3. Epidemiologie und Ätiologie – Aktinische Keratose und Plattenepithelkarzinom der Haut
U. Leiter, J. Becker, E. Breitbart, T. Eigentler, C. Garbe, R. Greinert, K. Kraywinkel
3.1 Epidemiologie der aktinischen Keratose
Zur Epidemiologie der AK gibt es kaum belastbare Daten. Es gibt nur wenige Angaben zur Prävalenz der AK, in Deutschland wurde 2014 die Prävalenz bei 90.800 Arbeitnehmern basierend auf Daten der gesetzlichen Krankenkassen berechnet. Die Prävalenz aller Altersgruppen betrug 2,7% und stieg mit zunehmendem Alter an (11,5% in der Altersgruppe der 60-70-Jährigen). Männer waren mit 3,9% häufiger betroffen als Frauen (1,5%) [2]. In den Niederlanden beträgt die Prävalenz von AK bei über 45-Jährigen 49% für Männer und 28% für Frauen [3]. Green et al. zeigten, dass es mit zunehmendem Alter zu einem Anstieg der Prävalenz kommt, sodass diese bei über 60-jährigen Männern bereits bei 20% und bei über 70-jährigen Männern sogar bei 52% liegt [4][5]. In der letzten Dekade konnte eine deutliche Zunahme der AK festgestellt werden. Ursache hierfür ist neben ätiologischen Faktoren wie der chronischen UV-Exposition der demografische Wandel mit höherem Anteil der älteren Bevölkerung. Man geht davon aus, dass aktuell in Deutschland 1,7 Mio. Menschen aufgrund von AK in dermatologischer Behandlung sind. Die Anzahl der Patienten, die wirklich an AK erkrankt sind, liegt jedoch wesentlich höher und wird in den nächsten Jahren entsprechend der Bevölkerungsstruktur weiter ansteigen [2]. Patienten mit beruflich bedingter natürlicher UV-Exposition („outdoor worker“) weisen zudem signifikant häufiger AK auf als Personen, die vorwiegend im Büro tätig sind [6]. Diese Beobachtung hat dazu geführt, dass das Vorliegen von AK in bestimmten Berufsgruppen als Berufskrankheit (BK 5103) anerkannt wird.
3.2 Epidemiologie des invasiven Plattenepithelkarzinoms
3.2.1 Inzidenz
Das PEK ist nach dem Basalzellkarzinom der zweithäufigste Hauttumor und stellt 20% aller nicht-melanozytären Hauttumoren (NMSC) dar [7]. Nach Schätzungen des Robert-Koch-Instituts sind im Jahr 2014 in Deutschland etwa 29.300 Männer und 20.100 Frauen erstmalig an einem PEK erkrankt. Die Inzidenz des PEK stieg in den letzten 30 Jahren in Deutschland schätzungsweise um das 4-fache an [8][9][7]. Der Begriff der “Hautkrebsepidemie” wurde geprägt, um dieses Phänomen zu illustrieren. Derzeit werden NMSC auch aufgrund ihrer überwiegend ambulant erfolgenden Therapie in Deutschland vermutlich in den meisten Krebsregistern nicht ausreichend vollzählig erfasst. Daher liegen keine vollständigen epidemiologischen Daten vor und die oben genannten Schätzungen sind noch mit einer größeren Unsicherheit behaftet [10]. Auch international ist die Datenlage stark eingeschränkt, in vielen Ländern werden NMSC in den Krebsregistern überhaupt nicht erfasst.
Eine Analyse der Deutschen Krebsregisterdaten der Zeiträume 1998-2010 aus 14 Bundesländern zeigt in diesem Zeitraum einen kontinuierlichen Anstieg der altersstandardisierten Inzidenz von NMSC um das 2,4–fache, was einem jährlichen Anstieg von 10,5% pro Jahr bis 2003 entspricht, danach beträgt der jährliche Anstieg 6,7% [10]. Im Bundesland Schleswig-Holstein wurde ein deutlicher Anstieg der Inzidenz bei NMSC in den Jahren 2003-2004 von 81,5/100.000 auf 111,5/100.000 (1998–2000) beobachtet. Das entspricht einer Zunahme von 47% für Frauen und 34% für Männer, was auf das Pilotprojekt des Hautkrebsscreenings zurückgeführt wurde [11][12]. Hierdurch bedingt verbesserten sich die Detektionsraten und führten zu einem Anstieg der Inzidenzraten. Ab 2008 wurde das gesetzliche Hautkrebsscreening deutschlandweit eingeführt und ein ähnlicher Anstieg konnte im Verlauf auch in anderen Bundesländern beobachtet werden (47% bei Frauen und 40% bei Männern) [11]. Dies mag auch zu einem bestimmten Teil durch eine vermehrte Diagnose von Tumoren bedingt sein, die u.U. nie diagnostiziert worden wären. Da viele NMSC niemals Symptome verursachen, werden diese zufällig oder erst dann detektiert, wenn sich der Patient einem Screening unterzieht. Dies gilt insbesondere für ältere Patienten (> 60 Jahre), die zu 36% und damit häufiger als andere am Screening Programm teilnahmen [13].
Tabelle 7: Altersstandardisierte Inzidenzrate für das PEK* der Haut für Regionen mit als ausreichend hoch und stabil eingeschätzter Erfassung (je 100.000 Personen und Jahr, alter Europastandard)
|
Inzidenz - DMDR (direct method death rate; Europa alt, Alter gesamt) |
|||
|
|
2009-2013 |
2014-2018 |
Veränderung |
|
Schleswig-Holstein |
38,3 |
40,8 |
6% |
|
Hamburg |
30,1 |
26,0 |
-13,9% |
|
Niedersachsen |
35,0 |
41,0 |
17% |
|
Bremen |
29,5 |
28,7 |
-3% |
|
Nordrhein-Westfalen |
37,0 |
41,0 |
11% |
|
Niederbayern/Oberpfalz |
30,1 |
33,5 |
12% |
|
Pool |
35,7 |
39,5 |
11% |
|
* für die Inzidenzrate wird nur das erste Plattenepithelkarzinom der Haut (pro Person) berücksichtigt |
|||
Ein anderer Grund für den massiven Anstieg von NMSC mag durch die Verbesserung der Registrierung in den Krebsregistern bedingt sein, deren Ergebnisse sich wahrscheinlich zunehmend aneinander annähern. Jedoch wird in epidemiologischen Krebsregistern definitionsgemäß nicht die gesamte Krankheitslast an NMSC abgebildet, da lediglich der erste Hauttumor in einer bestimmten Histologie als inzidenter Fall gezählt wird und alle weiteren Tumoren des gleichen Typs als Rezidiv klassifiziert werden [7]. Das Auftreten multipler NMSC, Basalzellkarzinome oder PEK ist jedoch häufig [14]. Eine australische Studie konnte zeigen, dass 50% der Patienten weitere Tumoren entwickeln, die meisten davon schon im ersten Jahr nach Primärdiagnose [15].
Aktuelle Daten zur Epidemiologie des PEK wurden für diese Leitlinie vom Robert-Koch-Institut für Deutschland zur Verfügung gestellt. Da nicht von allen Bundesländern Daten zur Inzidenz des PEK über einen längeren Zeitraum verfügbar sind, wurden als belastbar eingeschätzte Daten aus einem Pool von verschiedenen Bundesländern wie Hamburg, Schleswig-Holstein, Bremen, Niedersachsen, Mecklenburg-Vorpommern, Rheinland-Pfalz und den Regierungsbezirken Münster (Nordrhein-Westfalen), Niederbayern und Oberpfalz (Bayern) zusammengefasst. Hierauf basierend wurden Inzidenzraten des PEK der Haut über einen Zeitraum von 10 Jahren (2009-2018) dargestellt. Die erfassten altersstandardisierten Inzidenzraten liegen aktuell je nach Region zwischen 20/100.000 Einwohnern und 37/100.000 Einwohnern pro Jahr (alter Europastandard).
Vergleicht man die Raten im Zeitraum 2009-2013 mit den Raten im Zeitraum 2014-2018, so zeigt sich in manchen Bundesländern ein Zuwachs der Inzidenzraten um bis zu 42%, in einigen Registern wurde kein Zuwachs festgestellt.
Tabelle 8: Rohe Inzidenzraten sowie hochgerechnete Fallzahlen in Deutschland im Jahr 2014-2018
|
Altersgruppe |
Altersspezifische Inzidenzrate für Poolregister, 2014-2018 |
Bevölkerung |
Hochgerechnete Fallzahlen für 2018 |
|||
|
|
Männer |
Frauen |
Männer |
Frauen |
Männer |
Frauen |
|
0-14 |
0,0 |
0,1 |
5.874.035 |
5.560.496 |
3 |
4 |
|
15-19 |
0,1 |
0,1 |
2.015.167 |
1.882.842 |
1 |
1 |
|
20-24 |
0,3 |
0,2 |
2.405.359 |
2.184.102 |
6 |
5 |
|
25-29 |
0,5 |
0,4 |
2.594.394 |
2.399.311 |
13 |
9 |
|
30-34 |
0,6 |
0,7 |
2.853.602 |
2.684.803 |
17 |
20 |
|
35-39 |
2,0 |
1,7 |
2.685.997 |
2.604.046 |
53 |
44 |
|
40-44 |
4,0 |
3,7 |
2.501.071 |
2.470.886 |
101 |
92 |
|
45-49 |
8,5 |
8,2 |
2.587.609 |
2.567.000 |
221 |
210 |
|
50-54 |
15,0 |
13,5 |
3.324.451 |
3.274.279 |
499 |
443 |
|
55-59 |
29,2 |
22,0 |
3.392.257 |
3.385.055 |
992 |
744 |
|
60-64 |
55,0 |
34,5 |
2.823.007 |
2.909.947 |
1552 |
1005 |
|
65-69 |
115,0 |
63,2 |
2.323.158 |
2.555.911 |
2672 |
1616 |
|
70-74 |
243,6 |
117,1 |
1.786.397 |
2.034.686 |
4352 |
2383 |
|
75-79 |
424,9 |
183,6 |
1.642.030 |
2.030.194 |
6977 |
3727 |
|
80-84 |
606,6 |
254,4 |
1.401.304 |
1.961.088 |
8501 |
4989 |
|
85 plus |
799,9 |
365,5 |
822.231 |
1.624.163 |
6577 |
5936 |
|
gesamt |
|
|
41.032.069 |
42.128.809 |
32537 |
21228 |
Europäische Daten zeigen geographisch bedingte Unterschiede. Die höchsten Inzidenzraten werden in Wales (Großbritannien), den Niederlanden und der Schweiz angegeben (altersstandardisierte Rate nach dem Europastandard, 31,7/100.000, 22-35/100.000 bzw. 28,9/100.000 Einwohner im Jahr 2012) [16][17]. Abbildung 3 zeigt den Verlauf der altersstandardisierten Inzidenzraten in den Niederlanden seit 1989 und vergleicht diese mit den Raten in Deutschland. In den USA wurden 2006 ca. 600.000 Patienten mit PEK behandelt, schätzungsweise 3.900-9.000 verstarben daran.
Die höchsten Inzidenzraten von NMSC werden in Queensland (Australien) angegeben und betragen 772 für Männer und 442/100.000 Einwohner pro Jahr für Frauen [18]. In den Südstaaten der USA wird die Mortalitätsrate ähnlich der beim malignen Melanom angegeben, im Jahr 2012 starben bis zu 8.791 Patienten [19]. Das PEK tritt häufiger bei Männern als bei Frauen auf und ist zu 80% im Kopf- und Gesichtsbereich bzw. an chronisch UV-exponierten Arealen lokalisiert. Das Durchschnittsalter liegt bei 70 Jahren [20]. Das PEK kann primär in die regionären Lymphknoten metastasieren und Fernmetastasen bilden. Die Rate beträgt ca. 5%, in einzelnen Subgruppen bis zu 20%. Sind Fernmetastasen vorhanden, ist die Prognose schlecht, die mediane Überlebenszeit beträgt weniger als 2 Jahre. Daher sind eine frühzeitige Diagnose und Therapie dieses Tumors entscheidend [20].
3.2.2 Mortalität
Die Mortalität der NMSC ist gering und ist in Deutschland in den letzten 25 Jahren weitgehend stabil geblieben [10]. Im Jahr 2015 starben laut offizieller Todesursachenstatistik 464 Männer und 350 Frauen an einem NMSC, der Anteil der PEK ist aufgrund der fehlenden Abbildbarkeit in der ICD-10 unbekannt. Daten des statistischen Bundesamtes beschreiben eine Mortalität von 0,65 für Männer und 0,3 für Frauen in den Jahren 2011-2015, in den Jahren 1991-1995 lag diese bei 0,62 für Männer und 0,27 für Frauen. Verschiedene Publikationen zeigen eine geringe Rate von krankheitsspezifischen im Vergleich zu allgemeinen Todesursachen [21][22][14].
3.2.3 Ätiologie und Pathogenese
Die Entstehung von AK wird vorwiegend durch chronische UV-Exposition, insbesondere gegenüber UV-B, verursacht. Ein Zusammenhang zwischen kumulativer UV-Dosis und dem Auftreten von AK wurde in zahlreichen Studien belegt [6]. Durch UV-Strahlung wird eine Mutation des Tumorsuppressorgens p53 induziert, die als ursächlich für die Entwicklung von AK gilt. p53 spielt eine entscheidende Rolle in der Regulation des Zellzyklus und induziert die Apoptose mutierter Zellen. UV-B-Strahlung führt zu einer charakteristischen, „UV-typischen“ Transition von Cytidin zu Thymidin im Tumorsuppressorgen p53, was zu einem Funktionsausfall des Genprodukts p53 führt. Als Folge kommt es zu einer unkontrollierten Proliferation entarteter Zellen mit nachfolgendem Auftreten von AK [23].
UV-Strahlung führt vermutlich auch zu einer aktivierenden Mutation im Kodon 12 des Ras-Onkogens H-Ras und nimmt so Einfluss auf die Regulation der Zellproliferation. Diese Mutation führt zu einer permanenten Aktivierung des Signalwegs und somit zu einer gesteigerten Zellproliferation. Eine entsprechende Mutation konnte vermehrt in AK und PEK der Haut nachgewiesen werden. Eine Assoziation zwischen AK bzw. PEK und Infektionen mit humanen Papillomaviren (HPV) wird immer wieder diskutiert [24]. Andererseits wird HPV-DNA auch in normaler Haut und in den Haarfollikeln nachgewiesen, was dementsprechend auch ein Hinweis auf einen koinzidenten Zusammenhang wäre.
Bei mukokutanen genitalen PEK ist die ätiologische Relevanz von HPV-Infektionen besser etabliert, allerdings auch hier nicht die alleinige Ursache. Ein Typ von vulvärem PEK tritt vor allem bei älteren Frauen auf und entwickelt sich aus einem Lichen sclerosus. Der andere Typ tritt häufiger bei jüngeren Frauen auf und entwickelt sich aus vulvärer intraepithelialer Neoplasie (VIN), die durch eine HPV-Infektion verursacht wird. Das PEK am Penis lässt sich ätiologisch ebenfalls in zwei Gruppen einteilen. Ein Typ entwickelt sich vor allem bei Phimose oder chronischer Entzündung (Balanitis), die häufig auf mangelnde Hygiene zurückzuführen ist. Der zweite Typ entwickelt sich aus einer HPV-Infektion, insbesondere den Serotypen 6, 11, 16 und 18. In ähnlicher Weise können skrotale PEK HPV-bedingt oder nicht HPV-bedingt sein.
Für das PEK der Vulva und des Penis verweisen wir auf die jeweiligen aktuellen Leitlinien:
- Vaginalkarzinom: https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/032-042
- Peniskarzinom: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/peniskarzinom/
Die Ätiologie des PEK ist multifaktoriell und beinhaltet neben einer genetischen oder immunologischen Prädisposition primär exogene Auslösefaktoren, allen voran UV-Strahlung. Diese wurde aufgrund ihres onkogenen Potentials von der WHO 2009 in die Gruppe 1 der etablierten Karzinogene aufgenommen [25] und spielt im Kontext der in Deutschland neu etablierten Berufserkrankung BK 5103 des kutanen PEK als kumulative „natürliche UV-Strahlung“ eine Schlüsselrolle. Chemische Karzinogene wie polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe oder Arsen sind als vollwertige Karzinogene in der Induktion kutaner PEK gesichert.
3.2.4 Risikofaktor Immunsuppression
Epitheliale Hautumoren sind mit großem Abstand die häufigsten malignen Neubildungen nach Organtransplantation und eine typische Langzeitkomplikation chronischer Immunsuppression [26][27][28]. Im gut untersuchten Kollektiv organtransplantierter Patienten sind PEK mit über 65-fach gesteigerten Inzidenzen die am häufigsten diagnostizierten Tumoren [27]. Die Inzidenz der in der immunkompetenten, kaukasischen Bevölkerung dominierenden Basalzellkarzinome hingegen ist nach Organtransplantation nur um den Faktor 10 und damit proportional deutlich weniger erhöht [27]. Zudem zeigen auch organtransplantierte Patienten ein deutlich höheres Risiko zur Ausbildung von AK. Die Inzidenz zur Ausbildung von NMSC steigt mit der Anzahl der Jahre unter Immunsuppression und liegt nach 20 Jahren bei 40–60%. Zudem besteht bei Organtransplantierten ein deutlich aggressiveres Wachstumsverhalten der AK mit früher Progression in ein PEK [29].
Das Auftreten eines ersten invasiven PEK, oftmals auf chronisch UV-geschädigter Haut auf dem Boden einer Feldkanzerisierung, stellt bei Organtransplantierten typischerweise eine Indikatorläsion eines mindestens 10-fach erhöhten Risikos für das Entstehen weiterer PEK in oftmals immer kürzer werdenden Zeitintervallen dar [30][31]. Zudem zeigen PEK unter Immunsuppression typischerweise ein aggressiveres Wachstumsverhalten, welches histologisch durch Tendenz zu infiltrativem Tumorwachstum und perineuraler Invasion sowie klinisch durch eine auf 5-8% gesteigerte Metastasierungsrate, eine höhere Lokalrezidivrate (bis zu 13,4%) und multifokales, oftmals eruptives Auftreten gekennzeichnet ist [26][27][30][32][33][28].
3.3 Prognostische Faktoren für den Übergang von aktinischer Keratose in ein invasives Plattenepithelkarzinom
Die Datenlage für zuverlässige prognostische Faktoren des Übergangs von AK zu PEK ist nicht ausreichend. Im Augenblick können keine belastbaren Werte für die Progressionswahrscheinlichkeit angegeben werden. Folgende klinische Faktoren sind prognostisch ungünstig:
- Immunsuppression
- Therapieresistenz
- Feldkanzerisierung
Änderungshinweis
Die Datenlage für prognostische Faktoren des Übergangs AK -> PEK ist nicht ausreichend. Im Augenblick können keine belastbaren Werte für die Wahrscheinlichkeit des Übergangs AK -> PEK angegeben werden.Evidenztabellen (1)
Klassifikation AKBestehende klinische und histologische Systeme (z.B. Klassifikation nach Olsen, Graduierung in KIN 1-3, Zählen von Läsionen) sind prognostisch nicht ausreichend validiert und damit im klinischen Alltag entbehrlich.
Änderungshinweis
Weil bestehende klinische und histologische Systeme (z.B. Klassifikation nach Olsen oder KIN 1-3) nicht ausreichend prognostisch validiert sind, sollten neue Einteilungen entwickelt werden.Evidenztabellen (1)
Klassifikation AKHintergrund
Bei der AK handelt es sich um eine Epidermis-ständige maligne Proliferation der Keratinozyten ("in-situ Karzinom") der menschlichen Haut, die als Vorstufe für das PEK angesehen wird. AK treten hauptsächlich bei hellhäutigen Individuen in Sonnen-exponierten Lokalisationen auf. Der Hauptrisikofaktor für das Auftreten der AK ist eine kumulative UV-Exposition durch die Sonne und / oder Solarien [42]. Histologisch stellt die AK eine Dysplasie dar, die von Keratinozyten gebildet wird, welche atypische Kerne aufweisen, die vergrößert, irregulär und hyperchromatisch sind. Um den Grad der epidermalen Dysplasie zu stratifizieren, wurden 3-stufige Skalierungen vorgeschlagen, die den Übergang von der AK in das PEK beschreiben sollen.
So wurden zunächst die progressiven Stadien der keratinozytären intraepidermalen Neoplasie (KIN) in 3 Schritte eingeteilt. Bei der KIN I finden sich atypische Keratinozyten im unteren Drittel der Epidermis. Dieses Stadium kann sich dann zu Läsionen entwickeln, die die unteren zwei Drittel der Epidermis ausmachen (KIN II) und darauf folgend die volle Dicke der Epidermis durchsetzen (KIN III) [38].
In einer späteren Klassifizierung mit besserer klinisch-pathologischer Charakterisierung wurden die Progressionsstadien der AK als frühe in-situ PEK vom Typ AK I, AK II und AK III bezeichnet. Die Klassifizierung hatte zum Ziel, darauf hinzuweisen, dass alle Formen der AK (AK I, AK II und AK III) schon von Beginn an in-situ PEK in unterschiedlichen Phasen der Progression darstellen.
Wiederum später schlugen Stockfleth et al. vor, alle AK als intraepidermale PEK zu bewerten, ohne vorhersagen zu können, welche Fälle das Potential zur Progression zum invasiven PEK besitzen [43]. Dieser Vorschlag wurde jedoch nicht allgemein akzeptiert und kürzlich wurden AK als prämaligne und/ oder präkanzerös eingestuft, bei denen KIN III/AK III als in-situ PEK vorliegt [38].
Die Klassifizierung und Datenlage für prognostische Faktoren, welche den Übergang von AK zu PEK determinieren, sind nach wie vor unzureichend. Fernandez-Figueras et al. konnten zeigen, dass ihre Daten sowohl die Hypothese einer sequenziellen Progression („classical pathway“) von AK zu invasivem PEK als auch einer nicht-sequenziellen Abfolge unterstützen [38]. Die histologische Befundung der Epidermis von überlappender oder angrenzender Epidermis des invasiven PEK (196 Biopsie-Proben) zeigte, dass diese Fälle zu 17,9% und 18,4% mit dem Auftreten von AK II und AK III einhergingen, aber auch zu 63,8% mit einer AK I assoziiert waren. Die Autoren favorisieren daher die direkte Transformation von AK I zum invasiven PEK (sog. „differentiated pathway“).
Ältere Daten zum Progress von AK zu PEK geben Schätzungen von 0,025% bis zu 16% für eine individuelle Läsion pro Jahr an. Für einen Patienten mit 6-8 Läsionen wurden daher Transformations-Raten von 0,15%-80% pro Jahr abgeschätzt. In einer der größten prospektiven Studien von Criscione et al. bei der Nachverfolgung von AK über 5 Jahre wurde gezeigt, dass das Risiko für die Progression von AK zum invasivem PEK bei 0,60% im Jahr 1 und bei 2,57% im Jahr 4 nach Erstdiagnose der AK lag [44].
Die Studientypen der eingeschlossenen Untersuchungen sind unterschiedlich. Das Studiendesign erstreckt sich über den Bereich von histologischen Fallbeschreibungen, retrospektiven Befragungen, Korrelationsstudien, „nested case-control studies“, „retrospective case controlled studies“, multizentrischen Kohorten-Studien bis hin zu einem systematischen Review [45][46][47][48][49][50]. Weitere Veröffentlichungen, meist Fall-Kontroll-Studien, retrospektive Studien oder Kohortenstudien mit geringer Bewertung des Evidenz-Levels (3-4) konnten bei der Analyse prognostischer Faktoren und der Zeitspanne zwischen AK und PEK-Transformation keine Unterschiede in Bezug auf Geschlecht, Alter und Lokalisation der Läsion nachweisen [46][49][50]. Es bestand keine Korrelation zwischen epidermaler Dicke, Grad der Dysplasie und p53-Expression. In immunsupprimierten Patienten konnte eine Assoziation zwischen der Größe AK-belasteter Areale und PEK-Risiko beobachtet werden. In einer anderen Studie wurden bei 29% von 452 nierentransplantierten Patienten AK beim Zeitpunkt der Erstuntersuchung diagnostiziert. Bei 13% der nierentransplantierten Patienten mit AK ohne Feldkanzerisierung entwickelten 7% ein PEK im Vergleich zu 15% der Patienten mit AK mit Feldkanzerisierung.
Der systematische Review kommt jedoch auch zu keinem „klaren Ergebnis“ (aufgrund der uneinheitlichen Datenlage), fasst aber zusammen, dass das absolute Risiko für die Entwicklung eines PEK in einer AK-Läsion am Kopf bei 0,42 liegt. Die Zeit für die Progression einer AK-Läsion im Kopfbereich in ein PEK wird zwischen 16-34 Monaten angegeben [51].
Insgesamt ist die Studienlage und die daraus abgeleitete Evidenz für prognostische Faktoren und Übergangswahrscheinlichkeiten von AK zu PEK unzureichend. Eine systematische Literaturrecherche aus dem Jahr 2013 [34], in der 24 Studien analysiert wurden, kommt zu dem Schluss: „Im Allgemeinen sind die verfügbaren Daten begrenzt. Es gelten wichtige methodische Einschränkungen. Zurzeit sind keine verlässlichen Schätzungen über die Häufigkeit der AK-Entwicklung zum invasiven Karzinom möglich und es sind weitere Studien erforderlich.” Neue Studien von Dirschka et al. und Dreno et al. zeigen ebenfalls auf, dass die bisherige Stadieneinteilung von AK, deren Progress zum PEK und notwendige präventive Therapien überdacht werden müssen [52][53]. In den Arbeiten wurden vor dem Hintergrund des Auftretens der AK im Rahmen einer Feldkanzerisierung neue Bewertungskriterien für die Stadien der AK entwickelt (actinic keratosis field assessment scale: AK-FAS; actinic keratosis area and severity index: AKASI), die zu einer neuen Bewertung beitragen.
Bei der Bewertung der Daten- und Studienlage zur Prognose des Übergangs AK in PEK fällt insbesondere auf, dass Studien auf genetischer, epigenetischer und zellulärer Ebene zu selten durchgeführt und/oder herangezogen werden, um validierte und klinisch anwendbare Parameter zu bestimmen, die eine sinnvolle, evidenzbasierte Prävention und Behandlung der AK zum Nutzen der Betroffenen und bei ausgewogener Kosten-Nutzen-Abwägung für das Gesundheitswesen sicherstellen. Dies sollte vor dem Hintergrund der zur Verfügung stehenden modernen molekularbiologischen Verfahren verbessert werden.
3.4 Prognostische Faktoren für die Metastasierung beim invasiven Plattenepithelkarzinom
Als prognostische Faktoren für die Metastasierung bzw. des krankheitsspezifischen Überlebens gelten histopathologische Faktoren (vertikal zu bestimmende Tumorinfiltrationstiefe, Desmoplasie, Differenzierungsgrad, perineurales Wachstum) und klinische Faktoren (Lokalisation, horizontaler Tumordurchmesser, Komorbiditäten wie Immunsuppression).
Hintergrund
Als prognostische Faktoren für die Metastasierung bzw. des krankheitsspezifischen Überlebens beim kutanen PEK werden folgende Faktoren angesehen:
- vertikale Tumordicke (>6 mm)
- horizontaler Tumordurchmesser (≥ 2 cm)
- histologische Differenzierung (> Grad 3)
- Desmoplasie
- perineurales Wachstum
- Lokalisation (Unterlippe, Ohr)
- Immunsuppression (iatrogen oder erkrankungsbedingt).
Diese gelten im Folgenden für die Kapitel Diagnostik, operative und systemische Therapie des PEK und Nachsorge. Die Daten zu prognostischen Faktoren basieren dabei auf überschaubar großen Kollektiven, die in der Regel retrospektiv analysiert wurden. Nur wenige Publikationen zeigen prospektive Daten.
Das kutane PEK ist ein Tumor mit relativ geringem Metastasierungsrisiko, wobei sich die Häufigkeit von Patienten mit metastasiertem PEK und damit die klinische Relevanz durch die extrem hohe Inzidenz relativiert. Das Metastasierungsrisiko betrug in einer prospektiven Kohorte von 615 Patienten mit einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 43 Monaten 4% [20]. Bei 3% der Patienten trat zudem ein Lokalrezidiv auf. Metastasen traten bei 4% der Tumoren auf, die zwischen 2,1 mm und 6,0 mm dick waren, und in 16% der Tumoren mit einer Tumordicke von mehr als 6,0 mm. PEK mit einer vertikalen Tumordicke von 2,0 mm oder weniger metastasierten in diesem Kollektiv nicht. Bei der multivariaten Analyse waren die wichtigsten Prognosefaktoren für eine Metastasierung erhöhte Tumordicke (HR 4,79; 95% KI 2,22-10,36; p<0,0001), Immunsuppression (HR 4,32; 95% KI 1,62-11,52; p=0,0035) und Lokalisation am Ohr (HR 3,61; 95% KI 1,51-8,67; p=0,0040). Das Risiko eines lokalen Rezidivs hing von einer erhöhten Tumordicke (HR 6,03; 95% KI 2,71-13,43; p<0,0001) und dem Vorhandensein einer Desmoplasie (HR 16,11; 95% KI 6,57-39,49; p<0,0001) ab [20].
In einer großen retrospektiven Studie identifizierten Schmults et al. an 985 Patienten mit 1.832 Tumoren und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 50 Monaten eine Lokalrezidivrate von 4,6% [63]. Die Rate an Patienten mit lokalen Lymphknotenmetastasen lag bei 3,7%. Die Fall-bezogene krankheitsspezifische Mortalitätsrate lag bei 2,1%. In multivariaten Risikoanalysen waren unabhängige Prädiktoren für die Lymphknotenmetastasierung und den krankheitsspezifischen Tod: horizontaler Tumordurchmesser von mindestens 2 cm (HR 7,0; 95% KI 2,2-21,6 und HR 15,9; 95% KI 4,8-52,3) sowie eine geringe Differenzierung (HR 6,1; 95% KI 2,5-14,9 und HR 6,7; 95% KI 2-7). Eine perineurale Invasion war mit dem krankheitsspezifischen Tod signifikant assoziiert (HR 3,6; 95% KI 1,1-12,0). Das Gesamtüberleben war mit einer schlechten Differenzierung (HR 1,3; 95% KI 1,1-1,6) und Invasion jenseits von Fettgewebe assoziiert (HR 1,7; 95% KI 1,1-2,8).
Die Beobachtungen aus diesen großen prospektiven und retrospektiven Studien zeigten sich auch in weiteren, kleineren retrospektiven Studien. Brinkman und Kollegen untersuchten in einer retrospektiven Analyse prognostische Faktoren in 131 Patienten mit 155 PEK [54]. Der Tumordifferenzierungsgrad war hierbei ein unabhängiger prognostischer Faktor für die Metastasierung und das Gesamtüberleben. Das metastasierungsfreie Überleben war bei gut differenzierten Tumoren (70%) signifikant höher als bei moderat (51%) und schlecht differenzierten Tumoren (26%; p=0,012). Vergleichbare Prozentsätze wurden für das Gesamtüberleben gefunden (p=0,005).
Campoli et al. demonstrierten in einer retrospektiven Analyse, dass die perineurale Invasion mit anderen prognostisch relevanten Faktoren zusammenhängt [55]. Dabei war die perineurale Invasion signifikant assoziiert mit einer Lokalisation im Kopf-Hals-Bereich (p=0,039), einem größeren Tumordurchmesser (p<0,001), dickeren Tumoren (p<0,001), geringer Tumordifferenzierung (p<0,001), dem Vorhandensein von klinisch detektierbaren Lymphknoten (p=0,012) sowie rezidivierenden (p<0,001) und schmerzhaften Tumoren (p<0,001). Darüber trat die perineurale Invasion signifikant im Zusammenhang mit dickeren Tumoren auf (p<0,001).
In einer Publikation von Haisma zu PEK im Kopf-Hals-Bereich wurden folgende Parameter als prognostische Faktoren für die Metastasierung in lokale Lymphknoten nachgewiesen [56]: Tumordicke >2 mm, horizontaler Tumordurchmesser >5 cm, geringe Differenzierung und Lokalisation am Ohr.
In der retrospektiven Analyse von Cherpelis und Kollegen waren die horizontale Tumorausdehnung, die vertikale Eindringtiefe analog anatomischer Strukturen (Clark-Level), der Grad der Differenzierung, das Vorhandensein von kleinen Tumornestern, infiltrative Tumorstränge, Einzelzell-Infiltration, perineurale Invasion, Akantholyse und ein Lokalrezidiv signifikant mit der Metastasierung assoziiert [57]. Die Lokalisation des Tumors, Ulzeration, entzündliches Infiltrat sowie die absolute Eindringtiefe nach Breslow korrelierten hingegen nicht mit der Entwicklung von Metastasen.
Ch’ng et al. zeigten in einem multivariablen Modell, dass der Differenzierungsgrad mit dem krankheitsfreien Überleben korreliert (HR, 0,2; 95% KI 0,1-0,8; p=0,03), nicht jedoch die tumorfreien Schnittränder, der horizontale Tumordurchmesser oder die vertikale Tumordicke [59]. Eine Reihe weiterer Publikationen bestätigte die genannten Risikofaktoren an zunehmend kleineren Kollektiven [66][60][61][62][64].
Evidenztabellen
Klassifikation AK
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Study |
Aims |
Design |
Population |
Outcomes |
Results |
Comments and methodological assessment |
LoE |
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Chen et al 2013 |
To assess the reliability of four different methods used to quantify AKs and to investigate whether a consensus meeting affects the reliability. |
Single-blinded, cross-sectional study of 12 experienced dermatologist raters counting AKs on the face and ears of nine subjects before and after a consensus meeting
To compare the degree of agreement of (i) AK count of discrete lesions > 0.25 cm (big), (ii) AK count of discrete lesions < 0.25 cm (small); (iii) total count, irrespective of size, and (iv) the body surface area method |
N=12 board-certified dermatologists 67% were women Mean age: 47 years ± 9
N=9 consecutive subjects with extensive AKs on their face and ears were invited to participate in a research kick-off meeting for AK assessment, 100% male |
intraclass correlation coefficient (ICC) among raters for pre- and post-consensus evaluations |
total count’ method had the greatest ICC for both pre- (0.18, P=0.04) and post-consensus (0.66, P≤ 0.0001) assessments.
Total count was also the only pre-consensus ICC for which the null hypothesis of no association among assessments was rejected. |
Small sample size
No histological confirmation of AK was obtained
Patients with AK to be rated were only male |
2 |
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Cockerell 2000 |
To propose criteria for grading keratinocytic intraepidermal (malignant) neoplasia. |
Modification of an existing classification system based on a literature review à expert review/opinion |
- |
Classification system |
Proposed criteria for grading keratinocytic intraepidermal (malignant) neoplasia.
Grade I: Clinical: Flat, pink macule or patch on solar-damaged skin; background mottling; no roughness or hyperkeratosis. Histologic: Focal atypia of basal keratinocytes of lower one third of the epidermis.
Grade II: Clinical: Pink to red papule or plaque with rough, hyperkeratotic surface; variable induration. Histologic: Focal atypia of keratinocytes of at least the lower two thirds of the epidermis; focal hyperkeratosis, alternating orthokeratosis and parakeratosis with sparing of acrotrichia and acrosyringia; prominent acanthosis and buds of keratinocytes into the upper papillary dermis; may see some involvement of upper acrotrichia and acrosyringia.
Grade III: Clinical: Red, scaly indurated plaques on sun-damaged skin; may be pigmented. Histologic: Diffuse atypical keratinocytic proliferation involving the full thickness of the epidermis diffusely; parakeratosis, acanthosis, papillomatosis, the involvement of adnexal structures. |
No validation with real-world data of the system
No inter-rater reliability or other measure were investigated
Only expert review |
5 |
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Cockerell et al 2005 |
To propose a classification for AK analogous to that used for cervical intraepithelial neoplasia. |
Modification of an existing classification system based on a literature review à expert review/opinion |
- |
Classification system |
Criteria for grading keratinocytic intraepidermal (malignant) neoplasia.
Grade I: Clinical: Flat, pink macule or patch on solar-damaged skin; background mottling; no roughness or hyperkeratosis. Histologic: Focal atypia of basal keratinocytes of lower one third of the epidermis.
Grade II: Clinical: Pink to red papule or plaque with rough, hyperkeratotic surface; variable induration. Histologic: Focal atypia of keratinocytes of at least the lower two thirds of the epidermis; focal hyperkeratosis, alternating orthokeratosis and parakeratosis with sparing of acrotrichia and acrosyringia; prominent acanthosis and buds of keratinocytes into the upper papillary dermis; may see some involvement of upper acrotrichia and acrosyringia.
Grade III: Clinical: Red, scaly indurated plaques on sun-damaged skin; may be pigmented. Histologic: Diffuse atypical keratinocytic proliferation involving the full thickness of the epidermis diffusely; parakeratosis, acanthosis, papillomatosis, involvement of adnexal structures. |
No validation with real-world data of the system
No inter-rater reliability or other measure were investigated
Only expert review |
5 |
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Dirschka et al 2017 |
To develop and perform an initial pilot validation of a new easy-to-use quantitative tool for assessing AK severity on the head. |
1. review of other severity scoring systems in dermatology, in particular the psoriasis area and severity index (PASI)
2. Initial validation was performed by 13 physicians assessing AK severity in 18 AK patients and two controls using a physician global assessment (PGA) and AKASI.
To determine an AKASI score, the head was divided into four regions (scalp, forehead, left/right cheek ear, chin and nose). In each region, the percentage of the area affected by AKs was estimated, and the severities of three clinical signs of AK were assessed: distribution, erythema and thickness. |
N=18 patients with AK on the head [mean age (range): 73 years (60–80); 10 men and eight women] and two controls without AK (62-year old man and 70-year-old woman)
N=13 physicians were involved in the rating |
AKASI & PGA scores Correlation between AKASI and PGA (Pearson correlation coefficient) |
AKASI & PGA scores mean (SD) PGA score was 0.08 (0.27) for the controls and 1.74 (0.80) for the patients. The mean (SD) AKASI score was 0.11 (0.38) for the controls and 4.75 (2.51) for the patients
strong correlation between AKASI and PGA scores (Pearson correlation coefficient: 0.86). AKASI was able to discriminate between different PGA categories: mean (SD) AKASI increased from 2.88 (1.18) for ‘light’ to 5.33 (1.48) for ‘moderate’, 8.28 (1.89) for ‘severe’, and 8.73 (3.03) for ‘very severe’ PGA classification. The coefficient of variation for AKASI scores was low and relatively constant across all PGA categories. |
This work was funded by Centroderm GmbH.
An initial 30-min training on AKASI was provided, and the physician participants were provided with a handout containing detailed instructions on AKASI.
Small-medium sample size of both patients and physicians. |
2 |
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Dréno et al 2017 |
To develop, test, and validate an Actinic Keratosis Field Assessment Scale (AK-FAS) based on photographic clinical cases. |
Development: initial draft of the AK-FAS was based on a combination of Olsen criteria for AK. This draft was then dynamically modified in a face-to-face meeting on 15 July 2016.
Validation: 108 standardized photographs of patients representing the full range of AK severity were collected.
Six investigators (involved in the development) and 2 untrained investigators independently rated each photograph according to 3 criteria (AK-FAS scale): AK area (total skin area affected by AK lesions), hyperkeratosis and sun damage. |
The final AK-FAS was tested separately on face and scalp areas (on 66 and 30 photographic cases, respectively) by 6 trained (testing) and 2 untrained investigators (validation). |
Inter-rater reproducibility |
Validation of the AK-FAS by investigators
Inter-rater reproducibility: For face and scalp combined, the inter-rater κ scores were 0.69, 0.71 and 0.51, respectively substantial agreement for 2 criteria (AK area and hyperkeratosis) and moderate agreement for the third criteria (sun damage)
Intra-rater reproducibility: good for all criteria (AK area, hyperkeratosis and sun damage) substantial agreement range for all investigators for AK area, almost perfect or substantial agreement range for all but one of the investigators for hyperkeratosis and moderate agreement range for the majority of the investigators for sun damage
Validation of the AK-FAS by untrained investigators κ scores of 0.59, 0.54 and 0.38, respectively, for AK area, hyperkeratosis and sun damage, indicating moderate agreement (good reproducibility) for AK area and hyperkeratosis, and fair agreement for sun damage; s imilar results were obtained for the face and scalp analysed separately
àValidation of the AK-FAS showed good reproducibility for AK area and hyperkeratosis, even for dermatologists untrained on use of the scale. |
Assessment for each area was repeated (with at least 1 h between assessments) to allow evaluation of inter- and intra-rater agreement.
The order of the photographic cases was randomly changed in the repeat assessment, in order to minimize grading by memory. The investigators had not previously seen any of the cases provided by their colleagues and were not allowed to confer during the assessment.
This study was funded by LEO Pharma. |
2 |
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Fernández-Figueras et al 2015 |
To evaluate the prevalence of classic and differentiated pathways in the development of cutaneous iSCC. |
The epidermis adjacent to and overlying iSCC, assumed to be representative of pre-existing lesions, was histologically studied in 196 skin biopsy specimens showing iSCC by three pathologists. |
N=196 skin biopsy specimens showing iSCC (79 women and 117 men) mean age:77.3 years (±10.1) Most lesions (108 out of 196) were located on the face.
mean diameter of the selected biopsy specimens was 19.30 mm [median, 17 mm ± 13.01 mm; interquartile range (IQR), 10.00–27.50 mm]. The mean width of iSCC areas was 9.05 mm (median, 7 mm; ±7.17 mm; IQR, 3.50–13.00 mm). The anatomic level of infiltration was II in two cases (1.0%), III in 14 cases (7.1%), IV in 127 cases (64.8%), and V in 53 cases (27.0%). The mean maximum depth of infiltration was 3.83 mm (median, 3.00 mm; ±2.85 mm; IQR 2.00–5.00 mm). |
Features of the epidermis overlying iSCCs and at the edge of iSCCs, distributed according to the degree of involvement and the presence of ulceration (number of cases and corresponding percentages of total)
Adnexal involvement by atypical cells (proliferative AK) according to the thickness of atypical changes in the epidermis overlying iSCCs |
AK I, AK II and AK III lesions overlying iSCC were present in 63.8%, 17.9% and 18.4% of cases respectively. The corresponding percentages in the epidermis adjacent to iSCC were 77.9%, 6.6% and 8.3% respectively (stage could not be assessed in 8.1% of cases). Focal epidermal ulceration overlying iSCC was seen in 32% of AK I, 28.6% of AK II and 33.3% of AK III instances.
Adnexal involvement by atypical keratinocytes (proliferative AK) was present more frequently in cases with overlying AK I (39/125, 31.2%) than with AK II (8/35, 22.9%) and AKII I (5/36, 13.9%). |
Almirall has provided financial support for this study but has not participated in the elaboration and discussion of results.
Baseline characteristics of included participants were unbalanced. |
2 |
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Fernández-Figueras et al 2018 |
To demonstrate that follicular extension of an AK is associated with the depth of invasion (Breslow) of iSCC. |
retrospective histologic review of 193 biopsy specimens of iSCC with an associated AK by three dermatopathologists
assessment of the presence and depth of follicular extension of atypical keratinocytes in the AK, using tumour (Breslow) thickness and the follicular unit level (infundibular, isthmic and subisthmic), as well as iSCC being present directly adjacent to the follicular basalis |
N=193 biopsy specimens |
Follicular extension
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Follicular extension was present in 25.9% of the cases (50 cases), usually extending into the lower follicular segment. . In 12 of them, the atypia reached the upper portion of the follicle (infundibulum), and in three of them (25%), there was evidence of invasive squamous cell carcinoma (iSCC) originated from the follicular basalis. In 33 cases, the atypical cells reached the isthmic portion, and in 21 of them (63.6%), iSCC originated from the follicular basalis. In five cases, the atypical cells reached the isthmic portion and in all of them iSCC originated from the follicular basalis.
The iSCC was present directly adjacent to the follicular basalis in 58% of the cases (29 cases), correlating highly with the depth of follicular extension (infundibular: 3/12; isthmic: 21/33; subisthmic 5/5). |
all biopsy specimens smaller than 3 mm and larger than 2.5 cm in size and those specimens with poor architectural preservation (i.e. superficial or fragmented specimens and tumours with extensive exulceration) were excluded |
2 |
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Ianhez et al 2013 |
To evaluate the actinic keratoses counting by various raters and suggest approaches to increase the reliability. |
Cross-sectional study: forty-three patients were evaluated by four raters (inter- and intra-rater assessment) on the face and forearms.
rating: two board-certified dermatologists and two residents of Dermatology |
N=43 patients Age: 63.1 years (range: 50–80 years) 25 females
mean actinic keratoses counts on the face and forearms were 7.7 and 9.1 |
Inter-rater agreement
Intra-rater agreement |
The overall agreement among the raters for the facial and forearm actinic keratoses was 0.74 and 0.77. The intra-rater assessment showed high rates of agreement for the face (ICC = 0.93) and forearms (ICC = 0.83).
The intra-rater agreement for 0–5, 6–10 and 11–20 counted lesions were: 0.66, 0.29 and 0.30. |
All evaluators received a specific training session on counting AKs for the study. |
2 |
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Jiyad et al 2017 |
To provide a detailed evaluation of the consistency of AK counts on digital photographs with clinical examination in renal transplant recipients, using defined areas of skin. |
Skin sites of renal transplant recipients were examined clinically and on digital photographs by independent dermatologically-trained examiners. |
N=28 patients with 138 skin sites
Mean age: 57 ± 9 years, the majority were male (67%)
mean ± SD length of time since transplantation was 9 ± 7 years
number of AKs per skin site ranged from 0 to 14 and overall 305 AKs were diagnosed in total across all skin sites
mean ± SD number of AKs on any single skin site was 2 ± 3 |
Specificity, sensitivity, and Kendall’s tau-b correlation coefficient were calculated based on exact photographic AK counts as well as counts with ± 1 AK tolerance. |
When 138 skin sites with 305 clinical AK counts were examined for total count ± 1 AK, the sensitivity and specificity of photography was 95% and 100%, respectively.
There was a significant positive correlation between AK counts on photographs and clinical examination (Tb = 0.537) and correlation was even higher for total count ± 1 AK (Tb = 0.758).
àmoderate to strong concordance between AK counts on digital photographs and clinical examination |
Blinding was performed |
2 |
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Röwert-Huber et al 2007 |
To propose a system that classifies an AK as an SCC, in conjunction with an atypia grading system. |
Review based on existing classification systems; modification of the existing system of Cockerell
Expert opinion |
- |
- |
The authors recommend an AK classification system that describes these lesions as squamous cell carcinomas (SCCs), using the terminology ‘early in situ SCC Type AK I’, ‘early in situ SCC type AK II’ and ‘in situ SCC type AK III’. |
No validation of the system; only expert opinion |
4 |
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Schmitz et al 2018a |
To determine the association between chronically UV-induced tumours such as basal cell carcinomas or squamous cell carcinomas and AKASI. |
retrospective analysis of patients who had undergone oncological surgery due to UV-induced tumours and who were assessed for AKASI and Physician’s global assessment (PGA) before surgery. AKASI assessment and PGA were performed by one investigator.
Statistical analysis of the correlation between AKASI, PGA and invasive carcinomas |
N=210 patients were included Median age: 77 years (42–95) 66.2% were male 61.9%: FST II 52.4%: history of NMSC
N=626 lesions Histological evaluation revealed AKs in 298 (46.9%), BD in 88 (13.8%), SCC in 32 (5.0%), BCC in 118 (18.6%) and other tumours such as seborrhoeic keratosis in 104 (16.4%) cases |
AKASI
PGA
Statistical differences
Correlation (Spearman) |
patients exclusively presenting AKs (n = 106) showed a median (range) AKASI of 4.6 (0–15.5) and PGA of 2.0 (0–4.0)
Patients with solely noninvasive tumours (n = 43) such as AKs and BD had a median (range) AKASI of 5.0 (0.6–11.2).
Significantly higher AKASI in patients with SCC compared to patients with non-invasive lesions like AK and Bowen disease (BD) (P=0.0275).
Spearman’s coefficient of rank correlation between AKASI and PGA indicates that these measures of AK severity were strongly correlated (P < 0.0001; r = 0.90; 95% CI 0.865–0.920). |
Large sample size; retrospective design
AKASI and PGA have been evaluated by only one investigator |
2 |
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Schmitz et al 2018b |
To determine whether there is a correlation between the commonly used histological classification scheme for AK lesions proposed by Röwert-Huber and basal epidermal growth patterns of AK.
To investigate accompanying factors such as vascular density, inflammation and involvement of adnexal structures. |
Retrospective analysis of histologically confirmed AK lesions occurring on the head/face from patients seen in routine practice
Determination of histological grade (AK I-III), basal growth patterns of atypical keratinocytes (crowding, budding and papillary sprouting) and accompanying parameters by two investigators independently from each other. |
N=246 lesions were included
Median age: 79 (56– 94) years 92.3% male 30.9% of lesions located on the scalp |
histological grade (AK I-III)
basal growth patterns of atypical keratinocytes (crowding, budding and papillary sprouting)
accompanying parameters
correlation of basal growth patterns and histological AK grades |
Of the 246 lesions included, 28.0% were histologically classified as AK I, 46.7% as AK II and 25.2% as AK III.
Approximately 26.4% of the basal growth patterns were classified as crowding (pro I), 49.6% as budding (pro II), 17.9% as papillary sprouting (pro III) and 6.1% without basal directed growth.
No significant correlation of the histological AK IIII grading and underlying growth patterns was observed (P = 0.4666). However, adnexal structure involvement (OR = 2.37; 95% CI 1.21–4.65), infiltration (OR = 2.53; 95% CI 1.31–4.90) and increased number of vessels (OR = 2.56; 95% CI 1.42–4.65) were independent positive predictive markers for pro II and pro III basal growth patterns. |
- |
2 |
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Schmitz et al 2019a |
To investigate a possible relationship between basal growth patterns of AKs adjacent to iSCC. |
Retrospective study
Histological assessment of the epidermis overlying and adjacent to iSCCs
Determination of the histological grade (AK I–III), basal growth pattern (PRO I–III) and accompanying parameters such as adnexal involvement.
Assessments were performed by two investigators independently from each other. |
N= 307 iSCC lesions were included 73.6% male Median age: 81 (76–86)
Tumour thickness (mm), median: 1.9 (IQR 1.1–3.9) 59.6% of patients with a history of more than one iSCC
Most of the tumours were well differentiated (85.3%) and invaded into the reticular dermis (75.9%) |
histological grade (AK I–III), basal growth pattern (PRO I–III) and accompanying parameters |
Among 307 lesions, 52.4% of AKs were histologically classified as AK grade I, 38.1% as AK II and 6.8% as AK III (v2-test, P < 0.001). Only 2.6% of adjacent epidermal samples did not show any atypical keratinocytes. The epidermis adjacent to iSCCs was classified as having a PRO I basal growth pattern in 25.7%, PRO II in 31.9% and PROIII in 39.4% of cases. Only 2.9% of AKs showed no basal growth (v2-test, P < 0.001). In total 118 AKs (48.8%) showed extension into adnexal structures. These AKs were graded as PRO I in 18.6% of cases, PRO II in 30.5% and PRO III in 50.8%. The epidermis above iSCCs could be assessed only for upwards-directed growth and showed no significant differences in the three AK grades (P = 0.42). |
adjacent and overlying AKs were assessed, but the investigators were not able to evaluate the original AK from which the iSCC had originated. Changes at the mutational level most probably lead to the final progression of this distinct subtype of AK. |
2 |
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Schmitz et al 2019b |
To compare the inter-rater reliability of the established classification of upwards directed growth of AKs (AK I–III) and the recently established classification of basal growth pattern of AKs (PRO I–III). |
Retrospective study
Histological images of 54 AKs were classified by 21 independent dermatopathologists with regard to basal proliferation (PRO I–III), histological grade (AK I–III) and assumed risk of progression into invasive carcinoma. |
N=54 AKs
Raters: 21 expert dermatopathologists, thereof 12 dermatologists (57.1%) and nine pathologists (42.9%) mean age: 43.4 (±9.6) years and a mean experience in dermatopathology of 10.9 (±8.6) years |
Classification of AK images with regard to basal proliferation (PRO I–III), histological grade (AK I–III) and assumed risk of progression into invasive carcinoma
Inter-rater reliability |
16.7% of AK (9/54) were classified as AK I, 66.7% (36/54) as AK II, and 16.7% (9/54) as AK III. With regards to basal growth pattern, 25.9% (14/54) were classified as PRO I, 42.6% (23/54) as PRO II, and 31.5% (17/ 54) as PRO III. We observed a highly significant inter-rater reliability for PRO-grading (P < 0.001) which was higher than for AK-grading (Kendall’s W coefficient: AK = 0.488 vs. PRO = 0.793). We found substantial agreement for assumed progression risk for AKs with worsening basal proliferation (k = 0.759) compared to moderate agreement (k = 0.563) for different AK-gradings. |
- |
2 |
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Schmitz et al 2016 |
Determine whether there is a correlation between the commonly used clinical classification scheme for AK lesions proposed by Olsen et al. with that of the histological classification system developed by Roewert-Huber et al. |
Retrospective analysis
One AK lesion from patients in three pivotal clinical studies and routine practice was assessed clinically and histologically. A match in grading was defined as Olsen grade 1 being classified histologically as AK I, Olsen grade 2 as AK II and Olsen grade 3 as AK III.
Patient population for this study came from three randomized clinical trials (ALA-AK-CT002, ALA-AK-CT003 and ALA-AK-CT007) and routine clinical practice. |
N=892 patients Mean age: 71.6±7.3 83.4% male 64.0% of lesions located on face/forehead |
Classification of AK according to Olsen and Röwert-Huber
correlation between clinical and histological classification |
29.0% of lesions were classified as Olsen grade 1, 59.6% as Olsen grade 2 and 11.3% as Olsen grade 3; 19.2% were histologically classified as AK I, 69.6% as AK II and 11.2% as AK III.
Only 480 lesions (53.8%) had a matching clinical and histological classification. Of these matches, most were ‘Olsen grade 2 = AK II’ (83.1%).
The Spearman’s rank correlation coefficient for clinical and histological classification was r=0.0499 (P=0.137). |
- |
2 |
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Sinnya et al 2015 |
To compare the inter-observer agreement between trained observers for AK counts based on photographs compared with clinical AK counts. |
Clinical AK counting was carried out in 2 sessions by 4 dermatologically trained clinicians with 6 months or more of dermatological experience and a senior consultant dermatologist with over 25 years of experience, whose counts served as practical reference standard.
The observers repeated counting from the same photographic images, 2 weeks later. |
N=6 patients (n=3 immunocompetent, n=3 OTRs) 84% male Mean age: 60 years±15 |
Agreement of AK counts: interclass and intraclass correlation coefficients (ICC) |
ICC for agreement across 5 observers for the photographic AK counts was 0.63 (95% CI 0.48–0.78) compared with 0.79 (95% CI 0.68–0.88) for clinical counts
ICC for agreement between photographic AK counts and clinical counts ranged from 0.66 (95% CI 0.48–0.81) to 0.84 (95% CI 0.73–0.91) across the 5 observers
interclass correlation coefficient for agreement between AK counts based on the same photographs but counted on 2 separate occasions ranged from 0.86 to 0.99 |
Small sample size;
Reference standard was the assessments of the senior consultant |
3 |
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Yantsos et al 1999 |
To propose a classification system for AK. |
Expert review/opinion |
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Classification system |
Criteria for Grading KIN
Grade I: Clinical: Undetectable or fiat, pink macule or patch on solar damaged skin; background mottling; no roughness or hyperkeratosis. Histological: Focal atypia of basal keratinocytes of lower one-third of the epidermis.
Grade IIa: Clinical: Pink to red papule or plaque with rough, hyperkeratotic surface; minimal induration. Histological: Focal atypia of keratinocytes of the lower two thirds of the epidermis; alternating orfho and parakeratosis with sparing of acrotrichia and acrotrichia.
Grade IIb: Clinical: Similar to Ila but more induration, more hyperkeratosis and/or more erythema; all KIN lesions (other than KIN III) on lip and conjunctiva. Histological: Focal atypia of keratinocytes of at least the lower two-thirds of the epidermis; focal hyperkeratosis, often greater than Ila; one or more additional features such as acantholysis, the involvement of adnexal structures, prominent acanthosis and buds of keratinocytes into the upper papillary dermis present.
Grade III: Clinical: Red, scaly indurated plaques on sun-damaged skin; may be pigmented; seen on other sites such as mucosa in Bowenoid papulosis and erythroplasia of Queyrat; non sun-damaged skin in squamous cell carcinoma in situ induced by arsenic. Histological: Diffuse atypical keratinocytic proliferation involving the full thickness of the epidermis; parakeratosis, acanthosis, papillomatosis, involvement of adnexal structures. |
No validation of the system with real-world data or assessment of inter-rater reliability
Only expert opinion |
5 |
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