

Kriterium	Bewertung	Grundlage für die Bewertung
Ist die Frage / das Problem prioritär?	Die Identifikation einer effektiven kombinierten Radiochemotherapie, die mit einer geringen Belastung für die Betroffenen einhergeht, ist von großer Relevanz.	Expertenbewertung
Wie substanziell sind die erwarteten erwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die Effektschätzer?	Unter Radiochemotherapie mit MMC und 5-FU statistisch signifikante Vorteile bzgl. DFS (GRADE: ⨁⨁⨁◯ MODERAT) und Gleichwertigkeit bzgl. CR, Frühmorbidität und Grad 3/4 kutaner Toxizität (GRADE: ⨁⨁⨁⨁ HOCH); kein statistisch signifikanter Vorteil bzgl. OS, CSM, Residuum + lokaler Progress, PFS, Metastasen und CFS (GRADE: ⨁⨁⨁◯ MODERAT).	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie substanziell sind die erwarteten unerwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die erwarteten Effekte?	Unter Radiochemotherapie mit MMC und 5-FU statistisch signifikant häufigeres Auftreten von hämatologischen unerwünschten Ereignissen (GRADE: ⨁⨁⨁⨁ HOCH), kein statistisch signifikant häufigeres Auftreten von Therapieassoziierten Todesfällen, Spätmorbidität, früher und später Grad 3/4 kutaner Toxizität sowie von Zweitneoplasien nach Therapie (GRADE: ⨁⨁◯◯ GERING bis ⨁⨁⨁◯ MODERAT).	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Gibt es bezüglich der Endpunkte, für die Daten vorliegen, Unsicherheit hinsichtlich der Werte und Präferenzen der Betroffenen?	DFS wurde hinsichtlich der Relevanz als „kritisch“ bewertet, die signifikant häufiger auftretenden hämatologischen unerwünschten Ereignisse nicht bewertet. Zu verschiedenen, als „kritisch“ bewerteten Endpunkten (z.B. Lebensqualität, Stuhlinkontinenz, EFS) liegen keine Daten vor.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Überwiegen die erwünschten Effekte die unerwünschten Effekte?	Statistisch signifikante Vorteile bezüglich DFS bei zugleich bestehenden unerwünschten Effekten bzgl. Hämatotoxizität.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie sind die Kosten und Nutzen im Verhältnis zu einander zu bewerten?	Keine umfassende Kosten-Effektivitätsanalyse für den Kontext der Gesundheitssysteme im deutschsprachigen Raum vorliegend.	Expertenbewertung
Welche Auswirkungen haben die Interventionen auf die Gerechtigkeit im Rahmen des Gesundheitssystems?	Keine relevanten Auswirkungen erwartet.	Expertenbewertung
Ist die Intervention für alle Stakeholder akzeptabel und implementierbar?	Keine Einschränkungen der Akzeptabilität und Implementierbarkeit erwartet.	Expertenbewertung
Fazit der Studienlage und Einschätzungen	Es liegen zwei RCTs vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für eine Radiochemotherapie mit Mitomycin und 5-FU oder für eine Radiochemotherapie mit Cisplatin und 5-FU bei Patientinnen mit lokoregionalen Stadien des Analkarzinoms (Stadium I-III) erstellt werden kann. Einschränkend gilt zu beachten, dass in den beiden Studien abweichende Chemotherapieprotokolle verwendet wurden – in der einen RCT wurde im Cisplatin-basierten Studienarm zusätzlich eine Induktionschemotherapie durchgeführt, die die Teilnehmerinnen im Mitomycin-basierten Studienarm nicht erhielten, und in der zweiten RCT wurden die Daten der jeweiligen Subgruppen mit und ohne Erhaltungschemotherapie gepoolt. Zusammenfassend zeigen sich – bei gleichzeitig bestehender Äquivalenz der beiden Regime hinsichtlich des lokalen Ansprechens nach 26 Wochen, der Frühmorbidität und kutanen Toxizität (GRADE: hohes Vertrauen in den Effektschätzer) – signifikante Vorteile bezüglich des Krankheits-freien Überlebens für das Mitomycin-basierte Chemotherapie-Regime (GRADE: moderates Vertrauen in den Effektschätzer). Der gepoolte Effektschätzer für das Gesamtüberleben weist keine statistisch signifikanten Unterschiede auf; hier ist zu beachten, dass jedoch eine der Studien einen signifikanten Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens und der Krankheitsspezifischen Mortalität für das Mitomycin-basierte Regime nachweisen konnte. Nachteile des Mitomycin-basierten Regimes zeigen sich hinsichtlich häufiger auftretender hämatologischer unerwünschter Wirkungen (GRADE: hohes Vertrauen in den Effektschätzer).

9.8 EvT 9.12

Für den Vergleich einer Radiochemotherapie mit Mitomycin und 5-FU zu einer Radiochemotherapie mit Mitomycin und Capecitabin bei Patient*innen mit Analkarzinom der Stadien I-III wurden vier vergleichende Kohortenstudien eingeschlossen, darunter eine multizentrische britische Kohortenstudie, im Rahmen derer Daten prospektiv erhoben wurden. Mitomycin wurde als Einfachdosis von 10-12 mg/m² an Tag 1 oder in zwei Zyklen (Tag 1 und 29) verabreicht. Im 5-FU-basierten Regime erhielten die Patient*innen i.d.R. 1000 mg 5-FU / m² an den Tagen d1-4 und d29-32; im Capecitabin-basierten Regime i.d.R. 825 mg Capecitabin / m² 2x/d p.o. an den Radiotherapie-Tagen. Beide Gruppen erhielten eine Radiotherapie mit 45 bis 59 Gy, i.d.R. mit integriertem Boost.

Radiochemotherapie mit MMC und 5-FU oder mit MMC und CCB (Studiencharakteristika)

Referenz/ Studientyp

Interventionen

Untersuchte Population

Methodische Bemerkungen

Goodman et al. 2017

Retrospektive, vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 2009-2014)

(A) 5-FU (1 000 mg/m², d1–4 und d29–32) + MMC (10 mg/m², d1)

(B) CCB (825 mg/m² 2x/d p.o. an 5d/Woche während der RTx) + MMC (10 mg/m², d1)

In beiden Armen: 45-50 Gy in 25-30 Fraktionen, integrierter Boost (IMRT)

Stadium I-III Analkarzinome

N=107

(A) Mdn Alter: 59 Jahre, 71,4% weiblich

(B) Mdn Alter: 60 Jahre, 75,0% weiblich

Tx/T1: 19/107 (17,8%);

T2: 45/107 (42,1%);

T3 24/107 (22,4%);

T4: 19/107 (17,8%)

Nx/N0: 44/107 (41,1%);

N1: 29/107 (27,1%);

N2: 14/107 (13,1%);

N3: 20/107 (18,7%)

8/107 (7,5%) HIV-positiv

Rationale für die differenzielle Therapieentscheidung begründet in der institutionellen Behandlungspraxis und Veränderung der entsprechenden SOPs. Keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der demographischen oder klinischen Charakteristika der Pat. Ergebnisse nicht separat für unterschiedliche Stadien berichtet.

ROBINS-I: moderate risk of bias

Jones et al. 2018

Prospektive, vergleichende Kohortenstudie (multi-centre)

(A) 5-FU (1 000 mg/m², d1–4 und d29–32) + MMC (Einzeldosis)

(B) CCB (825 mg/m² während der RTx) + MMC (Einzeldosis)

In beiden Armen: Für T1-2 N0: 50,4 Gy (Primärtumor), 40 Gy (elektive LK) in 28 Fraktionen, integrierter Boost (IMRT); für T3-4 N1: 53,2 Gy (Primärtumor), 50,4 (betroffene LK), 40 Gy (elektive LK) in 28 Fraktionen, integrierter Boost (IMRT)

Stadium I-IV Analkarzinome

N=147

Distales Rektum: 10/147 (6,8%);

Analkanal: 115/147 (78,2%);

“Verge”: 12/147 (8,2%);

Perianal: 7/147 (4,8%);

Unbekannt: 3/147 (2,0%)

(A) Alter ≥65y: 39/95 (41,0%); 73,7% weiblich

(B) Alter ≥65y: 22/52 (42,3%); 65,4% weiblich

Primary tumour site:

T1: 15/147 (10,2%);

T2: 64/147 (43,5%);

T3: 37/147 (25,2%);

T4: 29/147 (19,7%);

Tx: 2/147 (1,4%)

N0: 71/147 (48,3%);

N pos.: 76/147 (51,7%)

M0: 140/147 (95,2%);

M1: 4/147 (2,7%);

Mx: 3/147 (2,0%)

5/147 (3,4%) HIV-positiv

Rationale für die differenzielle Therapieentscheidung begründet in der jeweiligen institutionellen Behandlungspraxis. Ergebnisse nicht separat für unterschiedliche Stadien berichtet.

ROBINS-I: serious risk of bias

Meulendijks et al. 2014

Retrospektive, vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 2003-2011)

(A) 5-FU (750 mg/m², d1–5 und d29–33) + MMC (10 mg/m², d1)

(B) CCB (825 mg/m² 2x/d p.o. an 5d/Woche während der RTx) + MMC (10 mg/m², d1)

In beiden Armen: 59,4 Gy (elektive LK: 49,5Gy) in 33 Fraktionen, integrierter Boost (IMRT) ODER 45 Gy in 25 Fraktionen + 11,4-19,8 Gy Boost 3 Wochen nach Beendigung der RTx (3D RTx)

Stadium I-III Analkarzinome

N=105

Analkanal: 90/105 (85,7%);

Analrand: 10/105 (9,5%);

Beide: 5/105 (4,8%)

(A) Mdn Alter: 53,5 Jahre, 51,1% weiblich

(B) Mdn Alter: 59,3 Jahre, 62,1% weiblich

T1: 1/105 (1,0%);

T2: 49/105 (46,7%);

T3: 37/105 (35,2%);

T4 18/105 (17,1%)

N0: 40/105 (38,1%);

N1: 32/105 (30,5%);

N2: 18/105 (17,1%);

N3: 13/105 (12,4%);

Nx: 2/105 (1,9%);

Stage II: 31/105 (29,5%);

Stage III 72/105 (68,6%);

Unbekannt: 2/105 (1,9%)

11/105 (10,5%) HIV-positiv

Rationale für die differenzielle Therapieentscheidung begründet in der institutionellen Behandlungspraxis und Veränderung der entsprechenden SOPs. Zeitlich bedingt ergeben sich strukturelle Unterschiede der Gruppen: In Gruppe (A) hatten 51% der Pat. eine 3D RTx, während in Gruppe (B) alle Pat. IMRT erhielten. Die Autor*innen geben an, sonst bestünden keine signifikanten BL-Unterschiede zwischen den Gruppen.

ROBINS-I: moderate risk of bias

Peixoto et al. 2016

Retrospektive, vergleichende Kohortenstudie (multi-centre chart review, 1998-2013)

(A) 5-FU (1 000 mg/m², d1–4 und d29–32) + MMC (10 mg/m², d1 und d29)

(B) CCB (825 mg/m² 2x/d p.o. an 5d/Woche während der RTx) + MMC (12 mg/m², d1 oder 10 mg/m², d1 und d29)

In beiden Armen: 45 Gy in 25 Fraktionen, für Pat. mit T3-4, N1 oder T2 mit Residuum Boost mit 10-14 Gy in 5-7 Fraktionen

Stadium I-III Analkanalkarzinome

N=300

(A) Mdn Alter: 58 Jahre, 63,4% weiblich

(B) Mdn Alter: 59 Jahre, 67,9% weiblich

Tumordurchmesser:

≤5cm: 199/300 (66,3%);

>5cm: 101/300 (33,7%)

N-: 164/300 (54,7%);

N+: 136/300 (45,3%)

13/300 (4,3%) HIV-positiv

Pat. mit unvollständiger RTx-Dosis wurden ausgeschlossen. Die Rationale für die Therapieentscheidung ist nicht dargelegt. In Gruppe (A) erhielten mehr Pat. 2 Zyklen MMC (69% vs. 40%). Nach Angaben der Autor*innen waren die Baseline-Daten der beiden Gruppen ausgeglichen.

ROBINS-I: serious risk of bias

Summary of Findings, Radiochemotherapie mit MMC und CCB oder mit MMC und 5-FU

Population: Patientinnen mit Analkarzinom der Stadien I-III Setting: Primäre Therapieentscheidung Intervention: Radiochemotherapie mit Mitomycin und 5-Fluorouracil Vergleich*: Radiochemotherapie mit Mitomycin und Capecitabine
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Erwartete absolute Effekte		Relevanz des Endpunkts
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Risiko mit MMC + CCB	Risikodifferenz mit MMC + 5-FU	Relevanz des Endpunkts
Gesamtüberleben (Medianes Follow-up: 2 Jahre)	100 Tln. mit Analkarzinom, überw. Stadium I-III, aus 1 vergleichenden Kohortenstudie [49]	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^a	RR 0,98 (0,89 bis 1,08)**	952 pro 1.000	19 weniger pro 1.000 (105 weniger bis 76 mehr)	Kritisch
Gesamtüberleben (Medianes Follow-up: 2 Jahre)	Goodman et al. sowie Meulendijks et al.zeigten in einer Population von 107 bzw. 105 Pat. mit Analkarzinomen der Stadien I-III bzw. II-III keine statistisch signifikanten Unterschiede bzgl. des Gesamtüberlebens (Goodman et al.: 2-Jahres-OS 87% (79%-96%) für 5-FU vs. 98% (93%-100%) für CCB, p = 0,12; Meulendijks et al.: 3-Jahres-OS 78% (64%-92%) für 5-FU vs. 86% (68%-104%) für CCB, p = 0,364).					Kritisch
Krankheitsspezifisches Überleben	Peixoto et al. [zeigten in einer Population von 300 Pat. mit Analkarzinomen der Stadien I-III keine statistisch signifikanten Unterschiede: 2-Jahres-KSÜ 87,5% (82,8%–92,2%) für 5-FU vs. 88,7% (81,8%–95,5%) für CCB, p = 0,839).					Kritisch
Vollständiges Ansprechen	205 Tln. mit Analkarzinom, überw. Stadium I-III, aus 2 vergleichenden Kohortenstudien	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^b	RR 1,01 (0,91 bis 1,11)**	890 pro 1.000	9 mehr pro 1.000 (80 weniger bis 98 mehr)	Kritisch
Krankheitsfreies Überleben	300 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichen-den Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^a^,^c	HR 1,13 (0,65 bis 1,95)	797 pro 1.000 (2-Jahres-DFS)	23 weniger pro 1.000 (155 weniger bis 66 mehr)	Kritisch
Krankheitsfreies Überleben	Jones et al. zeigten in einer Population von 100 Pat. mit Analkarzinomen überwiegend der Stadien I-III keine statistisch signifikanten Unterschiede bzgl. der Rate rezidivfreier Befunde nach einem Jahr: 46/58 (79,3%) für 5-FU vs. 32/42 (76,2%) für CCB, p = 0,80.					Kritisch
Stomafreies Überleben	300 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^a^,^c	HR 0,66 (0,28 bis 1,54)	790 pro 1.000 (3-Jahres-CFS) [50]	66 mehr pro 1.000 (94 weniger bis 146 mehr)	Kritisch
Stomafreies Überleben	Jones et al. sowie Meulendijks et al. zeigten in einer Population von 94 bzw. 105 Pat. mit Analkarzinomen der Stadien I-III bzw. II-III ebenfalls keine statistisch signifikanten Unterschiede bzgl. des Stomafreien Überlebens (Jones et al.: 1-Jahres-SFÜ 49/54 (90,7%) für 5-FU vs. 31/40 (77,5%) für CCB, p = 0,09; Meulendijks et al.: 3-Jahres-CFS 65% (44%-86%) für 5-FU vs. 79% (56%-102%) für CCB, p = 0,155).					Kritisch
Therapieassoziierte Mortalität	252 Tln. mit Analkarzinom, überw. Stadium I-III, aus 2 vergleichenden Kohortenstudien	-	Relatives Risiko nicht ermittelbar bei 0 Ereignissen in jeder Gruppe	-	-	Nicht bewertet
Frühe Toxizität Grad 4	105 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^c	RR 0,49 (0,10 bis 2,43)	86 pro 1.000	44 weniger pro 1.000 (78 weniger bis 123 mehr)	Wichtig [Bewertungen zu Frühmorbidität]
Grad 3/4 Toxizität (allgemein)	118 Tln. mit Analkarzinom, überw. Stadium I-III, aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^a^,d	RR 1,23 (0,84 bis 1,80)	447 pro 1.000	103 mehr pro 1.000 (71 weniger bis 357 mehr)	Nicht bewertet
Grad 2/3 Fatigue	107 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^c	RR 0,74 (0,41 bis 1,34)	341 pro 1.000	89 weniger pro 1.000 (201 weniger bis 116 mehr)	Nicht bewertet
Grad 3/4 gastro-intestinale unerwünschte Wirkungen	223 Tln. mit Analkarzinom, überw. Stadium I-III, aus 2 vergleichenden Kohortenstudien	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^b^,^c	RR 0,73 (0,32 bis 1,66)	95 pro 1.000	26 weniger pro 1.000 (65 weniger bis 63 mehr)	Nicht bewertet
Stomaanlage während oder nach CRTx	312 Tln. mit Analkarzinom, überw. Stadium I-III, aus 3 vergleichenden Kohortenstudien	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^b^,^c^,^e	RR 1,10 (0,26 bis 4,60)	42 pro 1.000	4 mehr pro 1.000 (31 weniger bis 150 mehr)	Kritisch [Bewertungen zu Stomafreies Überleben]
Grad 2 Proktitis	107 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^c	RR 1,54 (0,57 bis 4,11)	114 pro 1.000	61 mehr pro 1.000 (49 weniger bis 353 mehr)	Wichtig
Schmerzen anal	118 Tln. mit Analkarzinom, überw. Stadium I-III, aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^a^,f	RR 0,44 (0,17 bis 1,16)	191 pro 1.000	107 weniger pro 1.000 (159 weniger bis 31 mehr)	Nicht bewertet
Diarrhoe	107 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^c	RR 2,56 (0,76 bis 8,65)	68 pro 1.000	106 mehr pro 1.000 (16 weniger bis 522 mehr)	Nicht bewertet
Orale Mukositis	107 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^g	RR 11,95 (0,71 bis 201,86)	0 pro 1.000	0 weniger pro 1.000 (0 weniger bis 0 weniger)	Nicht bewertet
Erbrechen	107 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^c	RR 4,92 (0,26 bis 92,97)	0 pro 1.000	0 weniger pro 1.000 (0 weniger bis 0 weniger)	Nicht bewertet
Grad 3/4 hämatologische unerwünschte Wirkungen	219 Tln. mit Analkarzinom, überw. Stadium I-III, aus 2 vergleichenden Kohortenstudien	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^b^,^c	RR 2,93 (0,55 bis 15,62)	47 pro 1.000	91 mehr pro 1.000 (21 weniger bis 690 mehr)	Nicht bewertet
Grad 3/4 Leukopenie	107 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichen-den Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^h	RR 1,70 (1,04 bis 2,77)*	318 pro 1.000	223 mehr pro 1.000 (13 mehr bis 563 mehr)	Nicht bewertet
Grad 3/4 Neutropenie	107 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁⨁⨁◯ MODERAT ⁱ	RR 2,56 (1,37 bis 4,80)*	205 pro 1.000	319 mehr pro 1.000 (76 mehr bis 777 mehr)	Nicht bewertet
Grad 3/4 Thrombozytopenie	107 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^c	RR 1,75 (0,58 bis 5,21)	91 pro 1.000	68 mehr pro 1.000 (38 weniger bis 383 mehr)	Nicht bewertet
Grad 3/4 Anämie	107 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^c	RR 1,16 (0,29 bis 4,62)	68 pro 1.000	11 mehr pro 1.000 (48 weniger bis 247 mehr)	Nicht bewertet
Grad 3/4 Dermatitis	330 Tln. mit Analkarzinom, überw. Stadium I-III, aus 3 vergleichenden Kohortenstudien	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^b^,^c	RR 1,00 (0,35 bis 2,90)	208 pro 1.000	0 weniger pro 1.000 (135 weniger bis 395 mehr)	Wichtig [Bewertungen für Radiodermatitis]
Grad 3/4 urogenitale unerwünschte Wirkungen	105 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^c	RR 2,47 (0,23 bis 26,39)	17 pro 1.000	25 mehr pro 1.000 (13 weniger bis 438 mehr)	Nicht bewertet
Grad 2/3 Zystitis	107 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^c	RR 2,11 (0,09 bis 50,61)	0 pro 1.000	0 weniger pro 1.000 (0 weniger bis 0 weniger)	Nicht bewertet

a. Hohes Risiko für systematische Verzerrung der Ergebnisse.

b. Moderates bis hohes Risiko für systematische Verzerrung der Ergebnisse.

c. Konfidenzintervall schneidet sowohl die Gleichwertigkeitslinie (1,00) als auch den minimal bedeutsamen Unterschied in beide Richtungen (0,80; 1,25).

d. Konfidenzintervall schneidet Gleichwertigkeitslinie (1,00) und minimal bedeutsamen Unterschied (1,25).

e. Effektschätzer in unterschiedlichen Richtungen bei moderater statistischer Heterogenität (I²=33%).

f. Konfidenzintervall schneidet Gleichwertigkeitslinie (1,00) und minimal bedeutsamen Unterschied (0,80).

g. Sehr breites Konfidenzintervall, schneidet Gleichwertigkeitslinie (1,00) und minimal bedeutsamen Unterschied (0,80; 1,25).

h. Konfidenzintervall schneidet minimal bedeutsamen Unterschied (1,25).

i. Großer, statistisch signifikanter Effekt.

* statistisch signifikanter Unterschied.

** enges Konfidenzintervall um die Gleichwertigkeitslinie.

Evidence-to-decision-Framework, Radiochemotherapie mit MMC und 5-FU oder mit MMC und CCB?

Kriterium	Bewertung	Grundlage für die Bewertung
Ist die Frage / das Problem prioritär?	Die Identifikation einer effektiven kombinierten Radiochemotherapie, die mit einer geringen Belastung für die Betroffenen einhergeht ist von großer Relevanz. Es handelt sich bei Capecitabin um eine als orale Medikation verfügbare Prodrug von 5-FU.	Expertenbewertung
Wie substanziell sind die erwarteten erwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die Effektschätzer?	Unter Radiochemotherapie mit MMC und Capecitabin Gleichwertigkeit bzgl. OS und CR (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING); keine statistisch signifikanten Vor-oder Nachteile bzgl. DSS, DFS, CFS (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING).	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie substanziell sind die erwarteten unerwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die erwarteten Effekte?	Unter Radiochemotherapie mit MMC und Capecitabin statistisch signifikant selteneres Auftreten von Grad 3/4 Leukopenie und Neutropenie (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING bzw. ⨁⨁⨁◯ MODERAT), keine statistisch signifikanten Unterschiede bzgl. Therapie-assoziierter Mortalität, Grad 3/4 Toxizität, früher Grad 4 Toxizität, Grad 3/4 gastrointestinaler Toxizität, Stomaanlage während oder nach der Therapie, Grad 2 Proktitis, Schmerzen anal, Diarrhoe, Erbrechen, oraler Mukositis, Grad 3/4 hämatologischer Toxizität, Thrombozytopenie und Anämie (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING).	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Gibt es bezüglich der Endpunkte, für die Daten vorliegen, Unsicherheit hinsichtlich der Werte und Präferenzen der Betroffenen?	Für die einzigen untersuchten Endpunkte, für die sich statistisch signifikante Unterschiede zeigen (Grad 3/4 Leukopenie und Neutropenie) liegt keine Bewertung der Relevanz der Endpunkte vor. Zu verschiedenen, als „kritisch“ bewerteten Endpunkten (z.B. Lebensqualität, Stuhlinkontinenz) liegen keine Daten vor.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Überwiegen die erwünschten Effekte die unerwünschten Effekte?	Es zeigt sich eine Gleichwertigkeit der beiden Radiochemotherapie-Regime bei zugleich unter Capecitabin seltener auftretenden unerwünschten Effekten bzgl. der Hämatotoxizität.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie sind die Kosten und Nutzen im Verhältnis zu einander zu bewerten?	Keine umfassende Kosten-Effektivitätsanalyse für den Kontext der Gesundheitssysteme im deutschsprachigen Raum vorliegend.	Expertenbewertung
Welche Auswirkungen haben die Interventionen auf die Gerechtigkeit im Rahmen des Gesundheitssystems?	Keine relevanten Auswirkungen erwartet.	Expertenbewertung
Ist die Intervention für alle Stakeholder akzeptabel und implementierbar?	Keine Einschränkungen der Akzeptabilität und Implementierbarkeit erwartet. Die Möglichkeit der Durchführung einer oralen Verabreichung anstelle einer kontinuierlichen Infusion mit 5-FU über 4 Tage wird als Vorteil angesehen.	Expertenbewertung
Fazit der Studienlage und Einschätzungen	Es liegt keine hochwertige Evidenz vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für eine Radiochemotherapie mit Mitomycin in Kombination mit Capecitabin anstelle von 5-FU bei Patient*innen mit lokoregionalen Stadien des Analkarzinoms (Stadium II-III) erstellt werden kann. Bei Capecitabin handelt es sich um eine als orale Medikation verfügbare Prodrug von 5-FU. Einschränkend für die Interpretation der Daten ist der unvollständige Rücklauf an Daten bezüglich der Effektivitätsendpunkte in der prospektiven Beobachtungsstudie und grundsätzlich die retrospektive Datenerhebung in den anderen Beobachtungsstudien. Zusammenfassend zeigt sich eine Äquivalenz der beiden Regime hinsichtlich des Gesamtüberlebens und vollständigen Ansprechens (GRADE: sehr geringes Vertrauen in den Effektschätzer). Signifikante Unterschiede ergeben sich aus den vorliegenden Daten nur hinsichtlich der unter dem 5-FU-basierten Regime häufiger auftretenden Grad 3/4 Leukopenie und Neutropenie (GRADE: sehr geringes bzw. moderates Vertrauen in den Effektschätzer).

9.10 EvT 9.13

Für den Vergleich einer Radiochemotherapie mit und ohne Induktionschemotherapie bei Patient*innen mit Analkanalkarzinom der Stadien II-III wurde eine multizentrische RCT eingeschlossen. Bei der Studie handelt es sich um eine 2x2-faktorielle RCT, in der eine Radiochemotherapie mit 5-FU und Cisplatin mit oder ohne Induktionschemotherapie, jeweils mit Standard- oder Hoch-Dosis-Boost zur Behandlung der Stadien II-III des Analkarzinoms untersucht wurde. Für den hier dargestellten Vergleich wurden jeweils Daten aus den Studienarmen mit Standard- und Hochdosis-Boost gepoolt.

Radiochemotherapie mit oder ohne Induktions-Chemotherapie (Studiencharakteristika)

Referenz/ Studientyp

Interventionen

Untersuchte Population

Methodische Bemerkungen

Peiffert et al. 2012

Randomisierte kontrollierte Studie (2x2 faktoriell, multi-centre, open-label)

(A) 5-FU (800 mg/m2, Induktionszyklus: d1–4, d29–32; Hauptzyklus: d63-66 und d91-94) + CDDP (80 mg/m2, Induktionszyklus: d1 + 29; Hauptzyklus: d63 + 91) mit 15 Gy Boost (s.u.)

(B) 5-FU (800 mg/m2, Induktionszyklus: d1–4, d29–32; Hauptzyklus: d63-66 und d91-94) + CDDP (80 mg/m2, Induktionszyklus: d1 + 29; Hauptzyklus: d63 + 91) mit 20-25 Gy Boost (s.u.)

(C) 5-FU (800 mg/m2, Hauptzyklus: d1–4, d29–32) + CDDP (80 mg/m2, Hauptzyklus: d1 + 29) mit 15 Gy Boost (s.u.)

(D) 5-FU (800 mg/m2, Hauptzyklus: d1–4, d29–32) + CDDP (80 mg/m2, Hauptzyklus: d1 + 29) mit 20-25 Gy Boost (s.u.)

In beiden Armen: 45 Gy in 25 Fraktionen + Boost (Gruppen (A) und (C): 15 Gy in 8 Fraktionen; Gruppen (B) und (D): 20-25 Gy in 8 Fraktionen. In allen Gruppen wurde die 5-FU- und CDDP-Dosis bei spezifizierten unerwünschten Effekten verringert.

Stadium II-III Analkanalkarzinome

N=307 randomisiert, 283 analysiert

(A) Mdn Alter: 61 Jahre, 84,0% weiblich

(B) Mdn Alter: 59 Jahre, 85,3% weiblich

(D) Mdn Alter: 57 Jahre, 76,0% weiblich

Tumor-Durchmesser:

MW=44,4mm, Range=10-99mm

T1-T2/N0-N1: 113/307 (36,8%);

N0-N1: 235/307 (76,5%)

Späte Toxizität nicht separat für die einzelnen Gruppen berichtet. Frühe Toxizität nur für die Gruppen A+B vs. C+D berichtet. Trotz Deklaration als sekundärer Endpunkt wurden für OS keine Gruppen-spezifischen Daten und keine Konfidenzintervalle berichtet. Keine Daten zum Einschluss HIV-pos. Patient*innen. Daten für verschiedene Stadien nicht separat berichtet.

RoB-II: some concerns

Summary of Findings, Radiochemotherapie mit oder ohne Induktionschemotherapie

Population: Patientinnen mit Analkarzinom der Stadien I-III Setting: Primäre Therapieentscheidung Intervention: Radiochemotherapie mit Induktions-Chemotherapie Vergleich*: Radiochemotherapie ohne Induktions-Chemotherapie
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Erwartete absolute Effekte		Relevanz des Endpunkts
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Risiko ohne Induktions-Chemotherapie	Risikodifferenz mit Induktions-Chemotherapie	Relevanz des Endpunkts
Gesamtüberleben	Peiffert et al. zeigten in einer Stichprobe von 283 Pat. keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich des 5-Jahres-Gesamtüberlebens zwischen der Gruppe, die eine Induktionschemotherapie erhielt im Vergleich zur Gruppe ohne Induktionschemotherapie (74,5% vs. 71%, p=0,81).					Kritisch
Krankheitsspezifisches Überleben	Peiffert et al. zeigten in einer Stichprobe von 283 Pat. keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich des 5-Jahres-Krankheits-spezifischen Überlebens zwischen der Gruppe, die eine Induktionschemotherapie erhielt im Vergleich zur Gruppe ohne Induktionschemotherapie (83,0% (75,8-88,4) vs. 78,5% (70,5-84,7), p=0,63).					Kritisch
Lokale Kontrolle	Peiffert et al. zeigten in einer Stichprobe von 283 Pat. keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der 5-Jahres-Lokalen Kontrolle zwischen der Gruppe, die eine Induktionschemotherapie erhielt im Vergleich zur Gruppe ohne Induktionschemotherapie (80,3% (72,8-86,1) vs. 81,0% (73,5-86,8), p=0,65).					Kritisch
Krankheitsfreies Überleben	Peiffert et al. zeigten in einer Stichprobe von 283 Pat. keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich des 5-Jahres-Tumorfreien Überlebens zwischen der Gruppe, die eine Induktionschemotherapie erhielt im Vergleich zur Gruppe ohne Induktionschemotherapie (71,5% (63,4-78,5) vs. 64,8% (56,6-72,2), p=0,21).					Kritisch
Stomafreies Überleben	307 Tln. mit Analkanalkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^a	HR 0,93 (0,58 bis 1,51)	750 pro 1.000 (5-Jahres-CFS)	15 mehr pro 1.000 (104 weniger bis 99 mehr)	Kritisch
Grad 3/4 hämatologische unerwünschte Wirkungen	307 Tln. mit Analkanalkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁⨁ HOCH ^b	RR 2,42 (1,49 bis 3,95)*	121 pro 1.000	172 mehr pro 1.000 (59 mehr bis 357 mehr)	Nicht bewertet
Grad 3/4 Diarrhoe	307 Tln. mit Analkanalkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^a	RR 0,93 (0,49 bis 1,76)	115 pro 1.000	8 weniger pro 1.000 (58 weniger bis 87 mehr)	Nicht bewertet
Grad 3/4 Mukositis	307 Tln. mit Analkanalkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^a	RR 1,67 (0,56 bis 5,00)	32 pro 1.000	21 mehr pro 1.000 (14 weniger bis 127 mehr)	Nicht bewertet
Grad 3/4 Infektion	307 Tln. mit Analkanalkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^a	RR 1,05 (0,21 bis 5,10)	19 pro 1.000	1 mehr pro 1.000 (15 weniger bis 78 mehr)	Nicht bewertet
Grad 3/4 kardiale unerwünschte Wirkungen	307 Tln. mit Analkanalkarzinom Stadium II-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^a	RR 2,09 (0,19 bis 22,85)	6 pro 1.000	7 mehr pro 1.000 (5 weniger bis 139 mehr)	Nicht bewertet

a. Konfidenzintervall schneidet sowohl die Gleichwertigkeitslinie (1,00) als auch den minimal bedeutsamen Unterschied in beide Richtungen (0,80; 1,25).

b. Großer, statistisch signifikanter Effekt.

* statistisch signifikanter Unterschied.

Evidence-to-decision-Framework, Radiochemotherapie mit oder ohne Induktionschemotherapie?

Kriterium	Bewertung	Grundlage für die Bewertung
Ist die Frage / das Problem prioritär?	Die Identifikation einer effektiven kombinierten Radiochemotherapie, die mit einer geringen Belastung für die Betroffenen einhergeht, ist von großer Relevanz.	Expertenbewertung
Wie substanziell sind die erwarteten erwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die Effektschätzer?	Unter Radiochemotherapie mit Induktionschemotherapie keine statistisch signifikanten Vor- oder Nachteile bzgl. CFS (GRADE: ⨁⨁⨁◯ MODERAT), sowie OS, DSS, LC und DFS.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie substanziell sind die erwarteten unerwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die erwarteten Effekte?	Unter Radiochemotherapie mit Induktionschemotherapie statistisch signifikant häufigeres Auftreten von Grad 3-4 hämatologischen unerwünschten Wirkungen (GRADE: ⨁⨁⨁⨁ HOCH); keine statistisch signifikanten Unterschiede bzgl. Grad 3-4 Diarrhoe, Mukositis, Infektion und kardialen unerwünschten Wirkungen (GRADE: ⨁⨁⨁◯ MODERAT).	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Gibt es bezüglich der Endpunkte, für die Daten vorliegen, Unsicherheit hinsichtlich der Werte und Präferenzen der Betroffenen?	Für die einzigen untersuchten Endpunkte, für die sich statistisch signifikante Unterschiede zeigen (Grad 3-4 hämatologische unerwünschte Wirkungen) liegt keine Bewertung der Relevanz der Endpunkte vor. Zu verschiedenen, als „kritisch“ bewerteten Endpunkten (z.B. Lebensqualität, Stuhlinkontinenz) liegen keine Daten vor.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Überwiegen die erwünschten Effekte die unerwünschten Effekte?	Es zeigen sich hinsichtlich der Effektivität keine signifikanten Unterschiede und hinsichtlich der unerwünschten Wirkungen eine vermehrte hämatologische Toxizität.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie sind die Kosten und Nutzen im Verhältnis zu einander zu bewerten?	Keine umfassende Kosten-Effektivitätsanalyse für den Kontext der Gesundheitssysteme im deutschsprachigen Raum vorliegend.	Expertenbewertung
Welche Auswirkungen haben die Interventionen auf die Gerechtigkeit im Rahmen des Gesundheitssystems?	Keine relevanten Auswirkungen erwartet.	Expertenbewertung
Ist die Intervention für alle Stakeholder akzeptabel und implementierbar?	Keine Einschränkungen der Akzeptabilität und Implementierbarkeit erwartet.	Expertenbewertung
Fazit der Studienlage und Einschätzungen	Es liegt Evidenz aus einer RCT vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für oder gegen die Durchführung einer Induktionschemotherapie vor der kombinierten Radiochemotherapie bei Patient*innen mit lokoregionalen Stadien des Analkanalkarzinoms (Stadium II-III) erstellt werden kann. Zusammenfassend zeigen sich bezüglich des Stomafreien Überlebens keine statistisch signifikanten Unterscheide (GRADE: moderates Vertrauen in den Effektschätzer). Hinsichtlich unerwünschter Wirkungen zeigt sich jedoch für den Endpunkt Grad 3/4 hämatologische unerwünschte Wirkungen ein statistisch signifikanter Nachteil für die Induktionschemotherapie (GRADE: hohes Vertrauen in den Effektschätzer).

9.11 EvT 9.14

Für den Vergleich einer Radiochemotherapie mit und ohne Erhaltungschemotherapie bei Patient*innen mit Analkarzinom der Stadien I-III wurde eine multizentrische RCT eingeschlossen. Bei der Studie handelt es sich um eine 2x2-faktorielle RCT, in der eine Radiochemotherapie mit 5-FU und Cisplatin im Vergleich zu 5-FU und Mitomycin, jeweils mit und ohne Erhaltungschemotherapie mit 5-FU und Cisplatin, hinsichtlich der Effektivität und Sicherheit zur Behandlung der Stadien I-III des Analkarzinoms untersucht wurde. Für den hier dargestellten Vergleich wurden jeweils Daten aus den Cisplatin- und Mitomycin-basierten Chemotherapie-Studienarmen gepoolt.

Radiochemotherapie mit oder ohne Erhaltungschemotherapie (Studiencharakteristika)

Referenz/ Studientyp

Interventionen

Untersuchte Population

Methodische Bemerkungen

James et al. 2013, Glynne-Jones et al. 2014 [ACT II]

Randomisierte kontrollierte Studie (2x2 faktoriell, multi-centre, open-label)

(A) 5-FU (1 000 mg/m², d1–4 und d29–32) + MMC (12 mg/m², d1)

(B) 5-FU (1 000 mg/m², d1–4, d29–32, d71-74 und d92-95) + MMC (12 mg/m², d1) + CDDP 60mg/m², d71 , 92)

(C) 5-FU (1 000 mg/m², d1–4 und d29–32) + CDDP (60 mg/m², d1, 29)

(D) 5-FU (1 000 mg/m2, d1–4, d29–32, d71-74 und d92-95) + CDDP (60 mg/m2, d1, 29, 71, 92)

In allen Armen: 50,4 Gy / 28 Fraktionen (integrierter Boost)

Stadium I-III Analkarzinome

N=940 randomisiert

Analkanal: 787/940 (83,7%);

Analrand: 132/940 (14,0%);

Lokalisation unbekannt: 21/940 (2,2%)

(A) Mdn Alter: 60 Jahre, 62,2% weiblich

(B) Mdn Alter: 57 Jahre, 62,4% weiblich

(D) Mdn Alter: 58 Jahre, 63,1% weiblich

T1: 91/940 (9,7%);

T2: 395/940 (42,0%);

T3: 295/940 (31,4%);

T4: 135/940 (14,4%);

Tx: 22/940 (2,3%);

unbekannt: 2/940 (0,2%)

N0: 587/940 (62,4%);

N1: 305/940 (32,4%);

Nx: 44/940 (4,7%);

not reported: 4/940 (0,8%)

Die nach T-Stadium, N-Stadium, Geschlecht und Lokalisation stratifizierte Analyse zeigte keine Unterschiede in Hinblick auf PFS.

In der Auswertung der Ergebnisse ist zu berücksichtigen, dass die Ergebnisse nicht separat für jeden Arm dargestellt wurden, sondern die Ergebnisse der Arme A+C (keine Erhaltungschemotherapie, Hauptzyklus Chemotherapie teils mit 5-FU+MMC, teils mit 5-FU und CDDP) sowie B+D (CDDP-Erhaltungschemotherapie, Hauptzyklus Chemotherapie teils mit 5-FU+MMC, teils mit 5-FU und CDDP) jeweils zusammen berichtet und ausgewertet wurden.

RoB-II: some concerns

Summary of Findings, Radiochemotherapie mit oder ohne Erhaltungschemotherapie

Population: Patientinnen mit Analkarzinom der Stadien I-III Setting: Primäre Therapieentscheidung Intervention: Radiochemotherapie mit Erhaltungschemotherapie Vergleich*: Radiochemotherapie ohne Erhaltungschemotherapie
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Erwartete absolute Effekte		Relevanz des Endpunkts
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Risiko ohne Erhaltungschemotherapie	Risikodifferenz mit Erhaltungschemotherapie	Relevanz des Endpunkts
Gesamtüberleben	940 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^a	HR 1,07 (0,81 bis 1,41)	850 pro 1.000 (3-Jahres-OS)	10 weniger pro 1.000 (55 weniger bis 27 mehr)	Kritisch
Krankheitsspezifisches Überleben	940 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^b	HR 1,11 (0,80 bis 1,54)	830 pro 1.000 (5-Jahres-DSS)	17 weniger pro 1.000 (79 weniger bis 32 mehr)	Kritisch
Progressionsfreies Überleben	940 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^c	HR 0,95 (0,75 bis 1,21)	725 pro 1.000 (3-Jahres-PFS)	12 mehr pro 1.000 (47 weniger bis 61 mehr)	Kritisch
Stomafreies Überleben	940 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^c	HR 0,87 (0,69 bis 1,10)	665 pro 1.000 (5-Jahres-CFS)	36 mehr pro 1.000 (27 weniger bis 90 mehr)	Kritisch
Therapie-assoziierte Todesfälle	940 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^b	RR 2,20 (0,55 bis 8,73)	6 pro 1.000	7 mehr pro 1.000 (3 weniger bis 47 mehr)	Nicht bewertet

a. Konfidenzintervall schneidet Gleichwertigkeitslinie (1,00) und minimal bedeutsamen Unterschied (1,25).

b. Konfidenzintervall schneidet sowohl die Gleichwertigkeitslinie (1,00) als auch den minimal bedeutsamen Unterschied in beide Richtungen (0,80; 1,25).

c. Konfidenzintervall schneidet Gleichwertigkeitslinie (1,00) und minimal bedeutsamen Unterschied (0,80).

Evidence-to-decision-Framework, Radiochemotherapie mit oder ohne Erhaltungschemotherapie?

Kriterium	Bewertung	Grundlage für die Bewertung
Ist die Frage / das Problem prioritär?	Die Identifikation einer effektiven kombinierten Radiochemotherapie, die mit einer geringen Belastung für die Betroffenen einhergeht ist von großer Relevanz.	Expertenbewertung
Wie substanziell sind die erwarteten erwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die Effektschätzer?	Unter Radiochemotherapie mit Erhaltungschemotherapie keine statistisch signifikanten Vor- oder Nachteile bzgl. OS, DSS, PFS und CFS (GRADE: ⨁⨁⨁◯ MODERAT).	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie substanziell sind die erwarteten unerwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die erwarteten Effekte?	Unter Radiochemotherapie mit Erhaltungschemotherapie keine statistisch signifikanten Unterschiede bzgl. Therapie-assoziierter Mortalität (GRADE: ⨁⨁⨁◯ MODERAT).	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Gibt es bezüglich der Endpunkte, für die Daten vorliegen, Unsicherheit hinsichtlich der Werte und Präferenzen der Betroffenen?	Zu verschiedenen, als „kritisch“ bewerteten Endpunkten (z.B. Lebensqualität, Stuhlinkontinenz) liegen keine Daten vor.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Überwiegen die erwünschten Effekte die unerwünschten Effekte?	Es zeigen sich hinsichtlich der Effektivität und der Therapie-assoziierten Mortalität keine signifikanten Unterschiede.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie sind die Kosten und Nutzen im Verhältnis zu einander zu bewerten?	Keine umfassende Kosten-Effektivitätsanalyse für den Kontext der Gesundheitssysteme im deutschsprachigen Raum vorliegend.	Expertenbewertung
Welche Auswirkungen haben die Interventionen auf die Gerechtigkeit im Rahmen des Gesundheitssystems?	Keine relevanten Auswirkungen erwartet.	Expertenbewertung
Ist die Intervention für alle Stakeholder akzeptabel und implementierbar?	Keine Einschränkungen der Akzeptabilität und Implementierbarkeit erwartet.	Expertenbewertung
Fazit der Studienlage und Einschätzungen	Es liegt Evidenz aus einer RCT vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für oder gegen die Durchführung einer Erhaltungschemotherapie nach der kombinierten Radiochemotherapie bei Patient*innen mit lokoregionalen Stadien des Analkanalkarzinoms (Stadium I-III) erstellt werden kann. Hinsichtlich aller in der Studie untersuchten Endpunkte zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen (GRADE: moderates Vertrauen in den Effektschätzer).

9.12 EvT 9.15

Für den Vergleich einer Radiochemotherapie mit einer Standarddosis (<59,4 Gy)- und einer Hochdosis (≥59,4 Gy)-Radiotherapie bei Patient*innen mit Analkarzinom der Stadien I-III wurde eine registerbasierte vergleichende Kohortenstudie eingeschlossen. Voraussetzung für den Einschluss in die Studie war der Erhalt einer konkomittierenden Chemotherapie, die jedoch nicht weiter spezifiziert wurde.

Radiochemotherapie mit Hochdosis- oder mit Standarddosis-Radiotherapie (Studiencharakteristika)

Referenz/ Studientyp

Interventionen

Untersuchte Population

Methodische Bemerkungen

Prasad et al. 2018

(A) ≥ 59,4 Gy RTx (Range: 59,4 – 70,0)

(B) < 59,4 Gy RTx (Range: 50,0-59,2)

In allen Armen: konkomittierende Chemotherapie, nicht spezifiziert

Stadium II-III Analkanalkarzinome (T ≥ 3)

N=1349

(A) MW Alter: 58,7 Jahre, 67,5% weiblich

(B) MW Alter: 59,0 Jahre, 65,8% weiblich

Stadium II: 522/1349 (38,7%);

Stadium III: 827/1349 (61,3%)

Demographische Daten der Gruppen nach Angaben der Autor*innen vergleichbar; in der Hochdosis-Gruppe erhielten mehr Patient*innen ihre Behandlung durch ein „low volume centre“.

ROBINS-I: serious risk of bias

Summary of Findings, Radiochemotherapie mit Hochdosis- oder mit Standarddosis-Radiotherapie

Population: Patientinnen mit Analkarzinom der Stadien I-III Setting: Primäre Therapieentscheidung Intervention: Radiochemotherapie mit Hochdosis-Radiotherapie Vergleich*: Radiochemotherapie mit Standarddosis-Radiotherapie
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Erwartete absolute Effekte		Relevanz des Endpunkts
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Risiko mit Standarddosis-RTx	Risikodifferenz mit Hochdosis-RTx	Relevanz des Endpunkts
Gesamtüberleben	1349 Pat. mit Analkanalkarzinom Stadium II-III aus einer registerbasierten vergl. Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^{a, b}	HR 0,95 (0,76 bis 1,19)	600 pro 1.000 (5-Jahres-OS)	15 mehr pro 1.000 (56 weniger bis 78 mehr)	Kritisch

a. Hohes Risiko für systematische Verzerrung der Ergebnisse.

b. Konfidenzintervall schneidet Gleichwertigkeitslinie (1,00) und minimal bedeutsamen Unterschied (0,80).

Evidence-to-decision-Framework, Radiochemotherapie mit Hochdosis- oder mit Standarddosis-Radiotherapie?

Kriterium	Bewertung	Grundlage für die Bewertung
Ist die Frage / das Problem prioritär?	Die Identifikation einer effektiven kombinierten Radiochemotherapie, die mit einer geringen Belastung für die Betroffenen einhergeht, ist von großer Relevanz.	Expertenbewertung
Wie substanziell sind die erwarteten erwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die Effektschätzer?	Unter Radiochemotherapie mit Hochdosis-Radiotherapie keine statistisch signifikanten Vor- oder Nachteile bzgl. OS (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING).	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie substanziell sind die erwarteten unerwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die erwarteten Effekte?	Keine Daten.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Gibt es bezüglich der Endpunkte, für die Daten vorliegen, Unsicherheit hinsichtlich der Werte und Präferenzen der Betroffenen?	Zu verschiedenen, als „kritisch“ bewerteten Endpunkten (z.B. Lebensqualität, Gesamtüberleben,Stomafreies Überleben, komplette Remission, progressionsfreies Überleben, ereignisfreies Überleben, Stuhlinkontinenz) liegen keine Daten vor.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Überwiegen die erwünschten Effekte die unerwünschten Effekte?	Es zeigen sich hinsichtlich der Effektivität keine signifikanten Unterschiede. Hinsichtlich unerwünschter Effekte liegen keine Daten vor.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie sind die Kosten und Nutzen im Verhältnis zu einander zu bewerten?	Keine umfassende Kosten-Effektivitätsanalyse für den Kontext der Gesundheitssysteme im deutschsprachigen Raum vorliegend.	Expertenbewertung
Welche Auswirkungen haben die Interventionen auf die Gerechtigkeit im Rahmen des Gesundheitssystems?	Keine relevanten Auswirkungen erwartet.	Expertenbewertung
Ist die Intervention für alle Stakeholder akzeptabel und implementierbar?	Keine Einschränkungen der Akzeptabilität und Implementierbarkeit erwartet.	Expertenbewertung
Fazit der Studienlage und Einschätzungen	Es liegt keine hochwertige Evidenz vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für eine Radiochemotherapie mit Hochdosis- anstelle einer Standarddosis-Radiotherapie bei Patient*innen mit lokoregionalen Stadien des Analkanalkarzinoms (Stadium II-III) erstellt werden kann. In der eingeschlossenen Register-basierten vergleichenden Kohortenstudie [56] zeigt sich bezüglich des Gesamtüberlebens kein statistisch signifikanter Unterschied (GRADE: sehr geringes Vertrauen in den Effektschätzer). Hinsichtlich unerwünschter Wirkungen liegen keine Daten vor.

9.13 EvT 9.16

Für den Vergleich einer Radiochemotherapie mit Intensitäts-modulierter Radiotherapie (IMRT) und konventioneller bzw. 3D Radiotherapie bei Patient*innen mit Analkarzinom der Stadien I-III wurden insgesamt acht Studien eingeschlossen, darunter eine kleine monozentrische RCT (N=20), drei Register-basierte Studien aus den USA und vier monozentrische retrospektiv vergleichende Kohortenstudien. Teilnehmer*innen in den Studien erhielten teils eine auf dem Nigro-Protokoll basierende Chemotherapie, teils aber auch gemischte oder abweichende Regime. Die Radiotherapie bestand aus Dosen von 45 bis 60 Gy, teils mit integriertem, teils mit seriellem Boost.

Radiochemotherapie mit IMRT oder konventioneller / 3D RTx (Studiencharakteristika)

Referenz/ Studientyp

Interventionen

Untersuchte Population

Methodische Bemerkungen

Rattan et al. 2016

Randomisierte kontrollierte Studie (single-centre, open-label)

(A) IMRT über 5 Wochen, 45 Gy, 25 Fraktionen

(B) 3D RTx über 5 Wochen, 45 Gy, 25 Fraktionen

In beiden Gruppen: 5-FU (375 mg/m²) + CDDP (30 mg/m²)

wöchentlich

Stadium I-III Analkanalkarzinome

N=20 randomisiert

(A) Mdn Alter: 53,3 Jahre, 30% weiblich

(B) Mdn Alter: 50,1 Jahre, 40% weiblich

T1: 0/20 (0,0%);

T2: 5/20 (25,0%);

T3: 15/20 (75,0%)

N0: 5/20 (25,0%);

N1: 10/20 (50,0%);

N2: 4/20 (20,0%);

N3: 1/20 (5,0%)

Wenige Baselinedaten berichtet, wenig Informationen zu Ein- und Ausschlusskriterien sowie zur Methodik. Ergebnisse nicht separat für Stadien berichtet. Keine Daten zum Einschluss HIV-pos. Pat.

RoB-II: some concerns

Bryant et al. 2018

(A) IMRT (MW: 53,5 Gy)

(B) 3D RTx (MW: 53,1 Gy)

In beiden Gruppen: Chemotherapy nicht spezifiziert; Mitomycin-basiertes Regime: 621/779 (79,7%)

Stadium I-III Analkarzinome

N=779

(A) MW Alter: 62 Jahre, 9,6% weiblich

(B) MW Alter: 60 Jahre, 6,5% weiblich

T1: 136/779 (17,5%);

T2: 382/779 (49,0%);

T3: 217/779 (27,9%);

T4: 44/779 (5,6%)

N0: 536/779 (68,8%);

N1: 63/779 (8,1%);

N2: 94/779 (12,1%);

N3: 86/779 (11,0%)

Stadium I: 116/779 (14,9%);

Stadium II: 402/779 (51,6%);

Stadium III: 261/779 (33,5%)

159/779 (20,4%) HIV-pos.

In der IMRT-Gruppe häufiger Stadium III, fortgeschrittener LK-Befall, und Mitomycin-basiertes Chemotherapie-Regime. Insgesamt zeitlicher Zusammenhang in der Anwendung von IMRT vs. 3D RTx.

ROBINS-I: serious risk of bias

Chuong et al. 2013

Retrospektive, vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 2000-2011)

(A) IMRT, teils mit sequenziellem, teils mit integriertem Boost; RTx bis ca. 60 Gy in 1,8-2 Gy Fraktionen

(B) 3D RTx 45 Gy in 1,8-2 Gy Fraktionen ODER 30,6 Gy + Boost mit 14,4 Gy in 1,8 Gy Fraktionen

In beiden Gruppen: 5-FU (1 000 mg/m², d1–4 und d29–32) + MMC (10 mg/m², d1 und d29)

Stadium I-III Analkanalkarzinome

N=89

(A) Mdn Alter: 59 Jahre, 76,9% weiblich

(B) Mdn Alter: 55 Jahre, 86,5% weiblich

T1: 18/89 (20,2%);

T2: 35/89 (39,3%);

T3: 27/89 (30,3%);

T4 9/89 (10,1%)

N0: 60/89 (67,4%);

N1: 10/89 (11,2%);

N2: 12/89 (13,5%);

N3: 7/89 (7,9%)

Stadium I: 15/89 (16,9%);

Stadium II: 42/89 (47,2%);

Stadium IIIa: 8/89 (9,0%);

Stadium IIIb: 24/89 (27,0%)

In der IMRT-Gruppe häufiger Stadium III. Insgesamt zeitlicher Zusammenhang in der Anwendung von IMRT vs. 3D RTx (Änderung des Standards im Zentrum). Unterschiede des Stadiums möglicherweise bedingt durch Staging mittels PET-CT (häufiger in der IMRT-Gruppe). Keine Angaben zum Einschluss HIV-pos. Pat.

ROBINS-I: moderate risk of bias

Elson et al. 2018

(A) MRT mit 36-59,4 Gy in 25-40 Fraktionen

(B) 3D RTx mit 36-59,4 Gy in 25-40 Fraktionen

In beiden Gruppen: Chemotherapie war ein Einschlusskriterium, keine weiteren Angaben

Stadium I-III Analkanalkarzinome

N=4378

(A) MW Alter: 59,8 Jahre, 69,6% weiblich

(B) MW Alter: 59,1 Jahre, 71,2% weiblich

Stadium I: 891/6814 (13,1%);

Stadium II: 3194/6814 (46,9%);

Stadium III: 2729/6814 (40,0%)

Propensity score-Analyse. Keine Angaben zur Art der Chemotherapie. Keine Angaben zum Einschluss HIV-pos. Pat.

ROBINS-I: moderate risk of bias

Koerber et al. 2014 und Koerber et al. 2019

Retrospektive, vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 2000-2011)

(A) IMRT, Dosis Median: Primärtumor und betroffene LK: 54,5 Gy; elektive LK: 45,0 Gy

(B) 3D RTx, Dosis Median: Primärtumor und betroffene LK: 54,0 Gy; elektive LK: 45,0 Gy

In beiden Gruppen: verschiedene Chemotherapie-Regime (5-FU (1 000 mg/m², d1–5 und d29–33) + MMC (10 mg/m2, d1 + d29): 75,2%; nur 5-FU: 2,9%; 5-FU + CDDP: 1,9%; Cetuximab: 4,8%; keine Chemotherapie: 15,2%)

Stadium I-III Analkarzinome

N=105

(A) Mdn Alter: 54 Jahre, 80,9% weiblich

(B) Mdn Alter: 61 Jahre, 97,3% weiblich

T1: 20/105 (19,0%);

T2: 54/105 (51,4%);

T3: 19/105 (18,1%);

T4: 12/105 (11,4%)

N0: 79/105 (75,2%);

N1: 9/105 (8,6%);

N2: 9/105 (8,6%);

N3: 8/105 (7,6%);

M0: 103/105 (98,1%);

M1: 2/105 (1,9%)

Die Autor*innen berichten keine signifikanten Baseline-Charakteristika der Gruppen, allerdings ist unklar, welche Variablen hierbei berücksichtigt wurden. Einige Angaben (z.B. Stadium, Art der Chemotherapie) sind nicht separat für die Gruppen berichtet. Keine Angaben zum Einschluss HIV-pos. Pat. Daten zur Lebensqualität und unerwünschten Wirkungen wurden teilweise ausschließlich unter den 70 überlebenden weiblichen Patientinnen mittels Fragebogen erhoben. [64]

ROBINS-I: serious risk of bias

Pollom et al. 2017

(A) IMRT

(B) 3D RTx

In beiden Gruppen: verschiedene Chemotherapie-Regime (MMC-basiert: 75,4%; CDDP-basiert: 11,0%; andere: 13,6%)

Stadium I-III Analkarzinome

N=1165

Mdn Alter: 70 Jahre, 64,5% weiblich

T1: 192/1165 (16,5%);

T2: 401/1165 (34,4%);

T3: 165/1165 (14,2%);

T4: 71/1165 (6,1%);

Unbekannt: 336/1165 (28,8%)

N0: 826/1165 (70,9%);

N1: 64/1165 (5,5%);

N2: 107/1165 (9,2%);

N3: 53/1165 (4,5%);

Unbekannt: 115/1165 (9,9%)

Stadium I: 156/1165 (13,4%);

Stadium II: 409/1165 (35,1%);

Stadium III: 273/1165 (23,4%);

Unbekannt: 327/1165 (28,1%)

95/1165 (8,2%) HIV-pos.

Zeitlicher Zusammenhang in der Anwendung von IMRT vs. 3D RTx, und damit auch anderer relevanter Variablen, z.B. Erhalt eines PET-CT. Pat. In der IMRT-Gruppe erhielten häufiger 2 Zyklen MMC- oder Cisplatin-basierter Chemotherapie. Nur Pat., die eine Chemotherapie > 15d erhielten, wurden eingeschlossen.

Aufgrund der möglichen substanziellen Überschneidung von Patientenpopulationen mit Elson et al. 2018 wurden Daten für gleiche Endpunkte nicht aus beiden Publikationen eingeschlossen.

ROBINS-I: moderate risk of bias

Spencer et al. 2014

(Nur Konferenzabstract)

Retrospektive, vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 2003-2013)

(A) IMRT (Mdn: 52,3 Gy), teils mit integriertem, teils mit sequenziellem Boost

(B) 3D RTx (Mdn: 50,6 Gy)

In beiden Gruppen: verschiedene Chemotherapie-Regime (MMC + 5-FU: 85,5%)

Stadium I-III Analkarzinome

N=110

Nur als Konferenzabstract publiziert, wenige relevante Daten verfügbar. Die Autor*innen berichten, es gebe keine Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich Alter, Geschlecht, HIV-Status, T-, N- und AJCC-Stadium, sowie der RTx-Dosis.

ROBINS-I: serious risk of bias

Weber et al. 2015

Retrospektive, vergleichende Kohortenstudie (single-centre chart review, 1992-2014)

(A) IMRT, 50,4 Gy in 1,8 Gy Fraktionen

(B) 3D RTx, 50,4 Gy in 1,8 Gy Fraktionen

In beiden Gruppen: 5-FU (1 000 mg/m², d1–4 und d29–32) + MMC (10 mg/m2, d1 und d29); CDDP wenn MMC kontraindiziert war

Stadium I-III Analkarzinome

N=103

(A) Mdn Alter: 55,4 Jahre, 64,7% weiblich

(B) Mdn Alter: 64,5 Jahre, 69,8% weiblich

T1: 15/103 (14,6%);

T2: 46/103 (44,7%);

T3: 29/103 (28,1%);

T4: 13/103 (12,6%);

N0: 71/103 (68,9%);

N1: 14/103 (13,6%);

N2: 13/103 (12,6%);

N3: 5/103 (4,9%);

Stadium I: 12/103 (11,7%);

Stadium II: 53/103 (51,4%);

Stadium IIIA: 18/103 (17,5%);

Stadium IIIB: 20/103 (19,4%)

Baseline-Charaktersistika nezgl. Geschlecht und Alter nicht signifikant unterschiedlich zwischen den Gruppen. Keine Angaben zum Einschluss HIV-pos. Pat.

ROBINS-I: serious risk of bias

Summary of Findings, Radiochemotherapie mit IMRT oder konventioneller / 3D-RTx

Population: Patientinnen mit Analkarzinom der Stadien I-III Setting: Primäre Therapieentscheidung Intervention: Radiochemotherapie mit IMRT Vergleich*: Radiochemotherapie mit konventioneller RTx
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Erwartete absolute Effekte		Relevanz des Endpunkts
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Risiko mit konventioneller / 3D RTx	Risikodifferenz mit IMRT	Relevanz des Endpunkts
„Erhebliche Verschlechterung der Lebensqualität“	47 weibliche Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^b,d	RR 0,71 (0,32 bis 1,57)	429 pro 1.000	124 weniger pro 1.000 (291 weniger bis 244 mehr)	Kritisch [Bewertungen für Lebensqualität]
Gesamtüberleben	5246 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 3 vergleichenden Kohortenstudien	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^a,c	HR 0,86 (0,76 bis 0,98)*	795 pro 1.000 (3-Jahres-OS) [58]	26 mehr pro 1.000 (4 bis 45 mehr)	Kritisch
Gesamtüberleben	Koerber et al. 2014 sowie Spencer et al. 2014 berichten von keinem statistisch signifikanten Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens für IMRT im Vergleich zu 3D RTx (3 Jahres-OS: 82,9% vs. 70,3%, p=0,07; bzw. 2-Jahres-OS: 88% vs. 88%, p=0,4).					Kritisch
Krankheitsspezifisches Überleben	1944 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 2 vergleichenden Kohortenstudien	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^a,c	HR 0,74 (0,55 bis 0,99)*	857 pro 1.000 (2-Jahres-DSS) [58]	35 mehr pro 1.000 (1 bis 62 mehr)	Kritisch
Vollständiges Ansprechen	20 Tln. mit Analkanalkarzinom St. I-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^b	RR 1,00 (0,49 bis 2,05)	600 pro 1.000	0 weniger pro 1.000 (306 weniger bis 630 mehr)	Kritisch
Residuum, lokales Versagen	20 Tln. mit Analkanalkarzinom St. I-III aus 1 RCT [57] und 110 Tln. mit Analkarzinom in undef. Stadium aus 1 vergl. Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^b,c	RR 0,56 (0,20 bis 1,60)	316 pro 1.000	139 weniger pro 1.000 (253 weniger bis 189 mehr)	Kritisch (Lokales Versagen)
Lokoregionale Kontrolle	192 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 2 vergleichenden Kohortenstudien	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^b,c	HR 0,46 (0,15 bis 1,39)	908 pro 1.000 (3-Jahres-LRC) [61]	49 mehr pro 1.000 (34 weniger bis 78 mehr)	Kritisch
Lokoregionale Kontrolle	Koerber et al. 2014 berichten ebenfalls von keinem statistisch signifikanten Vorteil hinsichtlich der lokoregionalen Kontrolle für IMRT im Vergleich zu 3D RTx (3 Jahres-LC: 75,3% vs. 78,3%, p>0,99) während Spencer et al. 2014 hinsichtlich des lokalen Rezidivfreien Überlebens von einem signifikanten Vorteil berichten (2-Jahres-lokales RFS: 95% vs. 72%, p<0,01).					Kritisch
Krankheitsfreies Überleben	103 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^a,d	HR 0,31 (0,09 bis 1,05)	725 pro 1.000 (2-Jahres-DFS) [63]	180 mehr pro 1.000 (12 weniger bis 246 mehr)	Kritisch
Krankheitsfreies Überleben	Spencer et al. 2014 berichten ebenfalls von keinem statistisch signifikanten Vorteil hinsichtlich des Rezidivfreien Überlebens für IMRT im Vergleich zu 3D RTx (2-Jahres-RFS: 86% vs. 72%, p=0,09).					Kritisch
Metastasenfreies Überleben	89 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^b	HR 0,47 (0,09 bis 2,46)	823 pro 1.000 (3-Jahres-MFS) [61]	90 mehr pro 1.000 (204 weniger bis 160 mehr)	Nicht bewertet
Metastasenfreies Überleben	Weber et al. 2015 berichten ebenfalls von keinem statistisch signifikanten Vorteil hinsichtlich des Metastasenfreien Überlebens für IMRT im Vergleich zu 3D RTx (2-Jahres-MFS: 100% vs. 89,7%, p=0,35).					Nicht bewertet
Stomafreies Überleben	89 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^b	HR 0,75 (0,07 bis 8,18)	913 pro 1.000 (3-Jahres-CFS) [61]	21 mehr pro 1.000 (438 weniger bis 81 mehr)	Kritisch
Grad 2/3 Stuhlinkontinenz	105 Tln. mit Analkarzinom in nicht spezifiziertem Stadium aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^b,f	RR 0,11 (0,01 bis 2,24)	54 pro 1.000	48 weniger pro 1.000 (54 weniger bis 67 mehr)	Kritisch
Hospitalisierung	1165 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^e	HR 1,43 (1,19 bis 1,72)*	521 pro 1.000 (6-Monate-Hospitalisierung kumulativ) [58]	127 weniger pro 1.000 (61 bis 195 weniger)	Wichtig [Bewertungen für Arbeitsunfähigkeit]
Parenterale Flüssigkeitssubstitution erforderlich	20 Tln. mit Analkanalkarzinom St. I-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^a	RR 0,17 (0,02 bis 1,14)	600 pro 1.000	498 weniger pro 1.000 (588 weniger bis 84 mehr)	Nicht bewertet
Schmerzmedikation Stufe II erforderlich	20 Tln. mit Analkanalkarzinom St. I-III aus 1 RCT	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^b	RR 0,63 (0,31 bis 1,25)	800 pro 1.000	296 weniger pro 1.000 (552 weniger bis 200 mehr)	Nicht bewertet
Akute Grad 3/4 nicht-hämatologische Toxizität	192 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 2 vergleichenden Kohortenstudien	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^c,e,g	RR 0,47 (0,26 bis 0,87)*	553 pro 1.000	293 weniger pro 1.000 (409 weniger bis 72 weniger)	Nicht bewertet
Akute Grad 2-4 gastrointestinale unerwünschte Wirkungen	20 Tln. aus 1 RCT und 89 Tln. aus 1 vergleichenden Kohortenstudie jeweils mit Analkanalkarzinom St. I-III	⨁⨁⨁◯ MODERAT ^e,g	RR 0,47 (0,27 bis 0,81)*	426 pro 1.000	226 weniger pro 1.000 (311 weniger bis 81 weniger)	Nicht bewertet
Späte Grad 3-4 gastrointestinale unerwünschte Wirkungen	89 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁⨁◯◯ GERING ^e,g	RR 0,24 (0,07 bis 0,82)*	243 pro 1.000	185 weniger pro 1.000 (226 weniger bis 44 weniger)	Nicht bewertet
Grad 3 Proktitis	103 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^b,d	RR 0,54 (0,03 bis 9,54)	47 pro 1.000	21 weniger pro 1.000 (45 weniger bis 397 mehr)	Wichtig
Grad 3 Enteritis	103 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^b,d	RR 1,26 (0,29 bis 5,44)	93 pro 1.000	24 mehr pro 1.000 (66 weniger bis 413 mehr)	Nicht bewertet
Grad 2-4 hämatologische unerwünschte Wirkungen (gesamt)	20 Tln. mit Analkanalkarzinom St. I-III aus 1 RCT und 882 Tln. mit Analkarzinom St. I-III aus 2 vergleichenden Kohortenstudien	⨁⨁◯◯ MODERAT ^b,c	RR 0,95 (0,58 bis 1,55)	343 pro 1.000	17 weniger pro 1.000 (144 weniger bis 188 mehr)	Nicht bewertet
Grad 3/4 Leukopenie	192 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 2 vergleichenden Kohortenstudien	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^b,c	RR 0,78 (0,45 bis 1,36)	203 pro 1.000	45 weniger pro 1.000 (112 weniger bis 73 mehr)	Nicht bewertet
Grad 3/4 Thrombozytopenie	192 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 2 vergleichenden Kohortenstudien	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^c,e	RR 2,59 (0,89 bis 7,57)	41 pro 1.000	65 mehr pro 1.000 (4 weniger bis 267 mehr)	Nicht bewertet
Grad 3/4 Anämie	192 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 2 vergleichenden Kohortenstudien	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^b,c	RR 0,85 (0,35 bis 2,07)	73 pro 1.000	11 weniger pro 1.000 (48 weniger bis 78 mehr)	Nicht bewertet
Grad 3/4 Dermatitis	297 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 3 vergleichenden Kohortenstudien	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^b,c	RR 0,45 (0,18 bis 1,11)	606 pro 1.000	333 weniger pro 1.000 (497 weniger bis 67 mehr)	Wichtig [Bewertungen für Radiodermatitis]
Akute Grad 3/4 urogenitale unerwünschte Wirkungen (gesamt)	89 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^f	RR 0,14 (0,01 bis 2,90)	54 pro 1.000	46 weniger pro 1.000 (54 weniger bis 103 mehr)	Nicht bewertet
Späte Grad 3/4 urogenitale unerwünschte Wirkungen (gesamt)	89 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	Relatives Risiko nicht ermittelbar bei 0 Ereignissen in jeder Gruppe		-	-	Nicht bewertet
Grad 3 Zystitis	103 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^b,d	RR 1,69 (0,19 bis 15,26)	35 pro 1.000	24 mehr pro 1.000 (28 weniger bis 497 mehr)	Nicht bewertet
Grad 3 Vaginalstenose	47 weibliche Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^b,d	RR 1,50 (0,74 bis 3,06)	333 pro 1.000	167 mehr pro 1.000 (87 weniger bis 687 mehr)	Wichtig - kritisch

a. Konfidenzintervall umfasst minimal bedeutsamen Unterschied (0,80).

b. Konfidenzintervall schneidet sowohl die Gleichwertigkeitslinie (1,00) als auch den minimal bedeutsamen Unterschied in beide Richtungen (0,80; 1,25).

c. Moderates bis hohes Risiko für systematische Verzerrung der Ergebnisse;

d. Hohes Risiko für systematische Verzerrung der Ergebnisse.

e. Konfidenzintervall umfasst den minimal bedeutsamen Unterschied (0,80 bzw. 1,25).

f. Sehr breites Konfidenzintervall; umfasst Gleichwertigkeitslinie (1,00) und den minimalen bedeutsamen Unterschied in beide Richtungen (0,80; 1,25).

g. Großer, statistisch signifikanter Effekt.

* statistisch signifikanter Unterschied

Evidence-to-decision-Framework, Radiochemotherapie mit IMRT oder konventioneller / 3D RTx?

Kriterium	Bewertung	Grundlage für die Bewertung
Ist die Frage / das Problem prioritär?	Die Identifikation einer effektiven kombinierten Radiochemotherapie, die mit einer geringen Belastung für die Betroffenen einhergeht ist von großer Relevanz.	Expertenbewertung
Wie substanziell sind die erwarteten erwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die Effektschätzer?	Unter Radiochemotherapie mit IMRT im Vergleich zu Radiochemotherapie mit 3D-Bestrahlung statistisch signifikante Vorteile bzgl. OS und DSS (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING); keine statistisch signifikanten Unterschiede bzgl. LC bzw. LRC, DFS, MFS und CFS.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie substanziell sind die erwarteten unerwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die erwarteten Effekte?	Unter Radiochemotherapie mit IMRT statistisch signifikante Vorteile bzgl. Hospitalisierung, Grad 3-4 nicht-hämatologischen sowie früher und später gastrointestinaler Toxizität (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING bis ⨁⨁⨁◯ MODERAT); keine statistisch signifikanten Unterschiede bzgl. der Erforderlichkeit von parenteraler Flüssigkeitssubstitution sowie Schmerzmedikation, Grad 3 Proktitis und Enteritis, Grad 2-4 hämatologischen unerwünschten Effekten, Grad 3-4 Leukozyto- und Thrombozytopenie, Anämie, Grad 3-4 Dermatitis und urogenitalen unerwünschten Effekten, einschließlich der Grad 3 Vaginalstenose.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Gibt es bezüglich der Endpunkte, für die Daten vorliegen, Unsicherheit hinsichtlich der Werte und Präferenzen der Betroffenen?	Alle Endpunkte, für die statistisch signifikante Unterschiede aufgezeigt wurden, deuten auf Vorteile der Durchführung der Radiochemotherapie mittels IMRT im Vergleich zur Radiochemotherapie mit 3D-Bestrahlung hin. Zu verschiedenen, als „kritisch“ bewerteten Endpunkten (z.B. ereignisfreies Überleben, Stuhlinkontinenz) liegen keine Daten vor.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Überwiegen die erwünschten Effekte die unerwünschten Effekte?	Es zeigen sich sowohl hinsichtlich der Effektivität als auch hinsichtlich der unerwünschten Effekte für verschiedene Endpunkte statistisch signifikanten Vorteile für die IMRT im Vergleich zur 3D RTx.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie sind die Kosten und Nutzen im Verhältnis zu einander zu bewerten?	Keine umfassende Kosten-Effektivitätsanalyse für den Kontext der Gesundheitssysteme im deutschsprachigen Raum vorliegend.	Expertenbewertung
Welche Auswirkungen haben die Interventionen auf die Gerechtigkeit im Rahmen des Gesundheitssystems?	Keine relevanten Auswirkungen erwartet.	Expertenbewertung
Ist die Intervention für alle Stakeholder akzeptabel und implementierbar?	Keine Einschränkungen der Akzeptabilität und Implementierbarkeit erwartet.	Expertenbewertung
Fazit der Studienlage und Einschätzungen	Es liegt Evidenz aus einer RCT und sieben Beobachtungsstudien vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für die Verabreichung der Bestrahlungsdosis im Rahmen der Radiochemotherapie mittels IMRT oder 3D Radiotherapie bei Patient*innen mit lokoregionalen Stadien des Analkanalkarzinoms (Stadium I-III) erstellt werden kann. Bezüglich des Gesamt- und des krankheitsspezifischen Überlebens zeigen sich statistisch signifikante Vorteile für die Durchführung der IMRT im Rahmen der kombinierten Radiochemotherapie (GRADE: sehr geringes Vertrauen in die Effektschätzer). Hinsichtlich aller sonstigen in den Studien untersuchten Effektivitäts-Endpunkte (vollständiges Ansprechen, krankheitsfreies Überleben, stomafreies Überleben, etc.) zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Applikationsformen für die Bestrahlung (GRADE: sehr geringes bis moderates Vertrauen in die Effektschätzer). Für das Auftreten einzelner unerwünschter Wirkungen (Hospitalisierung, akute und späte Grad 3/4 gastrointestinale unerwünschte Wirkungen, akute Grad 3/4 nicht-hämatologische Toxizität) zeigt sich jedoch eine signifikante Überlegenheit der IMRT (GRADE: sehr geringes bis moderates Vertrauen in die Effektschätzer).

9.15 EvT 9.17

In einer prospektiven Kohortenstudie wurden in versetzten Zeiträumen zwei verschiedene Schemata für die Verabreichung einer mit 59,6 Gy relativ hohen Dosis der Bestrahlung untersucht. Der erste Abschnitt der Studie wurde aufgrund einer vergleichsweise hohen Rate an Kolostomien (24%) vorzeitig beendet und später dann in Form des zweiten Abschnitts fortgeführt. Im ersten Abschnitt der Studie wurde eine zweiwöchige Pause der Bestrahlung eingeführt, im zweiten Abschnitt der Studie wurde die Bestrahlung (außer im Falle kutaner Toxizität) kontinuierlich durchgeführt. Der hier vorliegende Vergleich ist aufgrund der geringen Fallzahl pro Studienarm nur sehr eingeschränkt interpretierbar.

Radiochemotherapie mit kontinuierlicher oder split-course RTx (Studiencharakteristika)

Referenz/ Studientyp

Interventionen

Untersuchte Population

Methodische Bemerkungen

Konski et al. 2008

Prospektive, vergleichende Kohortenstudie

(A) 59,6 Gy in 25 Fraktionen über 8,5 Wochen mit 2-wöchiger Pause

(B) 59,6 Gy in 25 Fraktionen ohne Pause

In allen Armen: 5-FU (1 000 mg/m², d1–4 und d29–32) + MMC (10 mg/m², d1 + d29), mit Reduktion der zweiten MMC Dosis bei Zytopenie [41]

Stadium II-III Analkarzinome

N=66

(A) Mdn Alter: 62 Jahre, 67,4% weiblich

(B) Mdn Alter: 61 Jahre, 65,0% weiblich

T1/2: 30/66 (45,5%);

T3: 28/66 (42,4%);

T4: 8/66 (12,1%);

N0: 55/66 (83,3%);

N1: 7/66 (10,6%);

N2: 0/66 (0,0%);

N3: 0/66 (0,0%);

Nx: 4/66 (6,1%);

Durchmesser 2-5cm: 34/66 (51,5%);

Durchmesser ≥5cm: 32/66 (48,5%)

Die Studie war zunächst als einarmige Kohortenstudie zur Evaluation der 2-wöchigen Radiotherapiepause geplant, wurde aber aufgrund der vergleichsweise hohen Kolostomierate (ca. 24%) vorzeitig abgebrochen und dann ohne Bestrahlungspause fortgeführt. Die Baselinedaten von Patient*innen der beiden Studienabschnitte wurden nicht formell verglichen. Keine Daten zu HIV berichtet.

ROBINS-I: serious risk of bias

Summary of Findings, Radiochemotherapie mit kontinuierlicher oder split-course RTx

Population: Patientinnen mit Analkarzinom der Stadien I-III Setting: Primäre Therapieentscheidung Intervention: Radiochemotherapie mit kontinuierlicher RTx Vergleich*: Radiochemotherapie mit unterbrochener RTx (split course)
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Erwartete absolute Effekte		Relevanz des Endpunkts
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Risiko mit unterbrochener RTx (split-course)	Risikodifferenz mit kontinuierlicher RTx	Relevanz des Endpunkts
Gesamtüberleben	In einer vergleichenden Kohortenstudie zeigte sich für die Therapiegruppe mit unterbrochener RTx ein niedrigeres Gesamtüberleben als in der Therapiegruppe, die eine kontinuierliche RTx erhielt (5-Jahres-OS: 67% vs. 85%, keine formelle Testung auf statistische Signifikanz vorliegend).					Kritisch
Krankheitsfreies Überleben	In einer vergleichenden Kohortenstudie zeigte sich für die Therapiegruppe mit unterbrochener RTx ein niedrigeres krankheitsfreies Überleben als in der Therapiegruppe, die eine kontinuierliche RTx erhielt (5-Jahres-DFS: 53% vs. 80%, keine formelle Testung auf statistische Signifikanz vorliegend).					Kritisch
Lokoregionales Versagen	In einer vergleichenden Kohortenstudie zeigte sich für die Therapiegruppe mit unterbrochener RTx ein häufigeres lokoregionales Versagen als in der Therapiegruppe, die eine kontinuierliche RTx erhielt (5-Jahres-LRF: 29% vs. 15%, keine formelle Testung auf statistische Signifikanz vorliegend).					Kritisch [Bewertungen für lokales Versagen]
Stomafreies Überleben	In einer vergleichenden Kohortenstudie zeigte sich für die Therapiegruppe mit unterbrochener RTx ein niedrigeres Stomafreies Überleben als in der Therapiegruppe, die eine kontinuierliche RTx erhielt (5-Jahres-CFS: 58% vs. 75%, keine formelle Testung auf statistische Signifikanz vorliegend).					Kritisch
Stomaanlage	66 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^a^,^b	RR 0,42 (0,10 bis 1,72)	239 pro 1.000	139 weniger pro 1.000 (215 weniger bis 172 mehr)	Kritisch [Bewertungen für Stomafreies Überleben]
Späte Grad 1/2 unerwünschte Wirkungen	63 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^a^,^b	RR 4,63 (0,45 bis 48,05)	23 pro 1.000	83 mehr pro 1.000 (13 weniger bis 1.069 mehr)	Kritisch
Späte Grad 1/2 kutane Toxizität	63 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^a^,^b	RR 0,75 (0,03 bis 17,62)	23 pro 1.000	6 weniger pro 1.000 (22 weniger bis 378 mehr)	Wichtig [Bewertungen für Radiodermatitis]
Späte Grad 1/2 gastrointestinale Toxizität	63 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^a^,^b	RR 2,32 (0,15 bis 35,12)	23 pro 1.000	30 mehr pro 1.000 (19 weniger bis 775 mehr)	Nicht bewertet
Späte Grad 1/2 urogenitale Toxizität	63 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^a^,^b	RR 0,75 (0,03 bis 17,62)	23 pro 1.000	6 weniger pro 1.000 (22 weniger bis 378 mehr)	Nicht bewertet
Späte Grad 1/2 sonstige Toxizität	63 Tln. mit Analkarzinom Stadium I-III aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^a^,^c	RR 6,75 (0,29 bis 158,62)	0 pro 1.000	0 weniger pro 1.000 (0 weniger bis 0 weniger)	Nicht bewertet

a. Hohes Risiko für systematische Verzerrung der Ergebnisse.

b. Konfidenzintervall schneidet sowohl die Gleichwertigkeitslinie (1,00) als auch den minimal bedeutsamen Unterschied in beide Richtungen (0,80; 1,25).

c. Sehr breites Konfidenzintervall; schneidet sowohl die Gleichwertigkeitslinie (1,00) als auch den minimal bedeutsamen Unterschied in beide Richtungen (0,80; 1,25).

Evidence-to-decision-Framework, Radiochemotherapie mit kontinuierlicher oder split-course RTx?

Kriterium	Bewertung	Grundlage für die Bewertung
Ist die Frage / das Problem prioritär?	Die Identifikation einer effektiven kombinierten Radiochemotherapie, die mit einer geringen Belastung für die Betroffenen einhergeht ist von großer Relevanz.	Expertenbewertung
Wie substanziell sind die erwarteten erwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die Effektschätzer?	Unter Radiochemotherapie mit zweiwöchiger Therapiepause für die Radiotherapie im Vergleich zur kontinuierlichen Radiotherapie niedrigeres OS, DFS und CFS; jedoch keine formale Testung auf statistische Signifikanz erfolgt, keine GRADE-Bewertung vorliegend.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie substanziell sind die erwarteten unerwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die erwarteten Effekte?	Unter Radiochemotherapie mit zweiwöchiger Therapiepause für die Radiotherapie im Vergleich zur kontinuierlichen Radiotherapie keine statistisch signifikanten Unterschiede bezgl. Stomarate, Grad 1-2 späten unerwünschten Wirkungen, später kutaner Toxizität, gastrointestinaler Toxizität, urogenitaler Toxizität und sonstiger Toxizität (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING). Unter Radiochemotherapie mit 2-wöchiger Therapiepause für die Radiotherapie im Vergleich zur kontinuierlichen Radiotherapie häufiger auftretendes lokoregionales Versagen; jedoch keine formale Testung auf statistische Signifikanz erfolgt, keine GRADE-Bewertung vorliegend.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Gibt es bezüglich der Endpunkte, für die Daten vorliegen, Unsicherheit hinsichtlich der Werte und Präferenzen der Betroffenen?	Zu verschiedenen, als „kritisch“ bewerteten Endpunkten (z.B. ereignisfreies Überleben, Stuhlinkontinenz) liegen keine Daten vor.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Überwiegen die erwünschten Effekte die unerwünschten Effekte?	Es zeigen sich hinsichtlich der unerwünschten Effekte keine statistisch signifikanten Vor- oder Nachteile für die Durchführung einer kontinuierlichen Bestrahlung. Hinsichtlich der Effektivitätsparameter zeigen sich Vorteile für die Durchführung einer kontinuierlichen Bestrahlung hinsichtlich OS, DFS und CFS, wobei die statistische Signifikanz und Effektgröße dieser Vorteile unklar ist.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie sind die Kosten und Nutzen im Verhältnis zu einander zu bewerten?	Keine umfassende Kosten-Effektivitätsanalyse für den Kontext der Gesundheitssysteme im deutschsprachigen Raum vorliegend.	Expertenbewertung
Welche Auswirkungen haben die Interventionen auf die Gerechtigkeit im Rahmen des Gesundheitssystems?	Keine relevanten Auswirkungen erwartet.	Expertenbewertung
Ist die Intervention für alle Stakeholder akzeptabel und implementierbar?	Keine Einschränkungen der Akzeptabilität und Implementierbarkeit erwartet.	Expertenbewertung
Fazit der Studienlage und Einschätzungen	Es liegt keine hochwertige Evidenz vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für die kontinuierliche oder unterbrochene Verabreichung der Bestrahlungsdosis im Rahmen der Radiochemotherapie bei Patient*innen mit lokoregionalen Stadien des Analkanalkarzinoms (Stadium I-III) erstellt werden kann. Die vorliegende Studie ist aufgrund der geringen Fallzahlen und der zugrundeliegenden Methodik nur eingeschränkt interpretierbar. Es zeigten sich hinsichtlich aller in der Studie untersuchten Endpunkte keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Applikationsformen für die Bestrahlung (GRADE: sehr geringes Vertrauen in die Effektschätzer). Für einige der Effektivitätsparameter (OS, DFS, CFS und LRF) zeigen sich Vorteile für die Durchführung der kontinuierlichen Bestrahlung, eine formelle Prüfung auf statistische Signifikanz liegt für diese Endpunkte jedoch nicht vor. Der erste Abschnitt der Studie (mit Bestrahlungspause) wurde aufgrund der hohen Rate von Stomaanlagen vorzeitig beendet.

9.16 EvT 9.18

Für den Vergleich einer Radiochemotherapie mit oder ohne Boost bei Patient*innen mit Analkarzinom der Stadien I-III wurde eine Register-basierte retrospektiv vergleichende Studie eingeschlossen. Patient*innen wurden in die Studie eingeschlossen, wenn sie eine „Standard-Radiochemotherapie“ erhalten hatten, jeweils mit oder ohne zusätzlichen Boost (5-20 Gy). Outcome der Studie war die Häufigkeit der Durchführung einer abdominoperinealen Resektion. Wie im Fall anderer retrospektiver Datenauswertungen auch ist die Interpretation der Ergebnisse durch mögliche strukturelle Unterschiede zwischen den Patient*innen, die einen Boost erhielten und solchen die den Boost nicht erhielten, limitiert.

Radiochemotherapie mit oder ohne Boost (Studiencharakteristika)

Referenz/ Studientyp

Interventionen

Untersuchte Population

Methodische Bemerkungen

Geltzeiler et al. 2014 , Budde et al. 2014

(A) Boost (5-20 Gy)

(B) kein Boost

In allen Armen: „Standard-Radiochemotherapie“

Stadium I-IV Analkanalkarzinome

N=1025

(A) Mdn Alter: 57 Jahre, 64,3% weiblich

(B) Mdn Alter: 56 Jahre, 64,2% weiblich

T0: 7/1025 (0,7%);

Tis: 4/1025 (0,4%);

T1: 152/1025 (14,8%);

T2: 413/1025 (40,3%);

T3: 324/1025 (31,6%);

T4: 98/1025 (9,6%);

cN0: 451/1025 (44,0%);

cN1+: 574/1025 (56,0%)

Stadium 0: 5/1025 (0,5%);

Stadium I: 70/1025 (6,8%);

Stadium II: 261/1025 (25,5%);

Stadium III: 623/1025 (60,8%);

Stadium IV: 66/1025 (6,4%)

Keine statistisch signifikanten Unterschiede bzgl. Alter, Geschlecht, ‚Rasse‘, Tumorgröße, nodalem Status und TNM-Klassifikation. Die Gruppe, die einen Boost erhielt wurde häufiger in Universitätsklinika behandelt als die Gruppe, die keinen Boost erhielt. Keine Daten zu HIV berichtet.

ROBINS-I: serious risk of bias

Summary of Findings, Radiochemotherapie mit oder ohne Boost

Population: Patientinnen mit Analkarzinom der Stadien I-III Setting: Primäre Therapieentscheidung Intervention: Radiochemotherapie mit Boost Vergleich*: Radiochemotherapie ohne Boost
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Erwartete absolute Effekte		Relevanz des Endpunkts
Endpunkte	Teilnehmer (Studien)	Vertrauen in den Effektschätzer (GRADE)	Relativer Effekt (95%-KI)	Risiko mit RTx ohne Boost	Risikodifferenz mit RTx mit Boost	Relevanz des Endpunkts
Abdominoperineale Resektion	1025 Tln. mit Analkanalkarzinom, überwiegend Stadium I-III, aus 1 vergleichenden Kohortenstudie	⨁◯◯◯ SEHR GERING ^a^,^b	OR 0,63 (0,47 bis 0,85)*	290 pro 1.000	86 weniger pro 1.000 (129 bis 32 weniger)	Kritisch [Bewertungen für Stomafreies und Ereignisfreies Überleben]

a. Hohes Risiko für systematische Verzerrung der Ergebnisse.

b. Konfidenzintervall umfasst den minimal bedeutsamen Unterschied (0,80).

* statistisch signifikanter Unterschied.

Evidence-to-decision-Framework, Radiochemotherapie mit oder ohne Boost?

Kriterium	Bewertung	Grundlage für die Bewertung
Ist die Frage / das Problem prioritär?	Die Identifikation einer effektiven kombinierten Radiochemotherapie, die mit einer geringen Belastung für die Betroffenen einhergeht ist von großer Relevanz.	Expertenbewertung
Wie substanziell sind die erwarteten erwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die Effektschätzer?	Keine Daten zu erwünschten Effekten vorliegend.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie substanziell sind die erwarteten unerwünschten Effekte? Wie groß ist das Vertrauen in die erwarteten Effekte?	Unter Radiochemotherapie mit Radiotherapie-Boost statistisch signifikant seltenere Erforderlichkeit einer abdominoperinealen Resektion als „Salvage“-Maßnahme im Vergleich zur Radiochemotherapie ohne Boost (GRADE: ⨁◯◯◯ SEHR GERING).	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Gibt es bezüglich der Endpunkte, für die Daten vorliegen, Unsicherheit hinsichtlich der Werte und Präferenzen der Betroffenen?	Zu verschiedenen, als „kritisch“ bewerteten Endpunkten (z.B. Gesamtüberleben, Krankheitsfreies Überleben, Stomafreies Überleben, ereignisfreies Überleben, Stuhlinkontinenz) liegen keine Daten vor.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Überwiegen die erwünschten Effekte die unerwünschten Effekte?	Es zeigen sich hinsichtlich der Erforderlichkeit einer abdominoperinealen Resektion (als Proxy für Therapieversagen) eine statistisch signifikante Überlegenheit für die Durchführung einer Radiochemotherapie mit Radiotherapie-Boost.	Evidenz, siehe Summary-of-Findings-Tabellen
Wie sind die Kosten und Nutzen im Verhältnis zu einander zu bewerten?	Keine umfassende Kosten-Effektivitätsanalyse für den Kontext der Gesundheitssysteme im deutschsprachigen Raum vorliegend.	Expertenbewertung
Welche Auswirkungen haben die Interventionen auf die Gerechtigkeit im Rahmen des Gesundheitssystems?	Keine relevanten Auswirkungen erwartet.	Expertenbewertung
Ist die Intervention für alle Stakeholder akzeptabel und implementierbar?	Keine Einschränkungen der Akzeptabilität und Implementierbarkeit erwartet.	Expertenbewertung
Fazit der Studienlage und Einschätzungen	Es liegt keine hochwertige Evidenz vor, auf deren Grundlage eine evidenzbasierte Empfehlung für oder gegen die Verabreichung eines radiotherapeutischen Boosts im Rahmen der Radiochemotherapie bei Patient*innen mit lokoregionalen Stadien des Analkanalkarzinoms (Stadium I-III) erstellt werden kann. Die vorliegende Studie ist aufgrund der zugrundeliegenden Methodik nur eingeschränkt interpretierbar. Es zeigt sich hinsichtlich der Erforderlichkeit der abdominoperinealen Resektion als chirurgische „Salvage“-Maßnahme ein Vorteil für die Durchführung eines strahlentherapeutischen Boosts (GRADE: sehr geringes Vertrauen in die Effektschätzer).

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